Patologie CNS II - Ústav patologie 1.LF UK a VFN

Patologie CNS II - Ústav patologie 1.LF UK a VFN

Patologie CNS - II
Patologie
demence
Jaroslava Dušková
Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha
Patologie demence - obsah



Demence – definice, klinické projevy
Příčiny demence
Demence sekundární při jiných
patologických změnách (vaskulárních, expanzích,
infekcích, intoxikacích,metabolických chorobách…)

Neurodegenerativní onemocnění (prionózy, m.
Alzheimer, m.Pick, m. Parkinson, m. Huntington…)
-------------

Sclerosis crebrospinalis multiplex disseminata
Demence - zblbělost
Def.:
pokles intelektových schopností
individua pod jím předtím
dosaženou úroveň
Ak.K. Henner, Speciální neurologie (1961):
Normální stárnutí mozku se projevuje úbytkem zájmů, oslabenou pamětí , zvláště pro nové
věci, větší duševní unavitelností, stupňovaným egoismem i nedůvěřivostí.
Při senilní demenci paměť slábne zvláště rychle, dochází ke konfabulacím, poklesu až
vymizení etických, estetických citů. Vidíme nedbalý zevnějšek, nečistotu, neslušnost.
Nezřídka dochází k deliktům proti mravopočestnosti. Často jsou bludy skrblictví. Může být i
desorientace v času i prostoru. Zabarvení těchto obrazů může být depresivní, manické nebo
paranoidní.
Demence
Klinické projevy:
poruchy
paměti
(mnestické)
 poznávacích funkcí (gnostické)
 adaptačního chování (praktické)

Demence
Začátek
zpravidla plíživý
Vývoj
reversibilní
stacionární
progredientní
Demence 




příčiny (1)
 MALNUTRICE
TERAPIE
 VASKULÁRNÍ
INTOXIKACE
INFEKCE
 EXPANZE
METABOLICKÉ  AFEKTIVNÍ
PORUCHY
PORUCHY
PROGRESIVNÍ DEGENERATIVNÍ
ONEMOCNĚNÍ
Demence TERAPIE
INTOXIKACE
příčiny (2)
polypragmasie

Mn, Cu, Pb,
CO, CS2, Hg…..
 INFEKCE virové, bakteriální
protozoární, mykotické
(HIV, PME, Whippleova n., Lues,
toxoplasmosa, kryptokokosa, priony)

Ethylismus - Brain
Wernicke´s
encephalopathy
Ethylismus chronicus
Corpora
mammilaria
Cerebellum
Abscessus
cerebri
Abscessus cereb
Prionózy
- morfologické projevy

zánik neuronů

spongióza

glióza
ATROFIE
CJD
Atrophia loborum
frontalium cerebri
CJD
CJD
Demence 
příčiny (3)
METABOLICKÉ PORUCHY
chron. selhání jater, ledvin,
thesaurismosy,
hepatolentikulární degenerace

MALNUTRICE
avitaminosa B1
Wernickeova-Korsakoffova
encefalopatie s demencí
Střádavé choroby
Def.:
vrozené poruchy metabolismu (často
abnormalita jediného genu) vedoucí k
 enzymovému defektu s následným
 střádáním substrátu (&
 nedostatkem produktu) ve tkáních
nebo orgánech
Choroby se střádáním lipidů -1.
Disease
E- def
Accum.
Lipid
Tay-Sachs Hexos
GM2
aminidase A ganglioside
Gaucher
Gluco
Glucosidase cerebrosid
Tissues
Involved
Brain,
retina
Liver, spleen,
bone marrow,
brain
NiemannPick
Sphingo
myelinase
Sphingo
myelin
Brain, liver
spleen
Choroby se střádáním lipidů - 2.
Disease
E- def
Metachro
matic
Leuco
dystrophy
Fabry´s
Arylsulfat
ase A
Krabbe´s
-galactosid
ase
Galactosyl
ceramidase
Accum.
Lipid
Sulfatid
Tissues
Involved
Brain, kidney,
liver, peripheral
nerves
Ceramid
trihexosid
Skin, kidney
Galactol
Brain
cerebroside
Mukopolysacharidózy
Disease,
E- def
inheritance
course
Hurler
-liduronidase
AR, severe
Hunter
X, rec.
moderate
Sanfilippo
liduronosulf
ate
sulfatase
Many types
Accum.
Mucopoly
saccharide
Heparan
sulfate,
dermatan
sulfate
Heparan
sulfate,
dermatan
sulfate
Heparan
sulfate
Tissues
Involved
Skin, cornea,
bone heart,
Brain, liver
spleen
Skin, bone,
heart, ear,
retina
Brain, skin
MPS VI
Maroteaux
- Lamy
Atrophia cerebri senilis (91 anni)
Demence - příčiny (4)

VASKULÁRNÍ
hypertensní encefalopatie, MID

EXPANZE
subdurální hematom, hygrom,
neoplasie, hydrocefalus

AFEKTIVNÍ PORUCHY
deprese
Status cribrosus
norma
atrofie
Haematoma subdurale
Hygroma subdurale
Demence - příčiny (5)
PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM.
 demence dominantním příznakem:
m. Alzheimer
m. Pick

demence s neurolog. projevy:
m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
Neurodegenerativní choroby
genetická abnormalita
modifikovaný protein
patologické struktury
ztráta neuronů
Neurodegenerativní choroby
I. Polyglutaminové nemoci
(zmnožené Cytosin– Adenin–Guanin CAG
komplexy)
m. Huntingtoni
(+ a jiné vzácnější nemoci ze zmnožení tripletů)
II. – patie,  –synucleinopatie
m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho tělíska)
M. Alzheimeri - incidence
 65 let
 80 let
5%
populace
20%
1864–1915
M. Alzheimeri
Extracelulární změny
 -amyloidové
plaky
 dystrofické dendrity
 axony
 aktivovaná mikroglie
 reaktivní astrocyty
difusní plaky - A42
zralé plaky - A42 a A40
M. Alzheimeri
Intracelulární
změny
 neurofibrilární
deposita
hyperfosforylovaného
proteinu (pair helical
filaments)
příměs
glykosaminoglykanů
(heparin)
Morbus Alzheimeri
M. Alzheimer - genetické faktory
Chromosom
Genový defekt
Věk
manif.
A fenotyp
21
 APP mutace
50
Produkce celých A42
peptidů
19
apo E4
polymorfismus
60and
older
Densní Aplaky
a cévní deposita
14
presenilin 1
mutace
40 až 50
Produkce A42
peptidů
1
presenilin 2
mutace
50
Produkce A42
peptidů
17 – protein  - párovitá vinutá filamenta
Trisomia 21 – m. Downi
M. Alzheimeri - diagnóza
věkově korigovaná
kvantita
neuritických plak
NIA / Khachaturyan -1985
CERAD / Mirra et al.-1991
NIA / Reagan Inst. -1997
BrainNet Europe Consortium - 2008
m. Alzheimer
Infectious agents and neurodegeneration.
A growing body of epidemiologic and experimental data point to chronic bacterial and viral
infections as possible risk factors for neurodegenerative diseases, including Alzheimer's
disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis.
Infections of the central nervous system, especially those characterized by a chronic
progressive course, may produce multiple damage in infected and neighbouring cells.
The activation of inflammatory processes and host immune responses cause chronic damage
resulting in alterations of neuronal function and viability, but different pathogens can also
directly trigger neurotoxic pathways.
Indeed, viral and microbial agents have been reported to produce molecular hallmarks of
neurodegeneration, such as the production and deposit of misfolded protein aggregates,
oxidative stress, deficient autophagic processes, synaptopathies and neuronal death.
These effects may act in synergy with other recognized risk factors, such as aging, concomitant
metabolic diseases and the host's specific genetic signature.
This review:
herpes simplex type-1
HIV
influenza viruses
Chlamydofilla pneumoniae.
Mol Neurobiol. 2012 Dec;46(3):614-38.
…compounds that stimulate
the immune system to clear
Aβ may have great
therapeutic potential in
Alzhemier patients ….
Clin Interv Aging. 2014 Apr 1;9:535-551.
The Genetics of Alzheimer's Disease.
Bagyinszky E, Youn YC, An SS, Kim S.
Alzheimer's disease (AD) is a complex and heterogeneous neurodegenerative disorder, classified as either
early onset (under 65 years of age), or late onset (over 65 years of age).
Three main genes are involved in early onset AD: amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), and
presenilin 2 (PSEN2).
The apolipoprotein E (APOE) E4 allele has been found to be a main risk factor for late-onset Alzheimer's
disease.
Additionally, genome-wide association studies (GWASs) have identified several genes that might be potential
risk factors for AD, including clusterin (CLU), complement receptor 1 (CR1), phosphatidylinositol binding
clathrin assembly protein (PICALM), and sortilin-related receptor (SORL1).
Recent studies have discovered additional novel genes that might be involved in late-onset AD, such as
triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) and cluster of differentiation 33 (CD33).
Identification of new AD-related genes is important for better understanding of the pathomechanisms leading
to neurodegeneration.
Since the differential diagnoses of neurodegenerative disorders are difficult, especially in the early stages,
genetic testing is essential for diagnostic processes. Next-generation sequencing studies have been
successfully used for detecting mutations, monitoring the epigenetic changes, and analyzing transcriptomes.
Alzheimer´s disease (AD) is a threshold pathology,
multifactorial and lifelong developing…
Risks and primary prevention:
6 groups of childhood risk: (1) perinatal conditions (2) early-life brain development (3)
early–life body growth (4) early–life socioeconomic conditions, (5) environmental
enrichment, and (6) cognitive reserve
Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA.: Early-life risk factors for Alzheimer disease.
Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006 Jan-Mar;20(1):63-72
Vascular risks control – esp. hypertension;
(screening of the apolipoprotein E genotype in symptomless not recommended)
Patterson C, Feightner JW, Garcia A, Hsiung GY, MacKnight C, Sadovnick AD Diagnosis and treatment of dementia:
1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ. 2008 Feb 26;178(5):548-56
Diet - mediteranean type and physical activity – reduced risk of AD
Scarmeas N, Luchsinger JA, Schupf N, Brickman AM, Cosentino S, Tang MX, Stern Y. Physical activity, diet, and risk of Alzheimer disease.
JAMA. 2009 Aug 12;302(6):686-7.
Partnership- widowed and divorced – increased risk of AD
Håkansson K, Rovio S, Helkala EL, Vilska AR, Winblad B, Soininen H, Nissinen A, Mohammed AH, Kivipelto M.
Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study. BMJ. 2009 Jul 2;339:b2462.
Viruses – HSV1 in plaques - increased risk of AD , antivirotics? vaccination???
Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF.:
Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol. 2009 Jan;217(1):131-8.
Nutrition – underweight (BMI less than 20) increased risk of AD, slight overweight no
influence, obezity REDUCED risk of AD
Fitzpatrick AL, Kuller LH, Lopez OL, Diehr P, O'Meara ES, Longstreth WT Jr, Luchsinger JA.
Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol. 2009 Mar;66(3):336-42.
Age prevalance
age
%
<75
80
85
90
4
12
27
40
Neurodegenerace
nejsou nevyhnutelné…
Maja Pliseckaja 20.11.1925
Vladimir Horowitz 1.10. 1903 – 5.11.1989
Lenka Reiner 17.5.1916 - 27.6.2008
Pablo Ruiz Picasso 25. 10.1881 – 8.4. 1973
Friedrich Daniel von Recklinghausen 2.12. 1833 – 26.8.1910
Rudolf Ludwig Karl Virchow 13.10.1821 - 5.9.1902
Santiago Ramón y Cajal 1.5.1852 – 18.10.1934
Jiří Kudrmann 24.10.1928
Petr Helbich 5.11.1929
Antonín Fingerland 26.2.1900 – 27.12.1999
Jitka Kobilková 13.7.1928
Demence - příčiny (5)
PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM.
 demence jediným příznakem:
m. Alzheimer
m. Pick

demence s neurolog. projevy:
m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
FTLD – FrontoTemporal Lobar Degeneration - Ʈau
Arnold Pick 1851-1924
Přednosta pražské
Psychiatrické kliniky
1886-1924
Prager medizinische
Wochenschrift 1882 – popis
dementního pacienta s
atrofií a deg. změnami
Pickova choroba
m. Pick
Demence - příčiny (5)
PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM.
 demence jediným příznakem:
m. Alzheimer
m. Pick

demence s neurolog. projevy:
m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
Paralysis agitans
– m. Parkinsoni (1817)
Klin. projevy


začátek 40–60 let
premonitorní stadium
 dysestesie
 diskrétní

třes
hypertonicko–hypokinetický syndrom
klidový třes
flexní rigidita
ztráta souhybů a automatických pohybů
prognosa: quoad vitam dobrá
quoad sanationem  (L-DOPA, transpl., nikotin)




Paralysis agitans
Morfologie

atrofie subst. nigra (+ pallidum)

volný pigment v neuropilu
m. Parkinsoni
m. Parkinsoni
m. Parkinsoni
Parkinsonova nemoc - etiologie

genetické faktory:
– PARK1 – α-synuclein- autos. dom., Lewyho těl.
– PARK2 – Parkin, autos. rec. juv.-nejsou LB
– PARK3 –pozdní nástup
– …..
– …..
– PARK 11 …
Příčiny parkinsonismu

obvyklé
– Parkinsonova nemoc

méně obvyklé
–
–
–
–

polékové & drogy ( kokain. extáze)
multisystémová atrofie
progresivní supranukleární obrna
vaskulární
vzácné
– m. Alzheimeri, m. Huntingtoni, m.Wilsoni, toxiny,
dementia pugilistica, hydrocephalus, expanzivní
léze….
Chorea chronica
progressiva Huntington

autosomálně dominantní (!)
4. chromosom

zač. 25 – 45 let (juvenilní forma
před 20. rokem věku)

trvání 15 let
Chorea chronica
progressiva Huntington
Klinika
 vůlí
nezvladatelné kroutivé pohyby
 schizofrenní a depresivní rysy
 smrt interkurentní infekcí
Chorea
chronica
progressiva
Huntington
kontrolní moze
Chorea chronica
progressiva Huntington
Morfologie

makro : atrofie striata
(ncl. caudatus + putamen)

mikro:
zánik malých GABA neuronů
(tvoří norm. 80% populace)
Neurodegenerativní choroby
genetická abnormalita
modifikovaný protein
patologické struktury
ztráta neuronů
Neurodegenerativní choroby
I. Polyglutaminové nemoci
(mnohotné Cytosin– Adenin–Guanin CAG
komplexy)
m. Huntington
II. – patie,  –synukleinopatie
m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho těl.)
•
•
immortalized cell lines of human NSCs by infecting fetal human brain cells grown
in primary culture with a retroviral vector carrying v-myc oncogene and selecting
continuously dividing NSC clones.
both in vivo and in vitro these cells were able to differentiate into neurons and
glial cells and populate the developing or degenerating CNS
There are still many obstacles
(i) it is still uncertain how to generate specific cell types of neurons or glia suitable
for cellular grafts in great quantity from NSCs;
(ii) it is required to abate safety concerns related to tumor formation following NSC
transplantation; and
(iii) it needs to be better understood by what mechanism transplantation of NSCs
leads to an enhanced functional recovery.
Clinical Interventions in Aging 2014:9 535–551
Clinical Interventions in Aging 2014:9 535–551
Apolipoprotein E (ApoE) protein is the major cholesterol carrier in the brain
• involved in neuronal maintenance and repair
• ApoE binds to several receptors on the cell surface, which are involved
in lipid delivery and transport, glucose metabolism, neuronal signaling,
and mitochondrial function.
• normally, ApoE binds to A-beta peptide and play a role in its clearance.
APOE genotyping
Allele-specific, multiplex PCR has been developed for APOE genotyping of
E2, E3, and E4 alleles.
One of the most frequently used kits is the LightCycler® ApoE Mutation Kit
by Roche Diagnostics (Basel, Switzerland).
Thal DR et al.:
Neuropathology and biochemistry of
Aβ and its aggregates in Alzheimer's
disease.
Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):167-82.
Nisbet RM, et al.:
Tau aggregation and its interplay
with amyloid-β.
Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):207-20
Viola KL, Klein WL.:
Amyloid β oligomers in Alzheimer's
disease pathogenesis, treatment,
and diagnosis.
Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):183-206
Sclerosis cerebrospinalis
multiplex disseminata RS
Def.:
chronické autoimunní
onemocnění s odbouráváním
myelinu
Roztroušená skleróza – klasif.

klasický (Charcotův) typ
akutní (Marburgský) typ
neuromyelitis optica (Devic)

koncentrická skleróza (Baló)


Sclerosis cerebrospinalis
multiplex disseminata RS
Klinické projevy
Poruchy



Průběh


visu
čití (sensorické)
motoriky
kont. progresivní
pilovitý
Sclerosis cerebrospinalis
multiplex disseminata RS
Morfologické projevy:
– myelinické plaky
akutní
 chronické

Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
Sclerosis
cerebrospinalis
multiplex
disseminata
Sclerosis
cerebrospinalis
multiplex
disseminata
gliosis
Sclerosis cerebrospinalis
multiplex disseminata RS
Patogeneze:
 genet. predispozice
 viry
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata – roztroušená skleróza - RS
chronická autoimunní demyelinizující encefalitis
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
- vliv virů (morbilli, herpes, EB)
…bakterií?...
Patogeneze
 interakce
makroorganismu
a viru – limitovaná produkce protilátek
virová mutace & imunosuprese
(věk, gravidita, stress, jiné nemoci….)
RS – vliv virů
(2)
Patogeneze:
 infekce endotelií – mikroangiitis
 porucha hematoencefalické bariery
 v séru i v likvoru
CD4,
CD8
(obraz zrcadlový AIDS)
Yadav SK et al.:
Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis (MS).
Curr Opin Neurol. 2015 Apr 17. [Epub ahead of print]
New Jersey 08854, USA.
Current mechanisms of immune dysregulation in the development of MS
Impact of environmental risk factors on immunity
CD4 T-helper (Th) cells have long been implicated as the main drivers of
pathogenesis
Multiple sclerosis is largely a heterogeneous disease process
both innate and adaptive immune-mediated inflammatory mechanisms contribute to
demyelination and neurodegeneration.
B cells, CD8 T cells, and microglia/macrophages can also play an important role in the
immunopathogenesis of multiple sclerosis
Increasing evidence indicates that environmental risk factors
•
Vitamin D deficiency,
•
Epstein-Barr virus,
•
smoking,
•
Western diet, and
•
the commensal microbiota,
influence the development of multiple sclerosis
Pons Varoli – lux. blue
Sclerosis
cerebrospinalis
multiplex disseminata
immobilita/spasticita
 anesthesia
 poruchy vidění
 inkontinence
 cognitivní dysfunkce
 bolest
 deprese

Neuromyelitis
optica Devic
Encephalitis
periaxialis
diffusa
Schilder
Enc. concentrica Balloo
?
A!