03 - radiolog.cz
Transkript
KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 3. 35 KLINICKÉ PROJEVY AKUTNÍ NEMOCI Z OZÁŘENÍ (ANO) (Leoš Navrátil, Jan Östrerreicher) 3.1 Klinické projevy Klinické projevy akutní nemoci z ozáření jsou závislé na geometrii, dávce a příkonu ozáření, na věku, pohlaví, zdravotním stavu i dalších biologických faktorech charakterizujících ozářený objekt. Významnou roli hrají i případná další onemocnění nebo poranění doprovázející nemoc z ozáření. 3.1.1 Způsob ozáření Postižený může být poškozen ionizujícím zářením: celotělově, jednorázovým, zpravidla nerovnoměrným zevním ozářením nebo při vnější a vnitřní kontaminaci radionuklidy; celotělově, frakcionovaně, zpravidla rovněž nerovnoměrně; lokálně jednorázovým ozářením; místně radiačním poškozením zpravidla dlouhodobě; sdruženým a kombinovaným radiačním poškozením. K celotělovému nerovnoměrnému ozáření organizmu dochází při vnější a vnitřní kontaminaci organizmu. Dávka je dána množstvím radionuklidů a typem kontaminace, poločasem a skladbou příslušných radionuklidů a kvalitou dekontaminace. Při inhalační vnitřní kontaminaci jsou radiací nejvíce postiženy oblasti vstupních cest – dutina ústní, sliznice nosu a horních cest dýchacích. Až 2/3 kontaminantů se činností řasinkového epitelu vrací do nosohltanu, polykají a vylučují gastrointestinálním traktem, který je tak rovněž poškozován. Závažnost poškození organizmu při kontaminaci je dána fyzikálními vlastnostmi radioizotopů, charakterem kontaminující látky (prach, písek) a stupněm ochrany pokožky ve chvíli kontaminace (oděv) případně použitím ochranných prostředků. Podle faktoru nerovnoměrného rozložení (fn), který určuje poměr mezi nejnižší a nejvyšší dávkou, lze odvodit předpokládaný klinický i laboratorní obraz průběhu vlastního postižení. Celotělové, jednorázové zevní ozáření, s různým stupněm rovnoměrnosti K tomuto typu poškození organizmu dochází ve volném prostoru, kdy postižený je od zdroje minimálně stíněn nebo se nachází v oblasti čerstvě vypadlé radioaktivní stopy. Hodnoty fn jsou blízké 2,0 (čím rovnoměrnější je rozložení ozáření, tím je hodnota fn nižší). Celotělové, frakcionované, zpravidla nerovnoměrné zevní ozáření Jedná se rovněž o ozáření ve volném prostoru za obdobných podmínek jako při jednorázovém, kdy však postižený buď vědomě (například při záchranných pracích) či z neznalosti (při pohybu kontaminovanou oblastí) se na toto místo vrací. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 36 Lokální jednorázové silně nerovnoměrné ozáření K tomuto typu poškození organizmu dochází v důsledku jeho ozáření, kdy má postižený část těla účinně krytou. Klinický i laboratorní obraz, včetně průběhu nemoci, značně závisí jak na fn (zpravidla má hodnotu vyšší než 5), tak na tom, která část těla byla ozářena. Nejcitlivější jsou tkáně a orgány, ve kterých probíhá diferenciace buněk, tj. hematopoetický systém a zárodečné buňky, dále rychle se dělící buňky jako je epitel tenkého střeva a kůže. Další skupinou jsou méně senzitivní buňky (malé cévy, spojivka) a nejméně citlivou skupinou jsou buňky, které se v dospělosti již prakticky nedělí (buňky jater, chrupavky, kostí, svalové a nervové buňky). Místní radiační poškození, zpravidla dlouhodobé (frakcionované) O místním radiačním poškození mluvíme při vysoké hodnotě fn, kdy byla ozářena pouze malá část těla, nejčastěji při aktinoterapii. Záření působí především do hloubky tkání. Pokud dojde k ozáření oblasti, ve které se nacházejí životně důležité tkáně, pozorujeme výrazné zhoršení klinického a laboratorního obrazu. Podstatná je i skutečnost, zda došlo k ozáření jednorázovému nebo a to podstatně častěji opakovanému. Sdružené a kombinované radiační ozáření Zkušenosti z dosavadních havárií zdrojů ionizujícího záření i při jejich případném válečném využití v roce 1945 ukázaly, že často dochází ke sdruženému radiačnímu poškození tj. k zevnímu ozáření a k povrchové a vnitřní kontaminaci radionuklidy. Klinický a laboratorní obraz je ovlivněn výsledným působením všech uvedených možností ozáření. Prvotní projevy poškození jsou dány zevním ozářením, projevy poškození po zevní a vnitřní kontaminaci radionuklidy zpravidla nastupují s časovým zpožděním. Kombinované radiační znamená ozáření organismu navíc jinak poškozeného např. popálením, poraněním apod. 3.1.2 Dávka ionizujícího záření Stochastické a deterministické účinky Z hlediska dávky, účinku i ochrany před zářením rozlišujeme dva základní typy účinků – stochastický a deterministický (graf 3.1), z hlediska časového na časná, pozdní a deceniální. Stochastické účinky jsou takové, u nichž s dávkou roste míra účinku. Jakékoliv ozáření má tedy nenulovou pravděpodobnost vzniku. Příkladem jsou nádory indukované ozářením u ozářených jedinců a genetické změny, projevující se u následujících generací. Deterministické účinky jsou takové, kdy účinek roste s růstem obdržené dávky záření. Tyto účinky lze vyloučit, nebude-li u daného organizmu překročena určitá (pro daný účinek specifická) prahová hodnota. Do této skupiny patří například akutní nemoc z ozáření nebo radiační poškození kůže. S ohledem na existenci dávkového prahu jsou z hlediska času zpravidla akutní, výjimkou je například katarakta. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 37 Graf 3. 1 – Grafické vyjádření stochastických (a) a deterministických účinků (b). Časná orgánová poškození jsou nejčastější, vznikají bezprostředně po ozáření a v průběhu do jednoho roku po ozáření. Postiženy jsou zejména krvetvorné buňky kostní dřeně, lymfatické orgány, pohlavní buňky varlat a střevní epitel. Patologie má charakter přechodného nebo trvalého útlumu či zániku funkce. Mezi časná postradiační poškození řadíme akutní nemoc z ozáření, radiační dermatitidu a psychologické účinky. Pozdní orgánová poškození vznikají mezi jedním a deseti lety po ozáření. Mají charakter reparačních procesů. Postradiační poškození plic, ledvin, gonád, endokrinních a smyslových orgánů jsou chápány jako změny pozdní. Dalším příkladem je fibróza postihující vnitřní orgány (zejména v plících a v gastrointestinálním traktu komplikovaná strikturami), demyelinizace a konstriktivní pericarditis. Deceniální orgánová poškození vznikají mezi 10. a 30. rokem po ozáření. Do této skupiny jsou řazena postradiační nádorová onemocnění. Stupeň závažnosti Jak jsme uvedli, dávka a fyzikální charakteristika absorbovaného ionizujícího záření ovlivňují klinický a laboratorní obraz nemoci z ozáření. Rovněž frekvence a doba ozařování ovlivňují obraz poškození. Při stejné absorbované dávce může jít o dávku jednorázovou s vysokým expozičním příkonem nebo opakovanou s nižším expozičním příkonem (frakcionované ozařování) či dávku působící dlouhodobě, trvale s nižším expozičním příkonem (protrahované ozáření). Při frakcionovaném i protrahovaném ozáření je výsledné postižení organizmu nižší než při jednorázovém ozáření stejnou dávkou. Tato skutečnost je dána rozvojem reparačních procesů, které nastupují ihned po ukončení ozáření. 38 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 3.1.3 Akutní nemoc z ozáření (ANO) Akutní nemoc z ozáření je charakterizována jako poškození organizmu jednorázovou dávkou ionizujícího záření vyšší než 0,7 Gy. ANO zahrnuje tři základní syndromy, jejichž výskyt je závislý na absorbované dávce ionizujícího záření. Jsou to dřeňový syndrom, gastrointestinální syndrom a neurovaskulární syndrom. V kostní dřeni způsobuje ionizující záření úhyn nezralých forem krvetvorných buněk, jejichž radiosenzitivita je velmi vysoká. Více radiorezistentní jsou pak epiteliální buňky sliznice střev. Pokles počtu těchto buněk je příčinou vzniku gastointestinálního syndromu. Nejvíce radiorezistentní se jeví nervové buňky, které jsou plně diferencované a dále se nemnoží. V tabulce 3.1 uvádíme základní rozdělení závažnosti průběhu nemoci z ozáření v závislosti na přijaté dávce, včetně klinické formy a prognózy. Tab. 3.1 – Stupeň závažnosti akutní nemoci z ozáření v závislosti na dávce, odpovídající klinická forma a prognóza. stupeň závažnosti lehký střední těžký velmi těžký 3.1.4 dávka (± 30%) Gy 1–2 2–4 4–6 6 – 10 10 – 80 80 klinická forma dřeňová střevní neurovaskulární prognóza zcela příznivá příznivá poměrně příznivá poměrně nepříznivá zcela nepříznivá Klinické formy ANO Klinická forma nemoci z ozáření je dána radiosenzitivitou buněčných populací jednotlivých orgánů. Pokud jejich poškození vede ke smrti celého organizmu, mluvíme o kritických systémech. Na průběhu klinické odezvy organizmu se podílí i nervové, humorální a metabolické mechanizmy. Dřeňová forma U pacientů po expozici od 0,7 Gy se objevuje na dávce závislý útlum krvetvorby, který může vést v důsledku malé až nulové produkce krevních buněk k pancytopenii. Změny v krevním obrazu se rozvíjejí nejdříve po 24 hodinách po ozáření. Přesný čas útlumu jednotlivých typů cirkulujících buněk je různý. Krvetvorná kostní dřeň je nejvýrazněji poškozenou tkání při celotělové dávce ionizujícího záření od 1 do 10 Gy. Míra poškozených kmenových buněk je úměrná dávce záření. Při dávce 1 Gy přežívá 37 procent kmenových buněk (D0), při dávce 5 Gy 1 procento. Kmenové buňky jsou vůči záření tím citlivější, čím jsou méně diferencované. K ozáření je citlivější erytropoéza než granulocytopoéza a tvorba megakaryocytů. V krvetvorné tkáni dochází k narušení hemopoetického mikroprostředí, destrukci a k úbytku jaderných buněk. Zralé erytrocyty a retikulocyty jsou vůči ionizujícímu záření již poměrně radiorezistentní. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 39 Klinický obraz dřeňového syndromu v závislosti na dávce se plně rozvíjí 3. až 6. týden po ozáření. Známky regenerace krvetvorby jsou patrné již v prvém týdnu po ozáření. Krvetvorba je omezována nejen účinky záření na kmenové buňky, ale i porušením cévní struktury dřeňových sinusů, hemorragií, zvýšenou permeabilitou. Důsledkem je nedostatečné zásobení kyslíkem a živin mitoticky aktivních buněk. Ozáření však nezpůsobuje pouze aplázii krvetvorných buněk, ale rovněž aplázii lymfatické tkáně, sleziny, brzlíku u dětí a lymfatických uzlin. Důsledkem je pancytopénie v periferní krvi s narušením humorální i buněčné imunity. Střevní forma Působením ionizujícího záření dochází k poškození střevního epitelu. Se stoupající dávkou se prohlubuje nerovnoměrnost mezi vznikem epiteliálních buněk klků v kryptách a mezi jejich zánikem na vrcholu klků. Střevní buňky jsou citlivé vůči ionizujícímu záření již od dávky 4 Gy. Při dávkách 10 až 100 Gy celotělového ozáření je střevní forma dominantním příznakem vyvíjející se nemoci z ozáření. Při dávce 20 Gy a vyšší se zastavuje reprodukce epiteliálních buněk v kryptách, takže v průběhu 4 – 7 dnů dojde k obnažení sliznice. Dávka 10 a více Gy zastaví mitotickou činnost buněk v průběhu několika minut. U buněk ve střevních kryptách dochází k pyknóze, lýze, rozpadu. Dochází k narušení resorpční a bariérové střevní funkce. Důsledkem je porucha vstřebávání a zvýšené vylučování tekutin, elektrolytů a bílkovin, mnohdy doprovázené bakteriální invazí. Výsledkem je toxémie s možným důsledkem septického šoku. Následkem je celkové poškození organizmu. Při částečném ozáření břišní krajiny jsou postradiační změny střevního epitelu obdobné jako při celotělovém ozáření. Neurovaskulární forma Tato forma má dvě podformy - vaskulární a mozkovou a je dominantní při dávkách vyšších než 80 Gy. Jejím následkem je vždy smrt. Při dávce do 100 Gy během několika dnů, při dávce 500 Gy během dvou hodin a dávka vyšší než 1 000 Gy smrtí okamžitě. Poškození tkáně je nereparabilní. Je dáno buď přímým působením ionizujícího záření na nervovou buňku nebo hypoxií v důsledku radiačního poškození mozkových cév. V šedé hmotě dochází k hyperchromatizmu a pyknóze buněk, je porušena permeabilita cév, v choriodálních plexech a v mozkových plenách dochází k akutnímu zánětu, otoku mozku a k jeho poškození. Zvyšuje se nitrolební tlak. Předpokládá se rovněž vliv ionizujícího záření na dechové a kardiovaskulární centrum. Klinicky se poškození mozkové tkáně projevuje křečemi, třesem, psychickou alterací a těžkou poruchou vědomí. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 3.1.5 40 Fáze akutní nemoci z ozáření Nemoc z ozáření probíhá ve čtyřech fázích, jejichž délka a závažnost závisí na dávce ozáření. Je třeba zdůraznit, že klinický projev nemusí vždy odpovídat závažnosti laboratorních nálezů. Fáze prodromální Jedná se o bezprostřední stresovou reakci organizmu na ozáření a je projevem humorální a neurovegetativní reakce na první projevy poškození. Se zvyšující se dávkou záření jsou obtíže intenzivnější a mají delší dobu trvání. Klinicky se prodromální fáze projevuje nauzeou, zvracením, nechutenstvím, při vyšších dávkách bolestmi hlavy a průjmy. U dávek přesahujících hodnotu 6 Gy je rozvoj poškození organizmu tak rychlý, že kromě uvedených příznaků pozorujeme již bezprostředně po ozáření výrazné funkční poruchy, způsobující až zneschopnění postižených. Příznaky odpovídající postižení centrálního nervového systému, kdy doba trvání prodromální i latentní fáze trvá řádově minuty, označujeme jako „časné příznaky nejtěžších forem radiačního poškození“. Obtíže odpovídající prodromálním příznakům se mohou objevit i u pacientů ozářených z léčebných důvodů, zvláště při léčbě maligních procesů v břišní dutině. Fáze latentní V závislosti na dávce záření dochází přechodně k úplnému nebo částečnému ústupu subjektivních obtíží, které se objevily v prodromální fázi. Se vzrůstající dávkou záření se doba období latence zkracuje a nikdy není dosaženo plné pracovní výkonnosti. Zvýšená fyzická zátěž zhoršuje prognózu přežití a zvyšuje nebezpečí urychleného rozvoje manifestního období s komplikacemi. I přes příznivé klinické projevy laboratorní nálezy dokumentují rozvíjející se poškození životně důležitých systémů, zvláště v důsledku poškození systému krvetvorby a zažívacího traktu. Fáze manifestní V manifestní fázi dochází k plnému rozvoji onemocnění. Jde o projev komplexního poškození, doprovázeného odezvou na úrovni neurohumorálních regulačních mechanizmů a v oblasti látkové výměny. Klinický obraz je dán patologickoanatomickými a patofyziologickými změnami tak, jak jsou přehledně uvedeny v kapitole 3.2. Postižený si stěžuje na zvýšenou únavu, třesavku, krvácení z dásní a z nosu, epilaci, vředy na ústní sliznici. Zatěžuje jej průjem, horečka, při vyšší dávce i krvavé průjmy. Je zvýšena náklonnost k rozvoji mikrobiálních, virových a plísňových onemocnění. Manifestní fáze onemocnění trvá obyčejně 4 až 6 týdnů. V příznivém případě na ni navazuje fáze rekonvalescence. Těžká a zejména velmi těžká forma onemocnění není v současné době vyléčitelná a proto ozářený postižený v této fázi umírá. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 41 Fáze rekonvalescence Jedná se o období, kdy podle závažnosti nemoci z ozáření dochází k úplné nebo částečné úzdravě organizmu. Úplná úzdrava závisí i na individuální citlivosti každého jedince vůči ionizujícímu záření. Nejčastější přetrvávající poruchou, mnohdy doživotně, jsou poruchy spermatogenéze resp. ovariogenéze. 3.2 Charakter poškození některých orgánů ionizujícím zářením 3.2.1 Kostní dřeň U pacientů po expozici malým a středně letálním dávkám ionizujícího záření se objevuje útlum krvetvorby, v důsledku malé až nulové produkce krevních buněk vedoucí k pancytopenii. Změny v krevním obrazu se rozvíjí nejdříve po 24 hodinách od ozáření. Přesný čas útlumu jednotlivých typů cirkulujících buněk je různý. Nejrychlejší snížení hodnot v krevním obraze s maximem za 3 dny po ozáření je možné pozorovat u lymfocytů, poté u ostatních leukocytů, dále u trombocytů a nejpomalejší snížení nastává u erytrocytů. Úbytek buněk souvisí s počtem buněk dané linie v kostní dřeni a mírou úhynu. Destruované buňky z kostní dřeně mizí a jsou nahrazovány částečně lipocyty. Pokles buněčnosti kostní dřeně je doprovázen dilatací sinusoidů, což má za následek časné krevní extravasáty, které jsou podobné skutečným hemorragiím. V případě leukocytů je změna rapidní, kdežto u erytrocytů se i u úplného zastavení produkce nových buněk v kostní dřeni projeví poklesem populace o 0,8 % denně. Navíc, expozice organizmu dávkám ionizujícího záření se manifestuje úbytkem nezralých forem krvetvorných buněk, kdežto formy diferencovanější bývají kvantitativně nedotčeny a dále vyzrávají a jsou i po ozáření uvolňovány do krevního oběhu. Změny v krevním obraze se tudíž manifestují až po dozrání zachovaných diferencovanějších stádií krevních elementů, v čase kdy hypoplastická až aplastická kostní dřeň není schopna uvolnit do krevního oběhu další zralé buňky. Pro orientaci – erytrocyty žijí 120 dní, krevní destičky 8 – 9 dní, neutrofilní granulocyty několik hodin. Kostní dřeň má značnou regenerační schopnost a i při dávkách přesahujících hodnotu 6 Gy přetrvávají ostrůvky schopné regenerace. Některá ložiska mohou být pouze abortivní, jiná právě postupně regenerují. V důsledku poškození chromozomů je možné pozorovat i četné abnormální mitózy a chromozómové aberace, z nichž některé mohou přetrvávat i řadu let. Jedná se především o výskyt chromatinových můstků, mikrojader, multioilárních mitóz a vznik obrovských buněk. Útlum krvetvorby je značným klinickým problémem a projevuje se deficitem funkcí, které jednotlivé linie krevních buněk zastávají. Insuficience tvorby erytrocytů se projevuje anémií, pokles trombocytů má za následek zvýšenou tendenci k nekontrolovatelnému krvácení a úbytek granulocytů vede ke snížené rezistenci proti infekcím po minimálně 10 dnech od ozáření a příznaky trvají až do konce 6. - 8. týdne po ozáření. Běžně se nástup klinických příznaků, jako jsou anémie, krvácení a snížená rezistence k infekcím, objevuje za 2 až 3 týdny po ozáření. Obecně je tíže útlumu hematologických ukazatelů dávkově závislá. Přítomnost jiných poranění urychluje čas nástupu a celkově prohlubuje maximum útlumu krvetvorby. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 42 Jestliže dojde k frakcionovanému ozáření vedoucímu k útlumu krvetvorby, je velice těžké odhadnout dobu nástupu příznaků. Klinický obraz dřeňového útlumu po takových expozicích bude podobný jako u jednorázově ozářených, i když bude modifikován velikostí dávek frakcí, časovým odstupem mezi nimi a dávkovým příkonem. 3.2.2 Lymfatická tkáň Lymfocyty jsou, jak jsme již uvedli, vůči ionizujícímu záření značně citlivé, a proto jsou lymfatické uzliny již po malých radiačních dávkách prakticky bez lymfocytů. Naopak, s ohledem na radiorezistenci vazivové složky lymfatických uzlin pozorujeme vzrůst počtu retikulárních buněk. Při nízkých dávkách dochází k regeneraci tkáně již po několika hodinách po ozáření a tak může nastat paradoxní situace, kdy zvýšený počet mitóz převáží ztráty lymfocytů, takže jejich počet je vyšší než normální, často s defektem chromozomů. Vysoké dávky způsobují fibrózu lymfatické uzliny a tím i ztrátu její funkce. Pamatuj: pokud poklesne počet lymfocytů v průběhu 48 h po ozáření pod 50 % (nebo pod hodnotu 1x 109 / l), byl pacient ozářen minimálně takovou dávkou, že se rozvine dočasná forma akutní nemoci z ozáření. Při regeneraci lymfatických uzlin se objevuje mezi lymfatickými buňkami značné množství buněk plazmatického typu. V důsledku bakteriémie a snížení imunoreaktivity lymfatické uzliny jsou tyto zaplaveny mikroorganizmy, které se hromadí buď v marginálních sinech nebo ložiskově i ve dřeni. Místy lze pozorovat intenzivní fagocytární činnost makrofágů, které bývají často vyplněny fagocytovanými mikroby. 3.2.3 Gastrointestinální trakt Reakce sliznice dutiny ústní, hltanu a horní části jícnu na ionizující záření, zvláště při vnitřní kontaminaci, je rychlá. Sliznice je překrvená, edematózní. Došlo-li k ozáření sliznice dávkou vyšší než 16 Gy, dochází k jejímu poškození a tvorbě nekrotických vředů, které se záhy infikují. Poškozen je rovněž povrch jazyka, dochází k destrukci chuťových pohárků. Hltan je relativně radiorezistentní, ale dávky 25 Gy a vyšší již vyvolávají nekrózu mukózy a parafaryngeálního vaziva. Při lokálním ozáření ostatních částí trávicího traktu, tj. ústní dutiny, jícnu a žaludku mají postradiační změny charakter akutního katarálního zánětu (stomatitis, oesophagitis). Stupeň poškození závisí opět na radiační dávce a je odrazem ztráty regenerační kapacity germinativní vrstvy sliznice. Může se jednat o zarudnutí, ale i těžké defekty charakteru trofických vředů. U takových trofických vředů může při progresi stavu dojít např. k perforaci jícnu nebo žaludku, což přímo ohrozí život ozářeného a prognóza je zde závislá na poskytované zdravotní péči. Nepříjemnou komplikací je poškození funkcí slinných žláz se všemi nepříznivými důsledky danými jejich hypofunkcí pro nemocného. K poškození sliznice jícnu dochází při dávkách vyšších než 16 Gy a projevují se těžkým zánětem sliznice, který se u nemocného projevuje tlakem a bolestí za sternem a obtížným, bolestivým polykáním. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 43 V žaludeční sliznici jsou výrazně radiosenzitivnější buňky žlázového epitelu produkující pepsinogen (hlavní buňky) proti parietálním buňkám, tvořícím kyselinu chlorovodíkovou. Pokles koncentrace HCl v žaludku však dokumentuje jejich funkční poškození. Porucha tvorby žaludeční šťávy, zároveň s působením ionizujícího záření při vnitřní kontaminaci vede k postupnému vývoji těžko se hojících vředů, spojených s masivním krvácením. Obnova buněk je poměrně rychlá. Ionizující záření rovněž ovlivňuje i funkce hladké svaloviny. Nejcitlivější vůči ionizujícímu záření je sliznice tenkého střeva, zejména duodena. K jejímu ireverzibilnímu poškození dochází při dávkách vyšších než 50 Gy. Supraletální expozice zastaví mitotickou činnost, dochází k pyknóze kryptových buněk a jejich lýze. Jsouli radiačně poškozena germinační centra v Lieberkühnových kryptách, dochází ke zpomalení či úplné zástavě obměny epiteliálního krytu krypt. Epiteliální buňky se ztrácejí do lumina a přestávají být nahrazovány. Tím dochází k obnažení klků a jejich zmenšování. Důsledkem je narušení resorpce a bariérové schopnosti. V okamžiku úplného vyhlazení dochází k natrávení sliznice, k jejímu zvředovatění, hemorragiím a důsledkem je nekrózní až gangrenózní zánět tenkého střeva. Střevní klky zbavené epiteliálního krytu se stávají zdrojem nekontrolované sekrece vody, elektrolytů a bílkovin do střevního lumina (společně s cévním postižením) a zároveň jsou vstupní branou do organizmu pro bakterie, které běžně kolonizují střeva. Obdobně jako v žaludku dochází k poruše funkce hladké svaloviny. Těsně po ozáření nastává urychlení peristaltické vlny, které však rychle odeznívá a nastává útlum. Některé práce popisují i antiperistaltické pohyby. Rovněž se snižuje svalový tonus. Protože většina kontaminujících radionuklidů se vstřebává již v tenkém střevě, nebývá radiační poškození tlustého střeva již tak rozsáhlé a výše uvedené změny probíhají s menší intenzitou. Pozdními následky expozice střeva ionizujícímu záření jsou striktury s následnou obstrukcí. Následkem chronického radiačního poškození střevní vaskulatury, zejména na úrovni arterií a arteriol, je atrofie sliznice a fibrotizace intersticia. Insuficientní cévní zásobení a atrofie sliznice pak má dále tendenci ke vzniku trofických vředů. Problém v diagnóze tkví v neexistenci klinického příznaku specifického pouze pro radiačně indukované gastrointestinální poškození. Mikroskopické vyšetření u průjmů může objevit zánětlivé buňky, které jsou příznačné pro úplavici. Radiační enteropatie však není výsledkem zánětlivé odpovědi. Prognóza tohoto syndromu je doposud plně letální. V důsledku možné kontaminace řitního otvoru může dojít i radiačnímu poškození sliznice rekta. Sliznice je zde rovněž zarudlá, edematózní, je zvýšené nebezpečí krvácení. Stav je zhoršován zvýšeným nebezpečím bakteriální i parazitární kontaminace. 3.2.4 Nervová tkáň Nervová tkáň je po stránce funkční značně radiosenzitivní, zatímco po stránce morfologické radiorezistentní. Při dávkách 50 – 70 Gy dochází k poškození nervových buněk v mozku, při dávkách vyšších je potom toto poškození nereparabilní. Při rozvoji postradiačního poškození centrálně nervového systému je popisována zejména demyelinizace a perivaskulární edém v bílé hmotě mozkové. V případech lokálního ozáření CNS ionizujícím záření se rozvíjí ostře ohraničené nekrózy parenchymu, encefalomalacie. V šedé hmotě, zvláště pak v granulární vrstvě mozečku, dochází k hyperchromatizmu a KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 44 k pyknóze buněk. Je narušena permeabilita cév jak v chorioideálních plexech, tak v mozkových plenách, hrozí nebezpečí zánětu, jehož důsledkem je otok a následné poškození mozkové tkáně. Projevy hemorragické diatézy postihují především meningy. Porucha cévního zásobení mozku, zvláště bílé hmoty, může navodit pozdní demyelinizaci, encefalomalácii a případnou nekrózu. Důsledkem může být náhrada mozkové tkáně vazivem nebo vytvoření cysty. Při působení ionizujícího záření na mozkovou tkáň dochází již při nízkých dávkách ke změnám elektroencefalografické aktivity. V průběhu manifestní fáze při ozáření dávkami asi 100 Gy a vyšší lze pozorovat stálé zhoršování vědomí, respektive bezvědomí, s komatem a smrtí. Mohou se objevit tonickoklonické křeče a lze naměřit i zvyšující se intrakraniální tlak. Neurovaskulární forma akutní nemoci z ozáření je doposud klinicko-patologickou jednotkou, která vede vždy k smrti. V míšní tkáni se objevují dystrofické změny při dávkách 20 – 30 Gy, spojené zejména radiační vaskulopatií a demyelinizací. které mohou způsobit až nekrózu tkáně. Periferní nervy jsou po stránce funkční i morfologické značně radiorezistentní. V experimentu došlo u potkana k poškození ischiadického nervu teprve po dávce 750 Gy. 3.2.5 Srdečně-cévní systém Srdeční tkáň je poměrně radiorezistentní. Radiační poškození srdečního svalu se klinicky vyskytuje sekundárně po lokálních ozářeních při frakcionovaném ozáření o celkové dávce 40 Gy jednotlivými frakcemi 2 Gy. Postiženi bývají pacienti, kterým bylo ozařováno mediastinum pro Hodgkinovu chorobu, non-Hodgkinské lymfomy a jiné novotvary. Choroby myokardu spojené s radiací se vyskytují přibližně v 6 % u pacientů zářených pro maligní lymfom a přibližně u 3 % pacientů zářených profylakticky po jednoduché či radikální mastektomii pro karcinom prsu. Nejčastějším postižením je pericarditis fibrosa s výpotkem, který má sklon k organizaci. Dalším nálezem bývá difúzní intersticiální fibróza. Tyto diagnózy obvykle neohrožují pacienty na životě. Následkem je hemorragie, degenerace svalových vláken a následná fibróza. Podobné změny byly zaznamenány i při chronickém ozařování nízkými dávkami (do 0,1 Gy) při celkové dávce 18 – 24 Gy. Perikard je vůči ionizujícímu záření podstatně citlivější a důsledkem jeho poškození je zánět spojený s výpotkem a následnou fibrózou. U velkých cév je výstelka citlivější vůči ozáření než zbývající část cévní stěny. Nejvíce radiosenzitivní je výstelka kapilár. Důsledkem je poškození buněk endotelu spojeného se zvětšením jejich objemu. Následkem potom může být omezení, případně úplné uzavření průtoku krve cévou, resp. kapilárou s ischémií tkáně, která je artérií zásobena. Cévní postižení v důsledku radiačního poškození hraje klíčovou roli v postradiační orgánové patologii. Vzhledem ke všudypřítomnosti cév v organismu je celá řada zejména pozdních následků radiačního záření sekundární záležitostí vznikající v důsledku postižení cév (zejména arterií) různých kalibrů. Patogeneze cévních (zejména arteriálních) poškození je spojena s jejich základními funkcemi. Jedná se o rozvod krve až k cílovému větvení prekapilární a kapilární sítě pod relativně stabilním hydrodynamickým tlakem regulovaným tonem cévní stěny, na druhé straně pak o endoteliální bariéru mezi intravaskulárním a extravaskulárním (kam lze přiřadit již KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 45 subendotelium a medii cévní stěny) kompartmentem. Právě endoteliální dysfunkce způsobená vysokou citlivostí endoteliálních buněk k záření a jejich následnou regenerací vede k rozvoji celé řady patofyziologických procesů. Je třeba si uvědomit, že cévní (endoteliální) bariéra odděluje funkční části cévy (zejména hladké svalové buňky a nervová zakončení) od biologicky vysoce aktivních látek obsažených v krevní plazmě. Nejde pouze o cytokiny či růstové faktory, které se za fyziologických podmínek vyskytují v krvi ve stopových množstvích a jejichž systémový efekt je sporný vzhledem k autokrinnímu a parakrinnímu charakteru jejich působení. A nejde samostatně ani o cytokiny či růstové faktory, které se uvolňují z krevních destiček či imunokompetentních krevních elementů, neboť jejich uvolněním nelze vysvětlit všechny patofyziologické orgánové procesy následující po ozáření. Agregace trombocytů je sice univerzální reakcí na orgánovou iritaci, ale tkáňová odpověď na úrovni mRNA některých cytokinů (TNF-α, TGF-β, IL-1 a dalších) byla prokázána i při výrazné (řádové) trombocytopenii po celotělovém ozáření. Postradiační cévní poškození je vždy spojeno se subintimálním edémem. Krevní plazma, která prosakuje přes poškozenou cévní bariéru, obsahuje tekutinu, ionty a biologicky málo aktivní látky např. albumin, ale i vysoce biologicky aktivní makromolekuly. Všechna uvedená fakta podporují zejména ta morfologická pozorování, která zdůrazňují endarteriální proliferaci a intersticiální fibrózu na úrovni drobných arterií a arteriol i skutečnost, že arteriální systém je mnohem více radiosenzitivní než systém venózní. Z uvedeného je zřejmé, že kvalita cévní bariéry a lymfatická drenáž intersticia hrají velmi významnou, ne-li klíčovou úlohu při indukci a rozvoji celé řady postiradiačních regeneračních a reparačních procesů, neboť podobné (specifické, receptorové), i když nikoliv tak komplexní účinky mají např. i angiotenzin II a α2 makroglobulin. Na poškození cévní stěny se mohou podílet i tkáně, které ji obkružují. Nejčastější příčina úmrtí u ozářených osob, pochopitelně mimo zhoubných onemocnění, je důsledkem postižení cévní stěny v centrálním nervovém systému, případně i mimo něj. Postižení drobných arterií: časné změny jsou mnohem méně vyznačeny, neboť arterie jsou realativně rigidní struktury. Nicméně, v průběhu času se rozvíjí evidentní poškození endotelu a medie. Jde zejména o fragmentaci a porušení membrana elastica interna, degenerativní změny buněk hladké svaloviny medie a její hyalinizace, fibrotizace adventicie, která přechází do intersticia. 3.2.6 Dýchací systém Zkušenosti z havárie atomové elektrárny v Černobylu ukázaly, že závažným medicínským problémem je poškození sliznice horních cest dýchacích. Toto poškození se prohlubuje zvláště v důsledku časté kontaminace dutiny ústní. Zářením je poškozován především epitel a nejcitlivější jsou kmenové buňky bazální vrstvy. Poškození se projevuje těžkým, obtížně hojitelným zánětem nejen tkání dýchacích cest, ale i okolního vaziva. Postižený si stěžuje na bolesti a zvýšenou dráždivost ke kašli. Ozáření při vyšších dávkách než 20 Gy vyvolává v plicním parenchymu radiační pneumonitidu, která byla závažnou komplikací u postižených v Hirošimě i Nagasaki. Objevuje se alveolární výpotek, nezřídka, v důsledku poškození cév, s příměsí krve. V průběhu 2. – 6. měsíce přechází asi u 1/3 případů v plicní fibrózu. Pouze ojediněle se mohou v plicním parenchymu objevit radionekrotické kaverny. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 46 Nemocný si stěžuje na bolest na hrudi, lehce se zadýchává, udává častý kašel. Při kontaminaci mohou být radioaktivní látky přeneseny do tracheobronchiálního a mediastinálního lymfatického systému, kde mohou vyvolat lymfadenitidu s fibrózou a částečnou až úplnou deplecí germinálních center. Pleura je vůči ionizujícímu záření rezistentní. Po ozáření plic vznikají dva klinicko-patologické syndromy, radiační pneumonitida a radiační fibróza. Radiační pneumonitida je definována jako exsudativní zánět vznikající jako následek ionizujícího ozáření a je považována za alveolitis z poškození pneumocytů a endoteliálních buněk. Poškození se manifestuje obvykle za 4 - 6 měsíců po ozáření plic jednorázovou dávkou 8 Gy a vyšší. Jedná se o změny v ozářených oblastech a jsou tedy ohraničené. Radiační pneumonitida se klinicky projevuje pod obrazem nehnisavého exsudativního zánětu, tj. dušností, neproduktivním kašlem, teplotou a pleuritickou bolestí. Objektivně se u sledovaných pacientů zjišťuje přítomnost chrůpků a horečky. V případě dekompenzace nemoci se rozvíjí akutní respirační nedostatečnost nebo akutní cor pulmonale. Při histologickém vyšetření v manifestační fázi jsou popisovány intersticiální až intraalveolární edém, zánětlivá infiltrace alveolů, zmnožení makrofágů a zvýšená buněčnost vazivové tkáně. Prognóza nemoci záleží především na léčbě, ale i při použití současných léčebných možností umírá asi čtvrtina až polovina všech nemocných. Radiační fibróza plic, tj. zmnožení fibrózní plicní tkáně, je konečným stádiem postradiačních plicních změn. Radiační fibróza plic je syndromem, který se objevuje po ozáření plicní tkáně ionizujícím zářením až po 30 týdnech a jako u radiační pneumonitidy po dávkách větších než 8 Gy. Ionizujícím zářením způsobené nekrotické změny jsou hojeny fibrotickou jizvou. Avšak proces hojení u ozářených tkání není stejný jako u konvenčních poranění, nýbrž je aktivován i několik let a fibrotické jizvy reprezentují nepravidelně uspořádaná kolagenní vlákna. Při plicní fibróze je nejvíce postižen přenos kyslíku přes alveolo-kapilární membránu, což se následně projeví sníženou parciální tenzí kyslíku při fyziologických hodnotách pCO2, tj. parciální respirační insuficience. Postupem času se u fibrózy plic rozvíjí hypertrofie pravé komory (cor pulmonale) a jiné známky respirační nedostatečnosti. 3.2.7 Gonády Ve varlatech dochází k výraznému útlumu spermatogeneze od 4. dne po ozáření, ať již celotělovém nebo lokálním na oblast gonád. Interstitiální tkáň varlete, nadvarlete a chámovod zpravidla poškozeny nejsou. Při ozáření dávkou 1,5 Gy může dojít k dočasnému omezení plodnosti na dobu do 2 let, při dávce 2,5 Gy až k dočasné sterilitě na stejné období. Při vyšších dávkách (5 – 6 Gy) dochází někdy k dočasné, několikaleté, ale zpravidla k trvalé sterilitě. Při vyšších dávkách je sterilita vždy trvalá. Radiační změny v ovariu připomínají fyziologickou atrézii folikulů. Destrukční fáze trvá 3 – 4 týdny, ozářením se rovněž narušuje nebo přechodně zastavuje ovariální cyklus. K úplné kastraci může dojít již při dávkách vyšších než 3 Gy. U ozářených žen se mohou objevit menorrhagie, amenorrhea trvající 3 – 4 měsíce, u žen nad 45 let z 99,3 % již trvalá. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 47 U ozářených těhotných žen je zvýšená frekvence preeklamptických stavů, případně eklampsie. Je zvýšené procento potrativších. V závislosti na dávce záření přijaté těhotnou je zvýšená úmrtnost dětí do jednoho roku jejich života, ne však v důsledku zhoubného onemocnění, ale často jako následek genetického poškození. Dožijí-li se tyto děti vyššího věku, může se u nich objevit duševní či tělesné zaostávání (nižší tělesná výška daná předčasně ukončeným růstem) a zvýšený výskyt vrozených vývojových vad. Byly popsány myeloproliferace kostní dřeně zpočátku s normální hladinou elementů v periferní krvi, později s rozvíjející se anémií. Dcery postižených žen mohou být sterilní, případně nejsou schopny dítě donosit. Z pohlavních orgánů jsou z klinického hlediska nejdůležitější postradiační změny vaječníků a varlat, jelikož se jedná o nejvíce radiosenzitivní pohlavní orgány. I po ozáření pohlavních orgánů nízkými dávkami může navíc dojít k výskytu nádorů a v případě těhotenství i ke geneticky vázaným defektům plodu. Ke klinicky významnému postradiačnímu poškození gonád může dojít v průběhu radioterapeutického zásahu, u radiačních nehod, ale také po použití jaderných zbraní. Po jednorázovém ozáření vaječníků dávkami do 6,5 Gy se rozvíjí přechodná sterilita, po dávkách větší pak sterilita trvalá. U vaječníků ozářených vysokými dávkami lze pozorovat povšechnou atrofii. V kůře vaječníku klesá počet primordiálních foliklů a zralé folikly chybí. Také je popisována hypoplazie stromálních buněk kůry vaječníku a jejich nahrazení vazivem. Cévy vyživující tento orgán jsou postihovány těžkým stupněm arteriosklerózy s patrnou myointimální proliferací a častou obliterací lumen. Nejvíce radiosenzitivními buňkami varlat jsou spermatogonie, které reagují na ozáření již od 0,15 Gy. Dávky v rozmezí 0,15 - 5 Gy způsobují dočasnou oligospermii až sterilitu. Po ozáření vyššími dávkami je sterilita permanentní. Avšak ani po ozáření varlat dávkami způsobující permanentní sterilitu není postižena produkce testosteronu v Leydigových buňkách, jelikož tyto buňky jsou velice radiorezistentní. Již po 3,5 - 48 hodinách od ozáření sterilizující dávkou lze pozorovat úbytek nezralých spermatogonií, jejichž úhyn způsobí blokaci spermatogeneze. Od 2 týdnů po ozáření se rozvíjí ztluštění bazální membrány a stromální edém. Poté se do 8. týdne rozvíjí aplazie nezralých buněk až se nakonec v semenotvorných kanálcích nachází pouze Sertoliho buňky. Vzhledem k dozrávání a uvolňování zralejších a radiorezistentních buněk i po ozáření se blok spermatogeneze na úrovni spermatogonií projeví formou progresivní oligospermie až 6 - 7 týdnů po ozáření. Pokud jsou varlata ozářena dávkou způsobující přechodnou sterilitu, pak nové spermatogonie objevují 2 - 8 týdnů po ozáření, spermatidy za několik měsíců a produkce spermií se normalizuje do 2 let po ozáření. 3.2.8 Kůže Na základě pozorování po výbuchu atomové bomby v Hirošimě i Nagasaki i po havárii v Černobylu se ukázalo radiační poškození kůže jako jeden z nejzávažnějších faktorů pro prognózu průběhu nemoci z ozáření. Akutní radiodermatitida se po zevním ozáření rozděluje podle závažnosti do tří stupňů. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 48 1. stupeň V průběhu 24 hodin po ozáření dávkou 3 – 6 Gy se objevuje časný erytém, pro který je charakteristický jeho fázový průběh. Nemusí být důsledkem přímého ozáření kůže. Diagnosticky cenná je jeho druhá vlna, zpravidla vznikající ve druhém týdnu po ozáření, která je dána dilatací kapilár provázené konstrikcí arteriol. Někdy mohou vzniknout různé bizardní tvary s tmavým středem a světlými okraji. Za 8 – 14 dnů po ozáření se objevuje dočasná epilace, která se začíná upravovat od konce 3. týdne. Po ozáření dávkou 6 – 12 Gy vzniká časný erytém již v prvních 24 hodinách a v období epilace je doprovázen pozdním erytémem. Od 3. týdne kůže ztmavne. Ztráta vlasů je úplná do 3 – 4 týdnů. Po dávce 12 – 15 Gy nastupuje erytém podstatně dříve, stejně tak jako epilace. Stav je doprovázen suchým zánětem kůže a olupováním epidermis a hyperpigmentací. Radiorezistence vlasových folikulů vzrůstá v tomto pořadí: vlasy, vousy, obočí, ochlupení v axilárních jamkách a v okolí genitálu, řasy. 2. stupeň Po ozáření 16 – 20 Gy je časný erytém vystřídán pozdním erytémem již na začátku 2. týdne. Je provázen svěděním. Epilace začíná 8. dne a vrcholí ve 3. týdnu. V té době se také začínají objevovat puchýře a na jejich místě ploché nebolestivé kožní exulcerace pokryté exudátem. Hojení, které se objevuje koncem 4. týdne, bývá doprovázeno mokváním a jizvením kůže, depigmentací, případně skvrnitou pigmentací s trvalou epilací. Po 20 – 25 Gy nastává exsudativní radiodermatitida již ve 2. týdnu po ozáření. Zanícená kůže je oteklá, na místě puchýřů vznikají hluboké bolestivé exkoriace, které se hojí jizvením, objevuje se teleangiektázie a známky atrofie kůže. Zhojená kůže je tenká, jemná, šupinatá, snadno zranitelná. Expozice vyšší než 16 Gy zastavuje v průběhu 30ti minut mitotickou činnost buněk v germinativní vrstvě epidermis. Epidermální buňky středních vrstev bobtnají, jsou prostupovány lymfocyty a transudátem, který se rozšiřuje a zvedá puchýře. Po jejich odloupnutí zbývají eroze. Vazodilatace v příslušné oblasti spojená se stázou krve v kapilárách znesnadňuje průběh úpravy. Dochází rovněž k atrofii mazových žláz. 3. stupeň Po dávce vyšší než 25 Gy se již od prvého dne rozvíjí akutní kožní nekróza, sahající do větší hloubky pozvolna, dlouho se ohraničuje a zanechává silně bolestivé torpidní vředy hojící se bělavou atrofickou jizvou se skvrnitou hyperpigmentací a teleangiektaziemi na okrajích. Jizvy se snadno rozpadají a špatně hojí. Vedle mazových žlázek dochází k atrofii potních žlázek, kůže se stává suchou a hyperkeratickou. Nehty jsou poškozovány ve své matrix. Chronická radiodermatitida vzniká plíživě po opakovaném ozáření malými dávkami. Projevuje se zpočátku suchostí kůže, menším ochlupením, sníženou mazovou sekrecí a pomalejším růstem nehtů, kolem nichž se objevují trhlinky eponýchia. Vytváří se drobné teleangiektázie. Větší poškození kůže má za následek torpidní erozi až ulceraci s možností maligního zvratu. Kontaktní radiační poškození malou dávkou se hojí poměrně dobře. Při vyšší dávce, při radiačním poškození kůže neutrony, se hojení značně prodlužuje. Došlo-li současně k celkovému ozáření organizmu spojenému s lymfopénií a granulocytopénií, je proces hojení podstatně zhoršen. 49 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Stav nemocného značně zhoršuje rozsáhlejší poškození kůže. Zvyšuje se ztráta tekutin, elektrolytů, dochází k porušení termoregulace, organizmus je ohrožen zvýšeným nebezpečím infekce i resorpcí toxických látek. Lehké formy radiodermatitid se hojí několik týdnů, střední několik měsíců, těžké několik let. Radiační dermatitis je druh postradiačního poškození kůže, ke kterému dochází po celotělovém nebo lokálním ozáření dávkami 8 Gy a vyššími. Radiační dermatitida vzniká jako komplikace radiační terapie, při radiačních nehodách a při pobytu v radioaktivní stopě, pokud dojde k těžké kontaminaci kůže beta zářiči. Nejvíce radiosenzitivní jsou bazální buňky epidermis, nejméně pak buňky potních a mazových žláz. Po ozáření kůže je popisován úbytek buněk bazální vrstvy epidermis. Podle tíže poškození se buď takový pokles buněčné populace zastaví a nahradí mechanizmem stimulace proliferace buněk bazální vrstvy, anebo proces progreduje a ozářená lokalita nekrotizuje pod obrazem vředu či gangrény. Podle velikosti absorbované dávky záření rozeznáváme 4 stupně radiační dermatitidy. Tab. 3.2 - Prahové dávky jednotlivých stupňů radiační dermatitidy. stupeň radiační dermatitidy lehký stupeň střední stupeň těžký stupeň velmi těžký stupeň dávka potřebná k vyvolání daného stupně radiační dermatitidy 8-12 Gy 12-20 Gy 20-25 Gy nad 25 Gy Průběh radiačního poškození kůže dělíme do 5 údobí. Čím vyšší je absorbovaná dávka ionizujícího záření, tím výraznější jsou projevy nemoci a tím delší jsou stádia prvotního a druhotného erytému, těžší přetrvávající následky a kratší údobí latence. První stádium radiační dermatitidy je fáze prvotního erytému, který má světle červenou barvu a může zasahovat i do neozářených partií. Po prvotním erytému následuje bezpříznakové latentní údobí. Po jeho ukončení se rozvíjí manifestní fáze nemoci, stádium druhotného erytému, které ústí do stádia odeznívání poškození. Konečnou fází jsou pak přetrvávající následky nemoci. Tab. 3.3 - Klinické projevy radiačního poškození kůže. fáze nemoci lehký stupeň střední stupeň těžký stupeň prvotní erytém trvá několik hodin trvá až či chybí do 2 - 3 dnů výrazný, trvá 3 - 6 dnů latence 15 - 20 dnů 10 - 15 dnů 7 - 9 dnů manifestace nemoci druhotný erytém druhotný erytém, otok, puchýře jako střední stupeň, navíc eroze, vředy a hnisavé komplikace odeznívání nemoci suchá dermatitis k vlhká dermatitis 25. - 30. dnu přetrvávající následky atrofie kůže a podsuchá kůže, porukoží, chronické chy pigmentace hnisavé komplikace velmi těžký stupeň výrazný, přechází rovnou do manifestní fáze chybí jako těžký stupeň, navíc výrazný bolestivý syndrom, nekróza kůže 3. - 6. týden gangréna, nezřídka sepse pomalu se hojící hluboké vředy jizvy, spontánní zvřerecidivy vředů, ampudovatění, hluboké tační defekty, kontrakzměny trofické, skletury rotické a degenerativní KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 50 3.2.9 Oko U nemoci z ozáření se oční projevy řadí mezi závažné příznaky. V důsledku postižení krvetvorby dochází k podkožnímu a podspojivkovému krvácení, nejčastěji typu purpury, charakteristické jsou změny na očním pozadí – rozšíření sítnicových cév, krvácení do sklivce a sítnice, pod sítnici a pod cévnatku. V okolí terče zrakového nervového svazu je možné pozorovat i známky zánětu (papilitida). U dlouhodobě působících malých dávek je možné sledovat i změny kožní – chronické záněty okrajů víčkových a spojivek. Účinek ionizujícího záření na oko je dán jednak přímým účinkem na buňky a je charakterizován poškozením složitých jaderných substancí a porušením mitotické aktivity, jednak účinkem na cévy a dále současnou reakcí organizmu na ionizující záření s dopadem na oční tkáň. Nejzranitelnější je epitel čočky, následuje spojivka, kůže víček, rohovka, živnatka, bělima, sítnice a nervová složka oka. Poškození kůže víček je obdobné poškození kůže v důsledku ionizujícího záření i v jiných oblastech a dochází zpravidla k trvalé ztrátě řas a obočí. Na spojivce se objevuje hyperémie při dávce 5 Gy, k poškození spojivky dochází při dávkách vyšších než 15 Gy. Hyperémie je přechodného rázu, může však trvat i několik měsíců. Zpravidla bývá doprovázena edémem. Sekrece je zpočátku vodnatá, později hlenohnisavá. Někdy se v místě ozáření objeví nekrotická ploška. Po difúzním ozáření zaniká spojivkový vak, spojivka se jizví, je ztluštělá, vznikají srůsty a kůže může přerůst na spojivku. Důsledkem je keratóza, xeróza a leukoplakie. Často zaniká slzná žláza a následkem je xeróza spojivky a rohovky. K poškození rohovky dochází při dávce 15 Gy, k zánětu při dávce 25 Gy, při 40 – 50 Gy se objevují rohovkové vředy. Důsledkem radiačního působení je snížení její citlivosti. Vředy se hojí pomalu a obtížně. Někdy se vyvíjí aseptická nekróza, později se rohovka kalí, vaskularizuje. Bělima je radiorezistentní, teprve při vysokých dávkách záření se objevují nekrózy, atrofie a perforace. V živnatce vznikají změny při dávce 30 Gy a vyšší, ve sklivci při dávce 18 Gy. Při nižších dávkách však již můžeme pozorovat jemné zákaly v komorové vodě, při vyšších dávkách záněty duhovky s tvorbou srůstů. Na duhovce dochází ke změnám pigmentace, dekolorace a atrofiím, které bývají sektorovité v rozsahu ozáření. Výběžky řasnatého tělíska jsou edematózní a překrvené. Cévnatka je radiorezistentní, při vysokých dávkách zde nalézáme cévní změny. Sítnice je jednou z nejméně odolných očních tkání, k jejímu poškození dochází při dávkách vyšších než 20 Gy. Změny jsou přímé, specifické postižení neuroepitelu a nepřímé, v důsledku poškození cév. Dochází k edému sítnice, novotvoření cév, teleangiektázií, odchlípení sítnice, degenerativním nebo exsudativním projevům na zadním pólu, krvácení, edému papily, případně trombóze centrální sítnicové žíly. Okolo ozářeného místa jsou zničeny tyčinky i čípky, ve všech vrstvách sítnice jemná pigmentace, probíhá zde degenerace gangliových buněk a krvácení. Zrakový nerv je značně radiorezistentní, k jeho poškození dochází při dávce vyšší než 120 Gy, což se projevuje degenerací pochev a sekundární gliózou ve zrakovém svazku. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 51 K poškození čočky dochází při dávkách vyšších než 2 Gy. Primární je poškození čočky v ekvatoriální zóně. Při radiačním poškození určitého sektoru vznikají zákaly pouze zde, celá čočka se kalí teprve, byla-li poškozena ze 75%. Nepřesáhla-li radiační dávka příliš hodnotu 20 Gy, je předpoklad, že po čase nabude opět normálního vzhledu a začnou se vytvářet normální vlákna. První příznaky radiogenní katarakty se objevují s latencí 9 měsíců až 12 let. Klinicky začíná žlutozlatým nebo polychromním odleskem na zadním pólu čočky, vytvoří se zde tečkovité zákaly a vakuoly pod pouzdrem zadního pólu. Zákal se zvětšuje, má nepravidelné okraje. Současně se tvoří drobné zrnité zákalky a vakuoly pod pouzdrem předního pólu. Změny ve sklivci byly zjištěny při dávkách vyšších než 18 Gy, kdy normální jemná struktura vláknitého charakteru se změnila v hustou zrnitou masu. Při radiačním poškození oka někdy dochází k poklesu nitrooční tenze, často se však zvyšuje, kdy příčinou jsou pravděpodobně cévní změny v řasnatém tělísku. Po celotělovém ozáření nebo po lokálním ozáření zahrnující smyslové orgány jsou pozorovány postradiační změny, z nichž nejdůležitější jsou poškození oka a ucha. Radiačně indukované poškození oka je středně těžkou komplikací vznikající při radioterapii očních karcinomů. Mezi klinicky nejzávažnější patří katarakty. Katarakta je gnozologickou jednotkou, jež se objevuje po jednorázovém ozáření od 2 Gy. Hranicí 100% výskytu je jednorázové ozáření v dávce 7 Gy. Katarakty se objevují s latencí 6 měsíců až několika let. U lidí ozářených při jaderných výbuších v Hirošimě a Nagasaki byl pozorován nárůst výskytu katarakt za 3 až 5 let po ozáření. Na rozdíl od ostatních katarakt se radiační katarakty vyvíjí od zadního pólu čočky, odkud se šíří, dokud není pohlcena celá čočka. Zákal začíná bodovými ložisky s vakuolami a granulacemi v okolí. Bodová ložiska posléze rostou do průměru 3 4 mm a obsahují centrální projasnění. Poté se obraz významně nemění. Dále jsou velice závažnou komplikací poškození sítnice vzniklá postradiačními změnami cév. S latencí 6 měsíců až několika let po ozáření velkými dávkami jsou popisovány cévní změny sítnice jako jsou teleangiektázie a mikroaneurysmata. Tyto změny mohou být zdrojem krvácení do sítnice s následným výpadkem zorného pole v dané oblasti sítnice. Tak jako poškození oka, tak i radiačně indukovaná poškození ucha bývají zřídka pozorována krátce po radioterapii pro karcinom v přilehlé oblasti. Pacienti mohou pociťovat sluchový deficit, tinnitus a bolesti v uchu. Po ozáření ucha dávkami v jednotkách Gy můžeme pozorovat hyperémii a edém ozářených struktur, zejména překrvení bubínku, serózní středoušní zánět a obstrukci Eustachovy trubice. Vnitřní ucho bývá také postihováno hyperémií a edémem ve formě labyrinthitidy. Taková poškození ucha většinou odeznějí za několik týdnů, trvalá ztráta sluchu bývá raritou. 3.2.10 Imunitní systém Radiační poškození imunitního systému je vyvoláno různými mechanizmy, je však v podstatě určeno rozsahem a stupněm poškození buněk a jejich prekurzorů zodpovědných za imunitu. V závislosti na dávce ionizujícího záření se poškození buněk pohybuje od ztráty funkce až po buněčnou smrt. Rozeznáváme navozenou neschopnost dělení buněk (proliferační smrt) a bezprostřední zánik buněk (interfázová smrt). KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 52 3.2.10.1 Fagocytóza Fagocytární systém organizmu, včetně buněk endotelu, je schopen až do dávky 10 Gy celotělového jednorázového ozáření úspěšně vychytávat cizí partikule z krevního řečiště (clearence). Je však porušena schopnost zabít a rozložit živé bakterie, což souvisí s ochromením odpovídajících nitrobuněčných enzymatických systémů a poškozením cytoskeletu. Úroveň clearence není významně snížena ani v období, kdy dochází po ozáření ke granulocytopénii až granulocytóze. 3.2.10.2 Granulocyty Rychlý pokles granulocytů po ozáření je způsoben poškozením a smrtí kmenových buněk a prekurzorů v kostní dřeni. Zralé, diferencované granulocyty jsou vůči ionizujícímu záření odolnější, mají však fyziologicky krátkou životnost. Zralé granulocyty jsou vůči ionizujícímu záření odolnější než lymfocyty, ale citlivější než granulocyty a trombocyty. Aktivita enzymů granulocytů (myeloperoxidázy) je radiorezistentní (120 Gy), podobně jako chemotaxe a tvorba superoxidu (175 Gy). Enzym superoxidizmutáza navíc je radioprotektivní. Pohyblivost granulocytů je lehce změněna od dávky 10 Gy. Typickým nálezem od 3. dne po celotělovém ozáření je leukopénie.V krvi přežívá pouze 5 % zralých neutrofilních granulocytů se sníženou bakteriocidní funkcí, čímž je prakticky zrušena první imunitní bariera chránící proti invazi mikroorganizmů. Od 5. dne po ozáření dávkou 3 – 30 Gy produkují buňky sleziny faktor GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), který podporuje diferenciaci granulocytů. U přežívajících jedinců je jednou ze známek reparace opětný výskyt eosinofilů a vzestup počtu neutrofilních granulocytů s vyšším zastoupením mladých forem, které snižují výsledný fagocytární index. Frakcionované dávky ionizujícího záření vyvolávají pokles počtu granulocytů, který se upravuje po ukončení ozařování během asi tří týdnů. Lokální ozáření menších částí těla v podstatě neovlivňuje počet kolujících granulocytů a jejich funkce. 3.2.10.3 Makrofágy Makrofágy jsou ústřední buňky imunitního systému, neboť rozpoznávají antigen, intracelulárně jej upravují a předkládají T lymfocytům, aktivují buněčnou imunitní odpověď a vykazují přirozenou i na protilátky vázanou cytotoxicitu. Z monocyto-makrofágové řady jsou k ionizujícímu záření nejcitlivější dřeňové prekurzory a krevní monocyty. Jejich úbytek je zřetelný již po dávkách 2 Gy. Alveolární makrofágy jsou vůči ionizujícímu záření méně citlivé než peritoneální, tkáňové makrofágy jsou značně radiorezistentní. Ionizující záření aktivuje makrofágy podobně jako interferon γ do stavu citlivého na bakteriální lipopolysacharidy. Makrofágy aktivované interferonem γ, lipopolysacharidem nebo BCG jsou k účinkům ionizujícího záření odolnější než makrofágy klidové. Vliv ionizujícího záření na makrofágy lze sumárně shrnout takto: 1) do dávky 10 Gy nenarušuje jejich životnost. Ještě 24 hodin po dávce 115 Gy je 50 % buněk živých; KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 53 2) chemoluminiscence (ukazatel fagocytózy) je silně radiorezistentní (je blokována až dávkou 100 Gy); 3) prezentace antigenu T buňkám a membránová exprese transplantačních antigenů II. třídy jsou rezistentní až do dávky 33 Gy; 4) aktivita lyzozomálních enzymů je radiorezistentní (20 Gy), indukce peroxidu vodíku a kyslíkový metabolizmus jsou pozměněny; 5) cytoskelet (mikrotubuly a mikrofilamenty) a proteosyntéza (tvorba nových transplantačních antigenů II. třídy) jsou dávkami poškozeny; 6) nitrobuněčné zabíjení a příprava antigenních štěpů jsou radiosenzitivní. Tím se snižuje usmrcování živých patogenů (např. toxoplazmy), předkládání antigenu T lymfocytům a buněčná imunita vůbec. Sníženou stimulací T buněk se snižuje produkce interleukinů a tím i humorální odpověď B lymfocytů. Tyto negativní účinky ionizujícího záření jsou patrné již po dávce 5 Gy; 7) radiorezistentní je i proliferace a migrace makrofágů; 8) adherentní buňky tuberkulinové reakce jsou citlivé k ionizujícímu záření; podobně jako makrofágy reagují na ionizující záření i dendritické buňky (snížená životnost, prezentace antigenu), které jsou významnými pomocnými buňkami imunitního systému. 3.2.10.4 Lymfocyty Lymfocyty jsou vedle spermatogonií nejcitlivějšími buňkami k ionizujícímu záření. První morfologické změny se objevují již za 2 hodiny po dávce 0,25 Gy. Dochází ke shlukování chromatinu, pyknóze a fragmentaci jádra, abnormálním mitózám (zlomy a můstky chromozomů, multipolární mitózy), vakuolizaci mitochondrií, změnám membrán a cytoskeletu, ztrátě pohyblivosti a pynocytární schopnosti a k ochromení posunu recepčních bílkovin v cytoplazmatické membráně (internalizace). Buňky mimo cyklus dělení hynou při dávkách vyšších než 1 Gy interfázovou smrtí, jejíž příčina není známa. Je bezprostředním důsledkem ozáření a nastává snad aktivací genů, které programují buněčnou smrt (apoptóza). Buňky, které nevyžadují ke svým projevům replikační, transkripční nebo translační pochody jsou značně radiorezistentní a mohou vytvářet své produkty i po ozáření (plazmatické buňky po 8 Gy, podobně i lymfocyty finálně diferencované antigenní či mitogenní stimulací). Subletální dávky ionizujícího záření zastaví mitózy v lymfatických tkáních (do 30 minut po dávce 5 Gy) a mezi třetí a osmou hodinou po ozáření vymizí lymfocyty ze sleziny a místních uzlin (vymizí folikuly a hranice mezi červenou pulpou, makrofágy pohlcují buněčné zbytky). Kostní dřeň je nebuněčná, žlutavá a gelatinózní. Thymovou kůru infiltrují makrofágy, ale stroma, Hassalova tělíska a dokonce část lymfocytů subletální dávky přežívají. Makrofágy i v tomto orgánu fagocytují pozměněné a rozpadlé tymocyty. Počet lymfocytů v periferní krvi se rychle snižuje. Lymfocytopénie se upravuje velmi pomalu (měsíce) a funkční poruchy vyplývající z poškození lymfocytů jsou ještě dlouhodobější. U přeživších jedinců se imunitní systém se po létech upravuje k normálu. U obětí atomových explozí v Hirošimě a Nagasaki dnes není rozdílů v imunitě jedinců, kteří byli blízko nebo daleko od oblasti nejvyšší radiace. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 54 3.2.10.5 NK a ADCC buňky „Zabíječské“ lymfocyty definované jako NK (natural killers) nebo ADCC (antibody dependent cytotoxic cells) patří k radiorezistentní populaci imunocytů, které vykazují cytotoxicitu k cílovým buňkám i po ozáření dávkami, které se blíží letálním. Lidské NK buňky (přirození zabíječi) se charakterizují membránovým proteinem CD 16, který nesou i některé granulocyty. Malé snížení NK a ADCC aktivity, které bylo pozorováno po vysokých dávkách parciálního ozáření, se rychle upravuje do 10. dne po skončení ozáření. 3.2.10.6 T-buňky T-buňky – pod vlivem thymu diferencované lymfocyty buněčné imunity, které rozpoznávají antigen pomocí receptoru TCR (a transplantačního antigenu pomocné buňky), jsou významným producentem regulátorů imunitní odpovědi – interleukinů a interferonu γ. T-buňky jsou při dávkách ionizujícího záření do 3 Gy in vitro i in vivo postiženy méně než B-buňky a také jejich migrační schopnost blastická transformace jsou vůči ionizujícímu záření odolnější, než stejné funkce B-lymfocytů. Specifické T mitogeny rychle zvyšují radiorezistenci T-lymfocytů. D0 (dávka ionizujícího záření, po níž přežívá 37 % buněk) lidských lymfocytů za 1 hodinu po aktivaci T mitogenu (fytohemaglutininem) se změní takto: T-lymfocyty z 0,5 Gy na 2,4 až 2,9 Gy; B-lymfocyty z 1,0 Gy na 1,5 Gy; NK buňky z 5,5 Gy na 2,9 Gy. Radiosenzitivní jsou prekurzory pomocných, cytotoxických a buněčnou odpověď aktivujících T-lymfocytů, ze zralých buněk jsou radiosenzitivní tlumivé T-lymfocyty. Poškození citlivých tlumivých buněk vede u pracovníků vystavených ionizujícímu záření (např. s plutoniem) k imunitní hyperaktivitě. Ze stejného důvodu dochází po ozáření nízkými dávkami k paradoxnímu nárůstu transplantační reaktivity. Radiorezistentní jsou prekurzory tlumivých buněk a ostatní zralé T-lymfocyty, zejména po aktivaci mitogeny, antigeny, cílovými buňkami a alogenními buňkami (alogenní transplantační antigeny zvyšují radiorezistenci T-lymfocytů až na 50 Gy). Radiorezistentní jsou také thymocyty ve zředěných suspenzích in vitro (100 Gy). Zrání T-buněk je poměrně radiorezistentní v důsledku odolnosti thymového stromatu. Po ozáření dochází ke zvýšení indexu T8:T4, tedy poměru cytotoxických a pomocných lymfocytů. Dojde k poklesu adenosin a theofylin senzitivních lymfocytů, poklesu blastických transformací, snížení tvorby rozet s ovčími erytrocyty a k poklesu exprese příslušného membránového receptoru, specifické barvitelnosti (ANAE), migrační aktivity a počtu T-buněk s Fc receptorem pro IgG (většímu, než buněk vázajících IgM). Migrace T-buněk je poškozena již dávkou 1 Gy, což svědčí o změně povrchových receptorů T-buněk. Vysoká citlivost pomocných lymfocytů k ionizujícímu záření narušuje humorální odpověď na antigeny závislé na thymu (například erytrocyty). 3.2.10.7 B-buňky KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 55 Do této buněčné řady imunocytů patří buňky, které během své diferenciace produkují imunoglobuliny jednak jako povrchové receptory pro antigen, jednak jako uvolňované protilátky. Patří sem typy nejcitlivější i nejodolnější k účinkům ionizujícího záření. Radiosenzitivní jsou pre-B-buňky a malé nezadané B-lymfocyty s membránovým receptorem IgM pro antigen. O něco odolnější jsou další aktivační stupně vývojové řady B-buněk: lymfocyty s membránovým IgD, FcR a C3R. Tyto lymfocyty se blíží svojí odolností vůči ionizující záření již T-lymfocytům. Vysoce radiorezistentní jsou plazmatické buňky (běžně se vyskytující ve tkáních jedinců po dávkách ionizujícího záření, které vyvolávají akutní gastrointestinální syndrom). Ionizující záření má na B-buňky tyto účinky: 1) narušuje pohyb IgM receptorů pro antigen po cytoplazmatické membráně a tím znemožňuje rozpoznání antigenu (již 1 Gy vyvolá 50% inhibici); 2) způsobí interfázovou smrt reaktivních dosud nezadaných B lymfocytů a tím naruší primární protilátkovou odpověď. Stimulace antigenu do 4 hodin po ozáření ještě vyvolá protilátkovou odpověď, později je stimulace neúspěšná. Sekundární odpověď je k ionizující záření odolnější; 3) zničí folikuly sekundárních lymfatických orgánů (sleziny a lymfatických uzlin), zejména jejich plášť; 4) následkem nedostatku pomocných T-buněk dojde již po dávce 4 Gy k vymizení tvorby IgG protilátek. Krátkodobé vymizení tvorby všech protilátek nastává již po dávce 3 Gy; 5) v kostní dřeni vymizí zejména pre-B a B-buňky. Z rezistentních progenitorů se postupně vyvíjí celá nová řada B-buněk. Za 5 dní dosáhnou normálních hodnot časné prekurzory, které obsahují enzym terminální deoxynukleotidtransferázu nutnou pro přeskupení genů kódujících těžké řetězce imunoglobulíny (objevují se první i po transplantaci kostní dřeně). O několik dní později se objeví pre-B-buňky a později lymfocyty s membránovým IgM receptorem pro antigen. Tyto buňky reagují na imunizaci diferenciací a klonální expanzí. 3.2.10.8 Systémová imunita V závislosti na dávce ionizujícího záření je možné získat dva rozdílné efekty : částečné zvýšení imunity nebo její inhibici. Malé dávky ionizujícího záření (0,2 – 0,5 Gy) před aplikací antigenu zvyšují protilátkovou odpověď, vyšší dávky (do asi 2 Gy) po aplikaci antigenu rovněž. Vysvětlení tohoto jevu může být následující: 1) disproporční repopulace lymfatické tkáně rychle se dělícími buňkami, které byly stimulovány antigenem; 2) stimulační účinek endotoxinu, který proniká poškozenou střevní sliznicí; 3) selektivní inhibice zpětnovazební kontroly zajišťované imunoglobulínem třídy G; 4) preferenční potlačení radiosenzitivních tlumivých T lymfocytů. Mnohem známější a významnější než stimulační účinek ionizujícího záření je suprese imunitní odpovědi. Zvláště induktivní fáze tvorby protilátek je velmi citlivá na ionizující záření. 3.2.10.9 Postradiační infekce KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 56 V důsledku podlomení imunitních mechanizmů po ozáření dochází často u přežívajících jedinců k infekčním onemocněním, která se mohou vyskytovat po měsících i létech po ozáření. Nejčastěji jde o následující patogeny: 1) latentní infekce – herpes zoster, herpes simplex, mykobaktéria; 2) endogenní infekce: a) orální – streptokoky, G-bacily, actinomyces, candida albicans; b) respirační trakt – staphylococcus aureus, pseudomonas, enterokoky; c) gastrointestinální trakt – enterobacteriaceae, clostridium, enterokoky; d) kůže – staphylococcus aureus, candida albicans; 3) exogenní infekce – respirační viry, streptoccoccus pneumoniae, mycobacterii tuberculosis, legionella, toxoplasma gondii; 4) nosokomiální infekce: a) prostředí – staphylococcus aureus, enterobacteriaceae, asperigillus, legionella; b) z krevních produktů – virus hepatitidy, cytomegalovirus, toxoplasma gondii. Z uvedeného přehledu vyplývá, že součástí terapie při nemoci z ozáření musí být izolované prostředí, důsledná sterilita všech pomůcek a pokud možno i potravy, bakteriologické monitorování a aplikace cílených antibiotik. Proti endogenním infekcím střevního původu se preventivně zavádí selektivní dekontaminace střevního traktu s použitím perorálních antibiotik proti G-bakteriím a kvasinkám. 3.2.11 Psychické důsledky ionizujícího záření Poznatky získané po svržení atomových bomb v Hirošimě a Nagasaki, havárie atomové elektrárny v Černobylu i nešťastná událost v Gôiania ukázaly závažný problém – důsledek působení ionizujícího záření na psychický stav poškozeného. V zásadě lze říci, že reakce lidí postižených ionizujícím zářením, nastalé v důsledku nešťastné události, se neliší od obdobných katastrofických situací, kde poškozující živel je patrný (uragán, povodeň, zemětřesení). Psychický stav výrazně ovlivňuje dlouhodobý stres a mnohdy další životní útrapy (ztráta blízkého, majetku apod.). Stres prohlubuje nedostatek informací jak o havárii, tak o jejím dopadu na zdraví postiženého a pochopitelně vlastní zdravotní obtíže, pokud se objeví. V této době se postižený jen obtížně adaptuje na nastalou situaci. Projeví se osobní, charakteristické rysy, vždy ryze negativní, které jsou za normální situace potlačovány. Spektrum akutních psychických změn je značně široké, od lehkých neurovegetativních poruch, přes stavy plačtivé, melancholické, po stavy hysterie až reaktivní psychózy. Výjimkou není ani agresivita. Psychické poruchy mohou přetrvávat i dlouhodobě. U některých postižených se objevuje sklon k izolaci od ostatních, pocit strachu, radiofóbie, nejistoty, ztrát vytrvalosti, zájmu o budoucnost. Obtížná je situace u dětí, u kterých se projevují sklony k oportunizmu. Zvláště u dospívajících a mladších hrozí nebezpečí alkoholizmu a propadnutí drogám. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 57 U postižených je nesprávné požadovat za extrémních podmínek účast na jejich řešení, zpravidla nejsou schopni vyšší fyzické námahy. Snažíme se je pouze psychicky stimulovat. Poškození psychiky u skutečně ozářených, ale i u domněle ozářených, je nejvíce ovlivněno neinformovaností a pověrami panujícími mezi lidmi. Neinformovanost o skutečné obdržené dávce záření a neznalosti o reálném efektu takové dávky v organizmu mohou způsobit velmi vážnou psychickou traumatizaci jedince. I při absenci expozice může mít strach z ozáření psychosociální následky. Strach a úzkostlivost jsou stresory, které u lidí mohou předstírat příznaky akutní nemoci z ozáření. Například po havárii v jaderné elektrárně v Three Mile Island, USA, v roce 1979, se u obyvatel okolní populace objevilo zvýšení příznaků psychosomatického charakteru jako jsou nausea, nechutenství a kožní exantémy, a to i u těch, kteří žili v nekontaminované oblasti. Samotné přesvědčení o ozáření může vést k výskytu některých příznaků, tak jako u skutečného ozáření. Studie populace žijící v okolí Černobylu po explozi reaktoru a uvolnění radionuklidů do přilehlých oblastí potvrdila tyto závěry. Mnoho lidí žilo v místech kudy neprošel kontaminovaný mrak, mnoho stovek kilometrů od místa neštěstí. Byli sice vystaveni ozáření, ale tak nízkému jako je dvojnásobek přírodního pozadí či ještě méně. Tak nízká úroveň ozáření nebyla nikdy uváděna v souvislosti s nežádoucími somatickými účinky. Přesto se tito lidé začali až patologicky obávat radioaktivního spadu a jejich úsilí směřovalo vyhnout se mu. Jakmile to bylo možné, odmítali vyjít z domu nebo jíst ovoce a zeleninu vypěstovanou v blízkém okolí. Někteří se dostali až do takového stádia, že raději spáchali sebevraždu, než aby "riskovali strašné účinky záření". Takové reakce se označují jako radiofobie. Mnoho lidí bylo po Černobylské havárii vystaveno nebezpečným dávkám záření. K následným poraněním, nemocem a úmrtím je nutné přidat strach přeživších, kterých žije v kontaminované oblasti okolo 4 až 5 miliónů. V této populaci bylo zaznamenáno zvýšení tělesných i duševních problémů plynoucích ze stresu. Při studii duševních problémů v běloruské populaci 6 let po Černobylské havárii byly diagnostikovány psychiatrické poruchy u 35,8 % populace. Nejvíce se vyskytovaly afektivní poruchy (16,5 %) a úzkostlivé stavy (12,6 %). Tyto poruchy nebyly rovnoměrně rozloženy v populaci, ale spíše se vyskytovaly mezi evakuovanými lidmi nebo u matek s dětmi mladšími 18-ti let. Ostatní studie prokázaly, že lidé žijící s partnery zvládli situaci lépe, než lidé žijící o samotě. U mnoha lidí, kteří byli postiženi při incidentu se projevily psychosociální následky. Se sociální pomocí lze pak lépe snášet zvýšený stres a vyhnout se tím jeho psychosociálním následkům. Největší měrou se můžeme negativním psychosociálním stavům vyhnout osvětou a plnou informovaností o účincích ionizujícího, ale i neionizujícího záření na lidský organizmus. V případě radiačních událostí je naprosto nezbytné pravdivě informovat obyvatelstvo žijící v postižené oblasti, ale formou, která nezpůsobí nárůst paniky. 3.2.12 Zvláštnosti patogeneze poškození člověka neutrony Zájem o neutronovou radiobiologii je dán: 1) možností zvýšit účinnost radioterapie především důslednou likvidací hypoxických buněk v nádoru; 2) nebezpečím použití neutronové zbraně v případné jaderné válce. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 58 Biologický účinek neutronů závisí na jejich energii. Ta určuje fyzikální charakter srážek s jádry atomů absorbátoru (tkáně) a hloubku pronikání tohoto hustě ionizujícího záření. Při analýze biologických účinků neutronů v jednovrstevné buněčné populaci, kdy odpadá v radiační odpovědi význam hloubkového průniku, dostáváme vysoké hodnoty RBÚ (až do 10), když srovnáváme účinky neutronů a RTG záření. Za kritérium účinku bereme například frakci letálně poškozených buněk, výskyt chromozomálních aberací, onkogenní transformaci buněk, intenzitu syntézy DNA apod. Z analýzy rozsáhlých studií biologických účinků neutronů na buněčné úrovni vyplývá: 1) poškození neutrony je hůře reparovatelné; 2) změny v časovém rozdělení dávky mají v případě n-ozáření malý účinek na výsledný efekt záření; 3) na buněčné úrovni RBÚ (relativní biologická účinnost) neutronů (ve srovnání s γ zářením) dosahuje pro různé ukazatele poškození nejčastěji hodnot 2 až 5, výjimečně až 10; vždy je RBÚ neutronů větší než 1. Velikost RBÚ je nepřímo závislá na energii neutronů; 4) biologické účinky neutronů málo ovlivňuje koncentrace kyslíku či přítomnost radiomodifikujících látek. V radioterapii se k lokálnímu ozáření používají rychlé neutrony. Při opakované radioterapii se stává kritickým orgánem kůže. Neutronová radioterapie využívá k tvorbě neutronů urychlovače a cyklotrony. Neutrony z těchto zdrojů mají energii 20 MeV. Celková terapeutická dávka bývá 10 – 18 Gy po 1,2 – 2,0 Gy týdně. Ze znalostí účinku záření na kůži vyplývá, že suberytémová dávka je menší než 3 Gy. Po dávkách vyšších se za 1 – 2 dny rozvíjí prvotní erytém, který trvá 1 – 2 dny. Další kožní změny (svědění, olupování pokožky) se objevují za 2 – 3 týdny. V této době, 14 – 21 dní od místního ozáření, nastupuje epilace. Zvolíme-li za kritérium akutního kožního poškození erytém, činí RBÚ pro neutrony s energií 8 MeV 4,2, pro neutrony s energií 16 MeV 3,6. Vidíme, že s nižší energií neutronů stoupá jejich RBÚ. Při hodnocení akutních kožních změn způsobených neutrony s energií 8 MeV platí pro dávky do 5 Gy hodnota RBÚ přibližně 4,0, pro dávky vyšší než 5 Gy jsou pak hodnoty RBÚ menší než 2,0. Vezmeme-li akutní kožní změny po 18 Gy RTG záření, pak ekviefektivní jednorázová dávka neutronů 8 MeV činí 10,6 Gy (RBÚ 1,7), neutronů 15 MeV 13 Gy (RBÚ 1,4). Při aplikaci ekviefektivní dávky neutronů 8 MeV ve dvou frakcích je RBÚ = 2,0. V 5 frakcích je RBÚ = 2,6 a v 9 frakcích je RBÚ = 2,9. Pro přesnější představu o RBÚ rychlých neutronů uvádíme tuto empirickou zkušenost radioterapeutů. Dávka 1,2 Gy neutronů užívaných v radioterapii je ekvivalentní dávkám RTG záření v lidských tkáních, 2,8 Gy v oblasti krvetvorby, 3,5 Gy v chrupavce, 3,9 Gy v kůži a 4,7 Gy v tenkém střevě. Tato zkušenost ukazuje, že pro určení hodnot RBÚ je důležité uvažovat nejen fyzikální charakteristiky ozařování neutrony, ale i vlastnosti ozařovaných tkání. Dříve odvozené hodnoty RBÚ pro neutrony štěpné reakce stanovené pro poškození různých orgánů člověka i odhadů pozdních následků na základě předpokladů, že podíl neutronů radiačního pole po jaderném výbuchu v Hirošimě byl vyšší než v Nagasaki, byly v roce 1986 revidovány a v roce 1987 zveřejněny. Původně vypočítaná celková dávka například v kostní dřeni 2,27 Gy (γ = 1,99 Gy ; n = 0,29 Gy) je nově stanovena na 2,4 Gy s podílem neutronové dávky pouze 0,03 Gy. Komponenty neutronové dávky z celotělové γ n-dávky v ostatních orgánech byly dříve nadhodnoceny 7 – 13krát. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 59 Celotělové ozáření člověka neutrony je možné při poruše reaktoru nebo v průběhu několika sekund štěpné či syntetické reakce při výbuchu jaderné zbraně. Nikdy však nepůjde o „čisté“ ozáření neutrony. Neutrony emitované v průběhu štěpení jaderného paliva nebo po dobu syntetických reakcí deuteria a tritia (neutronová zbraň) urazí určitou dráhu vzduchem s proměnnou vlhkostí a znečištěním než začnou být absorbovány tkáněmi lidského organizmu. Nehledě na to, že γ záření je uvolňováno při jaderných reakcích, po kolizích neutronů s jádry molekul vzduchu a látek ve vzduchu rozptýlených vzniká druhotné γ záření. Za reálných podmínek budou proto osoby ozařovány ve směsném gamaneutronovém poli s různým zastoupením γ záření a neutronů. Lidské tělo je důsledkem svého složení podstatně lepším absorbátorem γ kvant a zvláště neutrony než znečištěný vzduch. Při pružných srážkách s jádry vodíku předávají jim 50 % své energie, při obdobných kolizích s jádry uhlíku, dusíku a kyslíku 10 – 15 % energie. Důsledkem účinné absorpce energie neutronů po vniknutí do lidského organizmu rychle klesá částicová (hlavně protonová) dávka ve směru k protilehlému tělesnému povrchu. Dávka vstupní (maximální) při průniku neutronů lidským tělem v závislosti na energii neutronů klesá při výstupu z těla 4 – 6krát. Zvláštností ozáření člověka neutrony je výrazná nerovnoměrnost dávkové distribuce. Tím, jak rychle je oslabována absorbovaná dávka z neutronů s hloubkou ozařovaného lidského těla, vzrůstá komponenta γ dávky na celkové dávce. Charakteristickou zvláštností neutronového poškození lidského organizmu je vedle nerovnoměrné dávkové distribuce rozsáhlé a závažné poškození kůže a sliznic v místech vstupu toku neutronů. Tato místní poškození se postupně hojí jizevnatonekrotickým způsobem a může být bezprostřední příčinou sepse nebo mírnějších infekčních komplikací. Nerovnoměrné rozložení gamaneutronové dávky v těle člověka vyvolává některé zvláštnosti v klinickém průběhu akutní nemoci z ozáření: 1) výraznější a závažnější (bouřlivější) projevy prodromální reakce (důležité pro časnou diagnostiku); 2) časové zkrácení údobí latence; 3) časnější a výraznější projevy poškození zažívacího traktu; 4) výraznější a hlubší pokles počtu lymfocytů; 5) časnější, ale kratší dobu trvající snížení granulocytů, proto zkrácená latence a brzké vzplanutí onemocnění včetně infekčních komplikací; 6) výraznější radiační poškození zrakového analyzátoru; 7) časté rozsáhlejší poškození nosohltanu a ústní dutiny s projevy krvácení a s tvorbou slizničních vředů. Pozorované závažné projevy gastrointestinálního poškození však nemusí vést po gamaneutronovém ozáření k tak nepříznivým prognostickým změnám jak po γ ozáření. Předpokládáme, že samostíněním se uchovávají reparace schopné ostrůvky krvetvorné tkáně, které zabezpečí zvládnutí gastrointestinálního syndromu a přežití organizmu. Bezprostřední trvalé zneschopnění se dostavuje buď po dávkách větších než 170 Gy během 5 minut a přetrvává až do smrti, ke které dochází do 24 hodin po ozáření nebo v intervalu dávek 70 – 170 Gy během 5 minut s neschopností k práci do smrti, která nastává do 1 – 2 dnů po ozáření. Časné přechodné zneschopnění se dostavuje po dávkách větších než 25 Gy během 5 minut na dobu přibližně 30 – 45 minut s hypotenzí a výpadky vědomí. Po odeznění této pře- KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 60 chodné reakce se po krátkodobém zlepšení (2 – 3 hodiny) rozvíjí obraz těžké formy akutní nemoci z ozáření. Ke smrti dochází koncem prvního týdne po ozáření. Do 2 hodin po dávce 5 a vyšší se u postižených objevuje neztišitelné zvracení a případně časný průjem. Přežití neléčených osob je málo pravděpodobné, u dobře léčených je přežití možné, ale ztráta práceschopnosti je trvalá. Ke smrti dochází v závislosti na dávce ozáření ve 2. – 4. týdnu po ozáření. Podíl závažného místního radiačního poškození kůže po gamaneutronovém ozáření na omezení až ztrátě práceschopnosti je obtížné odhadnout. Jeho rozvoj a závažnost v bezprostředním údobí po ozáření jsou méně naléhavé než poškození rozvíjející se v důsledku celotělového, byť dávkově nehomogenního ozáření. Charakteristickým pro radiační poškození člověka neutrony je výrazně místní poškození kůže a nerovnoměrné rozdělení gamaneutronové dávky v hmotnostně a objemově velkém těle člověka. Tato skutečnost ovlivňuje závažnost a rozmanitost klinického obrazu akutní nemoci z ozáření. 3.3 Laboratorní diagnostika Laboratorní metody při posuzování poškození organizmu v důsledku radiačního působení by měly splňovat tyto zásady: 1) verifikovat předpokládanou reakci organizmu; 2) charakterizovat změny v důsledku ionizujícího záření; 3) upozorňovat na poruchy ohrožující fyziologické děje v organizmu a včas informovat o prognóze, případně posoudit správnost léčebného postupu; 4) být technicky proveditelné v běžně vybavené laboratoři zdravotnického zařízení; 5) při úzdravě nemocného při nemoci z ozáření posoudit fyziologický stav organizmu a umožnit pravidelné, metodicky nenáročné kontroly; 6) nebýt pro postiženého zátěží; 7) při radioterapii umožnit posoudit efektivnost léčby. Aby bylo možné dosáhnout výše uvedených předpokladů, je třeba zvolit takové spektrum laboratorních metod, které můžeme provést v příslušné laboratoři, a které odpovídají stanoveným kritériím. Musíme zdůraznit, že pro první diagnostickou rozvahu změn postačí metody prováděné běžně ve zdravotnických zařízeních, pouze některé speciální testy jsou schopna provést vybraná pracoviště (tab. 3.4). 61 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.4 – Doporučené diagnostické metody pro diagnostiku nemoci z ozáření a k posouzení efektu léčby a prognózy onemocnění (použité zkratky vysvětleny v textu kapitoly 3.3). doba vyšetření při nástupu počátečních příznaků nemoci z ozáření v průběhu léčby nemoci z ozáření 3.3.1 vyšetřovaný materiál krev (dřeň) absolutní počet leukocytů absolutní počet lymfocytů myelogram ALT AST GGPT AF KF CPK kreatinin hematokrit absolutní počet neutrofilních granulocytů absolutní počet trombocytů diferenciální rozpočet leukocytů absolutní počet retikulocytů sedimentace erytrocytů krvácivost srážlivost tromboplastinový čas aktivovaný parciální trombinový čas vestavba Fe-5 do kostní dřeně Na K Cl bilirubin N urea acidobazická rovnováha ALT AST GGPT AF KF CPK ELFO moč amyláza kreatinin deoxycytidin thymidin pseudouritin xantin kyselina močová stolice sperma taurin tryptofanové a serotoninové metabolity Na K Cl okultní krvácení počet spermií Hematologické testy Vyšetření periferního krevního obrazu patří mezi základní a přitom z hlediska nemoci z ozáření cenné vyšetření. Jak jsme již uvedli, vyvíjející se krevní elementy jsou výrazně radiosenzitivní, zatímco zralé zpravidla radiorezistentní. V tabulce 3.5 uvádíme průměrnou délku života jednotlivých krevních elementů. Z periferní krve ubývají ihned po ozáření lymfocyty, s maximem útlumu podle dávky záření mezi 1. – 3. dnem. Jejich úbytek je přímo úměrný dávce záření při dávkách maximálně do 3 Gy, při vyšších dávkách z periferní krve lymfocyty prakticky mizí. 62 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Pokles celkového počtu leukocytů je dán z největší části právě poklesem lymfocytů, protože pokles neutrofilních granulocytů není po ozáření, zvláště menšími dávkami, příliš výrazný. Neutrofily po přechodné jedno až dvoudenní granulocytóze v důsledku jejich vyplavení z přirozených zásobáren dosahují minimálních hodnot 4. – 5. dne, při menších radiačních dávkách než LD50 i 2. – 4. týden po expozici. Vymizí-li 4. – 5. dne z periferní krve, jde o závažný, prognosticky nepříznivý průběh. Nejlepší rozdílnost hodnot v jednotlivých časových intervalech od doby expozice vykázaly, v závislosti na dávce záření, počty hypersegmentovaných neutrofilů. Tab. 3.5 – Délka života jednotlivých krevních elementů v periferní krvi. krevní element erytrocyty délka života 120 dní leukocyty • lymfocyty 10 – 12 hodin • monocyty 10 – 12 hodin • neutrofilní granulocyty 3 – 5 dní trombocyty 8 – 9 dní Při příznivém průběhu nemoci z ozáření pozorujeme obnovu a nárůst počtu leukocytů mezi 4. – 5. týdnem po ozáření organizmu. Počet erytrocytů se zmenšuje přibližně o 0,8 % za den a je urychlován ztrátami krve při hemorrhagiích a v důsledku větší citlivosti erytrocytů k hemolytickým vlivům. Tato skutečnost může ovlivnit rychlejší pokles červených krvinek než lze matematicky předpokládat. Při dávkách do 2 Gy se může anémie objevit teprve v období rekonvalescence. Retikulocytózu mnohdy zjišťujeme dříve než anémii. Těsně po ozáření se objevuje, s ohledem na citlivost erytroblastu vůči ionizujícímu záření, pokles počtu retikulocytů. V závislosti na velikosti radiační dávky pokles mizí (2. – 8. dne) a naopak se objevuje retikulocytóza, která mnohdy předchází prvním příznakům anémie, jak jsme již uvedli. Doba zrání buněk červené řady je 4 – 7 dnů. Úbytek počtu krevních destiček probíhá souběžně, případně s malým předstihem úbytku počtu neutrofilních granulocytů. Do dávky 2 – 3 Gy závisí úbytek počtu trombocytů na dávce a dosahuje maxima 30. dne po ozáření. Je-li radiační dávka vyšší, větší pokles již zpravidla nezaznamenáváme, ale nastává dříve. Normální počet se objevuje okolo 7. týdne po ozáření. Vyšetření kostní dřeně patří mezi základní vyšetření k posouzení závažnosti poškození organizmu ionizujícím zářením. Provádíme je zpravidla z hrudní kosti, v případě, že odběr z tohoto místa není možný (radiační poškození kůže hrudníku, poranění prsní kosti), potom kostní dřeň odebíráme z lopaty kosti pánevní. Změny v kostní dřeni popisujeme v kapitole 3.2.1. Známky regenerace krvetvorby jsou patrné již od 1. do 7. dne po ozáření. Postupně se začíná zvětšovat počet mitóz a může překročit i hodnoty zaznamenané před ozářením tak, že se blíží k horním mezím nejvyšší proliferační aktivity. I když se mitotická aktivita obnovuje téměř současně v jedné vlně, dceřinné buňky s porušeným chromozomojádrovým komplexem mohou na vrcholu mitotické aktivity odumřít. Předčasný zánik bývá příčinou abortivní fáze, jež se v periférii projeví sekundárním poklesem buněk. Dokud organizmus nevyloučí aberant- KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 63 ní buňky a neobnoví fyziologickou desynchronizaci mitotické činnosti, má úprava vlnovitý průběh, provázený ohrožením organizmu v údobí sníženého počtu neutrofilních granulocytů. Změny hemostázy a hemokoagulace po ozáření nejsou proti změnám morfologickým již tak přesvědčivé a jednotlivými pracovišti bývají rozdílně hodnoceny. Z diagnostického hlediska mají největší cenu hodnoty srážlivosti a rekalcifikačního času, které jsou prodlouženy. Nebyla však pozorována závislost doby prodloužení a velikosti dávky záření. U postižených v důsledku havárie atomové elektrárny v Černobylu byla pozorována zvýšená aktivita jednotlivých koagulačních faktorů, zvýšená aktivita trombinu (trombin sám je poměrně radiorezistentní) a trvale byly přítomny v krevním oběhu fibrínové monomery. Tyto výsledky jsou ve shodě s experimentálními pozorováními, kdy dochází k mírnému prodloužení doby APTT testu, výrazně je zvýšena aktivita faktoru VIII a slabě faktoru V a VII, mírně zkrácena doba euglobulinové fibrinolýzy a zvýšena koncentrace fibrinogenu. Těsně po ozáření se zvyšuje koncentrace prostacyklinu v krevní plazmě. Nevyjasněna dosud zůstává otázka diseminované intravazální koagulopatie. Podle výsledků některých pracovišť nastává těsně po ozáření, na jiných pracovištích tento patologický proces pozorován nebyl. Lékaři, kteří léčili postižené po havárii v Černobylu, rovněž k této problematice nezaujali jasné stanovisko. 3.3.2 Biochemické změny Změny v biochemických testech při nemoci z ozáření musíme rozdělit na primární, které jsou přímým důsledkem působení ionizujícího záření a sekundární, které se objevují v důsledku patofyziologických změn organizmu. Řada biochemických změn v organizmu souvisí s únikem vody do mimobuněčného prostoru a tím redistribucí elektrolytů a případně bílkovin. V závislosti na velikosti radiační dávky jsou patrné změny v procentuálním zastoupení jednotlivých bílkovinných frakcí v krevní plazmě. Desátý den po ozáření dávkou vyšší než 4 Gy se objevuje hypoalbuminémie, která přetrvává do 30. dne. Stav se zhoršuje zvláště při poruchách trávení v důsledku radiačního poškození tenkého střeva a při radiační dermatitidě. V časové shodě s rozvojem infekčních komplikací se objevuje zvýšení procentuálního zastoupení globulinů α1 a α2. Zvýšení β frakce bylo popsáno pouze v experimentu, stejně jako přechodný pokles γ globulinů. U 40 % horníků pracujících v uranovém průmyslu byla zjištěna dysgamaglobulinémie. Ze sérových změn po ozáření je nejvýraznější hyperlipidémie, na které se s výjimkou fosfolipidů podílí všechny ostatní složky (cholesterol, triacylglycerol, mastné kyseliny, βlipoprotein). Ze sérových enzymů byla největší pozornost věnována aminotransferázám, laktátdehydrogenáze, alkalické fosfatáze, amyláze a proteázám. U postižených z havárie v Černobylu byla pozorována zvýšená aktivita alaninaminotransferázy (ALT), asparátaminotransferázy (AST) a γ-glutamyltransferázy (GGPT), přičemž časnost změn byla dána velikostí dávky. V experimentu u psů takto výrazné změny pozorovány nebyly, i když i zde došlo k přechodnému vzestupu. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 64 Výrazným znakem radiačního poškození organizmu je zvýšená aktivita α-amylázy těsně po ozáření, s postupným poklesem. Některé práce prokázaly, že na jejím zvýšení v séru se podílí vzestup její aktivity ve slinných žlázách a předpokládají, že by tento mechanizmus mohl být využit při posuzování odhadu dávkové zátěže hlavy. Dalším enzymem sledovaným v souvislosti s radiačním poškozením je laktátdehydrogenáza (LDH). I když zde není názorová shoda pracovišť, zabývajících se touto problematikou, lze předpokládat, že těsně po ozáření dochází ke zvýšení aktivity, pravděpodobně na základě zvýšené aktivity 5-izoenzymu, v důsledku jeho uvolnění z jaterních buněk po hepatocelulárním poškození a v průběhu 7 – 10 dnů aktivita opět klesá. Hladina kreatinfosfokinázy (CPK) stoupá mezi 3. – 10. dnem po ozáření v závislosti na rozsahu radiačního poškození kůže. Aktivita alkalické fosfatázy (AF) těsně po ozáření klesá (pokles je pozorován ve všech třech jejích složkách, tj. jaterní, střevní a kostní). Při ozáření organizmu letální dávkou přetrvává pokles až do konce, při dávkách nižších postupně stoupá. Doba obnovy je závislá na velikosti radiační dávky a není u jednotlivých izoenzymů shodná, nejdéle přetrvává pokles u kostního izoenzymu. V terminálním stadiu u postižených dochází k výraznému zvýšení obsahu kreatininu a N-urey. Tento vzrůst je dán jednak zvýšeným rozpadem buněk, jednak možným poškozením ledvinné tkáně a důsledkem poruchy její funkce. Zvýšený rozpad erytrocytů může být příčinnou vzrůstu koncentrace železa a bilirubinu. Z prvků současně dochází i ke zvýšení hladiny mědi a zinku. Důsledkem zvýšeného katabolizmu je kalémie, změny koncentrace natria a chlóru jsou již projevem sekundárním, i když některá pracoviště popisují mírné zvýšení natrémie a kalémie těsně po ozáření bez závislosti na dávce záření. U ozářených dochází k mírnému zvýšení glykémie. V krevním séru byla sledována dosud u ozářených organizmů ještě řada dalších biochemických komponent (transferin, haptoglobin, ceruloplastin, kalikrein, hemopexin). S ohledem na možnost jejich stanovování pouze na specializovaných pracovištích. Kromě biochemického vyšetření krevního séra je z diagnostického hlediska rovněž stejně významné biochemické vyšetření moče. Sběr moče má proti krevnímu vyšetření i řadu výhod. Nejedná se o invazívní metodu, je možné kontinuální sledování po dobu celých 24 hodin, nemocný není ohrožen případnou možnou komplikací spojenou s odběrem krve. V moči dochází ke zvýšení aktivity některých enzymů ve shodě s krevním sérem – jedná se především o α-amylázu a koncentraci některých látek – zejména kreatininu. K objektivnímu posouzení hladiny minerálů v krevním séru je nutné znát i jejich ztráty močí. Značné naděje byly kladeny na stanovení metabolitů nukleových kyselin v moči po ozáření. Jde o degradační produkty nukleových kyselin poškozených přímým radiačním účinkem radiosenzitivních buněk, zejména lymfocytů. Byla pozorována poměrně dobrá korelace mezi exkrecí těchto látek do moči prvních 24 hodin po ozáření a velikostí radiační dávky. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u malých experimentálních zvířat (potkan, myš). Přesto toto stanovení dodnes nedoznalo podstatnějšího rozšíření a s ohledem na značnou metodickou a technickou komplikovanost a nákladnost. Zvláště v polních podmínkách sběr moče těsně po ozáření je značně problematický. Z metabolitů nukleových kyselin jsou stanovovány deoxycytidin, thymidin, pseudoridin, kyselina močová a xantin. Převážnou většinu těchto látek je možné stanovovat pouze chromatograficky. Možnosti jejich stanovování technikou radioimunoeseje se neprokázaly jako reálné. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 65 Po ozáření je dále pozorováno zvýšené vylučování některých aminokyselin (taurin, glycin, tryptofan, tyrosin, kyselina β-aminomáselná), tryptofanových metabolitů (kynurenin, kyselina kyruninová a xanturenová) a serotoninových metabolitů (kyselina 5hydroxylindoloctová). 3.3.3 Mikrobiologické testy Jak jsme již opakovaně uvedli, s ohledem na výrazně oslabený nespecifický i specifický obranný mechanizmus organizmu, dochází k výraznému zvýšení nebezpečí patogenní bakteriální kontaminace organizmu. Proto ihned po přijetí postiženého na lůžko provádíme odběr materiálu na bakteriologické vyšetření, včetně citlivosti na antibiotika, sputa, moče a stolice, výtěr nosohltanu, případně otevřených ran. Tato vyšetření podle potřeby opakujeme. V případě septických komplikací nebo při dlouhodobě přetrvávajících, farmakologicky obtížně zvládnutelných vysokých teplotách, odebíráme krev na vyšetření hemokultury. Při podezření na mykotickou kontaminaci provádíme rovněž odběr příslušného materiálu na tyto patogeny. 3.3.4 Další vyšetření Nezbytnou součástí vyšetřovacího procesu je zápis elektrokardiografické křivky, protože až u 39 % postižených v důsledku havárie v Černobylu byla diagnostikována myokardiodystrofie a u 25 %, i přes relativní mládí postižených, známky ischemické choroby srdeční, zřejmě v důsledku stresu. K posouzení činnosti mozkové tkáně je nezbytné elektroencefalografické vyšetření a aktivity periferních nervů elektromyografie. Při podezření na virové nebo bakteriální postižení plic, k posouzení střevní peristaltiky a u řady dalších onemocnění je nezbytné rovněž provést, i přes další radiační zátěž postiženého, rentgenologické vyšetření. Nabízí se i další možné alternativy (sonografické vyšetření, využití magnetické rezonance). Volba vhodného diagnostického postupu závisí na zkušenostech ošetřujícího lékaře a neliší se od diagnostických úvah při jiných onemocněních. 3.4 Diagnostická schémata akutní nemoci z ozáření 66 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE V tabulkách 3.6, 3.7 a 3.8 uvádíme přehled subjektivních pocitů postiženého, objektivních příznaků, výsledků laboratorních vyšetření – hematologických a biochemických po radiačním poškození organizmu v závislosti na velikosti ionizující dávky. V tabulkách 3.9 3.17 časovou následnost příznaků při celkovém radiačním postižení organizmu, v závislosti na absorbované dávce. Je nezbytné si uvědomit tak, jak jsme opakovaně zdůraznili, individuální radiosenzivitu každého organizmu a tím i při ozáření stejnou dávkou rozdílnou reakci. Nelze proto schémata uvedená v tabulkách považovat za neměnná, ale pouze za pomocná k umožnění rychlé orientace. Přesnost diagnostické úvahy závisí na zkušenostech ošetřujícího lékaře. Tab. 3.6 – Základní diagnostické schéma nemoci z ozáření – prodromální fáze (uvedené zkratky v kapitole 3.3). stupeň závažnosti I. dávka (Gy) II. III. IV. 1-2 2-4 4-6 6 a více zvýšené slinění nauzea 2 a více hod. ukazatel opakované zvracení (od 3 Gy vždy) 1 - 2 hod. vyčerpávající zvracení 0,5 - 1 hod. neztišitelné zvracení bolesti hlavy ojediněle silné úporné úporné stolice normální ojedinělý průjem trvalý průjem profúzní průjmy stav vědomí plné plné plné tělesná teplota do 37 °C 37 - 38 °C 37 - 38 °C zastřené, při dávce >50 Gy bezvědomí nad 38 °C krevní obraz lehká lymfopénie subjektivní potíže nástup zvracení 0,1 – 0,3 hod. laboratorní hodnoty lymfopénie přechodná granulocytóza FW ↑ lymfopénie FW ↑ přechodná granulocytóza lymfopénie FW ↑↑ amyláza ↑ LDH ↑ CPK ↑ AF ↓ glykémie ↑ cholesterolémie ↑ 17-ketosteroidy ↑ degradační produkty NK ↑ amyláza ↑ LDH ↑ AF ↑ glykémie ↑ N-urea ↑ cholesterolémie ↑ 17-ketosteroidy ↑ degradační produkty NK ↑ biochemické testy • krevní sérum • moč amyláza ↑ LDH ↑ CPK ↑ AF ↓ glykémie ↑ cholesterolémie ↑ 17-ketosteroidy ↑ degradační produkty NK ↑ amyláza ↑ LDH ↑ AF ↑ glykémie ↑ N-urea ↑ cholesterolémie ↑ 17-ketosteroidy ↑ degradační produkty NK ↑ 67 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.7 – Základní diagnostické schéma nemoci z ozáření – latentní fáze (uvedené zkratky v kapitole 3.3). stupeň závažnosti dávka (Gy) I. II. III. IV. 1-2 2-4 4-6 6 a více ukazatel fyzický stav malátnost adynamie, malátnost adynamie, malátnost, bolesti hlavy adynamie, bolesti hlavy, zvracení, profúzní průjem, při dávce >50 Gy bezvědomí nad 38 °C tělesná teplota do 37 °C 37 - 38 °C 37 - 38 °C začátek epilace chybí 12 – 20 dní (může) maximální doba trvání fáze 30 dní 15 - 25 dní 10 - 20 dní (většinou) 8 - 17 dní 8 dní a méně 7 – 10 dní (většinou) laboratorní hodnoty krevní obraz leukopénie anémie retikulocytóza trombocytopénie leukopénie anémie retikulocytóza trombocytopénie těžká leukopénie trombocytopénie těžká leukopénie trombocytopénie AF ↑ lipémie ↑ ALT ↑ AST ↑ GGTP ↑ AF ↑ ALT ↑ AST ↑ GGTP ↑ AF ↓ CPK ↑ ALT ↑ AST ↑ GGTP ↑ kreatinin ↑ N-urea ↑ AF ↓ CPK ↑ ALT ↑ AST ↑ GGPT ↑ kreatinin ↑ N-urea ↑ biochemické testy • krevní sérum • moč kreatinin ↑ 68 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.8 – Základní diagnostické schéma nemoci z ozáření – manifestní fáze (uvedené zkratky v kapitole 3.3). stupeň závažnosti dávka (Gy) I. II. III. IV. 1-2 2-4 4-6 6 a více ukazatel doba nástupu po ozáření fyzický stav 30 dní a více 15 - 25 dnů 8 - 17 dnů do 8 dní asténie, hemorrhagie malátnost, třesavka, (petechie) epilace, nechutenství, hemorrhagie (petechie) průjem, třesavka, epilace, hemorrhagie (petechie), epistaxe, záněty sliznice ústní a nosohltanu tělesná teplota 37 – 37,5 °C 37 - 38 °C nad 38 °C průjem s příměsí krve, třesavka, hemorrhagie (petechie), epistaxe, zánět sliznice ústní, nosohltanu a hrdla nad 38 °C nebezpečí celkové infekce ano vysoké značně vysoké nebezpečí septicko– toxického šoku laboratorní hodnoty krevní obraz leukopénie anémie retikulocytóza trombocytopénie leukopénie anémie retikulocytóza trombocytopénie leukopénie anémie retikulocytóza trombocytopénie leukopénie anémie retikulocytóza ALT ↑ AST ↑ GGTP ↑ K+ ↑ ALT ↑ AST ↑ GGTP ↑ K+ ↑ α1 globulin ↑ α2 globulin ↑ albumin ↑ ALT ↑ AST ↑ GGPT ↑ kreatinin ↑ N-urea ↑ CPK ↑ K+ ↑ α1 globulin ↑ α2 globulin ↑ albumin ↓ ALT ↑ AST ↑ GGPT ↑ kreatinin ↑ N-urea ↑ CPK ↑ AF ↓ K+ ↑ kreatinin ↑ biochemické testy • krevní sérum • moč kreatinin ↑ 69 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.9 - Klinický obraz po ozáření dávkami 0 až 0,75 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost zvracení ( dávení) nechutenství průjem (tenesmy) únava slabost hypotenze závrať dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby vyčerpání smrt 4 8 12 16 20 24 1 2 v 0 - 5 % ojedinělé týdny dny 3 4 5 6 1 7 2 3 4 5 6 70 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.10 - Klinický obraz po ozáření dávkami 0,75 až 1,5 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nausea zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) 4 8 12 16 20 24 1 2 3 týdny 4 5 6 1 7 2 3 4 u 5 - 30 % lehká v 5 - 20 % ojedinělé v 15 - 50 % lehké únava slabost hypotenze závrať dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby vyčerpání smrt (a) (b) dny úbytek lymfocytů, granulocytů a trombocytů zvýšená citlivost na nepatogenní mikroby (a) (a) (b) 5 6 71 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.11 - Klinický obraz po ozáření dávkami 1,5 až 3,0 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) únava slabost 4 8 12 16 20 24 1 dny 2 3 týdny 4 5 6 1 7 2 3 4 5 ve 30 - 70 % lehká až středně těžká ve 20 - 50 % ojedinělé až opakované v 50 - 90 % (a) lehká ve 30 - 60 % lehká až středně těžká hypotenze závrať dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby vyčerpání smrt (bez léčebných opatření) (b) v 10 % lehké (c) (d) v 10 až 50 % lehké až středně těžké ≤ 5% (a) 10% ozářených na Marshallových ostrovech bylo postiženo průjmy v první dni po ozáření dávkou 1,75 Gy (b) lehký až středně těžký úbytek trombocytů: (3 x 1011/l - 1.8-0.8 x 1011/l) (c) lehký až středně těžký úbytek granulocytů: (6 x 109/l - 4.5-2.0 x 109/l) (d) lehký až středně těžký úbytek lymfocytů: (3 x 109/l - 2.0-1.0 x 109/l), sklon ke vzniku infekcí. 6 72 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.12 - Klinický obraz po ozáření dávkami 3,0 až 5,3 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) únava slabost 4 8 12 16 20 24 1 dny 2 3 4 týdny 5 6 1 7 2 3 4 5 v 70 - 90 % středně silná v 0 - 80 % opakované v 60 % 90 - 100 % těžké ve 40 - 60 % opakovaný v 10 % ojedinělý v 60 - 90 % středně silná slabá středně silná v 60 - 90 % středně silná slabá středně silná hypotenze závrať dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace ulcerace (a) v 0 - 50 % opakované (b) (c) v 80 % středně těžké ve 30 % středně až těžké epilace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby vyčerpání smrt (bez léčebných opatření) (a) středně těžký úbytek trombocytů: (3 x 1011/l - 0.8-0.1 x 1011/l) (b) středně těžký úbytek granulocytů: (6 x 109/l - 2.0-0.5 x 109/l) (c) středně těžký úbytek lymphocytů: (3 x 109/l - 1.0-0.4x 109/l) ≤ 5 - 50 % 6 73 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.13 - Klinický obraz po ozáření dávkami 5,3 až 8,3 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) únava slabost dny 4 8 12 16 20 24 1 2 3 4 týdny 5 6 1 7 2 v 90 - 100 % těžká až středně těžká v 80 - 100 % opakované ve 100 % v 10 % ojedinělé 5 ve 100% v 60 - 100 % opakované až opakované v 90 - 100 % těžká až středně těžká v 90 - 100 % těžká až středně těžká v 60% středně těžká v 60% středně těžká dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby (b) (c) ve 40 % lehké až středně (a) v 50 - 100 % těžké až středně těžké v 60 - 100% středně těžké až těžké (a) v 50 % lehké až středně těžké těžké ve 30 % (e) v 50 % v 50% lehké až středně těžké vyčerpání středně těžké = v 50 % v 60 % smrt (bez léčebných opatření) (e) 4 v 60 - 100 % těžká hypotenze závrať (a) (b) (c) (d) 3 těžký úbytek trombocytů: (3 x 1011/l - 0.1 x 1011-0/l) těžký úbytek granulocytů: (6 x 109/l - 0.5 x 109 - 0/l) těžký úbytek lymfocytů: (3 x 109/l - 0.4 - 0.1 x 109/l) epilace lehké poškození GIT v 50 - 99 % 6 74 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.14 - Klinický obraz po ozáření dávkami 8,3 až 11 Gy. čas po ozáření hodiny 0 dny 4 8 12 16 20 24 1 2 3 4 týdny 5 6 1 7 2 3 4 5 příznaky ve 100% středně těžká nevolnost zvracení (dávení) ve 100% středně těžká až těžká ve 100% se opakující až těžká ve 100 % se opakující ve 100% nechutenství ve 100% průjem (tenesmy) ve 100% středně těžký v 10% středně těžké až těžké únava ve 100% těžká slabost ve 100% těžká ve 100 % těžká hypotenze závrať dezorientace ve 100% těžká ve 100% těžká ve 100% těžká ve 100% těžká (a) ve 100% těžké (b) ve 100% těžké krvácivé projevy teploty infekční komplikace (c) │ (d) ve 100% těžké ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy v 80 % středně těžká (e) v 80 % středně těžká až těžká v 80 % středně těžká mdloby vyčerpání smrt (bez léčebných opatření) (a) (b) (c) (d) počet trombocytů je skoro nulový počet granulocytů je skoro nulový počet lymfocytů je blízký nule epilace (e) středně těžké radiačně indukované poškození GIT ve 100 % středně těžké až těžké v 80 % středně těžké až těžké ve 100 % 6 75 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.15 - Klinický obraz po ozáření dávkami 11 až 15 Gy. čas po ozáření hodiny 0 dny 4 8 12 16 20 24 1 2 3 týdny 4 5 6 1 7 2 3 4 5 příznaky ve 100 % těžká nevolnost zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) ve 100 % středně těžká až těžká ve 100 % středně těžké až těžké ve 100 % opakované ve 100 % opakované ve 100 % těžké ve 10 % opakované ve 100 % těžká únava slabost ve 100 % těžká v 80 % lehká (a) ve 100 % těžká hypotenze závrať ve 100 % těžká ve 100% těžká dezorientace 100% těžká ve 100 % těžká krvácivé projevy teploty infekční komplikace (b) ve 100 % těžké (c) ve 100 % těžké 30 - 45 % středně těžké (d) ulcerace ztráta tekutin/nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy (e) ve 100 % těžké ve 100 % středně těžká (f) ve 100 % těžké ve 100 % středně těžké mdloby vyčerpání smrt (bez léčebných opatření) (a) (b) (c) (d) (e) (f) ve 100 % těžká krevní tlak klesá asi o 25 %; teplota se zvyšuje na 38,5 °C počet trombocytů klesá k nule počet granulocytů klesá k nule počet lymfocytů klesá k nule epilace středně těžké až těžké radiačně indukované poškození GIT ve 70 % středně těžké až těžké ve 100% 6 76 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.16 - Klinický obraz po ozáření dávkami 15 až 30 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost zvracení (dávení) nechutenství průjem (tenesmy) dny 4 8 12 16 20 24 1 2 3 týdny 4 5 6 1 7 2 3 4 5 ve 100 % těžká ve 100 % těžká ve 100 % opakované ve 100 % opakované ve 100 % těžké ve 100 % těžké ve 100 % opakovaně ve 20 % opakované ve 100 % těžká únava slabost ve 100 % těžká hypotenze ve 100 % středně těžká závrať ve 100 % těžká dezorientace krvácivé projevy teploty infekční komplikace až těžká ve 100 % těžká (a) ve 100 % těžké (b) ve 100 % těžké ve 45 - 80 % středně těžké až těžké (c) ve 100 % těžké ulcerace ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů ve 100 % středně těžká až těžká (d) ve 100 % těžká ve 100 % těžké v 80 % těžké bolesti hlavy v 80 % těžké mdloby v 80 % těžké vyčerpání (e) ve 100 % smrt (a) (b) (c) (d) (e) počet trombocytů klesá k nule počet granulocytů klesá k nule počet lymfocytů klesá k nule těžké radiačně indukované poškození GIT renální insuficience 6 77 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE Tab. 3.17 - Klinický obraz po ozáření dávkami 30 až 45 Gy. čas po ozáření hodiny 0 příznaky nevolnost 4 8 12 16 20 24 1 2 3 4 ve 100 % těžké ve 30% opakovaný únava ve 100 % těžká slabost ve 100 % těžká hypotenze ve 100 % těžká závrať ve 100 % těžká ve 100 % opakovaný 100% těžká dezorintace v 80 - 90 % středně těžké ztráta tekutin/ nerovnováha elektrolytů bolesti hlavy mdloby (a) (b) infekční komplikace ulcerace ve 100 % těžká ve 100 % těžká ve 100 % těžká vyčerpání ve 100 % těžká smrt ve 100 % (a) (b) 5 ve 100 % opakované nechutenství krvácivé projevy teploty týdny ve 100 % těžká zvracení (dávení) průjem (tenesmy) dny počet granulocytů klesá k nule počet lymfocytů klesá k nule 6 1 7 2 3 4 5 6 KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 78 3.5 Základy diagnostiky chronické nemoci z ozáření Chronická nemoc z ozáření se rozvíjí nepozorovaně během dlouhodobého působení malých dávek ionizujícího záření, případně při ozáření osob nízkým dávkovým příkonem. V jejím průběhu vymezujeme tři stádia, kdy počáteční příznaky se projevují především v oblasti regulačních soustav, zatímco pozdější poruchy již nabývají vyhraněnějšího orgánového nebo systémového charakteru. 3.5.1 Stádium astenovegetativních obtíží Jedná se o období, ve kterém udává postižený řadu netypických obtíží (zvýšená únava, malátnost, ospalost, snížená pracovní výkonnost, podrážděnost, noční nespavost, někdy zvýšená potivost a třes víček a prstů). Nemocný si stěžuje na časté bolesti hlavy, zvláště při emociálních a psychických zátěžích a sníženou chuť k jídlu. V tomto období se rovněž mohou objevit poruchy neurocirkulační (tepová, tlaková vazomotorická labilita, červenání a blednutí tváří, pocity chladu nebo tepla v končetinách, dermografizmus, labilita průsvitu a větší lomivost nebo permeabilita kapilár nehtového lůžka, sinusová tachykardie) a zažívací (dyspesie, dyskinéze žaludku, gastrointestinálního traktu, žlučníku a žlučových cest). V krevním obraze se může objevit mírná leukopénie, daná zvláště lymfopénií. Celkový obraz nemocného není proto typický a méně zkušený lékař, zvláště neseznámí-li se s pracovní anamnézou, může usuzovat na virový, popřípadě povirový stav (na který rovněž upomínají někdy přítomné subfebrílie). 3.5.2 Stádium výrazné symptomatologie Charakteristickým rysem pro toto období je vystupňování obtíží uvedených v průběhu předcházejícího stadia. V laboratorních nálezech je však již obraz charakterizující poškození kostní dřeně. Je třeba zdůraznit, že i v tomto období není ještě plně vyčerpána možnost kompenzace. K uvedeným neurocirkulačním obtížím se připojují závratě dané hypotonií, zvláště diastolického tlaku, dystonie kapilár nehtového lůžka a s ohledem na začínající známky srdečního selhávání pozorujeme na RTG vyšetření rozšíření srdečního stínu a při vyšetření kreatininové clearence snížení renálních funkcí. Stupňují se bolesti hlavy a zhoršují se i dyspeptické obtíže, na kterých se podílí i porucha funkce slinivky břišní. Postižený si stěžuje na chronické průjmy, nauzeu a váhový úbytek. Snížená je funkce kůry nadledvinek. Porušené šlachové reflexy, lehká ataxie, horizontální nystagmus, někdy poruchy sluchu i visu svědčí o začínající poškození centrálního nervového systému. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 79 Objevit se mohou rovněž důsledky působení ionizujícího záření na kůži (suchost, lomivost, ztráta elastičnosti, třepící se okraje nehtů) i epilace. V laboratorním nálezu nacházíme leukopénii s absolutní neutropénií a lymfopénií. Někdy se již může objevit trombocytopénie. Obraz krevních elementů svědčí o degenerativních změnách (anizocytóza erytrocytů, toxická granula neutrofilních granulocytů). Zpravidla bývá zvýšena hladina cholesterolu v krevním séru. S ohledem na sníženou obranyschopnost organizmu se častěji objevují infekční komplikace, postihující zejména dýchací cesty a gastrointestinální trakt. 3.5.3 Stádium nereparabilního poškození Toto stadium probíhá pod obrazem předčasného opotřebování, případně stárnutí organizmu, spojeného s nereparabilním poškozením některých metabolických pochodů organizmu. U nemocného převládá obraz svalové hypotonie, hypodynamie, bez regeneračních možností. Při vyšetření postiženého jsou nápadné trofické změny kůže, na sliznicích jsou ulceronekrotické změny, výrazné hemorragie. Zpravidla se objeví příměs krve ve stolici a ve zvratcích, i když se v tomto období někdy vystupňuje zácpa. Na kapilárách nehtového lůžka jsou patrné deformity, dochází ke snížení funkce ledvin a detoxikační činnosti jater. O dystrofických změnách myokardu svědčí stenokardie, palpitace, poruchy rytmu, někdy bradykardie, jako známka selhávání i dušnost nemocného i po malé námaze. Pod pouzdrem zadního pólu čočky se začínají objevovat známky katarakty. Snížená až vymizelá je funkce gonád. V laboratorním obraze pozorujeme leukopénii provázenou buď absolutní lymfopénií nebo již relativní lymfocytózou, trombocytopénií, hyperchromní anemií s úbytkem, případně vymizením, retikulocytů. V biochemii se setkáváme s hypoproteinémií a hypercholesterolémií. S ohledem na celkově oslabený stav organizmu hrozí infekční až septická komplikace, a protože hladina leukocytů je výrazně snížena, místní hnisavá ložiska se neohraničují a dlouho se hojí. 3.6 Pozdní stochastické důsledky celotělového ozáření Pozdní následky ionizujícího záření nejsou pro ozáření patognomomické a nedají se lehce odlišit od jiného onemocnění, vyskytujícího se v každé populaci. Jejich výskyt se zvětšuje s velikostí dávky a s dávkovým příkonem ozáření. Teorie stochastických účinků předpokládá bezprahovou závislost na dávce záření. Na rozdíl od chronických onemocnění, která přetrvávají od doby ozáření, pozdní stochastické následky se objevují až po několikaleté době latence. Zhruba je možné rozdělit je do čtyř kategorií: KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 80 1) časový výskyt pozdních změn (latentní perioda) a jejich incidence jsou neovlivněny; 2) latentní perioda je nezměněna a incidence je vyšší; 3) latentní perioda je zkrácena a incidence je vyšší; 4) latentní perioda je zkrácena a incidence je stejná. Většinu pozdních postradiačních změn lze zařadit do kategorií (3) a (4). Samotné přežití akutní nemoci z ozáření ještě neznamená úplnou reparaci změn způsobených v organizmu zářením, naopak až u 17 % přežívajících lze odhalit ireperabilní buněčné změny. To je patrně příčinou zkrácení doby života v důsledku nenávratného poškození některých orgánů. Závažným pozdním důsledkem ionizujícího záření je poškození chromozomů, kdy počet chromozómových aberací, resp. mutací závisí na výši aplikované dávky. Právě projevy urychleného stárnutí po ozáření jsou připisovány zvýšenému počtu mutací somatických buněk. K projevům postradiačního poškození patří rovněž změny vedoucí k náhradě aktivní funkční tkáně biologicky méněcenným vazivem. Příčinou jsou pravděpodobně cévní změny dané jejich hyalinizací. K těmto změnám dochází nejspíše v důsledku hypoxie a špatné výživy tkání. Následkem jsou fibrotické změny, redukce vaskularizace, tím zvýšená citlivost tkání k traumatům, stresu, infekčním procesům a snížené funkční aktivity a obranyschopnosti tkání. Těžkým zdravotním následkem radiace je rozvoj katarakty. Vlivu ionizujícího záření na jednotlivé tkáně oka je věnována kapitola 3.2.9. Na rozvoj katarakty má podíl jednak vysoká radiosenzitivita korneo-konjunktiválního epitelu, jednak citlivost oční čočky, která je avaskulární, nemá efektivní výživný a chladící systém a buňky čočky jsou uzavřeny v pouzdru bez možnosti jejich náhrady. Průběh řady důsledků ionizujícího záření je značně komplikován infekčními procesy, vůči kterým je organizmus méně obranyschopný i v pozdější době po ozáření. Nejvíce pozornosti je věnováno rozvoji postradiačních tumorů a leukémií. Blastomogenní účinnost ionizujícího záření je známa řadu let, první známky jsou již z roku 1902. K vyvolání neoplastických procesů ionizujícím zářením není nutná chronická expozice, ale postačí i jednorázové celotělové ozáření. Vznik maligního procesu je do jisté míry závislý i na skrytých chemických i metabolických změnách, které vznikají po ozáření v jednotlivých buňkách. Ionizující záření navodí molekulární změny, které vedou ke strukturálním změnám až k fragmentaci chromozomů. Následkem je nerovnoměrné rozdělení genetického materiálu v buňkách proliferující tkáně. Radiace působí excesivní změny v ozářených tkáních a vytváří podmínky pro sekundární nádorové změny. Svoji roli zde hraje i anoxie tkání, způsobená již uvedenými cévními změnami. Na základě experimentálních prací se nejčastěji objevují po jednorázovém celotělovém ozáření adenomy až adenokarcinomy prsní žlázy a tumory kůže. V gastrointestinálním traktu se vyskytují nejčastěji maligní postižení žaludku, potom tlustého střeva a rekta, zatímco duodenum, ileum a tkáň jater jsou postiženy zřídka. Rovněž tak zhoubné postižení močového systému a kostí je výjimkou. Teratogenní účinky radiace v průběhu těhotenství závisí na době, kdy k ozáření došlo. Nejcitlivější je embryo v preimplantačním období. Předpokládá se, že minimální letální expozice je 0,1 Gy, plně letální 1 Gy pro jednotýdenní zárodek. Ozáření do 2. týdne po oplodnění má za následek zánik zárodku a potrat. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 81 V údobí organogenézy má ozáření za následek vznik četných chromozómových aberací v proliferujících tkáních, které svou přítomností naruší průběh diferenciačních a růstových pochodů s následkem vývojových anomálií a malformací. Větší poškození vede k prenatální, neonatální nebo postnatální smrti. V průběhu fetálního období stoupá radiorezistence plodu. Přetrvává sklon k vývojovým poruchám mozku, sítnice, gonád. Tím se zvětšuje perinatální a neonatální úmrtnost. Ozáření plodu v pokročilejším těhotenství má za následek pozdní somatické následky, hlavně tumory a leukémie v dětství. Následkům ozáření v období intrauteriního života jsou hlavně připisovány vývojové poruchy a malformace v oblasti očí, centrálně nervové soustavy, podpůrné soustavy, deformity ucha, poruchy gonád, útlum krvetvorby včetně mimodřeňové, intrakapilární glomeruloskleróza a progresivní arteriokapilární fibróza. Odhaduje se, že v ozářené populaci připadá na expozici 0,1 Gy až 5 % úmrtí plodů teratogenního původu. Nebezpečí ionizujícího záření ještě vzrůstá tím, že může v jeho důsledku dojít ke genetickým mutacím ve druhé i další generaci. 3.7 Vliv lokálního působení ionizujícího záření na organizmus V důsledku lokálního působení ionizujícího záření dochází k radiačnímu poškození jak celého organizmu, tak hlavně postižených míst. Rozsah poškození je dán velikostí radiační dávky, způsobem ozáření (vnější, vnitřní kontaminace, uzavřený zdroj) a lokalizací působení. Postižený přichází po lokálním poškození zpravidla s erytémem kůže nebo sliznice (mírou poškození v závislosti na dávce uvádíme v kapitole 3.2.8). Celkově si stěžuje na bolesti hlavy, únavnost, malátnost. Úkolem ošetřujícího je na základě pracovní nebo osobní anamnézy zjistit, zda postižený nepřišel do styku se zdrojem ionizujícího záření, případně zda mohlo dojít ke vnitřní nebo vnější kontaminaci při známém radioaktivním spadu a provést celkové vyšetření. Někdy můžeme již pozorovat útlum bílé krevní řady s částečnou až absolutní lymfopénií, vzácněji trombocytopénií. Došlo-li k inkorporaci některých radionuklidů při vnitřní kontaminaci, může dojít k orgánovému postižení (poškození kostí a kostní dřeně radiostronciem a radioplutoniem, pneumoskleróza při otravě izotopem plutonia, poškození jater, ledvin, kostí a kostní dřeně při intoxikaci uranem nebo plutoniem). Nejčastěji dochází k lokálnímu poškození organizmu při radioterapii. Setkáváme se zde se všemi uvedenými symptomy a je snahou ošetřujícího lékaře docílit co nejmenšího poškození organizmu při maximální účinnosti léčby. Širší pozornost je věnována této problematice v 6. kapitole. KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 82 3.8 Diferenciální diagnostika nemoci z ozáření Při posuzování diferenciální diagnostiky nemoci z ozáření se lékař podstatně častěji setkává s důsledky dlouhodobého působení ionizujícího záření malými dávkami než s akutní nemocí z ozáření, kde, až na výjimky, je příčina onemocnění jasná, protože jde zpravidla o důsledek havárie zdroje nebo termojaderného výbuchu. O výjimkách svědčí případ, který se stal v roce 1987 v brazilském městě Gôiania, kde příčina náhlých onemocnění u některých mladých lidí byla zjištěna teprve po několika dnech při náhodném objevení zdroje záření. Cenným poznatkem pro diferenciální diagnostiku je anamnestický údaj, zda postižený pracoval či pracuje se zdrojem ionizujícího záření, případně zda zdroj ionizujícího záření na jeho pracovišti není. Na postižení musíme rovněž myslet, udá-li nám nemocný pobyt v oblasti, ve které nemůžeme možnost ozáření, případně kontaminace radioaktivním prachem v daném čase vyloučit. Tuto otázku klademe nemocnému vždy, přichází-li za námi s pocity zvýšené únavy, bolestmi hlavy, zvýšené nervozity, poruchami zažívání (nauzea, průjmy). Cenné jsou údaje týkající se častých virových nebo mikrobiálních onemocnění, zvláště s těžším, protrahovaným průběhem. Postižený rovněž může uvádět zvýšenou krvácivost, která se u něho objevila náhle a někdy i zhoršení zraku. Při objektivním vyšetření se zaměřujeme především na neurovegetativní změny, poruchy ataxie, zvýšený dermografizmus. Pozornost věnujeme defektům na pokožce, známkám zvýšené lomivosti kapilár a známkám snadno se tvořících hematomů. Při vyšetření krevního obrazu je nezbytné posoudit příčiny leukopénie, mnohdy trombocytopénie a nastupující anémie. Leukopénie se může objevovat při infekčních chorobách skupiny tyfu a paratyfu, při Bangově vlnité horečce, Feltyho syndromu, bakteriemických kolibacilárních infekcích, tuberkulóze sleziny, militární tuberkulóze, histoplasmóze a při některých virových onemocněních (spalničkách, zarděnkách, parotitidě, chřipce). Absolutní lymfopénie bez leukocytózy je při militární tuberkulóze a při těžké formě lymfogranulomu. Rovněž tak i příčin trombocytopénie je celá řada, od idiopatické trombocytopénické purpury, přes alergické trombocytopénie (lékové, infekční, lupus erythematodes), přímé poškození kostní dřeně při vrozené trombocytopénii (Hegglinova anomálie, Fanconiho anémie a Wiskottův-Aldrichův syndrom). Z diagnostického hlediska je nejzávažnější toxická trombocytopénie, ať již exogenní, v důsledku působení cytostatik či různých nox či endogenní (urémie, sepse), kterou je nutno odlišit a výjimkou není ani současné působení dvou nox (léčba nemocných s maligními chorobami). Příčin anémií je celá řada, značně přesahujících možnost jejich stručného uvedení, a proto odkazujeme zde na příslušnou odbornou hematologickou literaturu. Změny v koagulaci a hemostáze jsou výrazné pouze při testování doby srážlivosti, retrakce krevního koláče a při agregaci trombocytů. Není pravděpodobné, že ony by byly primárními příznaky při hledání příčiny onemocnění. V biochemickém nálezu musíme odlišit především příčinu zvýšených hodnot transamyláz, která může být způsobena patologickým procesem v jaterní tkáni, zánětem žlučových cest, infarktem myokardu, plicním infarktem, zvýšenou aktivitou α-amylázy (objevuje se při akutní a chronické pankreatitidě, zánětu slinných žláz, střevní obstrukci, nedostatečnosti ledvin), zvýšenou aktivitu laktátdehydrogenázy (zvýšena rovněž při poškození jaterního parenchymu, myoglobinurii a svalové dystrofii, infarktu myokardu, perniciózní a hemolytické anémii, leukémii a metastazujících zhoubných nádorech) a sníženou aktivitou alkalické fosfatázy (snížena je rovněž u hypotyreodizmu, hypovitaminóze C a hypofosfatázii). KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE 83 Zvýšená aktivita kreatinfosfokinázy se objevuje rovněž při infarktu myokardu, svalové dystrofii, dermatomyositidě a při hypotyreóze. Hypoalbuminémie při současném zvýšení α frakce globulinů se objevuje u nemocných s maligními procesy a při postižení jaterní tkáně. Hypercholesterolémie při hypotyreozách, postižení jaterní tkáně, nefrotickém syndromu, hypoproteinémii, chronické pankreatitidě, esenciální hyperlipémii a familiární hypercholesterolémii. Ostatní biochemické změny mají spíše sekundární charakter, a proto je nepovažujeme pro diagnostiku nemoci z ozáření za charakteristické. Při diagnóze je však třeba si uvědomit, že některé uvedené patologické změny mohou být způsobeny dvěma vzájemně souvisejícími procesy – například kontaminace organizmu radionuklidy jodu navodí proces nemoci z ozáření, současně se však jod vstřebává do tkáně štítné žlázy, kterou radiačně poškodí, způsobí její hypofunkci a důsledkem je zesílení výsledného efektu (hypercholesterolémie, snížená aktivita alkalické fosfatázy). Příčiny orgánových změn vždy musí posoudit příslušný specialista v úzké spolupráci s klinickým radiobiologem.
Podobné dokumenty
bulletin-kveten-14.qxd:Sestava 1
Nejčastější metodou je oplodnění in vitro, tedy ve zkumavce. Tato metoda spočívá v aplikaci spermie do vajíčka mimo tělo ženy. Až poté je vajíčko implantováno do předem hormonálně připravené dělohy...
VíceXIII. Pařízkovy dny - Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
faktoru a faktoru VIII (desmopresin), zajištěním syntézy faktorů II, VII, IX a X (vitamin K), zlepšením integrity cévní stěny (rutenosid) a lokálním účinkem (tkáňová lepidla) Hemostyptika nacházejí...
VíceImunologická a alergologická laboratoř, Krajní 25 - IFCOR
akutní hypoxii. Aktivita je mírně snížená v těhotenství. Vleže je aktivita enzymů obecně o 10 - 15 % nižší. Slabě zvýšené hodnoty nalézáme u dětí. Muži mají vyšší hodnoty ALT než ženy. Ze dne na de...
VíceČernobylu
bakterii Escherichia coli 30 Gy, pro bakterii Deinococcus radiodurans 3000 Gy (šířeji viz např. Jiří Kunert, Vesmír 82, 176, 2003/3). Je rovněž známé, že četnost spontánních mutací strukturních gen...
VíceRozvoj fyziologických věd a patologické fyziologie v
Sobotka, DrSc., jehož výzkumná práce je zaměřena na studium obecných otázek patofyziologie mozku, zejména pak na patofyziologii cirkulace v nervové soustavě. V této výzkumné oblasti se jeví práce k...
VíceBiochemici - UK_Benelux - Biotrend
biochemie. V této pozici setrval až do ochodu na odpočinek v roce 1930, avšak i poté nadále pokračoval ve vědecké práci. V roce 1912 získal titul profesora biochemie na Londýnské univerzitě, to již...
VíceImunologická a alergologická laboratoř, Krajní 25 - IFCOR
akutní hypoxii. Aktivita je mírně snížená v těhotenství. Vleže je aktivita enzymů obecně o 10 - 15 % nižší. Slabě zvýšené hodnoty nalézáme u dětí. Muži mají vyšší hodnoty ALT než ženy. Ze dne na de...
Více10. dil odborna
kůže začíná zánětlivá odpověď a následuje hojení. Jestliže je rána hluboká a zasahuje do dermis, ke zhojení dojde jizvou. U některých jedinců a v určitých lokalitách dochází k nadměrné tvorbě silný...
VíceParazitologie
Malarický záchvat začíná náhlou zimnicí, třesavkou, následně teplotou přes 40°C, která trvá 2-6 i více hodin. Může dojít až k poruše vědomí. Po odeznění záchvatu se pacient cítí zdráv až do dalšího...
Více