OAc optici

Komentáře

Transkript

OAc optici
6-Členné heterocykly
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
6-Členné heterocykly
 S jedním heteroatomem
a) Pyridin
b) 1,4-Dihydropyridin
c) Piperidin
d) Pyran
 Se dvěma heteroatomy
e) Pyrimidin
f) Pyrazin
g) Piperazin
h) Morfolin
 Se třemi heteroatomy
i) Triaziny
 Apendix - Imatinib
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Název heterocyklu:
a) prefix označuje heteroatom
b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti
Prefixy
Prvek
Vaznost
Prefix
Kyslík
2
Oxa
Síra
2
Thia
Selen
2
Selena
Bor
3
Bora
Dusík
3
Aza
Fosfor
3
Fosfa
Křemík
4
Sila
Klesající priorita
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Kmeny/zakončení
Velikost
Původ
3 atomy
tri = ir
kmenu
Nenas
Nas
-iren
-iran
-irin
-iridin
-et
-etan
-et
-etidin
-ol
-olan
dusíkatý
-ol
-olidin
O, S, Se
-in
-an
N, Si
-in
-inan
B, P, As
-inin
-inan
dusíkatý
4 atomy
tetra = tet
dusíkatý
5 atomů
6 atomů
7 atomů
hepta = ep
-epin
-epan
8 atomů
octa = oc
-ocin
-ocan
9 atomů
nona = on
-onin
-onan
10 atomů
deca = ec
-ecin
-ecan
a) Přehled základních heterocyklů
O
Pyridin
(azin)
Pyrylium,
pyryliová sůl
(oxinium)
N
N
N
Pyridazin
(1,2-diazin)
X
N
O
O
2H-pyran
4H-pyran
N
N
N
Pyrimidin
(1,3-diazin)
Pyrazin
(1,4-diazin)
b) Pyridin
OH R
OH
N
Vitamin B6
 Zahrnuje 3 sloučeniny + jejich 5-fosfáty
 V metabolismu jako koenzymy
R = CH2OH
R = CHO
R = CH2NH2
OMe
OMe
NCCH2CONH2,
NaOEt
O
O
NC
OMe
HNO3, AcOH
N
HO
NO2
NC
1) SOCl2
2) H2, Pd/C
NH2
N
HO
OMe
NH2
N
1) HNO2
2) HBr vod,
var
NH2
OH
OH
N
Pyridoxylamin
1) NH2OH
2) [H]
O
OH
OH
OH
OH
OH
MnO2, H2SO4
N
N
Pyridoxal
Pyridoxol
b) Pyridin
HO
Pyritinol
OH
HO
 Nootropikum
 Odvozen od vitaminu B6
OH
S S
N
N
S
OH
OH
OH
Br
Br
EtO
OH
HBr vod
N
Br
S
OH
EtOC(=S)S-K+
N
N
(xantogenan)
NH3, EtOH vod
HO
OH
HO
OH
S S
N
N
OH
[O ]
OH
HS
N
b) Pyridin
Chlorfeniramin
Cl
 Účinné antihistaminikum
 Účinnější (S)-enantiomer – dexchlorfeniramin
 Obdobně (dex)bromfeniramin
NMe2
N
Cl
Cl
CN
N
Cl
CN
NaNH2
Me2 N
Cl
Cl
CN
NaNH2
N
NMe2
N
Hydrolýza a
dekarboxylace
(H 2SO4)
Optické štěpení
Cl
Cl
H
N
N
COOH
NMe2
N
NMe2
Kyselina
(R)-fenyljantarová
N
b) Pyridin
Akrivastin
N
 Antihistaminikum
COOH
N
Br
1) (CH2OH)2, p-TSA
2) BuLi, HCONMe2
Br
N
n-BuLi
CN
Br
N
O
O
O
N
O
1) (EtO)2P(O)CH2COOEt, NaH
2) HCl vod
N
N
N
COOH
Br -
P+Ph3
1) NaH
2) NaOH, EtOH vod
N
O
COOEt
b) Pyridin-N-oxidy - reakce
Reakce obecně
 N-oxidy se snadno připravují (RCOOOH) a redukují (PX3)
 Umožňují provádět reakce, které selhávají s pyridinem
 N-oxidy podléhají jak elektrofilní, tak nukleofilní substituci v polohách 2 a 4
N
O
N
O
N
O
H
NO 2
NO 2
OR
NaOR
N
O
N
O
N
O
- H+
N
O
- NaNO2
N
O
σ -komplex
H2, Pd,
EtOH
NH2
PCl3
- POCl3
NH 2
NO 2
N
O
N
H2, Pd,
HCl vod
N
4-Nitro- a 4-aminopyridin nelze připravit přímo z pyridinu.
b) Pyridin-N-oxidy - reakce
Další reakce
 Alkylace a acylace na kyslíku, nejsnazší benzylace, působením basí disproporcionace
 Metoda konverze primárních haloalkanů na aldehydy
NaOH
ArCH2Br
N
O
N
Br O
Ar
- NaBr
- H2O
+
Ar-CH=O
N
 O-Acylace anhydridy kyselin nebo anorganickými chloridy (SOCl2, POCl3)
 Nukleofilní část acylačního činidla se potom aduje na C-2
Ac2O
N
O
H2O
N
OAc
OAc
- AcOH
N
H
OAc
- AcOH
N
H
O
b) Pyridin-N-oxidy - reakce
Reakce obecně, když na jádře methyly/alkyly
 N-oxidy pikolinů/alkylsubstituovaných pyridinů poskytují působením acylačních
činidel převážně produkty reakcí v α-poloze substituentů
Ac2O
N
O
AcO-
N
O
H
N
O
- AcOH
Ac
Ac
iontové páry
AcO-
OAc
+
N
N
OAc
N
AcO-
N
-
AcO
 Reakce s POCl a TsCl vysoce regioselektivní a výtěžné
POCl3, Et3N
N
O
N
Cl
AcO-
N
b) Pyridin
Esomeprazol
OMe
H
N
O
S
N
 Antiulceróza
 vyrábí se ve formě hořečnaté N-soli
 úspěšný chirální svič, obchodní trik
N
NO2
ipso-substituce
HNO3
OMe
NaOMe
N
O
N
O
OMe
mechanismus
NaOMe
N
O
X
N
NaOH
SOCl2
X = OAc
X = OH
X = Cl
H
N
Omeprazol - oxidací sulfidu A pomocí m-CPBA
SH
NaOH
N
OMe
H
N
O
S
N
Esomeprazol
N
Postup dle Kagana
(Sharpless)
OMe
TBHP, DET,
Ti(Oi-Pr)4
H
N
nebo alkyl-laktáty,
nebo alkyl-mandeláty
N
S
A
N
c) 1,4-Dihydropyridiny
Hantzschova syntéza
 2 molekuly karbonylové sloučeniny + aldehyd + amoniak
 2 mechanismy
R3
R3
CHO
R1
R2
R1
O
O
R1
R1
NH3
R2
R2
R3
N
H
R2
R3
R3
R1
R1
R2
R2
R1
+
R2
H2 N
O
NH3
R1
O
R2
R3
R1
R1
R2
OO
- H2
R2
N
R2
R1 = COR, COOR, ..
R2 = alkyl, aryl, H
NH3
R1
R1
R1
R2
OH N
2
R2
c) 1,4-Dihydropyridiny
Hantzschova syntéza
 využití β–enaminonů v modifikované syntéze
 využitelná i v syntéze nesymetrických molekul
COOEt
Ph
PhCHO, NH3,
EtOH
EtOOC
O
EtOOC
H2 N
COOEt
EtOOC
PhCHO
74 %
77 %
N
H
O
COOEt
75 %
H2 N
HNO3
80 %
Ph
Ph
EtOOC
EtOOC
O
Stout D. M., Meyers A. I.: CR 1982, 82, 223.
COOEt
N
c) 1,4-Dihydropyridiny
Nifedipin
CHO
NO2
MeOOC
MeOOC
NH3, MeOH, rfl
70 %
O
Cl
Cl
COOEt
MeOOC
NO2
COOMe
 Antagonista kalcia
 Symetrická molekula
N
H
Felodipin




Antagonista kalcia 2. generace
Nesymetrická molekula
1988 AstraZeneca
2003 prodloužené uvolňování
N
H
MeOOC
Cl
Cl
Cl
Cl
COOEt
COOEt
+
O
H2N
t -BuOH, rt 4 d
75 %
MeOOC
N
H
c) 1,4-Dihydropyridiny
Nimodipin
NO2
i-PrOOC
 Antagonista kalcia 2. generace
 Vyšší lipofilita
 Zlepšení stavů poruchy paměti a učení, zvláště ve stáří
COOCH2CH2OMe
N
H
O
NO 2
O
O
MeOCH2CH2OH,
Et3N
O
O
O 2N
CHO
O
HCl
O
O
O
O
O
i-PrOH, Et3N
i-PrOOC
NH3, TsOH
i-PrOOC
EtOH, rfl
O
O
NH 2
NO 2
i-PrOOC
COOCH 2 CH 2OMe
N
H
c) 1,4-Dihydropyridiny
Amlodipin (besylát)





Cl
COOEt
MeOOC
O
N
H
NH 2
N3
EtOOC
Antagonista kalcia 2. generace
1990 uveden na trh/Pfizer
Nesymetrická molekula
Někdy nízké výtěžky – orto-substituovaný benzaldehyd
Jako u jiných DHP, (S)-enantiomer je účinnější
OH
NH4+ OAc-,
EtOH, rfl
EtOOC
NaH, THF
+
O
Cl
EtOOC
O
COOMe
NH2
O
N3
Cl
N3
O
O
EtOH, rfl 5 h (11 %)
t -BuOH, rt 4 d (75 %)
Cl
COOEt
MeOOC
N
H
O
NH2
(-)-(S)
O
S
OH H2N
O
Cl
EtOOC
O
COOMe
Cl
EtOOC
1) H2, Pd/CaCO3
2) PhSO3H
80 %
N
H
Campbell S. F., et al.: US 4572909; Cross P. E., et al.: JMC 1986, 29, 1696.
N3
O
COOMe
N
H
c) 1,4-Dihydropyridiny
Amlodipin
 Nový přístup z 2002
 Vysoká regioselektivita cykloadice (> 50 : 1)
 Regioseketivní bromace (viz THL 1988, 29, 6835)
[4+2]-cykloadice
1-azadien + alkin
Cl
COOEt
COOMe
NH2
MgSO4 bezv,
PhMe, rfl 40 h
MeOOC
45 %
O
Cl
COOEt
N
R
Ph
HCOOH, Pd/C,
MeOH, rfl 3 d
(74 %)
R = Bn
R=H
1) C5H5N+H Br3-, DCM
2) N3CH2CH2OH, NaH, Et2O
Regioselektivní bromace
66 %, 2 stupne
Cl
COOEt
MeOOC
N
H
O
1) Zn prach,HCl vod,
MeOH, rt
Cl
COOEt
MeOOC
52 %
NH2
Kim S. C., et al.: Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 143.
N
H
O
N3
d) Piperidiny
Antiparkinsonika
 Trihexyfenidyl (A) – možný vznik závislosti, již se nepoužívá
 Procyklidin (B)
 Biperiden (C)
Mannich reaction
O
O
Piperidin,
CH2=O
N
N
MgX
OH
A
MgX
MgX
N
N
O
Piperidine,
CH2=O
OH
OH
C
B
O
HO Ph
N
exo : end o 3.5 : 1
PhMgCl
N
major diastereoisomer,
isolated as hydrochloride
d) Piperidiny
Donepezil
OMe
N
 Čistý inhibitor AChE
 Alzheimerova choroba (mírná až střední forma)
OMe
O
Knoevenagel rxn
MeO
CHO
1) CH2(COOEt)2,
piperidin
2) H3O+, ∆
MeO
Swern ox
MeO
COOH
1) H2, PtO 2
2) HF
MeO
MeO
MeO
O
COOMe
N
1) BnCl
2) H2, PtO 2
COOMe
Bn
N
1) LiAlH4
2) (COCl)2,
DMSO
CHO 1) LDA
Bn
2) H2, PtO2, HCl
N
OMe
N
OMe
O
d) Piperidiny
Methyl-fenidát (1/5)
N
H H
 Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – léčba
jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti
 1944 – syntéza níže uvedená, 1955 – únava, nausea, deprese
COOMe
CN
H2SO4 konc.
NaNH2, PhMe
N
Cl
70 %
N
N
88 %
CONH2
CN
HCl, MeOH
84 %
H2, Pt, AcOH
N
H
99 %
COOMe
smes diastereoisomeru
N
CONH2
d) Piperidiny
Methyl-fenidát (2/5)
N
H H
COOMe
 Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – léčba
jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti
 1960 – Novartis, upravená syntéza
 až do 90. let jako threo-racemát (účinnější)
Epimerisation during
hydrolysis
50% KOH aq, ∆
N
H
COOMe
úprava hydrogenace
er y thr o:thr eo 80:20
Precipitate
recrystallization
N
H
COOH
highly prevailing er y thr o
Neutralization
2 N H2SO4
N
H H
COOH
-thr eo
Isolated f rom ML
N
H H
COOH
-erythr o
d) Piperidiny
Methyl-fenidát (3/5)
N
H H
 1998 – nová syntéza threo-isomeru založená na β-laktamech
COOMe
O
EtO
N
H
O
N
O
N
TsNHNH2
N
80%, 2 steps
O
O
KOt -Bu, PhMe, ∆
60%
H
HCl, MeOH
N
H H
100%
COOMe
Ts
NH
N
O
 6 : 1 mixture of diastereoisomeric β–lactams via equilibration through the
enamides
 after separation of the minor lactam, exposure to HCl/MeOH gave the product
quantitatively and stereospecifically
Winkler J, et al.: J. Org. Chem. 1998, 63, 9628.
d) Piperidiny
Methyl-fenidát (4/5)
N
H H
 1998 – Novartis - nový syntéza (+)-threo- tj. (R,R)- isomeru,
nejúčinnějšího stereoisomeru
 chirální svič/chiral switch
COOMe
Cl
O
N
O
CHO
n-Bu2BOTf , Et2NH,
then H2O2
O
NaBH4
N
78%
O
O
O
91%
Cl MsO
OX
OH
Cl
MsCl, Et3N
92%
X=H
X = Ms
NH2
60%
60 oC
1) H2, 10% Pd/C
2) Boc2O (72%)
3) NaIO4, RuCl3 (80%)
HCl, MeOH
N
H H
COOMe
N
H
Boc COOH
Evansova metodologie v aldolové chemii s chirálními oxazolidinony
Prashad M, et al.: J. Org. Chem. 1999, 64, 1750.
N
H
Bn
OH
d) Piperidiny
Methyl-fenidát (5/5)
N
H H
 1999 – nejelegantnější syntéza (R,R)- isomeru,
 Nejkratší. Je realizovatelná/konkurenceschopná?
COOMe
4 threo
10 erythro
1
2
+
N
Boc
9 (0.25 eq)
1) [Rh2(S-biDOSP)2] (1 mol%),
25 oC, 2,3-dimethylbutane
2) TFA, DCM
N2
COOMe
71%
(1 eq)
N
H H
+
COOMe
52%, ee 86%
N
H H
COOMe
ee 65%
Strategie – inserce karbenu generovaného rozkladem diazolátky do C—H vazby,
umožněná Ru-katalyzátorem
Davies H, et al.: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6509.
d) Piperidiny
Pethidin/meperidin
 Narkotické analgetikum
COOEt
N
Cl
Cl
N
CN
NaNH2
1) OH2) EtOH, H+
CN
N
COOEt
N
1) H2, Pd/C
2) CH2O, HCOOH
COOEt
N
d) Piperidiny
O
N
Fentanyl
 Narkotické analgetikum
N
COOEt
1) NaOEt
2) H3O +, ∆
CH2=CHCOOEt
N
NH2
O
N
COOEt
1) PhNH2,
2) [H] (hydrides)
O
N
N
O
1) H2, Pd/C
2) PhCH2CH2Cl,
base
Bn
N
N
H
N
(EtCO)2O
Bn
N
d) Piperidiny
O
MeOOC
Remifentanyl
 Narkotické analgetikum
N
N
MeOOC
O
NC H
N
PhNH2, HCN
N
1) H3O +, ∆
2) MeOH, H+
N
MeOOC H
N
Bn
N
(EtCO)2O
O
MeOOC
MeOOC
N
Et
N
O
MeOOC
1) H2, Pd/C
2) H2C=CHCOOMe
Bn
N
Et
N
d) Piperidiny
Alfentanyl (A), Sufentanyl (B)
O
MeO
 Narkotická analgetika
N
N
R
Et
O
R=
N
N
N
N
A
MeOOC H
N
Bn
S
B
MeO
H
N
1) [H] (hydrides)
2) MeI, base
N
Bn
MeO
1) (EtCO)2O,
2) H2, Pd/C
N
N
HN
S
MeO
N
N
N
N
O
Et
OMs
O
MeO
N
S
N
Et
O
O
N
N
N
N
N
O
Et
N
Cl
d) Piperidiny
Peridoly (butyrofenony)
R1
 Významná skupina neuroleptik (psychózy)
 Objeveny při skríninku derivátů pethidinu
 Haloperidol (A), Trifluperidol (B)
HO
R2
O
N
F
A R1 = Cl, R2 = H
B R1 = H, R2 = CF3
R1
R1
O
N
R2
HO
MgBr
1)
R2
2) H2, Pd/C
HN
Penfluridol
O
(CH 2) 3Cl
base
F
F
Cl
HO
R1
CF3
HO
N
R2
O
N
F
F
Alkylation
Grignard r.
d) Piperidiny
Paroxetin
F
 Antidepresivum
HN
O
O
O
F
1) NaOMe
2) H3O +
OHC
EtOOC
F
O
N
CONHMe
F
1) LiAlH4
2) Resolution*
COOEt
O (±)
N
X
SOCl2
(-)-A X = OH
B X = Cl
*) (-)-di(p-toluyl)tartaric acid
HO
O
O
NaOMe
F
F
1) PhOCOCl
2) OH-
HN
O
O
O
N
O
O
O
d) Piperidiny
Alvimopan
OH
N
 Postoperativní ileus, konstipace
 3 chirální centra, enantiomerně čistý
O
N
H
COOH
OH
OH
N
O
+
N
H
1
Acrylic component
COOH
N
H
2
Syntetická strategie zahrnuje 3 základní operace:
1) příprava aminu (+)-2
2) Michaelova adice (+)-2 na akrylovou komponentu
3) závěrečné stupně
OH
d) Piperidiny
Alvimopan 1/4
amin (+)-2 podle EP 506468 a EP 506478
N
Oi-Pr
O
Oi-Pr
OH
OCOOEt
1) ClCOOEt
2) Resolution
ArLi, -70 °C
N
N
9
Oi-Pr
Decaline, rfl
N
10
11
N
12 1) n-BuLi, -10 °C
2) Me 2SO 4, -50 °C
OH
Oi-Pr
1) NaBH4
2) Improvement of optical purity
1) ClCOOPh
2) 48% HBr/AcOH
N
H
N
2
Oi-Pr
N
14
13
O
N
H
COOH
d) Piperidiny
OH
Alvimopan 2/4
1. syntéza podle EP 506478 a CZ 284993
OH
OH
OH
N
COOEt
N
H
15
N
+
MeOH, rt 10 d
N
H
2
N
COOR
16a R = Et
17a R = H
COOR
6N HCl, rfl,
or LiOH
16a R = Et
17a R = H
H2 NCH 2COOi-Bu, HOBT, DCCI
OH
N
OH
6N HCl, dioxane,
rfl 6 h
O
N
H
COOH
O
OH
+
N
O
N
N
H
18a R = i-Bu
19a R = Et
COOR
O
N
H
18b R = i-Bu
19b R = Et
COOR
COOH
OH
d) Piperidiny
Alvimopan 3/4
asymetrická syntéza podle WO 04014310
OH
N
OH
1) BnBr, LDA,
-15 to -30 °C
2) HCl
CH2=CHCOOMe
N
H
N
2
OH
OH
COOMe
20
+
N
N
COOMe
COOR
OH
NaOH aq, rt
21a R = Me, HCl
17a R = H
H 2NCH2 COOi-Bu, HOBT, DCCI
N
O
N
H
NaOH, EtOH aq, rt
COOR
18a R = i-Bu
1
R=H
21b
O
N
H
COOH
OH
d) Piperidiny
Alvimopan 4/4
asymetrická syntéza podle WO 04014310
N
N
H
O
HOOC
COOH
COOH
N
H
H2NCH2COOR
DCCI
(CH2O)n, Et2NH
COOR
28 R = Et
29 R = i-Bu
27
(+)-2, ROH, rfl days
OH
N
OH
1) Separation of isomers
2) NaOH
O
N
H
(+)- 1
COOH
N
O
O
N
H
COOEt
16 R = Et
18 R = i-Bu
COOH
d) Piperidiny
O
NH
Ph
Ph
O
N
Dexetinib
 Antiparkinsonikum
 (S)-enantiomer
Ph
O
PhCH2CN
NaOMe
CN
H2, Pd/C
CN
N
N
X
N
BnCl, base
X=H
X = Bn
CH2=CHCN,
NaOEt
O
NH
N
O
Ph
1) H2SO 4, AcOH
2) Resolution
Ph
N
CN CN
d) Piperidiny
O
Lenalidomid
O
O
O
NH
 Analog thalidomidu (2)
 Léčba mnohočetného myelomu
NH
N
O
O
N
O
NH2
H2N
2
COO-t-Bu
O
COOMe
COOMe
CONH2
Br
THF/reflux
NBS/CCl4
reflux
N
NO2
NO2
NO2
4
3
5
O
NO2
6
O
CONH2
O
COOH SOCl
2
O
NH
N
DCM
Py/Et3N
CONH2
DCM
60 %
96 %
N
COO-t-Bu HCl (g)
O
NH
H2/MeOH
N
Pd/C
NO2
O
NH2
7
75 %
ve schématu uvedena syntéza z (S)-glutamové kyseliny/glutaminu
(S)-1
51 %
O
e) Pyridaziny
Azintamid
O
S
N
Cl
N
Et
N
 Choleretikum
Et
O
NH2NH2
O
O
O
O
N
H
O
NH
N
HO
OH
NH
HO
N
N
POCl3
O
S
Cl
N
N
N
Et
Et
SH
ClCH2CONEt2
Cl
N
N
Cl
NaSH
Cl
N
N
e) Pyridaziny
Amezinium metilsulfate
NH2
 Selektivní noradrenergní antihypotenzivum
MeO
N
Ph
N
MeOSO2O-
Cl2
HOH 2C
Cl
N
H
Cl
Cl
Cl
CH2 OH
HOOC
CHO
O
O
NH 2
Cl
Cl
O
OH
N
N
NH3
NH2
NH2
NH2
Cl
MeO
N
N
MeOSO 2O -
MeOSO2OMe
O
N
N
H2, Ra-Ni, or
Pd/C
O
N
N
f) Pyrimidiny
Rosuvastatin
F
OH
OH
COOH
O N
O
S
N
N
 Vápenatá sůl
 Hypolipidemikum
 Inhibitor HMG-CoA reduktázy
i -Pr
F
F
OH OH
COOH
O N
O
S
N
O
N
i -Pr
CHO
O N
O
S
N
Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
N
i -Pr
+
Ph3P
OTBS
COOMe
f) Pyrimidiny – rosuvastatin 1/2
F
O
NH
COOEt
i -Pr
CHO Piperidine, AcOH, 80 °C
87%
F
COOEt
F
i -Pr
O
MeS
NH2
H2SO4
2
COOEt
N
1) HMPA, 100 °C
2) DDQ
MeS
50%
N
i -Pr
96% 1) m-CPBA
2) MeNH2, 0 °C
F
CHO
O N
O
S
N
1) Dibal-H, -74 °C
2) TPAP
71%, 2 steps
N
F
F
i -Pr
COOEt
O N
O
S
N
MsCl, NaH, 96%
58%, 2 steps
N
Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
i -Pr
COOEt
N
MeHN
N
i -Pr
f) Pyrimidiny – rosuvastatin 1/2
F
F
O
CHO
O N
O
S
N
Ph3P
OTBS
COOMe
i -Pr
O N
O
MeCN, 80 °C
N
O
S
71%
N
85%
(2 steps)
COO)2Ca
O N
N
N
1) 48% HF, MeCN, 0 °C
2) Et2BOMe, NaBH4, -78 °C, THF, MeOH
1) NaOH (95%)
2) CaCl2 (95%)
OH OH
S
i -Pr
F
F
O
N
OTBS
COOMe
i -Pr
OH OH
COOMe
O N
O
S
N
N
i -Pr
 Wittigova olefinace pomocí stabilizovaného ylidu poskytla výhradně E-olefin;
 Redukce ketonu chelatací kontrolovaná syn-redukce, vzniká stereochemicky čistý diol
Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
f) Pyrimidiny
R1
 Anestetika, sedativa – hypnotika
 Barbiturové kyseliny x barbituráty
N
R2
O
Barbituráty
O
N
R3
X
Sloučenina
X
R1
R2
R3
Účinky
Natriumbarbiturát
ONa
H
H
H
nitrožilní celkové anestetikum
Natriumthiobarbiturát
SNa
H
H
H
nitrožilní celkové anestetikum
Metohexital
ONa
All
a)
Me
sedativum/hypnotikum, nitrožilní
celkové anestetikum
Thiopental
SNa
Et
b)
H
sedativum/hypnotikum, nitrožilní
celkové anestetikum
Fenobarbital
ONa
Ph
Et
H
hlavně antiepileptikum
a) Et–CC-CHMe
b) Et-CH2-CHMe
f) Pyrimidiny
Barbituráty
 Syntetické strategie
R1
O
OR
R2
O
NH2
+
H 2N
OR
R1
NaOEt
O
O
N
R2
O
X- Na +
N
R3
H2O
R1
O
R1
OR
R2
+
N
NH
HN
R3
SH
NaOEt
O
N
R2
HN
N
X- Na +
R3
 Cyklokondensací malonátů a jejich funkčních derivátů s močovinou nebo
thiomočovinou
f) Pyrimidiny
Et
Fenobarbital
O
 v terapii epilepsie
N
O
N
H
O- Na+
O=C(OEt)2,
NaOEt
O
O
EtBr, NaOEt
Et
O
OEt
OEt
OEt
O
OEt
O
OEt
(COOEt)2, NaOEt
NH 2
heat (160-170 °C)
O
H2 N
NaOEt
O
OEt
OEt
O
Et
O
O
N
O
N
H
O- Na +
g) Pyraziny
O
Cl
N
H2 N
N
N
H
NH 2
Amilorid
NH
 Diureretikum
NH2
OH
H 2N
H 2N
O=HC
N
N
O
OH
CH=O
OH
N
N
1) NaOH
2) MeOH, H+
N
N
OH
N
N
OMe
NH 2
Lumazin
1) SO2Cl2
2) NH3
O
Cl
N
H 2N
N
N
H
NH2
NH
NH
NH2
Výchozí látkou je 5,6-diaminouracil
H 2N
NH2
O
Cl
N
H 2N
N
OMe
NH 2
g) Pyraziny
Pyrazinamid
N
N
H 2N
 Tuberkulostatikum
 Kvůli hepatotoxicitě poze krátkodobé aplikace
CONH 2
O=HC
CH=O
N
H 2N
KMnO4
N
N
COOH
N
COOH
Cu-bronze
1) EtOH, H+
2) NH3
N
N
CONH 2
N
N
COOH
g) Pyraziny
N
COOH
 Hypolipidemikum
 Ovlivňuje syntézu lipoproteinů
N
O
N
Acipimox
N
H2O2, AcOH
N
Ac2O
N
N
N
O
OAc
1) NaOH
2) KMnO4
O
N
N
H2O 2
COOH
N
N
COOH
h) Piperaziny
Cetirizin
 Antihistaminikum
2 HCl
N
N
Cl
O
COOH
1)Cl
O CONH2 (9)
Na2CO3, NaJ, NaCl,
toluen, reflux
N
NH
Cl
N
2) i-PrOH
N
Cl
8
O
CONH2
O
COOH
10
KOH, EtOH aq., var
1
HCl aq., Me2CO,
potom EtCOMe var
N
Cl
Místo amidu 9 se rovněž používají estery
N
h) Piperaziny
Kvetiapin/quetiapin
N
 Neuroleptikum
O
N
HO
N
S
Cl
O
N
HN
N
POCl3
+
Step 1
S
HN
S
3
2
1
Step 2
N
O
N
COOH
N
N
HO
COOH
S
5
2
O
Fumaric
acid
Step 3
O
N
N
HO
S
4
HO
i) Pyranony
HO
Simvastatin/MK-733 (Synvinolin)
O
 Inhibitor HMG-CoA reduktázy
O
O
O
H
HO
TBSO
O
O
O
O
O
O
1) LiOH
2) TBSCl, base
H
OH
H
Lovastatin (mevinolin)
N
Inhibitor HMG-CoA reduktázy
Fermentací plísně Aspergillus terreus
HO
TBSO
O
O
O
O
EtC(Me)2COCl
O
O
O
H
TBAF
O
H
N
i) Pyranony
Kavain
OMe
 Psychotonikum/antikonvulsivum
O
O
O
O
1) NBS
EtO
O
2)
Me2SO4, K2CO3
OMe
CHO
O
Fowler E. M., Henbest H. B.: J. Chem. Soc. 1950, 3642.
O
O
O
j) Tetrahydropyrany
Kanagliflozin 1/3
S
F
OH
O
HO
OH
 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);
 inhibitor transportního proteinu natrium - glukozy
subtypu 2 (SGLT2);
 Základní patenty: WO2009035969A1;
EP2200606A1.
HO
O
O
OTMS
S
S
n-BuLi, PhMe
F
TMSO
F
OTMS
Br
TMSO
O
OH
OH
HO
OH
HO
MsOH / MeOH
S
S
F
F
O
OH
HO
TIPS, BF3.OEt2,
DCM
O
HO
OH
HO
OMe
OH
OH
HO
j) Tetrahydropyrany
S
F
Kanagliflozin 2/3
O
 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);
 WO2009/035969A1; EP2200606A1.
OH
HO
OH
HO
O
OTMS
O
S
F
TMSO
S
(TMS)2CHLi,
hexane
F
OTMS
TMSO
I
OH
OTMS
O
TMSO
OTMS
TMSO
1) TES, BF3.OEt2, DCE
S
S
F
F
LiOH, THF, MeOH aq
O
OH
HO
O
OR
RO
OH
HO
OR
RO
R=H
Ac2O, NMO, DMAP, THF
R = Ac
j) Tetrahydropyrany
S
F
Kanagliflozin 3/3
O
 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);
 WO2011/047113A1; US2011/087017A1.
OH
HO
OH
HO
Br
O
OPiv
S
F
PivO
RLi, ZnBr2,
PhMe, Et2O
S
F
OPiv
PivO
I
OPiv
O
PivO
OPiv
PivO
NaOMe, MeOH
S
F
O
OH
HO
OH
HO
k) Morfoliny
Moklobemid
O
O
N
H
 Antidepresivum, antiparkinsonikum
 Reverzibilní inhibitorMAO typu A
N
Cl
O
O
Cl
N
H2N
O
O
py
Cl
N
H
O
O
OMe
Cl
N
H2N
∆
Cl
N
k) Morfoliny
Fenmetrazin
O
 Psychostimulans, psychotonikum
 Stereoisomerní směs?
NH
OH
O
O
O
Br
Br 2
N
BnNHCH2CH2OH
H2, Pd/C
OH
O
OH
NH
konc. H2SO4
NH
k) Morfoliny
Fenmetrazin
O
 Psychostimulans, psychotonikum
 Stereoisomerní směs
NH
CH=O
Fermentace
glukosa
su
( krosa)
Reduktivní aminace
OH
1) HOCH2CH2NH2
2) [H]
O
Diastereoselektivita
OH
HN
OH
Ketol (Neuberg)
Diastereoisomerní
čištění
1) HCl
2) Krystalisace
OH
O
NH
HCl
HCl vod, ∆
HCl
HN
OH
k) Morfoliny
Reboxetin
O
 Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí
 Racemický, účinnější je (S,S)-stereoisomer
H
O
OEt
N
H
O
N
H
H
O
O
OEt
O
OEt
N
H
Cl
HO
COCl
HO
OEt
k) Morfoliny
Reboxetin
 Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí
 Racemický, účinnější je (S,S)-stereoisomer
NO2
O- Na+
OEt
H2O2,
AcOH
COCl
HO
dioxan
O
HO
1) DCM
O
OEt
HO
HO
MsO
2) MsCl, py
O
OEt
O
O
NO2
NaOH,
dioxan vod
O
N
H
1) KOt -Bu
2) Synhydrid
H
O
OEt
Melloni P, et al.: TH 1985, 41, 1393.
Cl
O
HO
N
H
1) NH3 (g)
2) ClCH2COCl
O
OEt
H
O
O
OEt
k) Morfoliny
Aprepitant 1/10
CF3
CF3
O
O
O
N
H
N
F
HN N
O
HN
CF3
O
CF 3
F




Antiemetikum (Merck)
Čistý enantiomer, 3 chirální centra
Základní patent WO95/16679
+ Diskuze pouze dalších procesních patentů firmy Merck
k) Morfoliny
Aprepitant (2/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Základní patent WO95/16679
O
H
N
O
N
OH
O
N
O
CF3
F
CF3
F
*HCl
F
Cl
CF3
Cp2 TiCl2/MeMgBr
O
O
O
HO
OH HN
CF3
O
1) L-Selectride
2)
BrCH2CH2Br
Solvent/Base
O
O
CF3
O
1) H2 /Pd
2) (COOH)2
N
CF3
O
O
CF 3
F
2 stupně za hlubokého chlazení (-78 °C) – technologicky náročné
CF3
F
k) Morfoliny
Aprepitant (3/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Základní patent WO95/16679
O
H3 CO
N
H
NH 2
+
NaOMe (cat),
MeOH
Cl
N
O
H 3CO
N
H
N
Cl
NH 2
O
O
HO
OH HN
CF3
O
O
CF 3
F
O
H 3CO
O
HN
OMe
NH 2
N
N
H
N
CF3
Cl
NH 2
O
N
CF3
CF3
O
CF 3
O
F
O
1) heat
2) MeOH aq (purification)
H
N
HN N
O
N
F
k) Morfoliny
Aprepitant (4/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další patent Merck WO01/94324
CF3
HO
OH
OH
OH
THF aq, rfl
+
NH
O
O
OH
(72%)
N
TFAA, MeCN,
then A, BF3.Et 2O
CF3
O
O
N
O
O
CID
1) 5M NaOH,
tetrahydrolinalool (ROH)
2) KOR, heptane, -10 °C
CF3
CF3
O
O
N
O
k) Morfoliny
Aprepitant (5/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další patent Merck WO01/94324
CF3
CF3
H
CF3
O
O
H
N
O
O
K
O
5
8
H
H
O
O
N
CF3
CF3
CF3
O
CF3
N
O
O
O
6
7
CF3
CF3
K
CAS #: 263148-42-1
BASF?
OH
O
O
N
K
O
9
Crystallization induced diastereoselective transformation
N
O
CF3
10
Low temperature essential to minimize by-products
resulting f rom [1,2] - Wittig rearrangement
k) Morfoliny
Aprepitant (6/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další patent Merck WO01/94324
CF 3
CF3
CF3
O
O
N
O
CF3
CF3
O
F
N
MgBr
CF3
O
O
HN
OH
O
O
F
F
quench with MeOH
CF3
CF3
CF3
O
O
CF3
O
N
H
O
CF3
H2, Pd/C,
TsOH, EtOH
N
F
CF3
O
O
OMe
N
F
F
k) Morfoliny
Aprepitant (7/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další patent Merck WO01/96320
HO
OH
OH
OH
NH
HO
F3 C
CF3
HO
OH
HO
B
HO
F3 C
CF3
O
OH
+
+
F3C
F
CF3
H
O
O
CF3
OH
Mitsunobu rxn
N
N
HO
F
F
CF 3
F3 C
CF3
k) Morfoliny
Aprepitant (8/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další patent Merck WO01/96320
CF3
CF3
O
H
O
O
O
O
CF3
N
H
BnCl
X
CF3
N
Base
O
N
F
F
CF3
F
CF3
CF3
[H]
CF3
O
O
N
H
F
k) Morfoliny
Aprepitant (9/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další postup Merck
1) ClCOCOOEt,
K2CO 3, PhMe
2) NaBH4, H2SO4/DME,
or LiAlH4/THF
NH2
OH
NH
(23-62%)
O
A, AcOH, ∆, then
i-PrOAc, HCl (g)
O
N
(50%)-overall 90%
F
*HCl
B
1) NaHCO3 aq, PhMe
(84%) 2) Dibal-H, -20 °C
O
HO
OH
OH
N
HBr/DMSO
O
(81%)
F
O
F
A
F
Zhao M. M., et al.: JOC 2002, 67, 6743; WO01/96319.
k) Morfoliny
Aprepitant (10/10)
 Antiemetikum (Merck)
 Další postup Merck
CF3
CF3
CCl3
HN
O
O
OH
F
O
OH
Cl3CCN, K2CO3,
PhMe
N
CF3
N
(67%)
F
BF 3.Et2O,
THF
CF3
O
O
N
85% from B
F
H2, Pd/C, TsOH (1 eq)
EtOH
CF3
H
N
O
Cl
HN N
APREPITANT
CF 3
CF3
K2CO3 or DPEA,
DMF aq
O
95%
N
H
O
1) NCS, K2 CO 3, DMF,
30 min, then DBU
2) H2, Pd/C, EtOH,
CF3
O
O
then TsOH (crystallization)
N
H
F
*TsOH
Zhao M. M., et al.: JOC 2002, 67, 6743; WO01/96319.
F
l) 1,2,4-Triaziny
N
H2N
N
NH2
N
Lamotrigin
 Antiepileptikum
 Výbava vojáků
Cl
Cl
N
I
COOH
Mg, potom CO2
Cl
Cl
1) SOCl2
2)(CuCN)2, KI
O
Cl
Cl
Cl
Cl
HN
H2N
N
H2N
N
Cl
Cl
NH2
NH
NH2
N
l) 1,3,5-Triaziny
Troklosen
O
Cl
O
N
N
N
 Dezinficiens (voda, prostory)
 Výbava vojáků
 Rovněž se používá symklosen
Cl
O
a+
N
NH
NH2
NH2
N
HO
HO
O
OH
O
termolýza
NH2
HN
O
N
NH
N
H
HO
O
NaOCl
O
Cl
O
N
O
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl2
O
O
N
N
N
Na+
Cl
O
N
N
OH
m) Appendix - imatinib
Imatinib
 Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec, Novartis)
 chronická myeloidní leukemie
 Publikováno mnoho syntetických strategií = důležitá
molekula s velkým komerčním potenciálem
N
N
N
O
N
H
N
H
N
N
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Novartis 1
 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis)
NMe 2
O
N
O
Me2NCH(OMe)2
2
NH
+
N
H2N-CN
N
H
H2 N
3
4
O
N
H
X
Y
+
N
N
N
H2, Pd/C
8 Y = Cl, Br
6 X = NO 2
7 X = NH 2
py
N
N
N
NO2
5
N
N
H 2N
NO 2
O
N
H
N
H
1
N
N
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Novartis 2
 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis)
O
MeO
Me3Al,
PhMe
N
+
N
O2 N
X
NH 2
9
O
N
H
N
N
10
11 X = NO 2
12 X = NH 2
NMe2
O
H2N-CN, HCl, n-BuOH
O
NH
+
H 2N
N
N
H
3
N
H
13
n-BuOH, heat
N
N
N
O
N
H
N
H
1
N
N
N
N
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Novartis 3
 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis)
O
MeO
N
N
Me3Al,
PhMe
O
+
N
15
14
9
N
N
H
Br
NH 2
Br
+
NMe2
N
H2N-CN
O
N
NH2
N
N
16
3
Pd2(dba)3.CHCl3, rac-BINAP,
NaOt-Bu, xylene
O
N
N
N
N
H
N
H
1
N
N
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Cipla
 WO 04/074502 (Cipla, Indie)
O
N
N
N
H
X
N
Y
+
N
N
H2, Pd/C
8 Y = Cl, Br
6 X = NO 2
7 X = NH 2
py
N
N
O
N
H
N
H
N
N
1
N
Syntetický postup Sun Pharm. Industries
 IN 2003MU01073 (Sun Pharm. Industries, Indie)
O
N
N
N
N
H
7
NH2 +
HO
N
N
17
1
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Natco
 WO 04/108699 (Natco, Indie)
1) HNO3
2) H2N-CN
NH
O
+
H2 N
NO2
H 2N
NMe2
4
NO 2
N
H
N
5
3
NaOH
1) NBS, (PhCOO)2
2) HCl aq conc
3) SOCl2
O
HO
O
N
Cl
+
N
Cl
N
18
19
SnCl2
Et3N
X
N
H
6 X = NO 2
7 X = NH 2
N
1
O
N
HN
N
21
N
Syntetický postup Il Yang
N
H
N
H
20
 WO 04/099186 and WO 04/099187 ( Il Yang, J. Korea)
 Nárokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu
Cl
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Čína
 US 2006/0149061 (Čína)
NMe 2
N
NH
H2NCONH2
O
N
O
N
N
3
chlorination
N
N
22
Cl
23
+
O
N
Y
N
N
+
N
N
8
N
X
N
H
N
H
1
Syntetický postup Il Yang
NO 2
H 2N
6 X = NO 2
7 X = NH 2
O
N
N
N
H
N
N
 WO 04/099186 and WO 04/099187 ( Il Yang, J. Korea)
 Nárokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu
4
m) Appendix - imatinib
Syntetický postup Čína
 CN 101016293 (Čína)
O
N
N
N
+ H2 N
Cl
23
N
N
N
12
N
N
N
H
O
N
H
N
H
1
N
N
Další patentové přihlášky (stav k červnu 2009)
 WO 06/071130 (Polsko) – až k 7 podle postupu Novartis 1 (redukce hydrazinem na
Ra-Ni), pozdní stupně jako v procesu Natco (7 + 19, .. 1)
 IN 2003MA00462 (Sun, India) – nárokuje poslední stupeň.

Podobné dokumenty

aktualizované návody

aktualizované návody methanolu,   baňku   umístíme   do   ledové   lázně,   mícháme   tyčinkou   a   pomalu   přikapáváme   ledovou   vodu   až   do   vzniku trvalého zákalu a indukce krystalizace. Bílé krystalky produ...

Více

âESKÁ SPOLEâNOST PRO BIOCHEMII A MOLEKULÁRNÍ

âESKÁ SPOLEâNOST PRO BIOCHEMII A MOLEKULÁRNÍ http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb.cz http://www.csbmb...

Více

Ćíslicové indikace polohy

Ćíslicové indikace polohy hlášení, který Vás podpoří při určování polohy a používání speciálních funkcí přístroje. Údaje o poloze, dialog, zadávané údaje, grafické funkce a grafická nápověda se zobrazují na monochromatické ...

Více

boarding pass

boarding pass Livi_0609810650_4p_all_r1.p.qxd 11/29/05 10:44 AM Page 10

Více

schrocks

schrocks Název heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy Prvek

Více

tetra seleno

tetra seleno Název heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy Prvek

Více

OAc optici

OAc optici A X1 = Cl, X2 = H B X1 = F, X2 = Me

Více

Ksicht-3

Ksicht-3 1. Identifikujte látku X a látky A – F, vyjádřete popsané chemické procesy chemickými rovnicemi. Jaká látka vznikne, budeme-li roztok C srážet vodným amoniakem? Jaká látka vznikne tepelným rozklade...

Více

Stanovení nízkomolekulárních látek

Stanovení nízkomolekulárních látek H2O2 – vzniká při reakcích oxidas (využívají k oxidaci O2) Substrát + O2

Více

Kafka: Příklady a úlohy organické chemie

Kafka: Příklady a úlohy organické chemie l) (Z)-ethanal-hydrazon f) anti-acetaldoxim m) fenylhydrazon acetonu g) (E)-benzaldoxim n) hydrazon cyklohexanonu 82. Napište názvy sloučenin. a) HO

Více