centrální regulační úloha oxytocinu centrální regulační úloha oxytocinu

Pøehledné èlánky
PSYCHIATRIE  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
CENTRÁLNÍ REGULAÈNÍ ÚLOHA OXYTOCINU
CENTRAL REGULATORY ROLE OF OXYTOCIN
SIXTUS HYNIE, VÌRA KLENEROVÁ
Ústav lékaøské biochemie 1. LF UK v Praze
SOUHRN
Oxytocin (OT) a vazopresin (VP) jsou strukturálnì velmi podobné nonapeptidy, které však mají odlišnou fyziologickou úlohu. Centrální úèinky VP a OT byly objevovány pozdìji než jejich úèinky periferní. U oxytocinu je jeho úloha významnì modulována ženskými
pohlavními hormony, ale nic to nemìní na skuteènosti, že tento hormon má centrální úèinky i u samcù. Nové experimentální pøístupy,
od molekulárnì biologických až po behaviorální, odhalily úlohu OT jako dùležitého regulaèního faktoru v CNS. Stovky až tisíce prací
uveøejnìné v posledním desetiletí svìdèí o aktuálnosti a významu diskutované problematiky. Tento pøehled se zabývá mimo jiné úlohou
OT pøi stresu, pøi procesech uèení a pamìti, dlouhodobými úèinky OT na sociální chování, pøedevším na partnerské vztahy, mateøské
chování a vlivem ženských pohlavních hormonù na tyto pochody. Nìkteré procesy podmínìné úèinkem OT jsou zodpovìdné za urèité
psychické poruchy, jako jsou anxieta, deprese, autizmus aj. a souèasný výzkum smìøuje také k ovlivnìní tìchto poruch terapeutickým
podáním OT nebo nìkterých jeho derivátù.
Klíèová slova: oxytocin, vazopresin, regulaèní úloha neuropeptidù, pamìś, chování, mateøství, psychické poruchy, anxieta, stres, protistresové úèinky
SUMMARY
Oxytocin (OT) and vasopressin (VP) are structurally related nonapeptides that have different physiological role. Central actions of VP
and OT were discovered later than the peripheral effects. The effects of OT are strongly modulated by female sex hormones; however,
their effects are clearly evident also in males. New experimental approaches, from molecular-biological up to behavioral, disclosed the
role as important regulatory factor in the brain. Hundreds and thousands of papers published in last years demonstrate the actuality
and importance of discussed subject. This review describes, among others, the role of OT in stress, in processes of learning and memory,
long-lasting effects of OT on pair bonding, influence on motherhood and the effects of female sex hormones on these processes. Several
of processes influenced by OT are responsible for some psychic disorders, like anxiety, depression, autism etc. The present research aims
to influence these disorders by therapeutic application of OT or some of its longer lasting derivatives.
Key words: oxytocin, vasopressin, regulatory role of neuropeptides, memory, behavior, motherhood, psychiatric disturbances, anxiety,
stress, antistress effects
Hynie S, Klenerová V. Centrální regulaèní úloha oxytocinu. Psychiatrie 2008; 12 (Suppl. 2): 4–10.
Úvod
Oxytocin (OT) a vazopresin (VP) jsou strukturálnì velmi
podobné nonapeptidy, které jsou do cirkulace uvolòovány
ze zadního laloku hypofýzy (neurohypofýza, NH). Jejich
struktura byla identifikována v padesátých letech minulého století a záhy byly obì látky pøipraveny synteticky. Od
té doby nastal prudký rozvoj výzkumu obou peptidù, byly
identifikovány jejich fyziologické úèinky v periferii a na základì tìchto poznatkù byly OT i VP a pozdìji jejich deriváty
zavedeny do terapie (Caldwell a Young, 2006). Jde pøedevším
o ovlivnìní kontrakce dìlohy a laktace oxytocinem a snížení
diurézy vazopresinem, pro nìjž se z tìchto dùvodù používá
název antidiuretický hormon (ADH). Uvedené údaje jsou
bìžnì uvádìny v uèebnicích fyziologie a dalších medicínských
oborù (viz box 1).
Centrální úèinky VP a OT byly postupnì objevovány
pozdìji a dnes se ukazuje, že mají významnou biologickou
centrální regulaèní úlohu. Jejich studium je zpomalováno
skuteèností, že obì peptidové látky pronikají jen omezenì do
4
CNS mozkomíšní bariérou. Dále se ukázalo, že funkce obou
hormonù jsou velmi komplexní, pùsobí na mnoha místech
v CNS a jejich úèinky jsou složitì regulovány zpìtnovazebnými mechanizmy; tyto mechanizmy jsou pøedevším viditelné
u oxytocinu, jehož regulaèní úloha je významnì modulována
ženskými pohlavními hormony (viz Gimpl a Fahrenholz,
2001; Russell et al., 2001; Brunton a Russell, 2008).
I když byly behaviorální úèinky OT popsány již v šedesátých letech (viz Gimpl a Fahrenholz, 2001), centrální úèinky
VP a jeho biologický význam byly odhaleny døíve než neurobiologická úloha OT. VP hraje významnou úlohu pøedevším
pøi stresu (viz McEwen, 1998; 2007; de Kloet et al., 2005).
Pøi stresu dochází k aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy a následnì k uvolnìní glukokortikoidù do obìhu (viz Klenerová a Hynie, 2002; de Kloet et al.,
2005). Zároveò dochází k aktivaci sympatického nervového
systému (viz Pacák et al., 1995; Sabann a Kvìtòanský, 2001)
a k aktivaci mozkového emoèního systému (Koob a Nestler,
1997). Celý pochod je nastartován uvolnìním hypotalamického kortikotropin-uvolòujícího hormonu (CRH neboli CRF),
P S Y C H I A T R I E  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
Pøehledné èlánky
Box 1: Základní informace o neurohypofyzárních peptidech.
Hormony neurohypofýzy oxytocin (OT) a arginin-vazopresin (VP) jsou strukturnì podobné nonapeptidy; na rozdíl
od OT je u VP isoleucin zamìnìn za fenylalanin a leucin za arginin. Obì látky jsou syntetizovány v hypotalamu v tìlech neuronù, jejichž axony konèí v neurohypofýze, kde jsou skladovány; odtud jsou rùznými stimuly uvolòovány do
cirkulace. Sekvence aminokyselin u VP a OT podmiòuje jejich odlišnou biologickou aktivitu. Oba hormony pùsobí
prostøednictvím specifických receptorù, které se oznaèují AVP/OT receptory. Všechny známé podtypy, tj. V1a, V1b,
V2, OT patøí mezi receptory spøažené s G regulaèními proteiny (GPCR) (The Sigma-RBI eHandbook, 2007).
Periferní úèinky OT a VP jsou velmi dobøe známé. U OT to je pøedevším stimulace ejekce mléka v dobì laktace
a zvýšená kontrakce dìlohy pøi porodu. Tyto úèinky OT jsou umožnìny pøípravou dìlohy a mléèné žlázy pùsobením
ženských pohlavních hormonù bìhem tìhotenství, kdy dochází ke zmnožení receptorù pro OT.
VP má kromì vazopresorického úèinku i úèinek v ledvinách, pro který je tento hormon také nazýván antidiuretický
hormon (ADH) (viz níže). Primární funkcí VP je regulace kardiovaskulárního systému prostøednictvím V1a receptorù;
udržuje pøedevším periferní rezistenci, ale stimuluje i agregaci trombocytù. V ledvinách pùsobí VP prostøednictvím
V2 receptorù a umožòuje udržení potøebné osmolarity plazmy.
Kromì tradiènì uvádìných funkcí OT novìjší nálezy ukazují, že tento hormon má øadu regulaèních funkcí i v dalších periferních orgánech; ovlivòuje pøedevším kardiovaskulární a endokrinní funkce. Není proto nijak pøekvapující,
že lze prokázat syntézu oxytocinu a jeho receptorù i v nìkterých periferních tkáních.
OT i VP a jejich deriváty mají terapeutické využití v souèasné medicínì. OT se používá v porodnictví pøi porodu
a ke stimulaci laktace. ADH se užívá pøi léèbì diabetes insipidus a jeho derivát terlipresin se užívá v indikacích, kde
je nutné použití silné vazokonstrikèní látky. Moderní farmakologie velmi èasto využívá i selektivních antagonistù
hormonù ke zvládnutí stavù, kde endogenní hormony nepøimìøenì silnì stimulují nìkteré receptory. Antagonisté
OT se používají pøi léèbì dysmenorey a antagonisté VP mají význam v léèbì hypertenze nebo u srdeèního selhání
a pro blokování retence tekutin.
Oba hormony, OT a VP, mají i funkce neurotransmiterù. Podílejí se na regulaci behaviorálních projevù a úèastní
se také na procesech uèení a pamìti. Kromì jejich syntézy v hypotalamu jsou oba hormony ještì vytváøeny v dalších
neuronech, které se projikují do rùzných oblastí mozku. Pøestože behaviorální úèinky oxytocinu jsou známy již po
desetiletí, centrální úloha oxytocinu není dosud plnì objasnìna. Velmi rozsáhlé studie ukazují na význam oxytocinu
pro mateøské chování a pro sociální vztahy. Existuje mnoho nálezù ukazujících, že se OT úèastní na øadì behaviorálních pochodù a také že se podílí na stresem indukovaných reakcích. Zajímavé jsou nálezy o protistresovém pùsobení
OT.
Studium tìchto neuropeptidù je ztíženo skuteèností, že nepronikají v dostateèné míøe mozkomíšní bariérou.
Z tìchto dùvodù pochází nejvíce poznatkù o centrální regulaèní úloze OT a VP z experimentù na zvíøatech, kde se
neuropeptidy aplikují intracerebroventrikulárnì (i.c.v.), nebo se používají látky, které nemají peptidovou strukturu.
Studium centrálních regulaèních úèinkù OT pøineslo mnoho nových poznatkù (viz text) a ukázalo na možnosti
terapeutického použití pøi léèbì sexuálních poruch, afiliaèních poruch, u sociálních fobií a obsedantnì kompulzivních
poruch. Stále èastìji se uvádí použití OT analogu karbetocinu u autizmu, a není ani vylouèené jeho použití u stresem
navozených poruch chování.
V souèasné dobì je farmakologicky a strukturálnì potvrzena existence jen jednoho OT receptorového podtypu.
Toto konstatování však nemusí být koneèné, protože nìkteré OT funkce v CNS nejsou blokovány bìžnými OT antagonisty, což by mohlo svìdèit o odlišných operaèních vlastnostech subtypù OT receptorù v CNS.
uvolnìním ACTH z adenohypofýzy a následnì uvolnìním
glukokortikoidù z nadledvin (McEwen, 2007). V závislosti
na typu stresového podnìtu má podobnou úlohu jako CRH
i VP (Pacák et al., 1995).
Èetné centrální úèinky OT a jeho regulaèní úloha byly
objeveny pozdìji než centrální úèinky VP, který je zapojen
do stresové reakce. Nové experimentální pøístupy, od molekulárnì biologických až po behaviorální, odhalily úlohu OT
jako dùležitého regulaèního faktoru v CNS. Stovky až tisíce
prací uveøejnìných v posledním desetiletí svìdèí o aktuálnosti
a významu diskutované problematiky (viz Petersson, 1999;
Brunton a Russell, 2008). Tento pøehled se zabývá mimo
jiné úlohou OT pøi stresu, pøi procesech uèení a pamìti,
dlouhodobými úèinky OT na chování a na partnerské vztahy,
ovlivnìním mateøského chování a vlivem ženských pohlavních hormonù na tyto pochody. Nìkteré procesy podmínìné
úèinkem OT jsou zodpovìdné za urèité psychické poruchy,
jako jsou anxieta, deprese, autizmus aj. (viz Brunton a Russell, 2008; Waldherr a Neumann, 2007; Moyl a Nadler, 2008),
a souèasný výzkum smìøuje také k ovlivnìní tìchto poruch
terapeutickým podáním OT nebo nìkterých jeho derivátù
(Quay, 2005).
Hlavní funkce oxytocinu,
místo jeho tvorby a exprese jeho receptorù
Oxytocin je zapojen do velkého množství fyziologických,
behaviorálních a farmakologických úèinkù, které souvisejí
s uèením a pamìtí, porodem, mateøským a sexuálním chováním a tvorbou vazby mezi jedinci (Ostrowski, 1998). Byla
vyslovena hypotéza, že sociální vazba vzniká jako dùsledek
5
Pøehledné èlánky
PSYCHIATRIE  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
podmínìné asociace mezi OT zprostøedkovanou aktivitou
a vyvolávajícím stimulem. Jako výsledek behaviorálních
zkušeností byla popsána reorganizace neuronální sítì, tzv.
neuronální plasticita. Pøi studiu úlohy OT se využívá mnoho
postupù, které sledují nejen tvorbu OT, ale i expresi jeho
receptorù a pøedevším regulaèní pochody, které mají rozhodující vliv na pozorované úèinky OT.
Místa tvorby oxytocinu (OT); centrální a periferní účinky
Limbický systém a další oblasti mozku
(AM, HIP, OB, BNST,
NTS, LC, VC)
Místa tvorby oxytocinu
OT je vytváøen nìkolika rùznými typy neuronù. Magnocelulární neurony v paraventrikulárním jádøe (mPVN)
a neurony supraoptického jádra (SON) syntetizující OT se
projikují do neurohypofýzy (NH), odkud je oxytocin uvolòován do cirkulace. Kromì toho existuje rozsáhlá oxytonergní
nervová síś, která se projikuje z parvocelulárních neuronù
PVN (pPVN) do rùzných oblastí mozku (obr. 1).
Bylo prokázáno, že OT receptory jsou lokalizovány jak na
hypotalamických neuronech, tak na astrocytech. Nedávno byl
publikován zajímavý pøehled o dendritickém uvolòování OT
6
Centrální účinky OT:
Mateřské chování
Sociální kontakty
Protistresový účinek
Ovlivnění učení a paměti
mPVN
Hypotalamus
pPVN
SON
Funkce oxytocinu
U samic je oxytocin zodpovìdný pøedevším za stimulaci
ejekce mléka. U mléèné žlázy pøipravené pùsobením hormonù v tìhotenství nastává laktace, a nejdùležitìjším stimulem
pro uvolnìní oxytocinu z hypotalamu je fyzická stimulace
bradavek. Dochází k tomu spinálním reflexním obloukem.
Tím jsou ovlivnìny neurony secernující oxytocin.
Druhým významným úèinkem oxytocinu je stimulace
bunìk hladkých svalù dìlohy, kdy na konci tìhotenství
dochází ke zvýšení poètu oxytocinových receptorù v dìloze,
a tím k usnadnìní porodu. Výzkumy posledních let ukázaly,
že k vlastnímu porodu není OT nutný, zatímco pro ejekci
mléka je esenciální.
Tøetím základním úèinkem OT je navození mateøského
chování, které umožní kojení a péèi o novorozence; to je
umožnìno zvýšením koncentrace oxytocinu v cerebrospinální
tekutinì a v CNS (viz Brunton a Russell, 2008). O úloze OT
v tomto procesu nás informují výsledky napø. i.c.v. aplikace
oxytocinu netìhotným ovcím, u nichž tento peptid navozuje
mateøské chování. Naproti tomu podání protilátek pro OT
antagonizuje u potkanù centrální úèinky OT a ruší mateøské chování potkanù tak, že samice odmítnou narozená
mláïata.
Kromì výše uvedených úèinkù má OT celou øadu dalších
periferních úèinkù, které nacházíme i u samcù (viz box 1).
Tato oblast je již mimo rámec tohoto pøehledu. Zde však
uvádíme kardiovaskulární úèinky oxytocinu, na nichž se
podílejí jak centrální, tak periferní úèinky tohoto peptidu,
pøedevším v souvislosti se stresem.
Kardiovaskulární úèinky OT. Úloha OT v CNS pøi regulaci kardiovaskulárních (KV) funkcí byla popsána v mnoha
studiích. U potkanù bylo prokázáno, že øada axonù obsahujících OT konèících v jádrech mozkového kmene je zapojena
do kontroly KV funkcí. Vysoké koncentrace OT byly nalezeny
v nucleus tractus solitarii, jehož neurony dostávají senzorické
impulzy z vnitøních orgánù. Injekce OT do dorsálního motorického jádra vagu redukovaly srdeèní frekvenci, a tento
efekt byl zrušen podáním OT antagonistù. U lidí i u potkanù
bolusové i.v. podání OT snižuje krevní tlak. Citace viz Gimpl
a Fahrenholz, 2001.
}
Hypofýza
AH
NH
Periferní účinky OT:
Cirkulace
VP
OT
Ejekce mléka
Kontrakce dělohy
Další periferní účinky
Obrázek 1: Místa tvorby vazopresinu (VP) a oxytocinu (OT); periferní
a centrální úèinky OT
OT. OT a VP, vytváøené v supraoptickém jádru (SON)
a magnocelulárních neuronech paraventrikulárního jádra (mPVN), jsou
skladovány v zadním laloku hypofýzy (NH, neurohypofýza). Odtud jsou
uvolòovány øadou stimulù do periferní cirkulace a vyvolávají specifické periferní úèinky. Z parvocelulárních neuronù paraventrikulárního jádra (pPVN)
hypotalamu jdou axony vytváøející OT do limbického systému a dalších oblastí
mozku, odkud vyvolávají celou øadu centrálních úèinkù.
Vysvìtlivky: AM = amygdala, HIP = hipokampus; OB = èichový (olfaktorní)
bulbus; BNST = bed nucleus striae terminalis; NTS = nucleus tractus solitarii;
LC = locus coeruleus; VC = vagová centra
a VP, kteøí fungují jako autokrinní nebo parakrinní signály
v místì svého uvolnìní (Ludwig a Leng, 2006). Oba peptidy
však také mohou pùsobit na vzdálených mozkových strukturách a vyvolávat dlouhodobé zmìny chování. Oxytocin
vede k významným sociálním vazbám, které jsou podmínìny ovlivnìním míst, která silnì exprimují OT receptory, ale
nejsou pøímo ovlivòovány OT neurony. Uvedený pøehled
pøináší øadu dùkazù o funkci difuzních signálù, které mohou
vést k dlouhodobé reorganizaci neuronální sítì a následnì
i k dlouhodobým zmìnám chování.
OT je také v malém množství vytváøen v øadì periferních
tkání, jako jsou dìloha, vajeèníky, varlata, nadledviny, pankreas, ale i srdce (viz Petersson, 1999). Vzhledem k tomu, že
je OT secernován i u samcù, diskutuje se stále jeho úloha
u tohoto pohlaví. Pulzativní vyplavování OT bylo prokázáno
pøi ejakulaci a má také význam pro pohyb spermií. Není ani
vylouèeno, že má OT význam pro sexuální chování samcù.
Regulace tvorby oxytocinu
Syntéza OT v hypotalamických neuronech PVN a SON
je øízena dùležitými regulaèními mechanizmy (viz obr. 2).
Stimulaènì pùsobí adrenergní neurony A2, které vycházejí
z nucleus tractus solitarii (NTS). Uvolnìný noradrenalin (NA)
stimuluje sekreci OT v neuronech SON i v magnocelulárních
neuronech PVN (mPVN), zatímco v parvocelulárních neuronech PVN (pPVN) je stejným mechanizmem stimulována
sekrece CRH (Neumann et al., 2000). Intenzivní sekrece
tìchto peptidù vede k reverzibilním morfologickým zmìnám
(Theodosis et al., 1995).
Aktivita neuronù A2 je øízena mnoha faktory, z nichž je dùležitý inhibièní mechanizmus regulovaný opioidy. Endogenní
enkefalin inhibuje uvolòování NA na nervovém zakonèení pù-
P S Y C H I A T R I E  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
sobením na µ-opioidní receptory. Množství tìchto receptorù
je regulováno napø. alopregnanolonem (ALOP), jehož hladina
se zvyšuje v tìhotenství v dùsledku nahromadìní progesteronu. V tìhotenství se snižuje stimulaèní úloha interleukinu 1β,
který pùsobí prostøednictvím prostaglandinù, a také je zesílena inhibice OT neuronù zesílením GABAA mechanizmem
(Brussaard et al., 1996; viz Brunton a Russell, 2008).
Oxytocinové neurony v pPVN se projikují do rùzných
extrahypotalamických oblastí mozku, vèetnì do limbických
struktur a autonomních center. Bylo prokázáno, že uvolòování OT nastává nejen na synaptických zakonèeních, ale
také parakrinním mechanizmem z dendritù, tìl neuronù
a kolaterál axonù (Leng et al., 1999). Takto uvolnìný OT pùsobí jako neuromodulátor v místì svého uvolnìní, tj. v SON
a PVN; bylo prokázáno, že takto pùsobí napø. silné emoèní
stimuly. O tomto mechanizmu svìdèí jak nález OT receptorù
v tìchto strukturách, tak i zajímavé úèinky po aplikaci OT
do tìchto oblastí.
Bylo prokázáno, že OT z hypotalamu se také mùže dostat
do adenohypofýzy a ovlivnit tvorbu hypofyzárních hormonù;
svìdèí pro to i nález OT receptorù v adenohypofýze (Samson
a Schell, 1995). OT se mùže podílet na fyziologické regulaci
sekrece gonadotropinù, prolaktinu a ACTH, což mùže mít
velký význam za stresových podmínek. Jinak je dobøe známo,
že sekrece hypofyzárních hormonù je regulována zpìtnovazebním pùsobením glukokortikoidù z nadledvin. Daleko
ménì je známo, že tyto hormony pùsobí rychlým mechanizmem ovlivnìním membránových receptorù spøažených
s G regulaèními proteiny (viz Tasker et al., 2005).
O regulaci sekrece OT bylo získáno mnoho informací
z pokusù s tìhotenstvím. Bìhem porodu a sání je OT uvolòován do SON (Moos et al., 1989; Neumann et al., 1993)
a pøítomnost OT v této struktuøe hraje základní úlohu pøi
ejekci mléka (Moos a Richard, 1989). Svìdèí pro to i nález,
že injekce antagonistù OT do SON zabrání reflexnímu uvolòování mléka. Na regulaci laktace se podílejí i další mozkové
struktury (Ingram et al., 1995).
Lokalizace OT receptorù
Tradièní nazírání na neurohypofyzární peptidy jako na
endokrinní hormony s periferními úèinky bylo nedávno revidováno, a dnes jsou rovnìž považovány za látky s funkcemi
neurotransmiterù a neuromodulátorù, které mají centrální
úèinky (Insel et al, 1999; Russell et al., 2003). Oxytocin je
také syntetizován v parvocelulárních buòkách PVN a je distribuován do rùzných extrahypotalamických oblastí mozku,
pøedevším do limbického systému a do autonomních center.
Tomu také odpovídají nové nálezy ukazující na syntézu OT
a VP v nìkterých èástech mozku, kde jsou také exprimovány
jejich receptory (Yoshimura et al., 1993). Navíc se ukazuje,
že OT je secernován nejen axony, ale i dendrity, a ovlivòuje
okolní struktury po difuzi do blízkého okolí. Existuje tak
øada struktur, pøedevším v limbické oblasti, odkud vycházejí
podnìty pro èetné centrální úèinky.
Množství OT receptorù se mìní bìhem vývoje a jsou období, jako je puberta, kdy jsou jejich koncentrace vyšší. Variace
v koncentraci OT probíhají jak u samic, tak samcù. Nìkteré
z uvedených zmìn mohou být v souvislosti se zmìnami pohlavních steroidù (Zingg et al., 1995).
Modulace OT receptorù mùže zprostøedkovávat dlouhodobé úèinky stresu na pamìś a hrát významnou úlohu
v regulaci HPA osy u stresu; na výsledném efektu se mohou
Pøehledné èlánky
podílet úèinky cirkulujících glukokortikoidù (Liberzon
a Young, 1997). V mozku má estrogen jen mírný úèinek na
syntézu OT, ale má výrazný efekt na regulaci koncentrace
OT receptorù. Tyto receptory (ale nikoli VP receptory) jsou
regulovány pohlavními steroidy komplexnì (viz Gimpl
a Fahrenholz, 2001). Estradiol a testosteron zvyšují vazbu OT
zvláštì v oblastech, které regulují reprodukèní funkce. Podání
estrogenù také zvyšuje afinitu OT receptorù. Progesteron dále
zvyšuje vazbu OT na receptory. Význaènou modulaèní úlohu
na OT receptory mají také glukokortikoidy.
Oxytocin a chování
Pøestože je OT strukturnì velmi podobný VP, jeho úèast
pøi stresu je zcela odlišná a mnohdy ne zcela jasná. Více pozornosti je vìnováno úèasti OT na behaviorálních projevech
v mateøství, pøi sociálních kontaktech a jeho úèasti na uèení
a pamìti.
Chování ovlivnìné stresem
Již práce z devadesátých let prokázaly, že oxytocin má
výrazné protistresové úèinky, a to u obou pohlaví. Uvnas
(1998) popsala, že oxytocin snižuje krevní tlak, hladiny glukokortikoidù a zvyšuje hladiny inzulinu a cholecystokinu; po
opakovaném podání oxytocin také zvyšuje tìlesnou hmotnost
i urychluje hojení ran.
Úèast oxytocinu na stresových reakcích byla prokázána
na nìkolika úrovních. Po stresových podnìtech byly popsány
nejen zvýšené hladiny OT, ale také jeho zvýšená tvorba. Tak
napø. imobilizaèní stres zvyšuje hladiny mRNA pro OT (Jezova et al., 1995) a zvyšuje jeho sekreci po nuceném plavání
u netìhotných potkanù (Neumann et al., 1998). Dùležité jsou
poznatky, že stresové podnìty také zvýšily hladiny oxytocinu
v rùzných oblastech CNS (Wojtak et al., 1998).
Velmi zajímavý je nález, že protistresové úèinky oxytocinu
nelze blokovat antagonisty oxytocinu (Uvnas, 1998); to vedlo
k vyslovení hypotézy, že se na tomto procesu mùže podílet
dosud neidentifikovaný oxytocinový receptorový subtyp.
Dalším známým úèinkem stresem-uvolnìného oxytocinu
je snížení stresem-navozeného strachu (Windle et al., 1997).
Antianxiózní úèinek oxytocinu se také projevil jako antidepresivní efekt u modelù zvíøecí deprese (Arletti a Bertolini,
1987). Nìkteré z tìchto úèinkù lze vysvìtlit ovlivnìním
dopaminové neurotransmise v limbických oblastech mozku
(McCarthy, 1995). Podobnì jako v periférii i v CNS jsou
nìkteré protistresorové úèinky zvýšeny u zvíøat vystavených
pùsobení estrogenù (McCarthy et al., 1996).
Jak bylo uvedeno v úvodu, stres a strach snižují péèi matky
o dítì a také nepøíznivì ovlivòují kojení. Mnoho prací uvádí,
že oxytocin je zodpovìdný za antistresové úèinky bìhem
laktace a je zodpovìdný za sociální kontakty (Uvnas, 1997).
I v tomto pøípadì se mùže uplatòovat jeho antianxiózní efekt
(McCarthy, 1995).
Úèinky OT na krmení a grooming
OT se také uplatòuje jako „hormon nasycení“; jeho podání vede ke snížení pøíjmu potravy. Podání potravy nebo
anorekticky pùsobící látky vedou ke zvýšení sekrece OT, což
má za následek další snížení pøíjmu potravy (Arletti et al.,
7
Pøehledné èlánky
PSYCHIATRIE  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
1989). Nasycení má za následek aktivaci oxytonergní dráhy
v hypotalamu, která umožòuje centrální inhibici pøíjmu potravy (Olson et al., 1991). Pøedchozí aplikace antagonistù OT
zcela zabránila inhibiènímu úèinku OT na krmení, a to samo
o sobì zvýšilo pøíjem potravy.
Dalším dùležitým úèinkem OT je péèe o tìlo, tzv. grooming
(Spruijt et al., 1992; Van Erp et al., 1993; Van-Wimersma-Greidanus et al., 1990). Schopnost OT vyvolat grooming zahrnuje
aktivaci D1 receptorové neurotransmise v mesolimbické
oblasti. Grooming je také behaviorální odpovìdí na stresové
podnìty; to mùže být èástí homeostatického mechanizmu
pro snížení anxiety a usnadnìní vazby dvou jedincù (Carter
et al., 1995). V našich vlastních pokusech na potkanech jsme
prokázali, že oxytocin zvyšuje grooming stimulovaný aplikací
imobilizaènímu stresu (Klenerová et al., 2008).
Psychologický stres
Fyzikální stres
Hypotalamus
(pPVN)
CRH, AV, OT
rychlý
účinek
CORT
Adenohypofýza
ACTH
(limbický systém)
(mozkový kmen)
11βHSD1
zvyšuje
hladinu
CORT
snížení
citlivosti
k CRH
zesílení
inhibice
v
těhotenství
Nadledvina
CORT
Úèinky OT na pamìś a uèení
OT a VP jsou peptidy, které hrají základní úlohu v rùzných
aspektech uèení (De Wied, 1965). Pùvodní koncepce pøedpokládala, že VP zesiluje pamìś, zatímco OT má úèinky opaèné.
Bylo popsáno, že OT usnadòuje vyhasínání vyhýbací reakce
(De Wied et al., 1987; Ibragimov, 1990). V kulturách neuronù
OT redukoval aktivitu NMDA neuronù a tím ovlivnil jeden
z hlavních systémù úèastnících se na uèení a pamìti (Caruso
et al., 1993). Velmi dùležitou úlohu mùže hrát OT pøi procesu zapomenutí na bolesti pøi porodu (Evans, 1997). Existují
však práce, které ukazují, že sociálnì relevantní chování je
kontrolováno komplexnìjší interakcí OT a VP (Engelmann
et al., 1996).
Behaviorální úèinky oxytocinu bìhem mateøství
Úspìšné tìhotenství vyžaduje èetné adaptace u matky
(Brunton a Russell, 2008). To zajistí optimální podmínky pro
plod a jeho další vývoj po porodu. Adekvátní chování matky
Regulace sekrece CRH a OT neuronem A2
CRH neuron
pPVN
A2 neuron
CRH
NA
NTS
OT neuron
ENK
IL1β
IL1
β (PG)
mPVN a SON
OT
Alopregnanolon (↑ENK a µOR)
Obrázek 2: Regulaèní mechanizmy øídící tvorbu CRH a OT v neuronech
PVN a SON. Adrenergní neuron A2, vycházející z nucleus tractus solitarii
(NTS), uvolnìním noradrenalinu (NA) aktivuje OT a CRH neurony v hypotalamu. Tento proces je regulován øadou dalších mechanizmù. Stimulaènì
na neuron A2 pùsobí interleukin 1β (IL1β)
β) prostøednictvím prostaglandinù
β
(PG), zatímco enkefalin (ENK) a další opioidy sekreci NA inhibují. Tento
mechanizmus se uplatòuje zejména v tìhotenství, kdy se zvyšuje hladina
alopregnanolonu (ALOP) v dùsledku zvýšení hladiny progesteronu. ALOP
následnì stimuluje expresi -opioidního
-opioidního receptoru ((μOR) a expresi enkefalinu
a brání pùsobení cirkulujícího IL1β.
Vysvìtlivky: CRH = kortikotropin uvolòující hormon; ostatní zkratky stejné
jako u obr. 1.
8
Obrázek 3: Zpìtnovazebné regulaèní mechanizmy øídící aktivitu hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy pøi stresu. V levé èásti
schématu je znázornìno zpìtnovazebné inhibièní pùsobení kortikosteronu
(CORT) na hypotalamus a hypofýzu. Na rozdíl od dobøe známého dlouhodobého pùsobení steroidù v bunìèném jádøe, nové nálezy ukázaly, že CORT
má pøi této zpìtné vazbì rychlý úèinek ovlivnìním membránových receptorù
spøažených s G proteiny (viz Tasker et al., 2005); tímto mechanizmem
dochází k retrográdnímu uvolnìní endokanabinoidù, které inhibicí aktivity
glutamátových neuronù vedou k snížení syntézy CRH a OT v neuronech
PVN. Pravá èást schématu znázoròuje zesílené inhibièní zpìtnovazebné
pùsobení, které vede k oslabení stresových podnìtù v dùsledku snížené tvorby
CRH a AV v pPVN, a ACTH v adenohypofýze (AH). 11β-Hydroxy-steroid-dehydrogenáza 1 (11βHSD1) reaktivuje neúèinný 11-dehydro CORT na
aktivní CORT, a tím zesiluje inhibici HPA osy. Zesílení této inhibice HPA
osy nastává fyziologicky v tìhotenství.
je zajištìno neuroendokrinními zmìnami v mozku matky.
Vìtšina tìchto dìjù je umožnìna pùsobením pohlavních
hormonù v tìhotenství. Pokraèující zmìny chování po porodu jsou stimulovány podnìty pøi kojení. Navozené zmìny
nemusí mít jen pøíznivé projevy, ale mohou být predispozicí
pro poruchy nálady po porodu a mohou být rizikem pro
vznik deprese.
Mozek matky prodìlává bìhem tìhotenství zmìny, které
umožòují zajištìní péèe a výživy plodu, ochraòují matku
pøed stresem a umožòují dostateènou sekreci oxytocinu (pro
porod i laktaci).
Øada mechanizmù se uplatòuje na snížené odpovìdi HPA
osy na stresové podnìty v prùbìhu tìhotenství: Ochrana plodu
pøed nežádoucími úèinky stresových glukokortikoidù spoèívá
v zajištìní pøemìny kortikosteronu na inertní 11-dehydrokortikosteron placentární11βHSD2. V tìhotenství je oslabeno zpìtnovazebné pùsobení glukokortikoidù (viz obr. 3).
Dále se bìhem tìhotenství ménì uplatòují noradrenergní
stimuly z neuronù NTS (nucleus tractus solitarius v mozkovém kmeni), které jsou aktivátory CRH a OT neuronù
v pPVN (viz obr. 2).
Centrálnì uvolnìný OT snižuje odpovìï HPA na stres
(Windle et al., 1997; Neumann et al., 2000). Tento efekt však
nelze prokázat v pozdním tìhotenství. Dùležitou úlohu
hraje alopregnanolon, který vzniká z progesteronu. Zvyšuje
úèinnost GABA inhibice alosterickým pùsobením na GABAA
receptorech v hypotalamu (prodlužuje otevøení kanálu pro
Cl-). Redukuje stresem indukovanou HPA aktivitu u samcù
i samic. Pravdìpodobnì závisí na úèincích endogenních
opioidù.
P S Y C H I A T R I E  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
Zatímco OT neurony ze SON a mPVN jdou do neurohypofýzy, OT neurony z pPVN se projikují do limbického systému,
kde má OT dlouhodobé úèinky. Neurony v mPVN uvolòují OT
jak z neuronù, tak z dendritù. Sekrece OT je také regulována
inhibièními mechanizmy, kdy se uplatòují snížená stimulace
z neuronù v NTS (opioidní mechanizmus) a inhibice GABAA
systému. Díky dendritickému OT se fosforyluje GABAA receptor a sníží se tím inhibice neuronu. Alopregnanolon prodlužuje
otevøení kanálù pro Cl- a vedou k defosforylaci receptorù; tím
je vlastnì zajištìna dvojnásobná inhibice. Kromì toho bylo
ukázáno, že NA neurony stimulují OT neurony v SON a dále
že stimulují lokální glutamátové mechanizmy.
Adaptace mozku pro mateøské chování
Výzkumy posledních let odhalily neuronální sítì, které
se úèastní na mateøském chování. Ukázalo se, že se na nìm
podílejí mediální preoptická area (mPOA) a bed nucleus striae
terminalis (BNST), odkud jdou podnìty do laterálního septa
(LS). Glutamát stimuluje ventrální tegmentální areu (VTA)
a nucleus accumbens (NAcc), což umožní mateøské chování, pocit odmìny a motivaci bìhem mateøství. Na zaèátku
tìhotenství OT ještì pùsobí na èichová centra, amygdalu
(MeA/CoA), pøední hypotalamus a periakveduktální šedou
hmotu (PAG). Dùležité je pozorování, že chybìjící mateøské
chování mùže být navozeno centrálními injekcemi OT (viz
Brunton a Russell, 2008).
Predispozièní faktory pro vznik poporodní deprese
Depresivní nálada brzy po porodu i bìhem 3 mìsícù po
porodu je èastým jevem (Zonana a Gorman, 2005). Tento
stav velmi poškozuje péèi matky o dítì. Je mnoho faktorù,
které se na tom podílí. Je to jednak vlastní vulnerabilita ženy
(duševní stav, genetické faktory a hormonální stav) a zmìny
vyvolané porodem (hormonální hladiny ženských pohlavních
Pøehledné èlánky
hormonù, vèetnì nízké hladiny alopregnanolonu, a nízké
hladiny CRH a oxytocinu). Existují nálezy ukazující na to,
že na depresi se podílí snížená hladina endogenních opioidù
(Smith et al., 2004).
Úloha oxytocinu v sociálních vztazích
a pøi léèbì nìkterých psychických poruch
Problematika úlohy OT v sociálních vztazích je tak
významná, že zaplòuje stovky stran nejen v odborné literatuøe, ale i v literatuøe populární. O oxytocinu se hovoøí jako
o hormonu lásky, u pouštních hlodavcù bylo prokázáno, že
je zodpovìdný za celoživotní vìrnost (Young a Wang, 2004),
u lidí se mu pøisuzuje úloha pøi dobroèinnosti (Zak et al.,
2007), zvyšuje sounáležitost lidí (Kosfeld et al., 2007), a má
mnoho dalších úèinkù.
Pro nedostatek prostoru se musíme v tomto pøehledu
omezit jen na výèet nìkterých témat a ponecháváme ètenáøi
možnost nalézt pøíslušné statì samostatnì.
Jak již bylo uvedeno v souvislosti s mateøstvím, poruchy
v tvorbì a úèincích oxytocinu se mohou manifestovat jako
anxieta a deprese (Holander et al., 2007). Byla popsána øada
dalších závažných psychických poruch závislých na regulaèní
úloze OT, jako je autizmus, obsedantnì kompulzivní porucha (Leckman et al., 1994) a jiné, kterými se zabývá náš další
pøehledný èlánek (viz Klenerová a Hynie, 2008).
Podìkování: Podporováno granty MSM 0021620806 a GAÈR
309/06/0121.
Prof. MUDr. Sixtus Hynie, DrSc.
Laboratoø biochemické neurofarmakologie
Ústav lékaøské biochemie
1. lékaøská fakulta
Univerzita Karlova v Praze
Albertov 4, 128 00 Praha 2
E-mail: [email protected]
LITERATURA
Arletti R, Bertolini A. Oxytocin acts as an antidepressant in two animal
models of depression. Life Sci 1987; 41: 1725-1730.
Arletti R, Benelli A, Bertolini A. Influence of oxytocin on feeding behavior
in the rat. Peptides 1989; 10: 89-93.
Brunton PJ, Russell JA. The expectant brain: adapting for motherhood.
Nature Reviews, Neuroscience 2008; 9:11-25.
Brussaard AB, Kits KS, De-Vlieger TA. Postsynaptic mechanism of depression of GABAergic synapses by oxytocin in the supraoptic nucleus
of immature rat. J Physiol (Lond) 1996; 497: 495-507.
Caldwell HK, Zouny WSIII. Oxytocin and Vasopressin: Genetics and
behavioral implications. In: Lim R (ed.). Handbook of Neurochemistry
and Molecular Neurobiology, 3rd edition, Springer, New York, 2006;
pp. 573-607.
De Wied D. The influence of the posterior and intermediate lobe of the
pituitary and pituitary peptides on the maintenance of a conditioned
avoidance response in rats. Int J Neuropharmacol 1965; 4: 157-167.
De Wied D, Gaffori O, Burbach JP, Kovacs GL, Van Ree JM. Structure activity
relationship studies with C-terminal fragments of vasopressin and oxytocin
on avoidance behaviors of rats. J Pharmacol Exp Ther 1987; 241: 268-274.
Engelmann M, Wotjak CT, Neumann I, Ludwig M, Landgraf R. Behavioral consequences of intracerebral vasopressin and oxytocin: focus on
learning and memory. Neurosci Biobehav Rev 1996; 20: 341-358.
Evans JJ. Oxytocin in the human-regulation of derivations and destinations. Eur J Endocrinol 1997; 137: 559-571.
Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: Structure, function, and regulation. Physiol Rev 2001; 81: 621-683.
Carter CS, Devries AC, and Getz LL. Physiological substrates of mammalian monogamy: the prairie vole model. Neurosci Biobehav Rev 1995;
19: 303-314.
Holander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L, Anagnostou E, Wasserman S. Oxytocin increases retention of social cognition
in autism. Biol Psychiatry 2007; 61: 498-503.
Caruso S, Agnello C, Campo MG, Nicoletti F. Oxytocin reduces the activity of N-methyl-D-aspartate receptors in cultured neurons. J Endocrinol
Incest 1993; 16: 921-924.
Ibragimov RS. Influence of neurohypophysial peptides on the formation
of active avoidance conditioned reflex behavior. Neurosci Behav Physiol
1990; 20: 189-193.
De Kloet ER, Joöls M, Holsboer F. Stress and the brain: From adaptation
to disease. Nature Reviews, Neuroscience 2005; 6:463-475.
Ingram CD, Adams TS, Jiang QB, Terenzi MG, Lambert RC, Wakerley
JB, Moos F. Mortyn Jones Memorial Lecture. Limbic regions mediating
9
Pøehledné èlánky
PSYCHIATRIE  ROÈNÍK 12  2008  SUPPLEMENTUM 2
central actions of oxytocin on the milk-ejection reflex in the rat. J Neuroendocrinol 1995; 7: 1-13.
Insel TR, 0‘Brien DJ, James F. Leckman JF. Oxytocin, vasopressin, and
autism: Is there a connection? Biol Psychiatry 1999; 45: 145-157.
Pacák K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity: in vivo microdialysis
studies. Front Neuroendocrinol 1995; 16: 89-150.
Jezova D, Skultetyova I, Tokarev DI, Bakos P, Vigas M. Vasopressin and
oxytocin in stress. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 192-203.
Petersson M. Short- and long-term cardiovascular and behavioural effects of
oxytocin – mechanisms involved and influence of female steroid hormones.
Kongl Carolinska Medico Chirurgiska Institutet, Stockholm 1999.
Klenerová V, Hynie S. Stres, pamìś a návykové látky – úèastnící se mechanizmy. Psychiatrie 2002; 6 (suppl 3): 21-27.
Quay SC. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention
of breast cancer and psychiatric disorders. US Patent Issued on May 17,
2005; www.patentstorm.us/inventor/ Steven_C_Quay-941979.html.
Klenerová V., Hynie S. Neurobiologie autismu, Psychiatrie 2008; 12:
toto èíslo.
Klenerová V., Krejèí I., Šída P., Hliòák Z., Hynie S. Modulatory effects
of oxytocin and carbetocin on stress-induced behavioral disorders. Psychoneuroendocrinology 2008; podáno do tisku.
Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. In: Salloway
S., Malloy P, Cummings JL eds. The neuropsychiatry of limbic and subcortical disorders. Washington DC: American Psychiatric Press 1997;
str. 179-194.
Kosfeld M., Heineichs M., Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin increases trust in humans. Nature Letters 2005; 435: 673-676.
Leckman JF, Goodman WK, North WG, Chappell PB, Price LH, Pauls DL,
Anderson GM, Riddle MA, McDougle CJ, Barr LC, Cohen DJ. The role
of central oxytocin in obsessive compulsive disorder and related normal
behavior. Psychoneuroendocrinology 1994; 19: 723-749.
Leng G, Brown Ch, Russell JA. Physiological pathways regulating the
activity of magnocellular neurosecretory cells. Prog Neurobiol 1999;
57: 625-655.
Russell JA, Douglas AJ, Ingram CD. Brain preparations for maternity:
adaptive changes in behavioral and neuroendocrine systems during
pregnancy and lactation. An overview. Prog Brain Res 2001; 133: 1-38.
Russell JA, Leng G, Douglas AJ. The magnocellular oxytocin system, the
fount of maternity: adaptations in pregnancy. Frontiers in Neuoendocrinology 2003; 24: 27-61.
Sabban EL, Kvìtòanský R. Stress-trigerred activation of gene expression
in catecholaminergic system: Dynamics of transcriptional events. Trends
Neurosci 2001; 24: 91-98.
Samson WK, Schell DA. Oxytocin and the anterior pituitary gland. Adv
Exp Med Biol 1995; 395: 355-364.
Smith JW, Seckl JR, Evans AT, Costall B, Smythe JW. Gestational stress
induces postpartum depression-like behaviour and alter maternal care
in rats. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 227-244.
Spruijt BM, Van Hooff JARAM, Gispen WH. Ethology and neurobiology
of grooming behavior. Physiological Review 1992; 72: 825-852.
Liberzon I, Young EA. Effects of stress and glucocorticoids on oxytocin
receptor binding. Psychoneuroendocrinology 1997; 22: 411-422.
Tasker JG, Di S, Malcher-Lopes R. Rapid central corticosteroid effects:
Evidence for membrane glucocorticoid receptors in the brain. Integr
Comp Biol 2005; 45: 665-671.
Ludwig M, Leng G. Dendritic peptide release and peptide-dependent
behaviours. Nature Reviews, Neuroscience 2006; 126 (7): 126-136.
Theodosis DT, El MM, Gies U, Poulain DA. Physiologically linked structural plasticity of inhibitory and excitatory synaptic inputs to oxytocin
neurons. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 155-171.
McCarthy MM. Estrogen modulation of oxytocin and its relation to
behavior. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 235-245.
McCarthy MM, McDonald CH, Brooks PJ, Goldman D. An anxiolytic
action of oxytocin is enhanced by estrogen in the mouse. Physiol Behav
1996; 60: 1209-1215.
The Sigma-RBI handbook, Vasopressin and Oxytocin Receptors, 2007;
www.sigma-aldrich.com/handbook.
Uvnas MK. Physiological and endocrine effects of social contact. Ann
NY Acad Sci 1997; 807: 146-163.
McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl
J Med 1998; 338: 171-179.
Uvnas MK. Oxytocin may mediate the benefits of positive social interaction and emotions. Psychoneuroendocrinology 1998; 23: 819-835.
McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation:
Central role of the brain. Physiol Rev 2007; 87: 873-904.
Van Erp AM, Kruk MR, Semple DM, Verbeet DW. Initiation of self-grooming in resting rats by local PVH infusion of oxytocin but not α-MSH.
Brain Res 1993; 607: 108-112.
Moos F, Poulain DA, Rodriguez F, Guerne Y, Vincent JD, Richard P. Release of oxytocin within the supraoptic nucleus during the milk ejection
reflex in rats. Exp Brain Res 1989; 76: 593-602.
Moos F, Richard P. Paraventricular and supraoptic bursting oxytocin
cells in rat are locally regulated by oxytocin and functionally related. J
Physiol (Lond) 1989; 408: 1-18.
Moy1 SS, Nadler JJ. Advances in behavioral genetics: mouse models of
autism, Feature review, Molecular Psychiatry 2008; 13: 4-26.
Neumann ID, Russell JA, Landgraf R. Oxytocin and vasopressin release
within the supraoptic and paraventricular nuclei of pregnant, parturient and lactating rats: a microdialysis study. Neuroscience 1993; 53:
65-75.
Neumann ID, Johnstone HA, Hatzinger M, Liebsch G, Shipston M, Russell JA, Landgraf R, Douglas AJ. Attenuated neuroendocrine responses
to emotional and physical stressors in pregnant rats involve adenohypophysial changes. J Physiol (Lond) 1998; 508: 289-300.
Neumann ID, Torner L, Wigger A. Brain oxytocin: differential inhibition
of neuroendocrine stress responses and anxiety-related behaviour in
virgin, pregnant and lactating rats. Neuroscience 2000; 95: 567-575.
Olson BR, Drutarosky MD, Stricker EM,Verbalis JG. Brain oxytocin receptor antagonism blunts the effects of anorexigenic treatments in rats:
evidence for central oxytocin inhibition of food intake. Endocrinology
1991; 129: 785-791.
Ostrowski NL. Oxytocin receptor mRNA expression in rat brain: implications for behavioral integration and reproductive success. Psychoneuroendocrinology 1998; 23: 989-1004.
10
Van-Wimersma-Greidanus TB, Kroodsma JM, Pot ML, Stevens M, Maigret
C. Neuro-hypophysial hormones and excessive grooming behaviour. Eur
J Pharmacol 1990; 187: 1-8.
Waldherr M, Neumann ID. Centrally released oxytocin mediates matinginduced anxiolysis in male rats. PNAS 2007; 104: 16681-16684.
Windle RJ, Shanks N, Lightman SL, Ingram CD. Central oxytocin administration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety
behavior in rats. Endocrinology 1997; 138: 2829-2834.
Wotjak CT, Ganster J, Kohl G, Holsboer F, Landgraf R, Engelmann M.
Dissociated central and peripheral release of vasopressin, but not oxytocin, in response to repeated swim stress: new insights into the secretory
capacities of peptidergic neurons. Neuroscience 1998; 85: 1209-1222.
Yoshimura R, Kiyama H, Kimura T, Araki T, Maeno H, Tanizawa O,
Tohyama M. Localization of oxytocin receptor messenger ribonucleic
acid in the rat brain. Endocrinology 1993; 133: 1239-1246.
Young LJ, Wang Z. The neurobiology of pair bonding. Nature Neuroscience 2004; 7: 1048-1054.
Zak PJ, Stanton AA, Ahmadi S. Oxytocin increases generosity in humans.
PLoS ONE 2007; 2(11): e1128 pp. 1-5.
Zingg HH, Rozen F, Breton C, Larcher A, Neculcea J, Chu K, Russo C,
Arslan A. Gonadal steroid regulation of oxytocin and oxytocin receptor
gene expression. Adv Exp Med Biol 1995; 395: 395-404.
Zonana J, Gorman JM. The neurobiology of postpartum depression.
CNS Spectr 2005; 10: 792-799.