15 let projektu MedPed v České republice

15 let projektu MedPed v České republice
MUDr. Tomáš Freiberger, PhD.1, doc. MUDr. Michal Vrablík Ph.D.2
1. Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno
2. III. interní klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha
SOUHRN
V devadesátých letech minulého století se ve státě Utah v USA objevila iniciativa zaměřená na včasnou identifikaci osob
s familiární hypercholesterolémií (FH) ohrožených infarktem myokardu a úmrtím v mladém věku. Cílem bylo diagnostikovat
onemocnění již v asymptomatickém stadiu, především mezi příbuznými pacientů po ischemické kardiovaskulární příhodě,
a včasným zahájením hypolipidemické léčby zabránit jejich předčasnému úmrtí. Tato iniciativa nazvaná MedPed (Make Early
Diagnoses to prevent Early Deaths) se postupně rozšířila do více než 30 zemí světa a získala záštitu WHO. Česká republika
se k projektu připojila v průběhu roku 1998. Díky podpoře České společnosti pro aterosklerózu byla v následujících letech
vybudována rozsáhlá síť center a specializovaných pracovišť zabývajících se diagnostikou a léčbou závažných dyslipidémií.
Zásluhou lékařů a sester z těchto center počet identifikovaných a léčených osob s FH rychle narůstal. V současnosti je
v ČR evidováno téměř 30 % z očekávaného počtu 20 000 pacientů s FH a v tomto ohledu patří ČR k nejúspěšnějším zemím.
Ke zdárnému průběhu projektu podstatným způsobem přispěla dostupnost molekulárně genetické diagnostiky FH. Autoři
shrnují 15letou historii projektu MedPed v ČR.
Úvod
Kardiovaskulární onemocnění jsou
celosvětově vedoucí příčinou úmrtí [1].
Familiární hypercholesterolémie (FH)
je jednou z nejčastějších dědičných metabolických chorob a na kardiovaskulární úmrtnosti má významný podíl.
Její výskyt se uvádí u 1 z 500 osob, ale
tento údaj je pravděpodobně značně
podhodnocen, rozsáhlá populační
studie provedená recentně v Dánsku
ukazuje frekvenci výskytu 1:200 [2].
Postižení jedinci mají od narození
zvýšené sérové koncentrace cholesterolu a od časného dětství tak dochází
k jeho ukládání ve stěnách cév a k rozvoji
aterosklerózy. S tím je spojeno vysoké
riziko předčasné klinické manifestace
aterosklerózy v podobě ischemické
kardiovaskulární příhody, která až
v 1/3 případů končí fatálně. U mužů
dochází ke vzniku infarktu myokardu
(IM) typicky před 55. a u žen před
60. rokem věku [3].
FH se vyznačuje autozomálně
dominantním typem dědičnosti
s vysokou penetrancí, takže v každé
rodině je zpravidla několik postižených členů. Laboratorně je onemocnění charakterizováno zvýšenými hladinami celkového (>8 mmol/l) a LDL
cholesterolu (>5 mmol/l). Šlachové
xantomy jsou specifickým projevem
nemoci, ale jsou přítomny jen u části
pacientů. Příčinou onemocnění je defekt v genu pro LDL receptor, u malého
počtu pacientů defekt v genu PCSK9.
Klinicky neodlišitelným onemocněním
je familiární defekt apoB-100 (FDB),
jehož příčinou je mutace v genu pro
apoB. Včasné odhalení onemocnění
má klíčový význam, protože včasně
zahájená hypolipidemická léčba statiny efektivně snižuje nebezpečí vzniku IM a úmrtí v mladém věku [3,4,5].
Homozygotní FH je vzácná, hodnoty
cholesterolu asi dvakrát vyšší než
v případě heterozygotní formy a ke
klinické manifestaci dochází nejčastěji
ve druhé dekádě života. Pod pojmem
FH se v tomto textu rozumí heterozygotní FH.
Historie projektu MedPed ve světě
Kumulací úmrtí z kardiovaskulárních
příčin v početných mormonských rodinách ve státu Utah se začal zabývat na
konci 80. let minulého století profesor
Roger Williams, který zaznamenal, že
příbuzní zemřelých pacientů si často
nebyli vědomi svého vysokého rizika,
nebyli vyšetřeni ani léčeni a často
u nich docházelo ke vzniku IM. Přitom
jednoduché vyšetření cholesterolu
a pohled do rodokmenu v mnoha případech stačily ke stanovení diagnózy
FH a zahájení léčby. Profesor Williams
proto v první polovině 90. let přišel
s iniciativou MedPed (Make Early
Diagnoses to Prevent Early Deaths in
MEDical PEDigrees), jejímž hlavním
cílem bylo snížit počet úmrtí v postižených rodinách [6,7]. Projekt spočíval
v rozšíření povědomí o FH mezi pacienty
i lékaři, ve včasné diagnostice, přičemž velký důraz byl kladen na vyhledání postižených osob mezi jejich příbuznými, a ve včasném zahájení léčby.
P ro d i a g n o s t i k u o n e m o c n ě n í
Tab. 1: Hodnoty celkového a LDL cholesterolu rozhodné pro stanovení diagnózy FH podle stupně příbuznosti k probandovi s FH
Věk
< 20
20–29
30–39
> 39
Stupeň příbuznosti k probandovi s FH
První
Druhý
Třetí
5,7 (4,0)
5,9 (4,3)
6,2 (4,4)
6,2 (4,4)
6,5 (4,7)
4,7 (4,8)
7,0 (4,9)
7,2 (5,2)
7,5 (5,4)
7,5 (5,3)
7,8 (5,6)
8,0 (5,8)
Obecná populace
Hodnoty celkového a LDL-cholesterolu (v závorce) jsou uvedeny v mmol/l. Podle Williams 1993b.
58
HYPERTENZE & kardiovaskulární prevence
7,0 (5,2)
7,5 (5,7)
8,8 (6,2)
9,3 (6,7)
„100%“
pravděpodobnost
(6,2)
(6,7)
(7,2)
(7,8)
ČSAT
u příbuzných stanovil přitom mírnější
biochemická diagnostická kritéria (viz
Tab. 1) [7]. Důležitou roli v naplňování
cílů od počátku sehrávala molekulárně
genetická diagnostika. Projekt se
prof. Williamsovi brzy podařilo rozšířit do více než 30 zemí světa a pod svá
křídla ho vzala i světová zdravotnická
organizace [8]. O svého zakladatele
a vůdčí osobnost projekt MedPed přišel
v roce 1998 při havárii letadla společnosti Swissair na její pravidelné lince
č. 111 z New Yorku do Ženevy, kterou
profesor Williams cestoval právě na
společné jednání zástupců projektu
MedPed s představiteli WHO. Mezinárodní organizace projektu pak
postupně ztrácela finanční podporu a chod projektu zůstal plně v režii jednotlivých zúčastněných zemí.
V řadě z nich se však iniciativa udržela a významným způsobem přispěla
k vyhledání stovek a tisíců pacientů
a jejich účinné léčbě. Nejúspěšnější
zemí je jednoznačně Nizozemsko, kde
projekt získal širokou vládní podporu
a kde je pod kontrolou již více než 70 %
z očekávaného počtu všech pacientů
s FH. Velmi dobře se projekt MedPed
rozvinul a běží také především ve
Španělsku, Norsku, České republice
a na Slovensku [9, vlastní data]. Naše
země se podílem diagnostikovaných
pacientů s FH řadí na třetí místo za
Nizozemsko a Norsko.
Historie projektu MedPed v ČR
Česká republika se k projektu připojila
v průběhu roku 1998 na zasedání ve
Florencii a v Ženevě. První kontakt
zprostředkoval Dr. Libor Kozák, který
spolu s Ing. Vierou Kuhrovou zavedl
v rámci grantového projektu v tehdejším Výzkumném ústavu zdraví dítěte
(VÚZD) v Brně molekulárně genetickou diagnostiku FH. Skutečný rozvoj
projektu v podmínkách ČR ovšem nastal až poté, co jej přijala za svůj Česká
společnost pro aterosklerózu, na čemž
měl nepochybně největší zásluhu profesor Richard Češka. Pod garancí ČSAT
byla postupně vytvořena síť regionálních center, specializovaných pracovišť a spolupracovníků, kteří se věnují
vyhledávání nových pacientů a jejich léčbě. Zároveň přinášejí údaje o počtech evidovaných dětských
i dospělých pacientů do centrální
databáze projektu a díky nim počet evidovaných pacientů s FH stále
narůstá (viz Obr. 1). Vedení projektu a jeho koordinace byly svěřeny
MUDr. Tomáši Freibergerovi, nejprve na pracovišti VÚZD, poté v Centru molekulární biologie a genové
terapie (CMBGT) ve FN Brno a od
roku 2003 v Centru kardiovaskulární
a transplantační chirurgie (CKTCH)
v Brně. Klinickou část projektu garantují především národní centra
v Praze na III. interní klinice a Klinice
dětí a dorostu VFN (prof. Richard
Češka, doc. Michal Vrablík, doc. Zuzana
Urbanová) a v Brně na OKB FN
u sv. Anny (prof. Vladimír Soška).
Uznání a poděkování si ale pochopitelně zaslouží lékaři a sestry všech
center, protože bez nich by projekt
nebylo možno vůbec realizovat.
Molekulárně genetickou diagnostiku zajišťuje částečně CKTCH v Brně,
ale především CMBGT FN Brno osobou MUDr. Lenky Fajkusové, která
se problematiky ujala po tragickém
odchodu MUDr. Libora Kozáka, jenž
se nevrátil ze svého výstupu na Mont
Everest. Důležitými faktory pro
úspěšný chod projektu byly angažování koordinátorky, která zajišťuje
kontakt se všemi spolupracovníky
a věnuje se propagaci projektu,
a finanční podpora ze strany farmaceutických společností Pfizer, MSD
a Krka.
Současnost projektu MedPed v ČR
V současnosti je síť projektu MedPed
v ČR tvořena 62 aktivními centry
a spolupracovníky. Sestává ze 2 párů
národních center v Praze a v Brně,
15 regionálních center pro dospělé
a 10 pro děti, 20 specializovaných
pracovišť pro dospělé a 7 pro děti
a dalších 8 spolupracujících lékařů.
Síť je dynamická a stále se zapojují
nová centra, některá naopak končí.
Organizace projektu probíhá tak,
že lékaři různých odborností, kteří
přicházejí do styku s pacienty s FH,
mají možnost přímého zapojení do
projektu, nebo mohou své pacienty
odeslat do některého ze sítě center,
které zároveň slouží jako konziliární
pracoviště nejen pro těžké či atypické
případy FH, ale pro všechny závažné dyslipidémie. K 30. 6. 2013
bylo v databázi evidováno 5818 pacientů z 4340 rodin. Počet pacientů
s FH/FDB zařazených do databáze
tak činil 29,1 % z očekávaného počtu
20 000 pacientů v ČR (při uvažované
prevalenci 1:500). DNA byla k dispozici od 3487 nepříbuzných pacientů
a mutace v genu pro LDL receptor
nebo apoB byla prokázána u 1131
z nich. Pokud je v rodině známa mutace, je velmi rychle možno diagnózu
potvrdit či vyloučit u všech rodinných
příslušníků, což je cenné zejména
v případech nejednoznačných výsledků
biochemického vyšetření. I jedinci
s hodnotami cholesterolu, které nesplňují diagnostická kritéria FH, pokud jsou nositeli kauzální mutace FH,
jsou totiž ve vysokém riziku předčasné
klinické manifestace aterosklerózy [9].
Obr. 1: Vývoj počtu pacientů s FH/FDB v centrální evidenci projektu MedPed v letech 1998-2012
HYPERTENZE & kardiovaskulární prevence
59
15 let projektu MedPed v České republice
Každoročně probíhají setkání
spolupracovníků projektu MedPed
v rámci výročních konferencí ČSAT,
a také jednodenní pracovní semináře
s odborným programem. Projekt je
pravidelně prezentován na významných domácích konferencích, jsou
pořádány cykly seminářů pro lékaře
různých odborností. Vycházejí propagační materiály a informační brožury
určené lékařům dotčených odborností
i pacientům. V odborném tisku
jsou publikovány práce navazující na projekt Medped [10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17]. Všechny důležité informace o chodu projektu,
jeho organizačním zajištění a síti zúčastněných center je možno
najít na webových stránkách ČSAT
(http://athero.cz/cze/projekt-medped).
Závěr
Familiární hypercholesterolémie
je závažné geneticky podmíněné
metabolické onemocnění, které vede
k předčasným úmrtím. Hypolipidemická léčba výrazně snižuje riziko předčasného úmrtí. Většina nemocných
s FH ovšem stále není diagnostikována
a adekvátně léčena [9]. Za nejefektivně jší způsob v yhled ávání postižených jedinců ve vysokém riziku předčasné ischemické
příhody je považován kaskádovitý screening mezi příbuznými již
diagnostikovaných pacientů [9,18], na
němž je postaven i projekt MedPed.
Tento přístup je pro společnost velmi
efektivní také z hlediska vynaložených
a uspořených ekonomických prostředků.
Projekt MedPed v ČR výrazně přispívá
k prevenci fatálních i nefatálních
příhod u ohrožených jedinců s familiární hypercholesterolémií.
Poděkování: Tato práce byla podpořena projektem IGA MZd ČR č. NT14186.
Poděkování patří všem spolupracujícím
lékařům (jejich seznam je uveden na
http://athero.cz/cze/projekt-medped/
sit-medped.php), koordinátorce Editě
Sochorové, pracovníkům zajišťujícím
molekulární diagnostiku, zejména
RNDr. L ence Fa jkusové, CSc .,
Mgr. Lukáši Tichému, Marii Plotěné
a Bc. Petře Zapletalové, společnosti
Galén Symposion a Mgr. Haně Středové
za pomoc s logistikou projektu a sponzorujícím společnostem Pfizer, MSD
a Krka.
LITERATURA
1. World Health organization. World Health
Statistics 2012: http://www.who.int/gho/
publications/world_health_statistics/2012/
en/
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A,
Nordestgaard BG. Familial hypercholesterolemia in the danish general population:
prevalence, coronary artery disease, and
cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(11): 3956-64.
3. Goldstein, JL, Hobbs, HH, Brown, MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver, ChR.
et al. The metabolic and molecular bases
of inherited disease. 8th ed. New York,
McGraw-Hill, Inc. 2001; 3. Vol: 2863-2914.
4. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries
SE. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168(1): 1-14.
5. Varret M, Abifadel M, Rabès JP, Boileau C.
Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet
2008; 73(1): 1-13.
6. Williams RR, Schumacher MC, Barlow GK,
Hunt SC, Ware JL, Pratt M, Latham BD. Documented need for more effective diagnosis
and treatment of familial hypercholesterolemia according to data from 502 heterozygotes in Utah. Am J Cardiol 1993, 72: 18D-24D.
7. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC,
Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH,
Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics.
Am J Cardiol 1993, 72(2): 171-176.
8. World Health Organization: Familial hypercholesterolemia – report of a second
WHO Consultation. Geneva, Switzerland:
World Health Organization 1999 (WHO
publication No. WHO/HGN/FH/CONS/99.2).
60
9. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries
SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS,
Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC,
Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG,
Kees Hovingh G, Kovanen PT, Boileau C,
Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray
K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR,
Tybjærg-Hansen A; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial
hypercholesterolaemia is underdiagnosed
and undertreated in the general population:
guidance for clinicians to prevent coronary
heart disease: Consensus Statement of the
European Atherosclerosis Society. Eur Heart
J. 2013 Aug 15. [Epub ahead of print]
10. Soska V, Dobsak P, Dusek L, Shirai K, Jarkovsky J,
Novakova M, Brhel P, Stastna J, Fajkusova L,
Freiberger T, Yambe T. Cardio-ankle vascular
index in heterozygous familial hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2012;
19(5): 453-61.
11. Soska V, Jarkovsky J, Ravcukova B, Tichy L,
Fajkusova L, Freiberger T. The logarithm of
the triglyceride/HDL-cholesterol ratio is related to the history of cardiovascular disease
in patients with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem 2012; 45(1-2): 96-100.
12. Tichý L, Freiberger T, Zapletalová P, Soška V,
Ravčuková B, Fajkusová L. The molecular
basis of familial hypercholesterolemia in the
Czech Republic: spectrum of LDLR mutations and genotype-phenotype correlations.
Atherosclerosis 2012; 223(2): 401-8.
13. Dušková L, Kopečková L, Jansová E, Tichý
L , Freiberger T, Zapletalová P, Soška V,
Ravčuková B, Fajkusová L. An APEX-based
genotyping microarray for the screening of
168 mutations associated with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2011;
216(1): 139-145.
14. Soska V, Freiberger T, Cifkova R, Lanska
V, Vrablik M, Fajkusova L, Ceska R. Plasma
HDL-cholesterol and triglyceride levels in
familial hypercholesterolemia: data from
the MedPed CZ database and the Czech
population. Clin Chim Acta 2011; 412(1112): 920-924.
15. Hyjánek J, Pastucha D, Tichý L, Fajkusová L,
Freiberger T. Výsledky molekulárně genetického vyšetření pacientů Dětské lipidové poradny Fakultní nemocnice Olomouc
v rámci projektu MedPed. Čes-slov Pediat
2010; 65(7-8): 441-444.
16. Goldmann R, Tichý L, Freiberger T,
Zapletalová P, Letocha O, Soška V, Fajkus J,
Fajkusová L. Genomic characterization of
large rearrangements of the LDLR gene in
Czech patients with familial hypercholesterolemia. BMC Medical Genetics 2010, 11(1):
115.
17. Freiberger T, Češka R. Je familiární hypercholesterolémie v České republice pod kontrolou? Vnitř Lék 2007; 53(6): 703-708.
18. Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X,
Gies I, BeauloyeV, Lebrethon MC, De Beaufort C,
De Waele K, Scheen A, Rietzschel E,
Mangano A, Panier JP, Ducobu J, Langlois M,
Balligand JL, Legat P, Blaton V, Muls E,
Van Gaal L, Sokal E, Rooman R, Carpentier Y,
De Backer G, Heller FR: Management of familial hypercholesterolemia in children and
young adults: consensus paper developed
by a panel of lipidologists, cardiologists,
paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient
organization. Atherosclerosis 2011; 218(2):
272-80.
HYPERTENZE & kardiovaskulární prevence