Kombinace HTx_Remedia 06

16 • 3 • 2006
Kombinaãní léãba po transplantaci srdce
Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC
I. interní-kardioangiologická klinika, LF MU Brno
Farmakoterapie
Souhrn
Špinarová L., Vítovec J. Kombinační léčba po transplantaci srdce. Remedia 2006; 16: x–y.
Srdeční transplantace je v posledních letech metodou volby léčby pacientů s těžkým srdečním selháním. Kombinační léčba po transplantaci srdce spočívá jednak v kombinaci imunosupresiv, jednak v kombinaci imunosupresiv s jinými léčivy, zejména statiny. Klasickou imunosupresivní terapii tvoří ciclosporin, azathioprin a kortikoidy. Novější léčebná schémata obsahují ciclosporin, mykofenolát mofetil a kortikoidy či tacrolimus, mykofenolát mofetil a kortikoidy. V posledních letech se u pacientů po ortotopické transplantaci srdce (OTS) s poruchou
renálních funkcí uplatňuje léčba kombinací bez kalcineurinových inhibitorů (ciclosporinu či tacrolimu), které jsou nefrotoxické. Místo nich
se užívá do kombinace s mykofenolátem rapamycin. Po prvním roce se snažíme ve všech režimech vysadit kortikoidy a výslednou doživotní léčbou je dvojkombinace.
U pacientů po srdeční transplantaci je třeba pečlivě zvažovat možná rizika konkrétního farmakoterapeutického režimu. K lékovým interakcím dochází nejčastěji s ciclosporinem, Při zvýšení jeho plazmatické hladiny se může projevit nefrotoxicita. Kortikoidy zvyšují účinek ciclosporinu, s diuretiky (kličkovými nebo thiazidovými) vedou k depleci draslíku, s nesteroidními antiflogistiky potencují ulcerogenní efekt.
Velmi důležité je proto pravidelné sledování pacientů kardiologem a v případě jakýchkoliv nejasností konzultace transplantačního centra.
Klíčová slova: ortotopická transplantace srdce – kombinační léčba – imunosupresiva – inhibitory kalcineurinu.
Summary
Špinarová L., Vítovec J. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx. Remedia 2006; 16: x–y.
Key words:
Úvod
Ortotopická transplantace srdce (OTS)
je v posledních letech metodou volby léãby pacientÛ s tûÏk˘m srdeãním selháním.
Z praktického hlediska je v potransplantaãním období dÛleÏitá znalost moÏn˘ch
komplikací a vhodné farmakoterapie vãetnû pfiípadn˘ch rizik – zejména lékov˘ch
interakcí imunosupresiv a jejich neÏádoucích úãinkÛ.
Kombinaãní léãba spoãívá buì v kombinaci imunosupresiv navzájem, nebo
v kombinaci imunosupresiv s jin˘mi léãivy,
zejména statiny.
Kombinace imunosupresiv
Charakteristika jednotlivých
imunosupresiv
V této stati charakterizujeme jednotlivá
léãiva, která mohou figurovat v kombinovan˘ch imunosupresivních reÏimech, vãetnû jejich rizik.
Ciclosporin
Ciclosporin je cyklick˘ oligopeptid izolovan˘ z Tolypocladium inflatum nebo Tolypocladium terricola; v buÀkách se váÏe na
cyklofiliny, s nimiÏ tvofií komplex, kter˘ zasahuje do procesu intracelulárních signálních
24
Kombinační léčba po transplantaci srdce
cest. Jeho koneãn˘m efektem je inhibice
transkripãních faktorÛ nutn˘ch k aktivaci
nûkter˘ch cytokinov˘ch genÛ, zejména
genu pro nûkteré interleukiny (IL-2, IL-3,
IL-4) a interferon γ, ãímÏ dochází k inhibici ãasné fáze aktivace T-lymfocytÛ; potlaãení sekrece IL-2 zamezuje aktivaci dal‰ích lymfocytÛ [1].
Mezi neÏádoucí úãinky léãby ciclosporinem patfií hyperplazie dásní (je obvykle
reverzibilní bûhem 6 mûsícÛ po ukonãení
terapie), hirsutismus, hypertenze, nefrotoxicita (projevující se jako intersticiální fibróza s tubulární atrofií), tfies (jeho v˘skyt je
závisl˘ na dávce), riziko rozvoje infekãního
onemocnûní, hyperkalémie, hypomagnezémie, hyperurikémie, hyperlipidémie. Kontraindikaci pfiedstavuje souãasná terapie
tacrolimem nebo její zahájení v odstupu
krat‰ím neÏ 12 hodin [2–4].
Lékové interakce
Ciclosporin je lipofilní a je metabolizován v játrech pfies systém cytochromu
P-450 (izoenzym 3A4). Jeho plazmatická
koncentrace mÛÏe b˘t ovlivnûna fiadou
léãiv, která se rovnûÏ metabolizují pfies
tento systém. Ciclosporin prodluÏuje biologick˘ poloãas digoxinu; zvy‰uje riziko
vzniku myopatie aÏ rabdomyol˘zy pfii terapii statiny (pfiedev‰ím lovastatinem, simvastatinem a atorvastatinem). Jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰uje cimetidin,
omeprazol, metoclopramid, cisaprid, diltiazem, verapamil, amiodaron, nefazodon,
nûkterá makrolidová antibiotika (erythromycin, clarithromycin), nûkteré flurochinolony (norfloxacin, ciprofloxacin), azolová
antimykotika (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), inhibitory retrovirov˘ch proteáz,
bromocriptin, danazol, estrogeny, progestiny, flavonoidy (naringin) obsaÏené v grapefruitové ‰Èávû, perorální kontraceptiva,
vysoké dávky methylprednisolonu, perorální antidiabetika ze skupiny derivátÛ sulfonylurey, NSAID (s v˘jimkou koxibÛ), chlorochin, colchicin, allopurinol, acetazolamid
a tacrolimus. Jeho plazmatické hladiny sniÏuje ticlopidin, nûkterá antiepileptika (barbituráty, carbamazepin, phenytoin), extrakt
z tfiezalky teãkované, orlistat, rifampicin,
rifabutin, isoniazid, pyrazinamid, terbinafin
a octreotid. Jeho nefrotoxicitu zvy‰ují ostatní nefrotoxická léãiva, jeho hepatotoxicitu
zvy‰ují ostatní hepatotoxická léãiva. Souãasné podávání inhibitorÛ ACE nebo kalium ‰etfiících diuretik vede ke zv˘‰ení rizika
hyperkalémie [5].
16 • 3 • 2006
Farmakoterapie
Azathioprin
Azathioprin je derivát cytostaticky úãinného mercaptopurinu s vysokou úãinností na potlaãení imunity zprostfiedkované
pfiedev‰ím T-lymfocyty.
NeÏádoucí úãinky zahrnují gastrointestinální obtíÏe (nechutenství, nauzeu, zvracení), dále megaloblastickou anémii, leukopenii (nutná kontrola krevního obrazu
a diferenciálu), riziko rozvoje infekãního
onemocnûní; ménû ãasté je hepatotoxicita, trombocytopenie a alergické koÏní
reakce [6].
Lékové interakce
Azathioprin sniÏuje úãinek perorálních
antikoagulancií. Jeho biotransformaci inhibuje souãasné podávání allopurinolu, které vyÏaduje sníÏení dávek azathioprinu aÏ
na jednu ãtvrtinu. Myelotoxicitu zvy‰ují
ostatní myelotoxická léãiva.
Prednison
Prednison je nehalogenovan˘ kortikosteroid s vystupÀovanou glukokortikoidní
úãinností a nízk˘m mineralokortikoidním
pÛsobením, kter˘ má nespecifické protizánûtlivé úãinky. Dávka 5 mg odpovídá cca
20 mg hydrocortisonu. V játrech se prednison biotransformuje na prednisolon; ve
srovnání s prednisolonem má mírnû niωí
úãinnost. Blokuje produkci cytokinÛ T-lymfocyty a makrofágy, inhibuje tvorbu prostaglandinÛ a leukotrienÛ (inhibicí fosfolipázy A2), tlumí tvorbu interleukinÛ a zasahuje
do celulární imunitní odpovûdi [7]. NeÏádoucí úãinky jsou uvedeny v tab. 1.
Lékové interakce
Kortikoidy zvy‰ují hladiny ciclosporinu,
s diuretiky (thiazidy, furosemid) zhor‰ují
depleci draslíku, zvy‰ují toxicitu digoxinu
a nesteroidních antiflogistik vãetnû kyseliny acetylsalicylové. SniÏují úãinek perorálních antidiabetik, inzulinu a antikoagulancií.
Tacrolimus
Tacrolimus je makrolidové antibiotikum
produkované Streptomyces tsukubaensis
s v˘razn˘m imunosupresivním úãinkem.
VáÏe se na cytoplazmatick˘ receptor FK
binding protein (FKBP-12), dochází k inhibici kalcineurin fostatázy a tím k zabránûní tvorby IL-2 v T-lymfocytech.
Jeho mechanismus úãinku je znaãnû
podobn˘ mechanismu úãinku ciclosporinu. Tacrolimus v‰ak brání aktivaci T-lymfocytÛ vyvolané mitogenní a antigenní stimulací (in vitro) pfiibliÏnû 100x úãinnûji
neÏ ciclosporin. Je velmi úãinn˘ zejména
u chronick˘ch kortikorezistentních rejekcí
[8]. Jeho klinické vyuÏití je v‰ak uωí. Tacrolimus se intenzivnû váÏe na plazmatické bílkoviny a erytrocyty (více neÏ 99 %),
jeho biologick˘ poloãas je 9–11 hodin;
Graf 1 Vývoj kombinační imunosupresivní léčby v průběhu 10 let v Brně (1993–2002)
Kombinační léčba po transplantaci srdce
25
16 • 3 • 2006
Farmakoterapie
Tab. 1
NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY KORTIKOIDÒ
mineralokortikoidní
retence sodíku a vody, deplece draslíku
glukokortikoidní
diabetes mellitus, obezita, hyperlipidémie, hirsutismus
muskuloskeletální
myopatie, osteoporóza
gastrointestinální
peptick˘ vfied, Ïaludeãní krvácení, pankreatitida
psychické poruchy
deprese, suicidiální tendence
kardiovaskulární
hypertenze
suprese kÛry nadledvin
akutní nadledvinová nedostateãnost
sníÏení imunity
infekce, po‰kození hojení ran
pouze 1 % podané dávky se vyluãuje moãí
v nezmûnûné formû, metabolity se vyluãují pfieváÏnû Ïluãí.
NeÏádoucími úãinky jsou gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, prÛjem, nechutenství), neurotoxicita (úzkost, zmatenost, deprese, závratû,
halucinace, poruchy spánku, epileptické
paroxysmy, parestezie), periferní otoky, riziko rozvoje infekcí, nefrotoxicita, anémie,
hyperglykémie, hyperkalémie, hypomagnezémie, svûdûní a alergické koÏní reakce. Ménû ãasto se vyskytuje hypertenze,
neuropatie, tinnitus, poruchy vidûní, osteoporóza, hyperlipidémie, vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní [9].
Lékové interakce
Tacrolimus zvy‰uje biologickou dostupnost ciclosporinu a riziko jeho nefrotoxicity. Jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰ují cimetidin, omeprazol, metoclopramid,
cisaprid, diltiazem, makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), azolová
antimykotika (ketoconazol, fluconazol, itraconazol), danazol, NSA (s v˘jimkou koxibÛ) a statiny. Jeho nefrotoxicitu zvy‰ují
aminoglykosidová a glykopeptidová antibiotika. Jeho úãinek sniÏují nûkterá antiepileptika (phenobarbital, phenytoin, carbamazepin), rifampicin, rifabutin. Souãasné
podávání kalium ‰etfiících diuretik vede ke
zv˘‰ení rizika vzniku hyperkalémie.
Mykofenolát mofetil
Mykofenolát mofetil (MM) je úãinné
imunosupresivum ze skupiny antiproliferativních látek. Vlastní úãinnou látkou je kyselina mykofenolová, která vzniká biotransformací proléãiva mycofenolat mofetilu.
Mechanismem úãinku je sníÏení syntézy
guanosinov˘ch nukleotidÛ inhibicí inosinmonofosfátdehydrogenázy. MM má v˘raznûj‰í efekt na lymfoidní buÀky neÏ na myeloidní, coÏ je zpÛsobeno odli‰nou závislostí
tûchto dvou bunûãn˘ch linií na syntéze
nukleotidÛ de novo. MM nemá vliv na ãasné fáze aktivace lymfocytÛ (neinhibuje syntézu interleukinu 2), ale zfiejmû zasahuje aÏ
do pozdûj‰ích proliferativních a diferenciaãních pochodÛ, dochází k potlaãení pro-
26
Kombinační léčba po transplantaci srdce
dukce protilátek i ke sníÏení bunûãné imunitní reakce [10].
NeÏádoucí úãinky zahrnují rovnûÏ gastrointestinální obtíÏe (nauzea, zvracení,
bolest bfiicha, dyspeptické obtíÏe, prÛjem
nebo naopak zácpa), mÛÏe se vyskytnout
hypertenze, bolest hlavy, slabost, bolest
na prsou, ka‰el, dyspnoe, periferní otoky,
hematurie, anémie, leukopenie a riziko rozvoje infekãního onemocnûní. Ménû ãasto
se vyskytují poruchy srdeãního rytmu,
závratû, nespavost, bolest svalÛ, kostí
a kloubÛ, tfies, krvácení do trávicího ústrojí, hyperplazie dásní, gingivitida, stomatitida, pankreatitida, neutropenie, trombocytopenie, alergické koÏní reakce; velmi
vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní.
Lékové interakce
Plazmatické hladiny sniÏují antacida
a colestyramin.
Sirolimus
Sirolimus (rapamycin) je makrolidové
antibiotikum produkované Streptomyces
hydroscopicus s v˘razn˘m imunosupresivním úãinkem, jehoÏ podrobn˘ mechanismus úãinku není zcela znám, je v‰ak do
znaãné míry odli‰n˘ od ciclosporinu nebo
tacrolimu. Sirolimus brání aktivaci T-lymfocytÛ vyvolané mitogenní a antigenní stimulací (in vitro), pfiitom blokuje na vápníku závislé i nezávislé intracelulární signální
transdukce. Derivátem sirolimu je everolimus. Sirolimus inhibuje progresi T-lymfocytÛ do S-fáze bunûãného cyklu. Toto
léãivo je vhodnûj‰í ke pro kombinaci s ciclosporinem neÏ s tacrolimem, protoÏe jak
tacrolimus, tak sirolimus se váÏe na stejn˘
intracelulární protein (FKBP-12). Experimentální data ukazují, Ïe by sirolimus mohl
zabraÀovat chronické rejekci a tím i v˘voji
vaskulopatie ‰tûpu. Má velmi vysokou
vazbu na plazmatické bílkoviny (pfiibliÏnû
92 %), biologick˘ poloãas je 57–63 hodin;
pouze 2,2 % podané dávky se vyluãují
v nezmûnûné formû moãí, metabolity se
vyluãují Ïluãí.
NeÏádoucí úãinky jsou gastrointestinální (nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, zácpa
nebo naopak prÛjem), bolesti hlavy, nespa-
vost, hypertenze, poruchy srdeãního rytmu,
dyspnoe, bolesti kostí a kloubÛ, periferní
otoky. Rizikem je rovnûÏ rozvoj infekãního onemocnûní, anémie, trombocytopenie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie,
hyperkalémie nebo naopak hypokalémie,
hypofosfatémie, akneiformní erupce, alergické koÏní reakce; epistaxe, otoky obliãeje, hemolyticko-uremick˘ syndrom a koÏní ulcerace. Vzácnû se mÛÏe rozvinout
capillary leak syndrom (provázen˘ horeãkou, sníÏením krevního tlaku, otoky konãetin, poklesem tûlesné hmotnosti) a velmi vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní.
Lékové interakce
Sirolimus zvy‰uje riziko vzniku myopatie aÏ rabdomyol˘zy pfii terapii statiny (pfiedev‰ím lovastatinem, simvastatinem nebo
atorvastatinem). Plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰uje metoclopramid, cisaprid, diltiazem, ketoconazol a ciclosporin. Plazmatické koncentrace a toxicitu sirolimu
mohou zvy‰ovat cimetidin, erythromycin,
clarithromycin, itraconazol, fluconazol,
inhibitory retrovirov˘ch proteáz a danazol.
Naopak sníÏení plazmatické hladiny mÛÏeme oãekávat pfii souãasné léãbû rifampicinem nebo rifabutinem.
Převod pacientů na léčbu sirolimem
DÛvodem pfievodu pacientÛ po srdeãní transplantaci na léãbu sirolimem mÛÏe
b˘t chronická ciclosporinová nefrotoxicita
[11, 12], refrakterní rejekce [13], vaskulopatie ‰tûpu [14], myopatie a ciclosporinová neurotoxicita. Naopak nemocné
s pokroãilou renální insuficiencí (Kr > 300
µmol/l) pfii trombocytopenii, hypercholesterolémii (> 7,0 mmol/l) ãi hypertriglyceridémii (> 4,0 mmol/l) není vhodné pfievádût
na léãbu sirolimem [13].
Možnosti redukce nefrotoxicity
kalcineurinových inhibitorů
Nefrotoxicitu kalcineurinov˘ch inhibitorÛ je moÏné sníÏit vyuÏitím kombinace
mal˘ch dávek tacrolimu s mal˘mi dávkami sirolimu (a kortikoidy).
Pfii volbû imunosupresivního reÏimu
s vylouãením kalcineurinov˘ch inhibitorÛ
(ciclosporin ãi tacrolimus) a podání sirolimu s mykofenolátem dochází ke zlep‰ení
renálních funkcí pfii zachování stejné úãinnosti imunosuprese [15]. Tab. 2 shrnuje
moÏné imunosupresivní reÏimy.
Vývoj a současné trendy
v kombinační imunosupresivní terapii
Na základû vlastních zku‰eností získan˘ch v prÛbûhu desetiletí 1993–2002
mÛÏeme pozorovat v˘znamné zmûny
v imunosupresivní terapii u pacientÛ po
OTS. Dochází k poklesu uÏívání ciclosporinu a azathioprinu, na rozdíl od vzestupu
pouÏívání mykofenolátu a tacrolimu. V kom-
16 • 3 • 2006
binaãní léãbû je na ústupu kombinace ciclosporin a azathioprin, naopak vzrÛstá
poãet pacientÛ léãen˘ch kombinací mykofenolát + ciclosporin nebo mykofenolát
+ tacrolimus [16] (graf 1).
Tab. 2
SCHÉMATA IMUNOSUPRESE
standardní
ciclosporin + azathioprin + kortikoidy
ciclosporin + mykofenolát mofetil + kortikoidy
Kombinace imunosupresiv
s jin˘mi léãivy
Kombinaãní léãba imunosupresivy
s jin˘mi léãivy u pacientÛ po OTS nejãastûji zahrnuje terapii hyperlipoproteiné-mie
a hypertenze, které jsou velmi ãast˘mi
doprovodn˘mi onemocnûními tûchto pacientÛ.
Hyperlipoproteinémie
Je známo, Ïe ciclosporin i tacrolimus
jsou metabolizovány izoenzymem 3A4
cytochromu P-450. Je proto dÛleÏité znát
látky, které tyto enzymy inhibují (zv˘‰ení
hladin), nebo indukují (sníÏení hladin) [18,
19] (tab. 3).
Atorvastatin, lovastatin, simvastatin ãi
nov˘ rosuvastatin jsou metabolizovány rovnûÏ cestou CYP3A4. Na základû lékové
interakce dochází ke zv˘‰ení plazmatick˘ch
koncentrací tûchto statinÛ s následn˘m
nebezpeãím vzniku myopatií ãi rabdomyol˘zy [2, 3]. Naproti tomu pravastatin, kter˘ se touto cestou nemetabolizuje, anebo
fluvastatin, kter˘ se metabolizuje cestou
CYP2C9, se jeví jako farmakologicky vhodné u nemocn˘ch po OTS, protoÏe nebezpeãí lékov˘ch interakcí na CYP3A4 je minimální. Proto by podávání statinÛ metabolizovan˘ch cestou CYP3A4 nemûlo b˘t
z farmakologického hlediska indikované.
Pfiesto vznikla fiada studií i s „ménû
vhodn˘mi“ statiny u nemocn˘ch po OTS,
a to i navzdory tomu, Ïe napfi. po podání
80 mg lovastatinu byla popsána závaÏná
rabdomyol˘za [20]. Ve studii Wenkeho
a kol. s osmilet˘m podáváním simvastatinu v nízké dávce 5–20 mg dennû nebyla
tacrolimus + mykofenolát mofetil + kortikoidy
ve v˘voji
sirolimus + tacrolimus + kortikoidy
sirolimus + mykofenolát mofetil + kortikoidy
pozorována Ïádná rabdomyol˘za, pouze
zv˘‰ení kreatinkinázy nad 100 U/l bylo
zaznamenáno u 12 aktivnû léãen˘ch ve
srovnání s 10 nemocn˘mi na dietû [21].
Obdobnû ve studii s atorvastatinem Patela a kol. nepozorovali autofii vût‰í v˘skyt
myopatií [22]. Ve srovnávací studii Keogha a kol., kdy byl po dobu jednoho roku
srovnáván pravastatin se simvastatinem,
v‰ak jiÏ byl rozdíl ve v˘skytu myopatií
v˘znamn˘. Po léãbû simvastatinem mûlo
13,3 % nemocn˘ch myositidu a 1 nemocn˘ mûl klinicky v˘znamnou rabdomyol˘zu.
Po léãbû pravastatinem nebyl zaznamenán Ïádn˘ v˘skyt myopatie, ale u 2 nemocn˘ch byl pravastatin pro bolesti hlavy zamûnûn za simvastatin!? [23] Obdobné
závûry podává Kobashigawa a kol. jak po
roãním, tak po desetiletém sledování léãby pravastatinem u pacientÛ po OTS, kdy
pokles mortality ãi sníÏení koronární vaskulopatie nebyl provázen v˘skytem myopatie
[24, 25].
S fluvastatinem po transplantaci srdce
ãi ledvin bylo provedeno nûkolik studií.
Ve studii z na‰eho pracovi‰tû nebyla pozorována po podání 20 mg fluvastatinu pacientÛm po transplantaci srdce myopatie
ani zv˘‰ení kreatinkinázy [26]. Vy‰‰í dávky
fluvastatinu po transplantaci srdce byly
podávány v práci Ho‰kové. Nemocn˘m,
ktefií mûli po OTS nedostateãnû kontrolovanou hladinu celkového a LDL cholesterolu (vy‰‰í neÏ 6, resp. 3,4 mmol/l), pfii léãbû pravastatinem v dávce 40 mg nebo
Tab. 3
fluvastatinem 40 mg podali autofii 80 mg
fluvastatinu v retardované formû XL. Plazmatické koncentrace celkového i LDL
cholesterolu a triglyceridÛ v˘znamnû
poklesly a koncentrace HDL cholesterolu
se zv˘‰ila. Autofii pfiitom nepozorovali ani
u jednoho nemocného myalgii ãi myopatii [27].
Nedávno byla publikována nejvût‰í multicentrická randomizovaná dvojitû slepá
placebem kontrolovaná studie u nemocn˘ch po transplantaci ledvin (studie ALERT)
[28]. Bylo sledováno 2102 nemocn˘ch,
ktefií dostávali buì 40 mg fluvastatinu,
nebo placebo. Po prÛmûrné dobû sledování 5,1 rokÛ fluvastatin sníÏil koncentraci
LDL cholesterolu o 32 %, sníÏení rizika pfiíhody z kombinovaného cíle (srdeãní smrt,
nefatální infarkt myokardu nebo koronární
intervence) nebylo signifikantní, ale vyskytlo se ménû srdeãních úmrtí a nefatálních
infarktÛ myokardu. Rabdomyol˘za byla
pozorována pouze u 2 nemocn˘ch v celé
studii, u jednoho ve fluvastatinové a u druhého v placebové vûtvi.
âásteãnû se ztotoÏníme s Christie Ballantyne, která doporuãuje ve svém editorialu z roku 2000, Ïe u nemocn˘ch je moÏno zaãít co nejdfiíve po OTS s podáváním
nízk˘ch dávek jakéhokoliv statinu (atorvastatin 10 mg, lovastatin 20 mg, simvastatin 10 mg, rosuvastatin 10 mg, pravastatin 20–40 mg a fluvastatin 40 mg) [29].
Jak v‰ak postupovat, je-li navzdory léãbû nízk˘mi dávkami statinÛ nedostateãnû
Farmakoterapie
Indukční terapie
Indukãní terapie zahrnuje krátk˘ interval prvních 7 dnÛ od transplantace, dokud
nejsou dosaÏeny terapeutické hladiny kalcineurinov˘ch inhibitorÛ. Jsou rÛzné protokoly vyuÏívající buì monoklonální, nebo
polyklonální protilátky.
Polyklonální protilátky (ATG antithymocytární nebo ALG antilymfocytární globulin)
suprimují jak T-lymfocyty, tak B-lymfocyty,
a tím mohou vést ke zv˘‰enému v˘skytu
zejména oportunních infekcí. Muromonab
(OKT3) je monoklonální protilátka namífiená speciálnû proti T-lymfocytÛm, a tak
‰etfií ostatní ãásti imunitního systému
pfiíjemce. Jako nadûjné se jeví protilátky
basiliximab nebo daclizumab namífiené pfiímo proti receptoru IL-2.
Tato léãiva se podávají jako ãtvrtá
k základní trojkombinaci imunosupresiv
[17].
LÉâIVA, KTERÁ MOHOU OVLIVNIT PLAZMATICKÉ KONCENTRACE STATINÒ
vliv na CYP-450
plazmatické koncentrace statinÛ
léãiva s moÏnou interakcí
inhibice 3A4
↑ atorvastatin, lovastatin,
simvastatin, rosuvastatin
cyclophosphamid, ciclosporin, diazepam,
erythromycin, clarithromycin, felodipin,
fluconazol, ketoconazol, codein, lidocain,
nifedipin, nitrendipin, sildenafil, terfenadin,
verapamil, grapefruitová ‰Èáva
indukce 3A4
↓ atorvastatin, lovastatin,
simvastatin, rosuvastatin
barbituráty, carbamazepin, griseofulvin,
phenytoin, primidon, rifampicin
inhibice 2C9
↑ fluvastatin
amiodaron, cimetidin, trimethoprim +
sulphamethason, fluoxetin, isoniazid,
ketoconazol, metronidazol, sulfinpyrazon,
ticlopidin
indukce 2C9
↓ fluvastatin
barbituráty, carbamazepin, phenytoin,
primidon, rifampicin
Kombinační léčba po transplantaci srdce
27
Farmakoterapie
16 • 3 • 2006
kontrolovaná plazmatická koncentrace
celkového cholesterolu (nad 6 mmol/l)
a LDL (nad 3,5 mmol/l)? Zamûníme imunosupresivní terapii ciclosporinem za
imunosupresi tacrolimem, protoÏe imunosuprese tacrolimem vykazuje ve srovnání
s ciclosporinem lep‰í lipidov˘ profil [30].
Dále se snaÏíme o sníÏení dávky kortikoidÛ nebo o jejich úplné vysazení [4, 10].
A je-li nutno pfiesto kontrolovat zv˘‰en˘
cholesterol, zvolíme hydrofilní fluvastatin
v retardované formû, ev. pravastatin v dávkách 80 mg dennû, které mají farmakologické pfiedpoklady k niωímu v˘skytu lékov˘ch interakcí a myopatií. Tito nemocní
v‰ak budou pfiesto vyÏadovat peãlivé sledování v˘skytu bolestí svalÛ, plazmatick˘ch koncentrací kreatinkinázy, jaterních
transamináz a imunosupresiv. Velmi potfiebné se jeví provedení multicentrické srovnávací dvojitû slepé studie s dostateãn˘m
poãtem nemocn˘ch po OTS léãen˘ch jednotliv˘mi statiny a rÛzn˘mi dávkami, event.
kombinací statinÛ s ezetimibem.
Hypertenze
Hypertenze je bûÏnou komplikací terapie ciclosporinem. Objevuje se v 50–90 %
u pacientÛ po srdeãní transplantaci [31].
Léãba hypertenze je ãasto velmi obtíÏná s potfiebou kombinaãní terapie. Základním pfiedpokladem úspû‰né antihypertenzní léãby je udrÏování hladiny ciclosporinu
na co nejniωí úrovni. Terapie zahrnuje dietu s omezením pfiíjmu sodíku, redukci tûlesné hmotnosti, zákaz koufiení a podávání
antihypertenziv [32].
Blokátory kalciov˘ch kanálÛ patfií k lékÛm
první volby. SniÏují spotfiebu ciclosporinu
zv˘‰ením jeho hladin v krvi. Diltiazem mÛÏe
mít profylaktick˘ vliv na vznik vaskulopatie
‰tûpu. V˘hodou kalciov˘ch antagonistÛ je
jejich metabolická neutralita [33].
Inhibitory angiotenzin konvertujícího
enzymu (ACEI) patfií také k lékÛm první volby. Jejich v˘hodou je rovnûÏ metabolická
neutralita. Kombinace blokátorÛ kalciov˘ch
kanálÛ a inhibitorÛ ACE vede u dvou tfietin pacientÛ po transplantaci srdce k uspokojivé kontrole krevního tlaku [34].
Diuretika jsou uÏívána ãasnû po transplantaci. Jejich pouÏití je úãelné v pfiípadû
objemové expanze a retence sodíku [35].
Jejich negativním efektem je zv˘‰ení koncentrace LDL cholesterolu, triglyceridÛ
a hladin kyseliny moãové.
β-blokátory neovlivÀují u pacientÛ po
transplantaci srdce tepovou frekvenci.
Nejsou dobfie tolerovány, zvlá‰tû v ãasném
potransplantaãním období. Mûly by b˘t
uÏívány opatrnû, protoÏe denervované srdce je závislé na katecholaminech a negativnû inotropní efekt tûchto léãiv by mohl
b˘t zv˘‰en˘ u alograftu. Mají také nepfiízniv˘
úãinek na hladiny lipidÛ, zvy‰ují koncentraci triglyceridÛ a sniÏují koncentraci HDL
cholesterolu [31].
Vazodilataãní léãiva jsou uÏívána zfiídka, jejich místo je v kombinaãní terapii
s kalciov˘mi blokátory, inhibitory ACE nebo
diuretiky. Hydralazin je uÏíván ãastûji, prazosin v˘jimeãnû v pfiípadû noãní hypertenze [31].
Závûr
Problematika kombinaãní terapie po
srdeãní transplantaci je velmi sloÏitá,
neboÈ existuje ‰iroké spektrum léãiv, které je moÏné tûmto pacientÛm podávat.
Dlouhodob˘ prospûch této léãby pro pacienty závisí nejenom na práci transplantaãních center a klinick˘ch pracovi‰È, ale
také na dobré spolupráci s terénními kardiology, ktefií se s tûmito pacienty dnes jiÏ
bûÏnû setkávají.
Podpofieno zámûrem MSM 0021622402.
Literatura
28
[1]
Martínek V, Matou‰ovic K, ·patenka J. Objev a uÏití cyklosporinu v klinické praxi. Prakt Lék 2002;
82:14–20.
[14] Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, et al. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circ 200;108: 48–53.
[2]
·pinarová L. Transplantace srdce z pohledu kardiologa. Kardiologická revue 1999; 2: 101–105.
[3]
Málek I. Transplantace srdce. Postgraduální medicína 1999; 1: 95–100.
[4]
Krejãí J, Hude P, ·pinarová L, et al. Transplantace
srdce – indikace, komplikace, terapie – na‰e zku‰enosti ze sledování 100 pacientÛ po srdeãní transplantaci. Vnitfi Lék 2000; 2000; 46: 750–755.
[15] Groetzner J, Kaczmarek I, Muller M, et al. Calcineurin.inhibitor-free immunosuppression with
mycophenolat mofetil and sirolimus after cardiac
transplantation is safe and improves renal function significantly :1 year follow up. Am Transpl Congress, May 2004, Boston, USA.
[5]
Ho‰ková L, Málek I, ·ediv˘ J, et al. Lékové interakce cyklosporinu A. Cor Vasa 2002; 44: 481–488.
[16] ·pinarová L, Hude P, Krejãí J, et al. V˘voj imunosupresivních reÏimÛ v prÛbûhu 10 let u pacientÛ
po transplantaci srdce. Sborník abstrakt 6. kongresu âeské transplantaãní spoleãnosti; Praha
14.–16. 10. 2004.
[6]
Lácha J. Úskalí imunosupresivní léãby. Vnitfiní Lék
2003; 49: 430–433.
[17] Vítovec J, ·pinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. Praha, Grada, 2004.
[7]
Gebauerová M, Jandová R, Málek I, et al. Obraz
nemocného po srdeãní transplantaci. Cor Vasa
1993; 35: 258–262
[18] Kousalová L, Baranová J, Anzenbacher P. Lékové
interakce na úrovni cytochromÛ P450-ˇ8st I.
CYP3A4. Klin Farmakol Farm 2003; 17: 151–157.
[8]
Rinaldi M, Pellegrini C, Martinelli L, et al. FK 506
effectiveness in reducing rejection after heart transplantation: a a prospective randomised study.
J Heart Lung Transpl 1997; 16: 1001–1010.
[19] Widimsk˘ J. Po‰kození svalÛ pfii léãbû inhibitory
HMG CoA reduktázy statiny. Cor Vasa 2003; 45:
376–386.
[9]
·pinarová L, Toman J, Hude P, et al. Dlouhodobé
metabolické úãinky tacrolimu a cyklosporinu po
transplantaci srdce. Sborník abstrakt V. konference transplantace orgánÛ a tkání. Brno 2002.
[20] East C, Alivizatos PA, Grundy SM, et al. Rhabdomyolysis in patients receving lovastatin after cardiac
transplantation (letter). N Engl J Med 1988; 318:
47–48.
[10] ·pinarová L, Toman J. Pharmacotherapy after heart
transplantation. Cor Vasa 2000; 42: 335–340.
[21] Wenke K, Meiser B, Thiery, J et al. Simvastatin Initiated Early After Heart Transplantation. 8-Year Prospective Experience. Circulation 2003; 107: 93–97.
[11] Snell GI, Levvey BJ, Chin W, et al. Sirolimus allows
renal recovery in lung and heart transplant recipients with chronic renal impairment. J Heart Lung
Transpl 2002; 21: 540–546.
[22] Patel DN, Pagani FD, Koelling TM, et al. Efficacy
and Safety of Atorvastatin in Heart Transplant Recipients. J Heart Lung Transplant 2002; 21:
204–210.
[12] Hunt J, Lerman M, Dewey T, et al. Conversion to
sirolimus lessens renal dysfunction in heart transplant patients. J Heart Lung Transpl 2004; 23 (2S):
113.
[23] Keogh A, Mecdonald P, Kaan A, et al. Efficacy and
Safety of Pravastatin vs Simvastatin After Cardiac
Transplantation. J Heart Lung Transplant 2000;
19: 529–537.
[13] Viklick˘ O, Matl I. Rapamycin: nové imunosupresivum schopné potlaãit chronickou rejekci? âas
Lék âes 2001; 140: 22–25.
[24] Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al.
Effect of pravastatin on outcomes after cardiac
transplantation. N Engl J Med 1995; 333: 621–627.
Kombinační léčba po transplantaci srdce
[25] Kobashigawa JA, Moriguchi JD, Cogert G, et al.
10-year results of the pravastatin randomized trial in heart transplant recipients. ISHLT April 21.24, 2004 San Francisco, USA. Abstr. 218.
[26] ·pinarová L, Toman J. Fluvastatin u pacientÛ po
transplantaci srdce.Vnitfi Lék 1998; 44: 13–16.
[27] Ho‰ková L, Podzimková M, Málek I. Bezpeãnost
a úãinnost fluvastatinu po transplantaci srdce. Cor
Vasa 2004; 46: 473–477.
[28] Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of
fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant
recipients: a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2003; 361 : 2024–2031.
[29] Ballantyne CM. Statins after Cardiac Transplatation: Which Statin, What Dose, and How Low
Should We Go? J Heart Lung Transplant 2000;
19: 515–517.
[30] Fellström B. Impact and management of hyperlipidemia posttransplantation. Transplantation 2000;
70 (Suppl): S51–S57.
[31] Wagoner LE. Management of the cardiac transplant recipient: roles of the transplant cardiologist
and primary care physician. Am J Med Sci 1997;
314: 173–184.
[32] ·pinarová L. Hypertenze po transplantaci srdce.
Vnitfi Lek 1999; 45: 555–558.
[33] Ventura HO, Mehra MR, Stapleton DD, et al. Cyclosporine induced hypertension in cardiac transplantation. Med Clin of North America 1997; 81:
1347–1357.
[34] Brozena SC, Johnson MR,Ventura HO, et al. Effectiveness and safety of diltiazem or lisinopril in treatment of hypertension after heart transplantation. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1707–1712.
[35] Braith RW, Mills RM, Wilcox C, et al. Breakdown
of blood pressure and body fluid homeostasis in
heart transplant recipients. J Am Coll Cardiol 1996;
27: 375–383.