S-™`-\f

MIROSLAV
ANTIfflSTAMINOVÁ
PROTIVA
ÚČINNOSŤ V HOMOLOGICKÝCH
ŘADÁCH.*
V každé skupině fysiologicky účinných látek můžeme rozeznávat
jednak .,prototypy", t. j . látky, u nichž byl daný účinek nejdříve obje­
ven, a dále „odvozeniny", t. j . látky odvozené systematickým obměňo­
váním struktur těchto prototypů. Při tom prototyp naprosto nemusí
být látkou nejjednodušší a obměňování jeho struktury nemusí se dít
pouze komplikováním, ale též zjednodušováním.
Jednou ze základních method, kterých používá farmaceutický chemik
při hledání nových látek obměňováním daných prototypů, je odvozeníЪоmologíi (ľ). Homologa jsou látky strukturálně příbuzné prototypu a lišící
se od něho diferencí v sumárním vzorci o (CH 2 )n ve smyslu plus nebo
minus. Je nutné rozlišovat homologií alkylovou, při které nahrazujeme
vodíkový atom prototypu alkylem, nebo alkyl vyšším nebo nižším alky­
lem či vodíkovým atomem a dále homologii alkylenovou, při které pro­
dlužujeme či zkracujeme uhlíkatý řetězec mezi dvěma neuhlíkovými
atomy, nově jej vytváříme nebo rozšiřujeme či zužujeme kruhy.
Účinnost antihistaminová představuje zvláště vhodný typ ke studiu
vztahů mezi strukturou a účinností. Její hlavní výhodou je, že ji lze
stanovit poměrně jednoduchou farmakologickou methodikou, která ne­
vyžaduje složitých aparatur ani dlouhé doby. To platí o všech třech
hlavních testech užívaných к hodnocení antihistaminik, t. j . jak pro test,
který pracuje s rušením histaminové kontrakce isolovaného hladkého
svalu (obvykle morčecího střeva), tak i pro testy, které pracují s histaminem dodaným pokusnému zvířeti jednak vdechnutím ve formě aero­
solu, jednak intravenosuím injikováním. Ve všech třech případech lze
výsledky farmakologických pokusů velmi dobře vyhodnocovat kvantita-
/СНз
1^^У/
/—v
N CH2.CH2.N
.
CH.O.CH2.CH2.N
^CJft^vr
e^
d] U
tf >ľ
Ib
СНз
Antergan
Benadryl
la
*
Prednesené na pracovnej konferencii chemických výskumníkov,
zlep&ovateFov a novátorov v Banskej Štiavnici v júli 1951.
technikov,
129
tivně, což je s hlediska vztahů mezi ú č i n n o s t í a s t r u k t u r o u zvláště dů
ležíte.
Ve s k u p i n ě aaitihistaminik bývají za p r o t o t y p y považovány p r e p a ­
ráty Antergan a Benadryl.
V u v e d e n ý c h vzorcích je šipkami vyznačeno, v k t e r ý c h místech mo­
l e k u l t ě c h t o l á t e k je m o ž n é p r o v é s t zásahy z a h r n u t é v p o j m u h-omologíe.
B u d u p r o b í r a t nejdříve s k u p i n u látky d r u h é , t. j . B e n a d r y l u , i když
j s e m si v ě d o m t o h o , ž e to n e n í 'zcela s p r á v n é s hlediska h i s t o r i c k é h o
p o ř a d í . S k u p i n a Beniadrylu je v š a k p o stránce homologických zásahů lépe
p r o z k o u m á n a a dále v t é t o iskiupině leží těžiště p r á c e n a š e h o kolektivu,
t. j . p r a c o v n í s k u p i n y V ý z k u m n é h o ústavu p r o farmacii a b i o c h e m i i
v P r a z e . Věnuji se jí t e d y p o d r o b n ě j i .
P ř e d n ě t e d y s a m o t n ý Benadryl a jeho homologa. Vysoká antihistam i n o v á ú č i n n o s t B e n a d r y l u , t. j . h y d r o c h l o r i d u b e n z h y d r y l - ^ d i m e t h y l a m i n o e t h y L e t h e r u , byla o z n á m e n a v r. 1945 L o e w e m a spol. (2).
B u d u se snažit v celé p r á c i užívat B e n a d r y l u jako srovnávací
látky, t . j . jeho ú č i n n o s t považovat za 1 0 0 % . Číslice, k t e r ý m i b u d u ozna­
čovat ú č i n n o s t dalších látek, b u d o u t e d y p r o c e n t a ú č i n n o s t i B e n a d r y l u .
P r o j e d n o d u c h o s t a p ř e h l e d n o s t n e b u d u ani vždy u v á d ě t , k t e r ý m testem
byla ú č i n n o s t stanovena, i k d y ž jsem si v ě d o m t o h o , že výsledky dosa­
ž e n é u jednotlivých l á t e k r ů z n ý m i t e s t y n e j d o u zcela p a r a l e l n ě . J e jasné,
že biologické výsledky jsou p o u z e p ř i b l i ž n é a že je nelze s r o v n á v a t
s fysikálními k o n s t a n t a m i , k u p ř . b o d e m t á n í . Dále p ř e d e s í l á m , že
o všech l á t k á c h b u d u mluvit jako o basích, i k d y ž je jasné, že svou účin­
nost vykonávají ve f o r m ě a d d i č n í c h p r o d u k t ů s kyselinami n e b o alkylhalogenidy či jinými alkylesteiry, t. j . ve formě amoniových d e r i v á t ů .
(a) H o m o l o g i e v a m i n o e k u p i n ě :
O
//
/
CH . O . C H 2 . C H 2 — R
- N H 2
— NH . CH3
— N(CH3)2
— NH.CH(CH3)2
-N(CH3)(C2H5)
-N(C2H5)2
— N H . C4II,
— N(C4H9b
Účinnost
52).0,53)
25 2 ) 10 3 )
100 (Benadryl)
20
10
téměř neúčinná
Nižší homologa BenadTylu, t. j . p ř í s l u š n ý p r i m á r n í a s e k u n d á r n í
a m i n , jsou p o d s t a t n ě m é n ě ú č i n n á , p ř i čemž sek. a m i n leží svou účin­
ností m e z i p r i m á r n í m a t e r c i á r n í m . U v á d í m j e d n a k výsledky Loewa a
spol. (2) a «dále n a š e výsledky ( 3 ) . P o m ě r n ě velké d i f e r e n c e jsou způsobe
ny r ů z n o u p o u ž i t o u m e t h o d i k o u . R o v n ě ž vyšší homologa jsou m é n ě účin­
ná, ať již je t o isopropyl aminový derivát (2 1 ), k t e r ý o d v o d í m e v s u n u t í m
130
uhlíkového a t o m u mezi dusíkový a t o m a m e t h y l s k u p i n y , nebo diethyla m i n o v ý (2, 4 ) , či d o k o n c e dibutyl aminový d e r i v á t ( 2 ) , kteirý je již
skoro n e ú č i n n ý . R o v n ě ž b u t y l a m i n o v ý d e r i v á t (2) je p o d s t a t n ě m é n ě
účinný. M e t h y l e t h y l a m i n o v ý derivát byl z m í n ě n v j e d n o m p a t e n t n í m
spise (5), ale jeho ú č i n n o s t n e b y l a bohužel u d á n a .
S o u h r n e m o ž n o říci, že n á h r a d a m e t h y l ů vodíkovými
vyššími alkyly v e d e ke snížení ú č i n n o s t i .
atomy nebo
(b) H o m o l o g i e v řetězci mezi kyslíkovým a dusíkovým a t o m e m :
(a) Homologie alkylová. J e d e n n e b o n ě k o l i k vodíkových a t o m ů m e t h y ­
lenových s k u p i n je n a h r a z e n o alkyly.
P ř e d n ě n a u h l í k u sousedícím s a n i i n o s k u p i n o u :
Os\
ч
CH.O.CH2.C.N(CH3)2
"V/
R^\R<
f
H
CH 3
СН 3
И
,
Účinnost
100 (Benadryl)
25
70
H
H
СН3
С(СН2Ь
?
J e d i n é f a r m a k o l o g i c k é údaje o t é t o s k u p i n ě pocházejí od A l l e s e
a R e d e m a n n a (6). Z jejich p r á c e vyplývá, že h o m o l o g i e n a uhlíku
bližším a m i n o s k u p i n ě vede к snížení ú č i n n o s t i . Zajímavé je, že dimethylderivát je účinnější než m o n o m e t h y l d e r i v á t . U v e d e n ý t-butyLhomolog
byl zmíněn v R i e v e s c h 1 o v ě piatentu (7) bez u d á n í ú č i n n o s t i .
Dále h o m o l o g i e n a u h l í k u sousedícím s e t h e r i c k ý m kyslíkem: I zde
údaje o ú č i n n o s t i pocházejí od A l l e s e
a R e d e m a n n a (6). Je
zřejmé, že h o m o l o g i e n a u h l í k u bližším e t h e r i c k é m u kyslíku v e d e k da­
leko větší r e d u k c i ú č i n n o s t i než p ř e d e š l ý t y p . Z a v e d e n í m k a ž d é h o m e t h y ­
lu klesá ú č i n n o s t p r a k t i c k y o j e d e n ř á d . U v e d e n ý e t h y l h o m o l o g byl
zmíněn v již citovaném R i e v e s c h l o v ě (7) p a t e n t u bez údaje účin­
nosti.
Л
f
C¥ [ . O . C
H
CH 3
C2H5
СНз
.сн 2 .. N (СН ) 2
ч*'
H
II
H
Cíí3
3
Účinnost
100
14
4
(ß) H o m o l o g i e alkylenová. P ř i té je m ě n ě n a délka u h l o v o d í k o v é h o
řetěizce mezi dusíkovým a kyslíkovým a t o m e m . Bohužel zde m á m jen
dva p ř í k l a d y :
131
\
CH,. 0 . , (CH 2 )n . N(CH 3 ) 2
У
n
2
3
6
Účinnost
100
75
1
Pirvní je A l l e s ů v (6) údaj účinnosti propanového derivátu; blíži
se svou účinností Benadrylu. Druhý je náš derivát hexanový (3); je o
dva řády méně účinný než Benadryl. Podotýkám však, že byl zkoušen
ve formě poměrně obtížně rozpustného jodmethylátu, takže údaj není
zcela spolehlivý. I tak lze však považovat za prokázané, že prodloužením
řetězce účinnost rapidně klesá. Škoda, že není znám efekt opačného zá­
sahu, t. j . zkrácení řetězce na jediný uhlíkový atom.
Vliv homologie v řetězci lze tedy shrnout následovně: Homologie
alkylová i alkylenová vedou к snížení účinnosti. Benadrylu účinností
nejbližší jsou methylhomologa na uhlíku bližším aminoskupině a dále
homologon s propanovým řetězcem.
(c') Homologie na tzv. «-uhlíku, t. j . uhlíkovém atomu mezi benze­
novými jádry a kyslíkovým atomem:
o
\
co.
R
H
CH 3
с2н5
С3Н;
СН 2
. сн 2 . N ( C H 3 ) 2
Účinnost
100
200
5
5
V této skupině bylo pracováno jenom u nás (4, 8, 9) a v a-methylhomologu Benadrylu, t. j . naší látce HI/325 jsme nalezli nejúčinnější
homologon Benadrylu vůbec. V testu na isolovaném střevě je asi dva­
krát účinnější než Benadryl, v testu aerosolovém však asi desetkrát (10).
S úspěchem prošla tato látka i ostrým klinickým zkoušením. Vyšší homologa, t. j . a-ethyl- a a-propyl-deriváty, jsou velmi málo účinná. Ital
C a s t o r i n a (11), který pracoval rovněž ve skupině ^substituovaných
benzhydryletheirů a shledal je vesměs, nepochopitelným způsobem, ne­
účinnými, poznamenal ve své práci, že po svých zkušenostech s podob­
nými látkami považuje přípravu a-methylhomologa Benadrylu za zby­
tečnou.
»
(d) Homologie mezi a.uhlíkem a jádry. Tento typ byl rovněž zpra­
cováván «raší skupinou (4, 8, 12). Bylo zjištěno, že vsunutí jedné CH 2
skupiny sníží účinnost o dva řády. Toto naše zjištění bylo potvrzeno né132
závisle Wir i g h t e m a spol. (13). Rovněž s y m e t r i c k é v s u n u t í dvou C H 2
&
\
CH.O.CH2,.CH2.N(CH3h
_
H>
_.
CH 2
-
CH,
Účinnost
100
J
СИ,
1
s k u p i n má p o d o b n ý efekt n a účinnost. T e n t o typ homologie má tedy na
ú č i n n o s t vliv j e d n o z n a č n ě nepříznivý,
(ej H o m o l o g i e n a j á d r e c h :
R-ťf5^/
R2
R3
CH. O . CH2. CH2. N(CH3)2
R1
H
CH 3
с2н5
C3H7
H
H
R2
R3
Ы
H
H
H
CH 3
H
H
H
H
И
H
CH<
Účinnost
100
70 14 )
65
20
200^)
200
100
P o d r o b n ě p o p s a n é je j e n o m p-methylhomologoin, k t e r é v testu na
isolovaném s t ř e v ě je p o n ě k u d m é n ě ú č i n n é než B e n a d r y l (14), v testu
aerosolovém je však asi d v a k r á t účinnější (15, 16, 17). S ú s p ě c h e m
bylo ho p o u ž i t o též k l i n i c k y (18). C h e n a spol. (16) p o p s a l i též p-ethyla p - p r o p y l h o m o l o g a . Z a t í m co p - e t h y l d e r i v á t je v aerosolovém testu stále
ještě účinnější než B e n a d r y l , p - p r o p y l d e r i v á t má již jen ú č i n n o s t B e n a
drylu. o- A m- m e t h y l h o m o l o g a jsou p o n ě k u d m é n ě ú č i n n á než B e n a d r y l
(17). Zdá se, že h o m o l o g a na j á d r e c h jsou tím účinnější, čím je substil u e n t z celé molekuly vysunu tě j ší.
(f) K o m b i n o v a n á homologie. Do t é t o s k u p i n y zařazuji látky odvo­
zené od B e n a d r y l u homologií v n ě k o l i k a m í s t e c h m o l e k u l y n a j e d n o u .
T a k sem p a t ř í ku př. C a s t o r i n o v y (11) p r o d u k t y
O
0'±
\
C.O.CH2.CH2.N(C2H5)2
R — CIT3, C 2 H 5 ,
k t e r é , jak zřejmo, jsou s o u č a s n ě homology v a m i n o s k u p i n ě a na tf-uhlíku
(homologie a + c). C a s t o r i n a je označuje jako velmi m á l o ú č i n n é .
133
Dále sem p a t ř í L o e w ů v (2)
O
O
\
ľ-dicthylaminopiropyl-benzhydryl-ether
C H . O , (CH2)3.N(C2H5),,
k t e r ý p ř e d s t a v u j e k o m b i n a c i homologií n a a m i n o s k u p i n ě a v řetězci
(a + b ) . J e asi o dva ř á d y m é n ě ú č i n n ý než B e n a d r y l . R a d a dalších homologů t o h o t o t y p u je r o z t r o u š e n a v r ů z n ý c h p a t e n t e c h . Ú č i n n o s t i vesm ě s n e j s o u z n á m y a t a k n e m á ani smysl tyto l á t k y zde uvádět.
Tolik o h o m o l o g i i ve s k u p i n ě s a m o t n é h o B e n a d r y l u .
V e l m i p o d o b n é p o m ě r y jsou i ve s k u p i n ě p i p e r i d i n o v é h o analoga
B e n a d r y l u , t. j . ß-piperidinoethyl-benzhydryl-etheru, z n á m é h o u nás pod
naší z n a č k o u Í I I / 1 0 1 . J e to l á t k a , k t e r á sa u n á s ve S P O F E vyrábí a kli­
n i c k y užívá p o d n á z v e m A n t i h i s t a m i n - S P O F A . Její vysoká ú č i n n o s t
O
O
\
/
CH . О . C H 2 . С Н 2 . N
/CHa.CH^
СН2
\ с н 2 . сн2-^
III/10.
v testu na zvířatech byla popirvé p o p s á n a L o e w e m a spol. (2). Kli­
nicky byla p o p r v é p r o z k o u š e n a Š m a h e l e m (19). Lze říci, že je Be­
n a d r y l u p ř i n e j m e n š í m r o v n o c e n n á . Její ú č i n n o s t označuji rovněž číslicí
100.
(a) H o m o l o g i e v a m i n o s k u p i n ě je zde dvojího t y p u : j e d n a k daná
z ú ž e n í m či rozšířením k r u h u , j e d n a k substitucí alkyly na p i p e r i d i n o v é m
j á d ř e . D ů l e ž i t ý m a j e d i n ý m p ř í k l a d e m p r v n í h o t y p u je pyrolidinový
derivát
\
/ C H 2 . CH2
CH . O . C H 2 . C H 2 . N
|
/
\ C H 2 . CH 2 ,
k t e r ý je 1,5 až 2 k r á t účinnější n e ž l á t k a I I I / 1 0 1 (13'j. V z h l e d e m k tomu,
že zúžení k r u h u m á za n á s l e d e k v z e s t u p ú č i n n o s t i , bylo by zajímavé při­
p r a v i t ještě nižší k r u h o v á h o m o l o g a . Nestálost acetidinových a aziridinových d e r i v á t ů je zde však v á ž n o u p ř e k á ž k o u a s a m i m á m e za sebou
n ě k o l i k n e z d a ř e n ý c h p o k u s ů v t o m t o smyslu. H o m o l o g a odvozená alkylovou substitucí n a p i p e r i d i n o v é m j á d ř e jsou p o s t r á n c e ú č i n n o s t i ne­
z n á m á ; existují o n i c h o p ě t j e n zmínky v p a t e n t e c h .
(b) R o v n ě ž h o m o l o g a v řetězci jsou známa p o u z e z p a t e n t ů ; jejich
ú č i n n o s t nebyla o z n á m e n a .
134
(с)
tf-AIkylhomologa,
totiž a-methyl- a a.ethyl-deriváty
připravil
С a s t о r i n a (11) a p r o h l á s i l je za velmi málo ú č i n n é . N a p r o t i t o m u
O
O
С . O . CH2. CH2. N
CH2
/ \
\CH2.CH2^
R
Účinnost
H
100
CH3
100
?
C 2 H 55
u nás bylo zjištěno, že a - m e t h y l h o m o l o g o n (8) je stejně ú č i n n é j a k o
látka I I I / 1 0 1 a t e d y i j a k o B e n a d r y l .
(d) Homologie v s u n u t í m C H 2 skupiny mezi j á d r o a tf-uhlík m í * i z&e
velmi n e b l a h ý vliv n a účinnost. T a k t o odvozený p r o d u k t
^
^ \
О
/
/ с н 2 . CH2V
CH . O . C H 2 . C H 2 . N
CH2
\CH2.CH2^
- C H 2
m á asi 1/20 ú č i n n o s t i B e n a d r y l u (12).
(ej H o m o l o g i e n a j á d ř e .
Ox
•^cv
R2
R3
/CH
CH.O .CH2.CH2.N
R'
H
CH3
H
H
R2
H
H
СН Э
H
\CH
3
CH^
2
R
H
H
H
CH3
2
CH2
• C H",^
Účinnost
100
30
15
30
T a t o homologa byla s t u d o v á n a o p ě t u nás (10, 20). P o d o b n ě j a k o
v Benaďrylové sérii, i zde nejzajímavější je p - m e t h y l d e r i v á t , k t e r ý m á asi
1/3 ú č i n n o s t i B e n a d r y l u , ale je 5 k r á t m é n ě toxický. P o n ě k u d m é n ě
příznivý je p o m ě r ú č i n n o s t i a toxicity u o-methylderivátu, stejně účin­
n é h o . Nejslabší je zde m-m ethyl derivát.
Analogické p o m ě r y p a n u j í též ve s k u p i n ě m o r f o l i n o v é h o analoga
B e n a d r y l u , tzv. L i n a d r y l u . J e h o a n t i h i e t a m i n o v o u ú č i n n o s t , k t e r á je
p r o t i B e n a d r y l u poloviční, p o p s a l i o p ě t L o e w a spol. ( 2 ) . J e však sou­
časně o p o l o v i n u m é n ě jedovatý. (ia) H o m o l o g i e v a m i n o s k u p i n ě z d e
135
n e n í známa, (b) H o m o l o g i e v řetězci. F a r m a k o l o g i c k é údaje pocházejí
zde vesměs od L o e w a (2). J e zřejmé, že i zde homologie v řetězci
о
^ \
/
Cil . O . R . N
if
/CH2.CH2x
O
\CH2.CH2^
— R—
— CH2. CH2—
CH3
I
— CH2.C —
Účinnost
50
(Linadryl)
<5-
I
CH3
— (CH2)3—
— (CH2)6—
.12
3
m á za náeledek p o d s t a t n é «nížení účinnoeti. (c, d) H o m o l o g i e na « u h l í k u
a mezi « . u h l í k e m a j á d r y zde n e n í známa, (e) H o m o l o g i e na j á d r e c h .
Z d e je z n á m a l á t k a j e d i n á , totiž n á m i p ř i p r a v e n é p . m e t h y l - h o m o l o g o n
(8), k t e r é m á asi 1/3' účinnoeti B e n a d r y l u , avšak současně je 30 k r á t
#
^
\
CH . O . C H 2 . C H 2 . N
OУ
/CH2.€H2X
О
Ш/343
\сн 2 .снг-
m é n ě j e d o v a t é . P o d n a š í z n a č k o u I I I / 3 4 3 bylo celkem s ú s p ě c h e m vy­
z k o u š e n o i klinicky. Ve snaze zvýšit v látce t o h o t o t y p u účinnost, při­
pravili jsme ještě její a-methylhomologon (8). T o však má již jen asi
С Н з
o
\ _ _ ^
\
/ C H 2 . CH24
CH . O . C H 2 . C H 2 . N
O
/i
.
\CII2.CH2-^
C1I3
I/2O ú č i n n o s t i B e n a d r y l u .
Velmi p ě k n á paralela existuje dále mezi ř a d o u B e n a d r y l u a ř a d o u
j e h o i s o m e r u Pheinoxadrinu, k t e r ý je
2jbenzylfeinyl-2'-dimethylaminoethyleitherem. A n t i h i s t a m i n o v o u ú č i n n o s t t é t o látky, k t e r á je asi dvoj­
n á s o b e k ú č i n n o s t i B e n a d r y l u , jakož vůbec účinnost v celé této s k u p i n ě ,
O136
C H 2 . — (^
Ъ
Phenoxadrine
O.CH2.CH2.N(CH3)2
popsali C h e n e y a spol. (21), W h e a t l e y
a spol. (22) a M i l l s
a spol. (23).
(a) Homologie v a m i n o s k u p i n ě . I zde se s e t k á v á m e se zjevem, že
n á h r a d a m e t h y l ů vodíkovými atomy nebo vyššími alkyly vede к snížení
účinnosti. J e zřejmé, že celkově je zde h l a d i n a ú č i n n o s t i výše než v Be— CH
\S-™'-\f
0 . CH 2 . CH 2 . R
NH . CH 3
N(CH 3 ) 2
N(C 2 H 5 ) 2
Účinnost
60
200
90
nadrylové sérii.
(b) H o m o l o g i e v řetězci. Zde se s e t k á v á m e se zajímavým
zjevem,
cH2
<G>- ~ ^D>
0 — R —N(CH3)?
— R—
— C H 2 . CH2 —
— CH 2 . CH —
1
Účinnost
200
440
1
сн 3
— CH . CH 2 —
CH 3
— CH 2 . CH 2 . CH 2 —
5
110
kdy m e t h y l h o m o l o g o n na uhlíku bližším a m i n o s k u p i n ě p ř e d s t i h u j e účin­
ností základní látku. Velmi typický je rozdíl v účinnosti této látky
a h o m o l o g a na u h l í k u bližším kyslíkovému a t o m u ; t e n t o rozdíl činí dva
řády. P r o d l o u ž e n í řetězce má zřejmě obvyklé následky, t. j . snížení
účinnosti.
(c) «-Methylhomologon bylo sice p ř i p r a v e n o , ale jeho ú č i n n o s t ne-
O-r-O
сн 3
i
O.CII2.CH2.N(CH3)2
byla o z n á m e n a ; je však zřejmě nižší než u P h e n o x a d r i n u .
(d) Homologie mezi jádry a «-uhlíkem n e n í zde známa.
(e) H o m o l o g i e na j á d r e c h zde má větší možnosti v z h l e d e m к asy­
m e t r i i molekuly. P r o t i t ř e m m o ž n ý m m o n o m e t h y l h o m o l o g ů m v Beina5
137
drylové sérii je zde možno odvodit existenci sedmi homologů. Z těch
čtyři jeou z n á m y :
O.CH2.CH2.N(CH3)2
R
H
о-СНз
m-CH 3
p-CH 3
P-C(CH3)3
т^СНз
т1-СН(СН3)2
Účinnořst
200
20
250
230
5
50
20
I zde je n á p a d n é , že málo ú č i n n é je h o m o l o g o n s m e t h y l e m v blíz­
kosti e t h e r i c k é h o kyslíku, t. j . v o-poloze. N a p r o t i t o m u velmi ú č i n n á
jeou homologa s m e t h y l e k u p i n a m i vzdálenějšími (m- a p - ) . Homologie
na j á d ř e vzdálenějším zřejmě účinnost snižuje. Rovněž homologie vyšší
než m e t h y l o v á m á za následek z n a č n o u r e d u k c i účinnosti.
(f) K o m b i n a c e dvou nejosvědčenějších homologií, totiž na uhlíku
bližším a m i n o s k u p i n ě a na j á d ř e v m-poloze vede sice к velmi ú č i n n é
látce
O . C H 2 . CH . N ( C H 3 ) 2
Účinnost: 350
I
CH3
ale jak je zřejmé, n e o d p o v í d á tato účinnost součtu efektů
logií jednotlivě.
Dále m u s í m p r o b r a t důležitou s k u p i n u pyridinových
kých b e n z h y d r y l e t h e r ů , t. j . s k u p i n u D e c a p r y n u . D e c a p r y n
ridinovým a n a l o g e m я-methyl-Benadrylu. B u d e m e jej zde
Ox
О
/I
C.O.CH3,CH2
N(CH3)2
obou h o m o analog basicearn je 2-py
považovat za
Decapryn
CH3
t
z á k l a d n í látku. V t é t o s k u p i n ě 2-pyridinových d e r i v á t ů pracovaly v Ame­
rice nezávisle dvě skupiny, totiž T i l f o r d o v a (24) a S p e r b e r o v a
(25). Výsledkem úsilí pirvní «kupiny je již zmíněný p r e p a r á t D e c a p r y n .
138
(a) Homologie v a m i n o s k u p i n ě je zde zastoupena jedině p ř í k l a d e m
d i e t h y l a m i n o v é h o derivátu (24), jehož účinnost je o řád nižší než účin­
nost základní látky. T e n t o p ř í k l c d n a z n a č u j e , že zde jsou stejné p o m ě r y ,
\
_
^4
9
Účinnost
w
C.O.CH2.CH2 — R
О
/'сНз
N(CH3)2
100
1 0
N(C?H5)2
jako ve všech dosud u v á d ě n ý c h skupinách.
(b) Homologie v řetězci je zastoupena rovněž jediným p ř í k l a d e m ,
totiž m e t h v l h o m o l o g e m na uhlíku bližším aminoiskupině. T i 1 f o r d ů v
(24) velmi nízký údaj účinnosti považuji za podezřelý.
— R —
\-ц/
C O — R —N(CH3)2
— CH 2 . CH2 —
СНз
— CH 2 .GH(CH 3 )
(c) Homologie na « u h l í k u , « n o r
С.О.СНг.СНг.ЩСНзЬ H
0"i
100
5
ca pry n j p stojná л činný
R
-
Účinnost
CH,
C2Hg"
CH(CH3)2
Účinnost
100
100
10
1
jako D e c a p r y n ; n a p r o t i t o m u vyšší homologie vede к rychlé r e d u k c i
účinnosti. To znamená opět dokoinalou s h o d u se všemi dosud p r o b r a n ý ­
mi typy.
(d) Homologie mezi jáďry a « . u h l í k e m :
o-«
\
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
R'/i .
CH 3
-—R—
—R'—
—
—
—CH2—
—
—
—CH2—
Účinnost
100
1
1
(cMior!)
139
I zde je naprostá ehoda e předem uvedenými řadami; vsunutí CH 2 sku­
piny mezi benzenové nebo pyridinové jádro a «-uhlík vede к snížení
účinnosti o dva řády.
(e) Homologie na jádrech; («) Na pyridinovém jádře:
O
R
pčinnost
-o
C.O.CH 2 .CH2.N(CH 3 )2-^
^
100
50
CH 3
CH 3
-O
Je zřejmé, že homologa na pyridinovém jádře jsou méně účinná.
Příkladů je příliš málo, než iaby bylo možno zajmout stanovisko к řá­
dovému rozdílu v účinmoisti mezi těmito dvěma látkami, (ß) Na benze­
novém jádře:
R\
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
R
Účinnost
100
/ = \
ČIT,
-O
-O
0
10
CH 3
_ ICH,
CH3
_»CH(CH 3 ) 2
-o
140
5
10
CH(CH 3 ) 2
1
Výsledky u tohoto typu Homologie jsou v naprosté «škode s výsled­
ky, které'jsem uvedl v Benadrylových sériích. Opět zde platí, že homologon s nejvysunutejším methylem (t. j . p-derivát) je vysoce účinné,
zatím co m- a o-deriváty jsou podstatně méně účinné. Vyšší horaologie
vede k snížení účinnosti.
U nás jsme zcela nezávisle na amerických skupinách dospěli к 3pyiridinovým derivátům podobným Decaprynu (4, 10, 26). Tyto látky
jsou poněkud méně účinné než jim korespondující analoga Decaprynové
serie, ale vynikají daleko nižší toxicitou. Je známo jem několik látek
a proto různé typy homologie proberu najednou. Učinnost první látky
R'_<
ь ^R2\
N
—9
f~S'KR3
W>
R\
H
H
H
H
СН3
co . с н 2 . <CH,, R"
R2,
R3,
—
—
— —CH2—
-
H
СНз
СНз
СНз
сн:.
R4
щснз)2
N(CH 3 ) 2
N(C2H6)S
N(CH,b
N(CH 3 ) 2
Učinnost
5
20
15
1—20 (?)
75
v tabulce je údaj T i l f o r d ň v (24), ostatní, kromě předposlední, jsou
údaje naše (10). Tím nutno vysvětlit příliš veliký rozdíl v účinnosti prv­
ní látky a druhé, t. j . jejího a-methylhomologa. Jinak zde vidíme opa.
kování známých zásad:
(a) Homologie v aminoskupině — snížení účinnosti,
(c) methylhomologie na ^-uhlíku — zvýšení účinnosti,
(d) homologie vsunutím CH 2 mezi jádro я «.uhlík — snížení ú cín»
nosti,
(é) p-methylhomologie na benzenovém jádře — zvýšení účinnosti.
Poslední látka, t. j . a, p j dimethylhomologon, která nese naši značku
111/355, je při dobré účinnosti, ve formě kyselého citrátu, 12 krát méně
toxická než Benadryl. Je vysoce účinná též v testu, který pracuje 6 detoxikací intravenosně podaného histamínu. V tomto testu 10 mg této
látky chrání morce před 400-násobnou smrtelnou dávkou histamínu; je
to stejný účinek, jaký má podle našeho pokusu (10) Neoantergan, cel­
kem všeobecně považovaný za nejlepší antihistaminikuni. V aerosolovém
testu je látka III/355 3 až 4 krát účinnější než Benadryl. Považuji jí ia
nejlepší ze všech našich původních látek. Již delší dobu je zkoušena
klinicky a výsledky s ní jsou velmi povzbudivé.
V poslední době byla u nás, to znamená v laboratořích Výzkumné­
ho ústavu pro farmacii a biochemii, provedena irozsáhlejší práce ve sku­
pině alifatických analog Benadrylu, t. j . látek lišících se od Benadrylu
141
náhradou jednoho nebo obou aromatických jader alkyly. Tato skupina,
jejíž odvážení bylo celkem nasnadě, byla dosud po stránce antihistaminové účinnosti neznáma. Učelem naší práce bylo:
(1) zjistit vliv náhrady fenylu alkylem na účinnost,
(2) zjistit, který alkyl je fenylu, vzhledem к účinnosti, nejbližší
a (3) zjistit, zda se v homologických radách mění antihistaminová
účinnost pravidelně a plynule, t. j . jak se jeví závislost účinnosti na dél­
ce alkylu při grafickém znázornění.
Připravili jsme (27, 28) asi 50 látek následujících obecných vzorců:
O
С . О . CH 2 * СН 2 . N(CH 3 ) 2
а
Rt
R/l
С О . С Н 2 . СН,. N ( C H 3 b
^\
R'
R"
kde R, R4 a R" jsou buď H atomy, nebo n-alkyl y, nebo konečně isoalkyly, při čemž v každé látce alespoň jeden ze substituentů je n-alkyl,
D
t. j . odpovídá obecné formulce H—(CH 2 )
řipravené látky jsem se­
řadil do několika skupin, v kterých jedinou proměnnou je n. Bylo zjiště­
no, že, zvyšujeme-li toto n systematicky, je antihistamine vá účinnost
jedno-duchou funkcí této proměnné. Tato účinnost se tedy mění v homo­
logických řadách pravidelně a celkem plynule, jak plyne z grafů, které
získáme tak, že na jednu osu je nanášeno n a na druhou nalezená účinnoet. Optimální účinnosti je dosaženo, když v prvním vzorci alespoň
jeden substituent je n-alkyl s čtyřmi až šesti uhlíky a v druhém vzorci
alespoň dva substituenty jsou n.alkyly se 4 — 6 uhlíky: v žádném pří-padě však není dosaženo účinnosti Benadrylu. To znamená, že pro plnou
Benadryl o vou účinnost je přítomnost obou aromatických jader v mole­
kule nepostradatelná.
Nyní několik příkladů našich řad:
'
n:
Účinnost:
^
'
CH . O . CH 2 . CH 2 . N(CH 3 ) 2
H-(CH2)n/
0
0,3
0
1
1
2
10
3
12
4
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
H-(CH2)n/|
CH3
n:
Účinnost:
142
0
0,3
3
10
4
25
5
30
6
20
12
5
6
7,5
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
H—(CH2)tVi
C2H5
0
1
n:
Účinnost:
2
2,5
Ox
3
3
co. сгь
4
6,5
5
10
6
6
CH2.N(CN3)2
H—(CH2)n/|
с3н7
0
10
n:
Účinnost:
1
4
10
3
15
10
Ox
С . 0 . CH2
H—(CH2)n/|
CH(CH 3 ) 2
0
2,5
n:
Účinnost:
1
12,5
O
5
10
. CH2.N(CII3)2
3
5
2
5
4
1
\
C.O.CH2.CH2-N(CH3)2
H—(CH2)n/|
C4H9
0
12
n:
Učinnost:
1
25
O
2
10
3
10
4
10
/ \
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
H— ( С Я 2 ) п / |
CH2.CH(CH3)2
n:
Účinnost:
0
3
30
1
2
10
148
Ox
C.O.CH2.CH2.N(CH3)2
H—(CH2)n/|
СБНЦ
n:
Účinnost:
0
12
.,
1
Os
H— —
( C H 2 ) n /с| . о . с н 2 .
n:
Účinnost:
0
7,5
1
20
3
10
2
10
30
CH 2 . N ( C H 3 ) ,
2
6
с4н9\ч
CH.O.CH2.CK2.N(CH3)2
H— (CH2)n/
n:
Účinnost:
2
1
3
2,5
5
15
4
6
6
12,5
C4H,\
.
C . 0 . C H , . CH, . N(CH3>2
H—(CH2)n/ |
r.:
Učiiinoe :
с 4 н.\
H—(CH,) n /
n:
Účinnost:
c4m
U
6
1
13,5
2
8
3'
4
4
2
5
>2
C . 0 . C H , . CH 2 . N(CH»)>
|
СНз
1
3
4
9
1,5
10
13,5
2
P ř í p r a v a t ě c h t o látek nebyla nijak zvlášť obtížná, ale v n ě k t e r ý c h
p ř í p a d e c h značně zdlouhavá. Snad je na místě, uveiduJi n ě k o l i k pří­
kladů:
(I) l - F e n y l - l - ( 2 4 - d i m e t h y l a m i n o e t h o x y ) - h e x a n :
CH.O.CH2.CH2.N(CH3)2
CeHn/«
144
'L n-butainolu preis n-butylbromid byla malonesterovou eynthesou získána
kyselina kapronová, 'z jejího chloridu Friedel-Cr?ftsovon reakcí s ben.
zeném byl připraven kaprofenon, ten zredukován hydridem lithnohlini.
tým na fenyl-n-amyl-kairbinol, z kterého 'byl žádaný produkt získán ireakcí s 2-dimethylaminoethylebloridem za přítomnosti natriumamidu:
C 4 H90H
/СООСШ
> C4H9 • CH
> C 4 H 9 Br
>
\COOC 2 H s
/COOH
— > C 4 H 9 . CH
— > C4H9. CH 2 . COOH — > C 4 H 9 . CH2 . c o c i - >
\COOH
> C5Hn . C O — ^ ^
(II)
> CsHn . CHOH . C«Hs
> (I)
2-Methyl-3-fenyl-3-(2'-dimethylaminoethoxy)-hexan:
CH(CH 3 ) 2
/ „
S _ c . O . C H 2 . C H 2 . N(CH 3 ) 2
CH2 • CH2 • CH3
Z isobutanolu byla oxydací permanganátem získána kyeelina isomáiselná a z jejího chloridu byl Friedel-Craftsovou reakcí s benzenem při­
praven ieobutyrofenon. Ten Grignardovou reakcí s propylmagnesiumbromidem dal fenyl-p'ropyl-isopropyl-karbinol, který obvyklou methodikou poskytl ether ( l i j :
CH3\
CH3/
>
CK . CH2OH
>
сн3\
CH2\
CH3/
CH . CO . C 6 H 5
CH3/
(III)
CK . COOH
>
CH 3 \
сн3/
>
CH3\
CH3/
CH . COC1
>
OH
1
CH . С . C 6 H 5
>
1
CH 2 . CH 2 . CH3
(П)
2,4.Dimethyl-3-fenyl-3.(2'.dimethylaminoetboxy)-pentan:
CH(CH 3 ) 2
^
^ — C O . CH 2 . C H 2 . N (CH 3 ) a
СН(СН 3 ) г
145
Z kyseliny benzoové byl p ř i p r a v e n ethyl est er, k t e r ý Grignardovöii
reakcí s isopropylmagnesiumibromidem dal fenyl-di-isopropyl-karbinol,
k t e r ý obvyklým způsobem byl p ř e v e d e n na e t h e r ( I I I ) :
СбН5. COOH
>
СбН5. COOC2H5
>
CH(CH3)2
I
>
СбН5. С . ОН
>
(III)
CH(CH3)2
(IV)
5-(2'-Dimethylaminoethoxy')-uindekan:
C4H9\
CH . О . CH2 . С Н 2 .
ГУГ(СНЗ) 2
СбН 1 3 Х
Z n-butanolu byl p ř i p r a v e n b u t y l b r o m i d , z t o h o G r i g n a r d o v o u reak­
cí s kysličníkem uhličitým byla získána kyselina n-valerová a z jejího
c h l o r i d u d i h e x y l k a d m i e m ( p ř i p r a v e n ý m z h e x y l b r o m i d u magnesiem a
p o t o m chloridem k a d e m n a l ý m ) vznikl butyl-hexyl-keton. J e h o r e d u k c í
h y d r i d e m litbno-hlinitým byl získán příslušný k a r b i n o l a z t o h o , jako
obvykle e t h e r .
C4HyOH —
>
> С4Н9ВГ
> C4H9. C O O H -
С4Н9.СО.СбН1::
>
-> е л ь . COC1
C 4 H 9 . C H O H . C 6 Hi3
>
>
(IV)
Analogicky byly k a d m i u m a l k y l o v o u synthesou a následující r e d u k c í
l i t h i u m a l u m i n i u m h y d r i d e m p ř i p r a v e n y ještě butyl-isobutyl-karbinol a
butyl jn-amyl-kairbinol.
(V) 4-Methyl-4-(2 4 -dimethylaminoethoxy)-oktan:
C4H9\
C . O . C H . .CH2.N(CH3)2
C3H7/ I
СНз
Z e t h a n o l u byl p ř i p r a v e n e t h y l b r o m i d , tím byl alkylován acetoctan
ethyliiatý a vzniklý p r o d u k t k e t o n o ť v o r n ě r o z š t ě p e n na methyl-propylk e t o n . T e n b u t y l m a g n e s i u m b r o m i d e m dal methyl-propyl-butyl-karbinol.
z k t e r é h o byl p ř i p r a v e n basický e t h e r :
C2H5OH
>
C2H5Br
>
С Н з . CO . CH . COOC 2 Hs
C2H5
СНз . СО . СзН;
146
>
СНз\
СзН7—С—ОН
С4Н9/
>
(V)
>
Z těchto příkladů je snad zřejmá značná pracnost těchto synthes.
Konečné produkty byly vesměs značně nepříjemné tím, že nedávaly
žádné běžné krystalické deriváty a bylo ledy nutné к analyse čistit olejovité base. Dělení těchto baisí od výchozích karbinolů bylo někdy obtíž
nější než hy se na první pohled zdálo. Po nejnovějších zkušenostech za
mcthodu volby považuji chromatografii surového destilátu z petroletheru. Eluuje se čistá base, zatím co kairbinol se zadrží. Po nové destilaci
je base analyticky čistá.
Nyní zpět к vztahům mezi účinností a homologii.
Mám zde ještě dva příklady homologii ve skupinách poněkud pří­
buzných Benadrylu. Předně je to řada cyklických analog odvozených od
Benadrylu tím, že alkyl na ft-uhlíku je svým druhým koncem zakotven
v o-poloze jednoho z jader:
O.CH2.CH2.N(CH3)2
fl-bo
n
Účinnost
2
20
3
75
4
50
V této homologické řadě jsme připiravili tři členy (9, 29). Jak je
z tabulky zřejmé, účinnost stoupala od derivátu indanového к derivátu
tetralinovému a klesala к derivátu bemzosuberanovému. Zatím co tedy
-ethyl- a ŕ'-propyl-homologa Benadrylu jsou již skoro neúčinná, jsou
tyto, jim korespondující cyklické látky poměrně velmi účinné.
Konečně je to ještě zcela nová skupinka, o níž budu podrobně re­
ferovat na jiném místě, ale v které máme též zajímavý příklad vlivu
bomologie na účinnost, který zde uvedu. Je to skupina sulfoniových
fox
Ч
•
CH . О . CH 2 . СН 2 . S(CH 3 ) 2
[Účinnost
60
\
0- c H 2 -fj)
\
120
O.CH2.CH2.S(CH3)2
* \
у
147
analog basických etherů, odvozených od nich náhradou amoniové skupi­
ny skupinou sulfomiovou. Tak jeme nalezli vysokou antihistaminovou
účinnost u sulfoniových analog Benadrylu a Phenoxadrinu (28). Připra­
vili jsme methylhomologa první látky s methyly na jednom z jader.
Opět zde pozorujeme, a zde zvláště výrazně, vysokou účinnost homologa s methylskupinou vysunutou z molekuly, t. j . u p-methylderivátu,
a podstatně menší účinnost u m a o-methylderivátů:
^
R1
/> \
c^
\-J
1
R2.
-f
CH,. 0 , . C H 2 . CH 2• S(CH 3 ) 2
/
Ri
H
CH 3
H
H
1
R3
2
H
H
и
СН
H
3
J
R3
Účinnost
H
60
H
200
H
16
CH-3
10
Tím jsem probral vztahy mezi homologií a antihietaminovou účin­
ností v etherové sérii.
Nyní stručněji k poměrům ve diruhé velké skupině antihistaminik
diaminových. Základní látkou zde je Antergau, jehož antihietaminová
účinnost byla po pirvé popsána H a l p e r n e m (30) v r. 1942. Chemicky
je to Njbenzyl-N-(2-dimethylamirioethyl)-anilin.
O
O
N.CH2.CH2.N(CH3)2
CH2/
Jeho stavba je na první pohled podobná stavbě Benadrylu: je zde
opět aminoskupina, řetězec mezi neuhlíkovými atomy, a-uhlík mezi jed­
ním z jader a dusíkovým atomem, dvě aromatická jádra. Možnosti homologie jsou zde tedy principielně stejné. Jejich znaloet je však daleko
neúplnější, než jsme viděli v etherové sérii. Srovnání e řadou Benadirylu
je usnadněno tím, že Antergan má přibližně stejnou účinnost jako Be­
nadryl, takže základní látka má opět účinnost 100.
(a) Homologie v aminoskupině. Účinnost je známa pouze u dietylaminového derivátu a ta je podle V i a u d a (32'j značně nízká. Primární
amin ia methylaminový derivát byly zmíněny v jednom patentu bez udá­
ní účinnoitti (31).
148
о
о
/
Účinnost
N . СН2 . СН 2 . R -
-СН 2
N(CH 3 ) 2
NH . СН3
NH 2
N(Č 2 M 5 ) 2
100
?
?
13 (75 '0)
Lze s bezpečností předpokládat, že jakákoliv homologie v aminoekupině i zde vede к snížení účinnosti, (b) Homologie v řetězci. V i a u d
(32) uvádí dva příklady:
O
N-— R -- N ( C H 3 ) 2
—-CH2
—R—
— C H 2 . CH 2 —
—CH 2 . CH 2 . CH 2 —
— C H . CH 2 —
Účinnost
100
5
4
CH 3
Opět tedy prodloužení řetězce a methyl асе na uhlíku vzdálenějším
basičtější aminoskupině vede к ráznému snížení účinnosti, (c) Homolo­
gie na ft-uklíku. Zde opět naše skupina vyplnila jednu mezeru ve zna­
lostech o vztazích mezi strukturou a účinností (33). Připravili jsme ná­
sledující čtyři cí-alkylhomologa:
O
О
\
У
—CH
R
N.CH2.CH2.N(CH3)2
R
H
СНз
С2Н5
С4Н9
С3Н7
Ücinnost
100
50
90
50
Tyto látky jsou vesměs značně účinné, při čemž ethyl derivát je nej­
účinnější. Potvrzuje to opět důležitou souvislost mezi «-homologií a účin­
ností, (d) Homologie mezi jádry a dusíkovým atomem. Všechny údaje
zde pocházejí od V i a u d a (32). Plyne z nich, že jakákoliv změna v té­
to části molekuly vede к prakticky úplnému potlačení účinnosti. Je
to opět ve shodě s etherovou sérií, (e) Homologie na jádrech. Vzhledem
к asymetrii benzylanilinové části molekuly je zde možný větší počet
149
N.CH2.CH2.N(CH3)2
—R—
—CH2—
—
—CH2. CH2—
—CH2—
—R'—
Účinnost
—
100
—
2
—
?
— CII2—
<2
m o n o m e t h y l h o m o l o g ů . Je však znám pouze jediný p -methylhomolog a
len je velmi ú č i n n ý (32).
N.CH 3 .CH 2 .N(CH 3 ) a
Ofilnnost: 100
Vyšší homologa jsou málo ú č i n n á , čehož d o k l a d e m
a p-ieopiropyl-deriváty 6 alkylem na benzylovém zbytku:
O
jsou
p-ethyl-
N.CH2.CH2.N(CH3)2
CH 2
R
H
с2н5
CH(CH 3 ) 2
Účinnost
100
10
<2-
V ř a d ě P y r i b e n z a m i n o v é jeou p o m ě r y analogické. N e b u d u již ani
u v á d ě l vzorce a ú č i n n o s t i všech zkoušených látek.
Оч
N . CH2. CH2. N(CH3)2
^
ý — CH 2
Pyribenzamin
Účinnost: 200
O p ě t zde p l a t í : (a) Homologie v a m i n o s k u p i n ě (34. 35, 36) vede
к snížení účinnosti, (b) Homologie v řetězci mezi dusíkovými atomy
není známa. (cf) H o m o l o g i e na -uhlíkn n e n í známa, (d) Změny v ben150
zylaminopyridinovém u s p o ř á d á n í , ať již vypuštěním a-uhlíku (34, 35)
nebo vsunutím další C H 2 skupiny vedle « u h l í k u či mezi pyridinové j á d r o
a dusíkový atom (32) vedou к p r a k t i c k y ú p l n é m u potlučení účinnosti.
(e) Z homologu s alkyly na b e n z e n o v é m j á d ř e jedině p - m e t h y l d e i i v á t
je velmi účinný (účinnost : 100) (32). Homologa s alkyly na pyridino­
vém j á d ř e jeou málo ú č i n n á (34, 35).
V ř a d ě N e o a n t e r g a n u jeou n a š e znaloeti z n a č n ě f r a g m e n t á r n i .
N . CH2. СН2. N(CH3)2
СИЮ—£
3
4
Neoantergan
Účinnost in v i t r o : 200
i n v i v o : 1 0 0 0 (aerosol)
W—CHo
У
(a'j Homologie v a m i n o s k u p i n ě není známa, (b) Homologie v řetězci
(32) dává o b v y k l é výsledky. J a k p r o d l o u ž e n í řetězce, t a k i substituce
m e t h y l e m n a j e d n o m z obou uhlíků vedou к snížení aktivity. Ve shodě
s p ř e d p o k l a d e m , relativně nejúčinnější je h o m o l o g o n s m e t h y l e m n a uhlí­
ku bližším basičtější a m i n o s k u p i n ě (účinnost v aerosolovém testu : 100).
(c, <d) Homologie na a-uhlíku, jakož i vlivy změny benzylaminopyiridinového u s p o ř á d á n í zde nejsou známy, (e) Homologie n a p y r i d i n o v é m j á d ř e
vede к málo ú č i n n ý m l á t k á m ( 3 2 ) ; homologie na b e n z e n o v é m j á d ř e n e n í
známa, (f) P ř i b y l zde nový typ homologie, totiž homologie v alkoxylu.
N.CH2.
яо-
£
CH2.N(CH3)2
^>-CH2
R
CH3
C2H5
СН(СНз)?
Účinnost:
in vitro
200
200
30
°
in vivo
1000
200
Je to typ velmi zajímavý a zasluhoval by si větší p o z o r n o s t . Vysoká
účinnost p - e t h o x y . (32) a p-isopropoxy-xlerivátů (36) je velmi p o z o r u ­
hodná.
P o d i v n ý p ř í p a d , kdy m e t h y l h o m o l o g i e n a «-uhlíku vede k silnému
.snížení účinnosti, uvádí H a y e s (37) ve skupině furanového analoga
Pyribenzaminu:
151
N
\
N . C H 2 . C H 2 . N(CH 3 ) 2
R
Účinnost:
CH
и
200
H
pT-T.,
OL
I
/i
Případ je však příliš ojedinělý a neověřený, než abychom jej mohli nějak
vysoko hodnotit.
Našim výsledkům s alifatickými analogy Benadrylové eerie velmi
blízké jsou V i a u d o v у (32) výsledky v sérii alifatických analog Anterganu. I zde benzenovému jádru nejbližší je n-butyl, aniž by ovšem
dosahoval plné účinnosti.
Оч
N.CH2.CH2.N(CH3)2
H—(CH02 )n 1
<1
<1
n:
Účinnost:
2
20
3
40
4
40
5
40
6
12
7
<2
Jak je zřejmé, opět se zde v homologické řadě účinnost mění s délkou
řetězce celkem pravidelně a plynule.
Poněkud jinou stavbu než všechna ostatní účinná antihistaminika
vykazuje Phenerganová serie, t. j . řada deirivátů fenothiazinovýoh, jichž
vysoká účinnost byla oznámena v r. 1946 H a l p e r n e m (38). Za zá­
kladní látku považujeme preparát známý pod značkou R. P. 3015, t. j .
N-(2^dimethylaminoethyI)-fenothiazin. Je zřejmé, že v jeho molekule
f^%
$
>
/
H .CH2.CH2.N(CH3)2
i_>
R. P. 3015
Účinnost: 100
se setkáváme opět se silně basickou am-inoskupinou, dále s ethanovým
řetězcem mezi neuhlíkovými atomy a s aromatickými jádry. Chybí zde
však «-uhlíkový atom, který jsme poznali v celé etherové a diaminové
sérii jako zásadně důležitý strukturální fragment. Přesto jsou tyto látky
velmi účinné a v testu, který piracuje e detoxikací intra ven osně podauého histamínu jsou dokonce nejúčinnější. Homologie má zde tedy poně­
kud užší možnosti: (a) Homologie v aminoskupině vede, jako vždy, к sní­
žení anlihistaminové účinnosti (32, 39). (b) Homologie v řetězci je zdr­
žní a čně zajímavá (32, 40):
152
( у
> = <
S
N —R—NÍCH3)2
Ö
—В—
Ücinnost (i. vitro)
—СН2.СН2—
100
— СН2. С Н 2 . СН2—
10
—СН2. CH—
|
(Phenergan)
200
СНз
—CH. CH2—
)
СНз
—CH — CH—
I
40
о
I
СНз СНз
—СН2.С(СНз)2.СН2—
50
P r o d l o u ž e n í řetězce sníží účinnost. N a p r o t i t o m u m e t h y l a c e na uhlí­
ku bližším basičtější a m i n o s k u p i n ě ú č i n n o s t zvýší ( P h e n e r g a n ) ; zvýšení
fee nejeví t a k p ě k n ě v testu na isolovaném střevě, jako ve z m í n ě n é m
testu d e t o x i k a č n í m . V t o m t o 10 — 20 mg P h e n e r g a n u c h r á n í mo^če
p ř e d 1500 — 1600 s m r t e l n ý m i d á v k a m i histaminu^ zatím co látka R. P .
3015 c h r á n í p o u z e p ř e d 400. (c) H o m o l o g i e n a j á d r e c h n e n í známa.
T o u t u s k u p i n o u k o n č í m svůj p ř e h l e d o a n t i h i s t a m i n o v é účinnosti
v homologických ř a d á c h . N e v y č e r p a l jsem všechen m a t e r i á l , k t e r ý o věci
existuje. Mohl jsem ještě uvést p o m ě r y v sérii An listinové, T h e n y l e n o v é .
P y r r o l a z o t o v é a T r i m e t o n o v é , v ř a d ě babických a r y i e t h e r ů , aryloxyacetamidinů a aryloxymethylimidazolinii. N e p ř i n e s l o by to však nic zvláště
zajímavého. Úmyslně jsem vypustil m é n ě ú č i n n é skupiny, jako jsou
s u b s t i t u o v a n é triaziny. 10-aminoacylfenothiaziny, Sympatholytika ß-chlor e t h y l a m i n o v é h o typu, basické estery atd. P ř í l i š n á r o z m a n i t o s t t ě c h t o
d r o b n ý c h skupin by-zkreslila generální linii, k t e r á se vinula celým mým
p ř e h l e d e m . S t r u č n ě t u t o generální linii zopakuji ve formě p o k u s u o de­
finici molekuly ú č i n n é h o a n t i h i s t a m i n i k a :
Molekula ú č i n n é h o a n t i h i s t a m i n i k a sestává z části a r o m a t i c k é , kte­
rá je uhlovodíkovým ř e t ě z c e m , o h r a n i č e n ý m e v e n t u e l n ě p r o t i ní vhod­
ným neuhlovodíkovým článkem, spojena s oniovou funkcí. A r o m a t i c k á
část se skládá ze dvou monocyklických a r o m a t i c k ý c h j a d e r spolu spoje­
ných buď přes jediný uhlíkový atom, tzv. « u h l í k nebo p ř e s d v o u č l á n k o vý řetězec sestávající z « u h l í k u a dalšího u h l í k a t é h o nebo n e u h l í k a t é h o
článku. A r o m a t i c k á j á d r a m o h o u být r ů z n á : benzen, furan, thiofen, py­
ridin, p y r i m i d i n , thiazol. Uhlovodíkový řetězec spojující a r o m a t i c k o u
část s oniovou funkcí j e v o p t i m á l n í m p ř í p a d ě ethanový. J e h o prodlou­
žení má za následek snížení účinnosti. Oniová funkce je ve většině pří­
p a d ů funkcí a m o n i o v o u ; z n á m e však n ě k o l i k velmi účinných látek, k t e r é
obsahují funkci sulfoniovou a domníváni se, že v d o h l e d n é době b u d e m e
moci p o č e t oniových funkcí v této definici molekuly a n t i h i s t a m i u i k a
ještě rozšířit. Z amoniových funkcí nejosvědčenější je s k u p i n a dimethylamoniová — N H ( C H 3 ) 2 , ze sulfoniových byla zatím vyzkoušena jedině
funkce dime thylsulf oniová — S ( C H 3 ) 2 . H o m o l o g i e v oniové funkci (p-ro-
6
153
kázáno zatím jedině pro amoniovou') vede к snížení účinnosti. Jedine
cyklické skupiny, totiž pyrolidiniová, piperidinová a imidazoliniová
+ / C H 2 . CH 2
—J4H
I
\ C H 2 . CH 2 ,
+ /CH2.CH2\
—NH
CH 2
\CH2.CH2/
a
^ N . CH 2
—С
|
\NH2.CH2
mohou někdy úspěšně nahradit funkci dimethylamoniovou. Z různých
možných substitucí v tomto základním modelu, ať již zbytky uhlovodí­
kovými (to je případ homologie) nebo neuhlo vodíkovými (případ substi­
tuční (analogie), vzhledem к efektu na účinnost výhodné jsou takové
substituce, které labilisují spojení airomatické části s částí nearomatickou, nebo při nejmenším takové, které toto epojení nestabilisují. Jistý
stabilisující efekt by mohly mít ze sterických důvodů substituce v o
(event, i m ) polohách aromatických jader a na uhlíku vzdálenějším
oniové funkci. Substituce v těchto polohách mají skutečně ve všech pří­
padech za následek podstatné snížení účinnosti. Naproti tomu se do­
mnívám, že substituce na uhlíku bližším oniové funkci nestabilisuje zmí­
něné spojení, vím z vlas'.-ní zkušenosti, že substituce na a-uhlíku toto
spojení Labi li suje * a podobný efekt má, i podle údajů literatury (41),
substituce v p-poloze aromatického jádra sousedícího s «-uhlíkem. Tento
labilisující efekt p-substituce je různý podlé; charakteru této substituce.
Zdá se, že můžeme psal: halogen > alkoxyl > alkyl, při čemž
CH3O > vyšší alkoxyl a CH:í > vyšší alkyl. Ve shodě s tím jsou homologa a substituční deriváty v uvedených třech polohách (na uhlíku vzdá­
lenějším oniové funkci, na ^-uhlíku a v p-poloze) vesměs velmi účinná.
Hromadění těchto substitucí nemá za následek sčítání jednotlivých efek­
tů, naopak, přílišná komplikace vede k málo účinným látkám. To platí
též o zavádění ve'ších alkylů. Spojení obou airomatickýeh jader v ne­
pružné tricyklické systémy (fluoren, karbazol, fenoxazin') vede к potla­
čení účinnosti (výjimku činí skupiny fenothiazinová a akridanová, které
se vůbec z valné části vymykají této definici). Naproti tomu překlenutí
«-uhlíku s o-polohou jednoho z jader, které vede к derivátům indanovýin.
tetralinovým, benzosuberanovým, dihydroindolovým a tetrahydrochino
línovým, nezpůsobí podstatné snížení účinnosti. Neuhlovodíkový článek,
oddělující aromatickou část od ethanového řetězce, může být buď etherický kyslík, sulfidová síra nebo sekundární či terciární amino skupina.
Účinnost stoupá s labilitou této vazbv vzhledem k hydrolvse, t. j .
O > S > NR.
Z téť» definice ?e dalekosáhle vymyká, jak jsem již předeslal, řada
fenothiazinová a akridanová a dále řada Phenoxadrinu a jeho sirného
isosteru.
Doufám, že zde shrnuté závěry, které v literatuře nebyly dosud
tímto způsobem nikde formulovány a zde předložená, z valné části nová
koncepce pojmu molekuly účinného autihistaminika, vycházející z po154
d r o b n ý c h znalostí, „ t o p o g r a f i e ' ' t é t o m o l e k u l y , n á m u m o ž n í k o n s t r u k c i
nové a r e á l n é t h e o r i e m e c h a n i s m u ú č i n k u antihietaiminových l á t e k .
Z á v ě r e m p o v a ž u j i zo svoji s a m o z ř e j m o u p o vinos t z d ů r a z n i t , že
p o k u d jsem zde u v á d ě l z v a l n é části dosud n e p u b l i k o v a n é nálezy naší
p r a c o v n í s k u p i n y , jsou tyto v ý s l e d k e m p r á c e celého k o l e k t i v u , skládají­
cího ее z o r g a n i c k ý c h c h e m i k ů (J. 0 . J í l e k , M. В o r o v i č к а, О.
E x n e r, J. P 1 i m 1), a n a l y t i c k ý c h c h e m i k ů (V. R ý p a r, K. M n o u 1
č e k, Š. B ir u c h a 1 o v á, A. R ý p a r o v á ) a farmakologii (J. K ř e č ­
k o v á , G. V a j g 1 o v á ) . J s m e v d ě č n i n a š e m u v e d e n í , zvláště D r . B l u ­
m o v í za t o , že n á m dovoluje z v e ř e j n ě n í výsledků naší p r á c e .
Literatura:
1. M. Protiva, Pracovní methody farmaceutické chemie. Přednáška na valné schůzi
pražské odbočky Čs. společnosti chemické, 23. V. 1951.
2. E. R. Loew, M. E. Kaiser a V. Moore, J. Pharmacol. Exptl. Тегар. 83, 120
(1945).
3. M. Protiva, M. Šustr a M. Borovička, Chemické listy 45, 43 (1951).
4. M. Protiva, Čas. česk. lékárn. 62, 22 (1949).
5. G. Rieveschh Jr., U. S. 2, 427, 878.
6. G. A. Alles a M. A. Redemann, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 338 (1949).
7. G. RieveschU Jr., U. S. 2, 455, 949.
8. M. Protiva, J. O. Jílek a V. Řeřicha, Chemické listy 43, 257 (1949).
9. M. Protiva, V. Řeřicha, M. Borovička a J. O. Jílek, Collection 15, 532 (1950).
10. /. Křeček a /. Křečková, Biologické listy 31, Suppl. I, 30 (1950).
11. G. Castorina, Farmaco 4, 45 (1949).
12. M. Protiva, J. Jílek, J. Kolínský, V. Řeřicha a J. Urban, Collection, 13, 326 (1948).
13. J. В. Wright, H. G. Kolloff a J. H. Hunter, J. Am. Chem. Soc. 10, 3098 (1948).
14. J. R. Geigy, Švýc. P. 260, 996.
15. D. F. Marsh, Relationship between chemical constitution and antihistaminic acti­
vity. West Virginia University School of Medicine, 1949, str. 1—20.
16. G. Chen, C# R. Ensor a /. G. Clarke, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 75, 96 (1950).
17. A. F. Harms, Geneeskundige Gids z 9. I I I . 1950, separát str. 1—4.
18. P. M. Schulman, Ann. Allergy 7, 502 (1949); T. H. McGavack a spol., J. Allergy
21, 353 (1950).
19. O. Šmahel, Antihistaminika — nová řada léků, Spolek lékařů českých, Praha
1948.
20. M. Protiva a M. Borovička, Collection 13, 582 (1948); M. Borovička a M. Vondrá­
ček, Chemické listy 43, 261 (1949).
21. L. C. Cheney, R. R. Smith a S. В. Binkley, J. Am. Chem. Soc. 71, 60 (1949).
22. W. B. Wheatley, L. C. Cheney a S. B. Binkley, J. Am. Chem. Soc. 71, 64 (1949).
23. /. Mills, E. Rohrmann, W. G. Dintviddie a H. M. Lee, Arch. int. pharmacodyn. 80,
119 (1949).
24. C. H. Tilford, R. S. Shelton a M. G. Van Campen, Jr., J. Am. Chem. Soc. 70,
4001 (1948).
25. N. Sperber, D. Papa, E. Schwenk a M. Sherlock, J. Am. Chem. Soc. 71, 887 (1949).
26. M. Protiva, Collection 14, 388 (1949).
27. M. Protiva, M. Borovička a O. Exner, Zatím nepublikované výsledky.
28. M. Protiva a O. Exner, Zatím nepublikované výsledky.
29. M. Protiva a M. Borovička, Collection 16, 57 (1951).
30. B. N. Halpern, Arch. int. pharmacodyn. 68, 339 (1942).
31. Ciba, Brit. P. 604, 363.
32. P. Viaud, Produits pharmaceutiques 2, 53 (1947).
33. M. Protiva a /. Pliml, Zatím nepublikované výeledky.
v
155
34. C. R. Scholz, Abstr. of Discussion Held at the First National Symposium for
Medicinal Chemistry at Ann Arbor, June 17th-19th, 1948.
35. C. P. Huttrer, С Djerassi, W. L. Beears, R. L. Mayer a C. R. Scholz, J. Am.
Chem. Soc. 68, 1999 (1946).
36. /. H. Biel, J. Am. Chem. Soc. 71, 1306 (1949).
37. K. Hayes, G. Gever a J. Orcutt, J. Am. Chem. Soc. 72, 1205 (1950).
38. B. N. Halpern a 7?. Ducrot, C. R. Soc. Biol. 140, 361 (1946).
39. J. B. Wright, E. H. Lincoln, R. V. Hcinzelmann
a /. H. Hunter, J. Am. Chem.
Soc. 72, 3536 (1950).
40. P. Charpentier a R. Ducrot, C. R. 232, 415 (1951).
41. R. Baltzly, S. Du Breuil, W. S. Ide a E. Lorz, J. Org. Chem. 14, 775—
82 (1949).
156