Sartanová enteropatie – kazuistika a přehled literatury

Sartanová enteropatie – kazuistika a přehled literatury

Hereditárny
Klinická
a experimentální
angioedém ako
gastroenterologie:
príčina bolestí brucha
kazuistika
doi: 10.14735/amgh2016csgh.info01
Sartanová enteropatie –
kazuistika a přehled literatury
Sartan associated enteropathy – case report
and review of the literature
J. Cyrany1, T. Vašátko1, M. Nová2, E. Hovorková2, J. Machač3, J. Szanyi3, M. Kopáčová1
II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové
3
Klinika infekčních nemocí LF UK a FN Hradec Králové
1
2
Souhrn: Sartanová enteropatie je sprue podobné průjmovité onemocnění asociované s užíváním sartanů (především olmesar­
tanu), při kterém prokazujeme poškození tenkého střeva, nejčastěji v podobě vilózní atrofie s lymfocytární infiltrací lamina propria,
v některých případech s intraepiteliální lymfocytózou a/nebo subepiteliálními kolagenními depozity. Současně je nutné vyloučit
jiné příčiny enteropatie, především celiakii. Onemocnění může mít i závažný průběh, ale vysazení léku vede k uzdravení, příznaky
je možné reprodukovat znovunasazením léku. Vzhledem k množství olmesartanem léčených pacientů se tento nežádoucí účinek
objevuje vzácně. V kohortě pacientů s neceliakální sprue se však jedná o častou a důležitou diferenciálně diagnostickou možnost.
Onemocnění vzniká pravděpodobně autoimunitním mechanizmem u predisponovaných jedinců. Prezentujeme případ pacientky
s enteropatií asociovanou s užíváním telmisartanu.
Klíčová slova: olmesartan – sprue – enteropatie – blokátory receptoru typu 1 pro angiotensin II – celiakie
Summary: Sartan-associated enteropathy is a sprue-like diarrhoeal disease induced by sartans (especially olmesartan) and is character­
ised by damage to the small intestine. Villous atrophy with lymphocytic infiltration of lamina propria is usually present and can be associ­
ated with intraepithelial lymphocytosis and/or subepithelial collagen deposits. The course of the disease is sometimes severe; however,
withdrawal of medication leads to the complete reversal of symptoms and drug re-challenge results in the reappearance of the clinical
signs of the disease. This side effect of the drug is relatively rare compared with the number of patients treated with olmesartan. Neverthe­
less, it represents a frequent and important diagnostic alternative in cohorts of patients with non-coeliac sprue. The disease is presumably
caused by an autoimmune mechanism in predisposed individuals. We present a case report of telmisartan-associated enteropathy.
Key words: olmesartan – sprue – enteropathy – angiotensin II type 1 receptor blockers – celiac disease
Úvod
Nejčastější příčinou malasimilačního
syndromu v rozvinutých zemích je ce­
liakie. Diferenciální diagnostika ente­
ropatií jiných než celiakie je komplexní
a často obtížná. V posledních letech
bylo dokumentováno již více než
100 případů enteropatie asociované
s užíváním sartanů, především olme­
sartanu. Případy jsou charakterizované
průjmy, úbytkem hmotnosti a různou
mírou poškození tenkého střeva.
Blokátory AT1 receptoru pro angio­
tenzin II (ARB – angiotensin II receptor
block­ers), sartany, jsou jako antihyper­
150
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
tenziva používány od roku 1995. ­Jejich
výhodou je absence nežádoucích účinků
souvisejících s kumulací degradačních
produktů bradykininu ve tkáních (např.
kašel), které komplikují léčbu inhibi­
tory enzymu konvertujícího angiotensin
(ACE inhibitory). Olmesartan medoxomil
představuje proléčivo olmesartanu a byl
uveden na trh léčby arteriální hypertenze
v roce 2002, v roce 2012 jím byly v USA
léčeny téměř 2 miliony pacientů [1].
Kazuistika
Koncem června 2013 navštívila 71letá
pacientka ambulanci infekční kliniky
pro vodnaté průjmy. Nemocná byla
mnoho let léčena pro arteriální hyper­
tenzi, β-blokátor byl v jejím případě
kontraindikován pro syndrom chorého
sinusového uzlu se sklonem k brady­
kardii. Aktuálně byla léčena kombinací
nitrendipinu, indapamidu, rilmenidinu
a telmisartanu, který nemocná užívala
tři měsíce v dávce 80 mg denně (v mi­
nulosti se u ní objevil kašel při podá­
vání ACE inhibitorů). Hyperlipidemie
byla léčená atorvastatinem. Pacientka
v minulosti podstoupila hysterekto­
mii pro descensus uteru, appendekto­
mii, totální endoprotézu obou kolen­
Sartanová
Hereditárny
enteropatie
angioedém
– kazuistika
ako príčina
a přehled
bolestí
literatury
brucha
Obr. 1. Koloskopie (Olympus CF
H180AL). Terminální ileum s obra­
zem zkrácených klků.
Fig. 1. Colonoscopy (Olympus CF
H180AL). Terminal ileum with short­
ened villi.
Obr. 3. Histologický obraz sliznice terminálního ilea prokazující atrofii klků,
intraepiteliální lymfocytózu, zánětlivou infiltraci lamina propria a pásovitý
sub­epiteliální hyalinní materiál (hematoxylin-eozin, zvětšení 200×).
Fig. 3. Histology of terminal ileal mucosa confirming villi atrophy, intraepithe­
lial lymphocytosis, inflammatory infiltration of lamina propria and band-like sub­
epithelial hyalin material (haematoxylin-eosin, magnification 200×).
Obr. 2. Koloskopie (Olympus CF
H180AL). Terminální ileum s obra­
zem zkrácených klků v obraze NBI
(narrow band imaging) ve vodní
imerzi.
Fig. 2. Colonoscopy (Olympus CF
H180AL). Terminal ileum with short­
ened villi in NBI (narrow band imaging)
and water immersion.
ních kloubů a operaci bederní páteře.
­Nemocná dále trpěla depresemi (uží­
vala citalopram a trazodon). Průjmy
byly vodnaté až 20× denně, bez pří­
měsi krve, nebyly provázeny horečkou,
bolestmi břicha ani zvracením.
Nebyla prokázána infekční etiolo­
gie průjmu, ambulantně byla nasazena
probiotika, podávání loperamidu vedlo
jen k redukci počtu stolic přibližně na
polovinu, intermitentně byla podá­
vána infuzní terapie. Po měsíci mu­
sela být nemocná hospitalizována, při
přijetí byl somatický nález normální.
­N emocná v průběhu onemocnění
zhubla celkem 10 kg (při přijetí hmot­
nost 86 kg, výška 158 cm; BMI 34 kg/m2).
Laboratorně byla prokázána renální
insuficience (max. hodnota urey
12,9 ­mmol/l a kreatininu 228 ­µmol/l),
hypokalemie (min. 3,4 mmol/l), mírná
hypoproteinemie (celková bílkovina
63,6 g/l; albumin 38,9 g/l; prealbumin
0,12 g/l), mírné zvýšení ­C-reaktivního
proteinu (CRP) (maximální hodnota
CRP 56,2 mg/l), posun doleva při nor­
málním počtu leukocytů (7,57 × 109/l,
21 % tyčí). Hodnota volné frakce hor­
monu T3 byla normální. ­Kultivace vý­
těru z rekta byla opakovaně negativní,
antigen i toxin Clostridium difficile byly
opakovaně negativní, ve stolici nebyly
nalezeny ani antigeny rotavirů, adeno­
virů či norovirů; standardní parazitolo­
gické vyšetření bylo negativní; infekce
CMV (cytomegalovirus) metodou PCR
(polymerase chain reaction) z krve
nebyla prokázána. Během hospitali­
zace se průjmy zmírnily, po propuš­
tění však trvaly (po přechodném vy­
sazení během hospitalizace nemocná
telmisartan užívala po propuštění na­
dále). Při sonografickém vyšetření bři­
cha nebyla nalezena žádná patologie.
­Nemocná byla doporučena ke kolo­
skopickému vyšetření, které prokázalo
v tračníku jen mírná ložisková zarud­
nutí, v pravém tračníku s jemnými po­
vlaky hlenu; klky v terminálním ileu se
jevily zkrácené (obr. 1 a 2). V esovitém
tračníku byly přítomny divertikly bez
endoskopických známek kolitidy aso­
ciované s divertikly SCAD (segmental
colitis associated with diverticulitis).
Histologicky byla prokázána ve sliz­
nici terminálního ilea atrofie klků s in­
traepiteliální lymfocytózou a výraz­
nou zánětlivou infiltrací lamina propria
s lymfoidními folikuly s aktivovanými
zárodečnými centry (obr. 3) a s páso­
vitým subepiteliálním materiálem,
dobře patrným v barvení modrým tri­
chromem (obr. 4). Při vyšetření techni­
kou polotenkých plastových řezů byla
kromě těžké atrofie klků a subepiteliál­
ního pruhu amorfního hyalinního ma­
teriálu prokázána také výrazná atrofie
až zánik mikroklků (obr. 5). Také his­
tologické vyšetření sliznice tračníku
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
151
Hereditárny
Sartanová
enteropatie
angioedém– ako
kazuistika
príčina a přehled
bolestí brucha
literatury
Obr. 4. Histologický obraz sliznice terminálního ilea se sytě modrým pásem
subepiteliálního hyalinního materiálu při kolagenní ileitidě (modrý trichrom,
zvětšení 200×).
Fig. 4. Histology of terminal ileal mucosa with a deep blue band of subepithelial
hyalin material: collagen ileitis (blue trichrome, magnification 200×).
prokázalo pás hyalinního materiálu
subepiteliálně v barvení modrými tri­
chromem. Převážně lymfocytární in­
filtrát lamina propria obsahoval četné
CD3 pozitivními lymfocyty, které fo­
kálně pronikaly i do povrchového epi­
telu, kde byl jejich počet vyšší než
20 na 100 kolonocytů. Ve sliznici ne­
byly prokázány mikroby při barvení
dle Grama ani inkluze CMV. Nálezy
tedy odpovídaly kolagenní ileitidě
a kolitidě.
Byla provedena gastroskopie s ná­
lezem budícím podezření na atrofii
sliznice těla žaludku (výraznější pod­
slizniční cévní kresba), ale bez endo­
skopických známek atrofie sliznice
duodena (vč. posouzení v NBI a optic­
kém zvětšení NearFocus). Ve sliznici
těla žaludku byla histologicky proká­
zána atrofie žlázové vrstvy s minimální
ložiskovou kompletní intestinální me­
taplazií a subepiteliální hyalinní mate­
riál pozitivní při barvení PAS, v mod­
rém trichromu a dle van Giesona. Nález
tedy odpovídal kolagenní gastritidě.
Ve sliznici duodena nebyla prokázána
152
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
atrofie a množství intraepiteliálních
lymfocytů (CD3 pozitivních) nebylo
vyšší než 20 na 100 enterocytů, nor­
mální byl také nález při vyšetření me­
todou polotenkých plastových řezů.
Byl proveden vodíkový a metanový
dechový test s nálezem signifikantního
vzestupu výdeje vodíku – inkrement
17 ppm 100 min po podání substrátu
(75 g glukózy).
Imunofluorescenčně stanovený an­
tinukleární faktor (ANF IF) i protilátky
proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA)
v séru byly negativní. Přítomnost auto­
protilátek proti parietálním buňkám
žaludku, proti vnitřnímu činiteli a proti
H+/K+ ATPáze svědčil pro autoimunitní
povahu gastritidy. Protilátky asocio­
vané s celiakií byly negativní (IgA pro­
tilátky proti tkáňové transglutami­
náze i endomysiu při normální celkové
hladině IgA). Pacientka je nositelkou
genu HLA DQ2 (human leukocyte antigen) predisponujícího pro celiakii (HLA
DQ8 negativní).
Po konzultaci gastroenterologa, pro­
vedení koloskopie a se znalostí his­
Obr. 5. Histologický obraz sliznice
terminálního ilea prokazující kromě
těžké atrofie klků a subepiteliálního
pruhu amorfního hyalinního mate­
riálu také výraznou atrofii mikroklků
(technika polotenkých plastových
řezů, zvětšení 400×).
Fig. 5. Histology of terminal ileum mu­
cosa revealing severe villous atrophy,
subepithelial band of amorphous hya­
lin material and significant atrophy of
microvilli (semi-thin plastic section,
magnification 400×).
tologického nálezu bylo vzneseno
podezření na sartany indukovanou
kolagenní sprue, telmisartan byl po­
čátkem srpna 2013 vysazen. Po vy­
sazení došlo k postupné normalizaci
průjmu a k mírnému vzestupu hmot­
nosti, nebyla tedy indikována terapie
systémovými ani topickými steroidy,
ani bezlepková dieta. ­Nežádoucí úči­
nek léku byl řádně hlášen Státnímu
ústavu pro kontrolu léčiv. Biopsie ode­
brané při kontrolní koloskopii sedm
měsíců po vysazení telmisartanu pro­
kázaly prakticky kompletní regresi
všech původních změn ve sliznici ter­
minálního ilea i tračníku. Ve sliznici ža­
ludku s odstupem 1,5 roku trvá nález
chronické aktivní gastritidy s intesti­
nální metaplazií, ale bez hya­linního
subepiteliálního materiálu. Znovuna­
sazení léku nebylo z etických důvodů
opodstatněné.
Shrneme-li výše uvedené nálezy,
u pacientky s onemocněním charak­
Sartanová
Hereditárny
enteropatie
angioedém
– kazuistika
ako príčina
a přehled
bolestí
literatury
brucha
teru sprue byla prokázána kolagenní
ileitida, kolitida a gastritida, která
byla velmi pravděpodobně asociována
s užíváním telmisartanu. Za predispo­
nující faktor u nemocné můžeme po­
važovat pozitivitu HLA DQ2 genu. Byl
prokázán syndrom bakteriálního pře­
růstání v tenkém střevě, který je často
s kolagenní enteropatií asociován.
Definice
Sartanovou enteropatii definujeme jako
sprue podobné průjmovité onemocnění
spojené s užíváním sartanů (především
olmesartanu), při kterém prokazujeme
poškození tenkého střeva, nejčastěji
v podobě vilózní atrofie s lymfocytárním
infiltrátem lamina propria, v některých
případech s intra­epiteliální lymfocytó­
zou a/nebo sub­epiteliálními kolagen­
ními depozity. Onemocnění může mít
i život ohrožující průběh, dobře však re­
aguje na vysazení vyvolávajícího léku.
Zároveň není prokázána jiná příčina en­
teropatie, především celiakie (absence
specifických autoprotilátek a odpovědi
na bezlepkovou dietu).
Historie
Asociaci mezi užíváním olmesartanu
a enteropatií podobnou sprue po­
prvé popsali u skupiny 22 pacientů au­
toři z Mayo kliniky v Rochesteru [2]
v roce 2012. První podezření pojali
údajně sami pacienti vyšetřovaní pro
suspektní refrakterní sprue, u kterých
průjmy ustoupily během hospitalizace
(kdy si hypotenze vynutila vysazení
antihypertenziv) a znovu se objevily
časně po propuštění. Ve stejné době
byla na tomto pracovišti studována ko­
horta pacientů s kolagenní sprue a ol­
mesartan užívala třetina z nich.
Epidemiologie
Systematický přehled italských au­
torů shrnuje 54 dosud popsaných pří­
padů enteropatie asociované s olme­
sartanem [3] – souhrn zahrnuje také již
dříve publikované případy nebo jejich
série [2,4–13]. Americká FDA (Food
and Drugs Administration) registro­
vala 23 vážných případů této entero­
patie do počátku roku 2013. Národní
průzkum mezi francouzskými a belgic­
kými gastroenterology odhalil 36 ta­
kových případů [14]. Kromě výše uve­
deného byly publikovány ještě menší
série případů [15] nebo jednotlivé ka­
zuistiky [16–21]. Naše skupina publi­
kovala první případ enteropatie aso­
ciované s telmisartanem [22], byly
publikovány jednotlivé případy indu­
kované irbesartanem [14,23] a valsar­
tanem [24]. Onemocnění postihuje
stejně často obě pohlaví [3] v průměr­
ném věku kolem 70 let [3,14].
Etiopatogeneze
Patogenetický mechanizmus postižení
není znám. Nejvíce se spekuluje o bu­
něčném imunitním mechanizmu [14],
inhibici transformujícího růstového
faktoru β (TGF-β) sartany [2], zva­
žuje se i proapoptotický efekt angio­
tenzinu 2 na enterocyty [3]. Za predis­
ponující faktor je považována častější
přítomnost haplotypu HLA DQ2 nebo
DQ8 typického pro celiakii (72 vs. 40 %
v normální populaci) [3]. Sérologie ce­
liakie je však vždy negativní. Pro auto­
imunitní etiologii svědčí také častý vý­
skyt autoimunitních projevů v osobní
nebo rodinné anamnéze nemocných,
častá pozitivita antinukleárních proti­
látek, polyklonální intraepiteliální lym­
focytóza a odpověď na imunosupre­
sivní terapii [14]. Histologický obraz je
podobný autoimunitní enteropatii [25].
Tři typy sartanů asociovaných s entero­
patií (olmesartan, telmisartan a irbesar­
tan) mají z této lékové skupiny nejdelší
eliminační poločas ­(13–24 hod), naopak
valsartan pouze 6 hod [10]. Medián po­
dávané dávky olmesartanu u postiže­
ných byl 40 mg denně (10–60 mg) [14].
­Olmesartan na myším modelu meto­
trexátem indukované mukozitidy vedl
k rozvoji enteropatie s těžkým průjmem
a hmotnostním úbytkem, ačkoli vyka­
zoval protizánětlivou aktivitu (histo­
logicky i dle tkáňových koncentrací
myeloperoxidázy, malondialdehydu
a cytokinů IL-1β, TNF-α) [26].
Klinické projevy
Nejčastějšími projevy jsou průjem
(bez enteroragie; 95 % [3], 100 % [14])
a hmotnostní úbytek (89 % [3]). Prů­
jmy jsou významné (v průměru šest
stolic denně, 3–42 denně [2]), ne­
zřídka vedoucí k těžké dehydrataci.
Také hmotnostní úbytek bývá signifi­
kantní (průměrně 18 kg, 2,5–57 kg [2]).
­Přibližně u poloviny nemocných se ob­
jevuje únava (56 % [3]), nauzea a zvra­
cení (45 % [3], 56 % [14]), bolesti břicha
(37 % [3], 75 % [14]); nadýmání je méně
časté (29 % [3]). Mohou být přítomny
otoky a serózní výpotky jako projev hy­
poproteinemie. V rodinné nebo osobní
anamnéze pacientů se často objevuje
autoimunitní onemocnění [14].
Diagnostika
Typickými laboratorními nálezy jsou nor­
mocytární anémie (45 % [3], 47 % [14])
a hypoalbuminemie (39 % [3]); častá je
retence dusíkatých katabolitů (69 %)
a hypokalemie (88 %), metabolická aci­
dóza (56 % [14]). Podmínkou diagnózy
jsou normální hodnoty autoprotilátek
asociovaných s celiakií, u části pacientů
byly nalezeny haplotypy HLA DQ2 nebo
DQ8 (61 % [14]; 72 % [3]), antinukleární
protilátky byly pozitivní u většiny pa­
cientů, u kterých byly stanoveny [14].
Duodenoskopické nálezy mohou
být normální (52 %), někdy je popiso­
ván mozaikový či nodulární charakter
sliznice, případně známky atrofie klků
(pokud autoři použili techniky i-scan
(Pentax) a techniky vodní imerze),
zřídka (14 %) byly popsány vředy.
Nález v jejunu a ileu (při kapslové en­
teroskopii, ileokoloskopii a dvoubalo­
nové enteroskopii) byl normální v po­
lovině případů, známky atrofie byly
v třetině případů, ulcerace byly nale­
zeny jen ve 12 % [14,27,28]. Bakteriální
přerůstání bylo kultivací duodenálního
aspirátu prokázáno u poloviny nemoc­
ných [2]. Při histologickém vyšetření
bylo duodenum postiženo vilózní atro­
fií v naprosté většině případů (98 % [3],
89 % [14]), intraepiteliální lymfocytóza
byla prokázána v 65 % (více než 40 intra-
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
153
Hereditárny
Sartanová
enteropatie
angioedém– ako
kazuistika
príčina a přehled
bolestí brucha
literatury
epiteliálních lymfocytů na 100 entero­
cytů) [3]. U většiny pacientů (97 %) je
přítomna lymfocytární infiltrace lamina
propria [14], u třetiny pacientů je pa­
trné zesílení subepiteliální kolagenní
vrstvy [3]. Současně může být přítomna
mikroskopická kolitida [2,16,22,27]
a gastritida [2,16,22]. Dosud není
jasné, zda olmesartan způsobuje his­
tologické změny ve sliznici duodena
i u pacientů bez průjmu [4,29]. Dia­
gnóza byla stanovena v širokém roz­
sahu měsíců až let od nasazení léku
(v největších souborech byl průměr
2,3 a 3,3 roku) [3,14].
stoupili kontrolní duodenoskopii, došlo
ke kompletní normalizaci histologic­
kého nálezu. Případy recidivy potíží
po opakovaném nasazení olmesartanu
(rechallenge) dokládá jak zpráva FDA
(10 případů) [1], tak francouzský prů­
zkum (10 případů) [14], v ostatních sé­
riích jsou popsány kazuisticky [5,20].
Přestože byly popsány případy závaž­
ných průběhů s komatem, nutností he­
modialýzy a intenzivní péče [14] (kazui­sticky i případ komplikovaný srdeční
zástavou [33]), nebylo dosud popsáno
úmrtí v souvislosti s tímto nežádoucím
účinkem.
Diferenciální diagnostika
Diskuze
V diferenciální diagnostice necelia­
kální sprue musíme zvažovat poléko­
vou sprue (dosud známá agens jsou
např. azathioprin, metotrexát, myko­
fenolát mofetil, IFN-α, neomycin, kol­
chicin či nesteroidní antiflogistika),
tropickou sprue, infekci Giardia lam­
blia, HIV enteropatii, hypogamaglo­
bulinemickou sprue, kolagenní sprue,
autoimunitní enteropatii, eozinofilní
gastroenteritidu, séronegativní ce­
liakii, refrakterní celiakii, T buněčný
lymfom, syndrom bakteriálního pře­
růstání v tenkém střevě a vzácnou
enteropatii při systémovém lupus
erytematodes [14,30,31].
Sprue podobné onemocnění induko­
vané olmesartanem bylo poprvé po­
psáno v roce 2012 [2], 10 let po uvedení
tohoto léku na trh antihypertenziv.
Přestože vztah mezi lékem a nežá­
doucím účinkem musíme v tomto pří­
padě i při použití standardizovaných
nástrojů (Naranjo adverse drug reac­
tion probability scale [34]) považo­
vat za velmi pravděpodobný až jistý,
existují i opačné argumenty. Ve stu­
dii ­ROADMAP (studie fáze III, olme­
sartanem byla léčena polovina z téměř
4,5 tis. diabetiků) byl výskyt prů­
jmu srovnatelný s placebem [35,36].
­Podobně retrospektivní kohortová
analýza (více než 45 tis. diabetických
pacientů) nenašla u olmesartanu více
hospitalizací pro gastrointestinální
onemocnění než u jiných sartanů [37].
Tento fakt je vysvětlován jak nízkou
frekvencí olmesartanem indukované
sprue a relativně krátkým časem sle­
dování, tak i obecně častějšími průjmy
v populaci diabetiků vzhledem k pří­
tomnosti viscerální neuropatie. Užívání
sartanů u pacientů indikovaných k en­
doskopickým vyšetřením pro průjem
analyzovala americká studie případů
a kontrol [38]. Retrospektivně bylo
hodnoceno více než 2 tis. gastroskopií
a téměř 12,5 tis. koloskopií ve více než
šestiletém intervalu; olmesartan však
užívalo jen 1 % nemocných. Nebyl shle­
dán rozdíl ve výskytu užívání olmesar­
Terapie a prognóza
Bezlepková dieta u naprosté vět­
šiny pacientů (98 %) neměla efekt.
Před rozpoznáním polékové etiolo­
gie onemocnění byli pacienti léčeni
pro autoimunitní enteropatii, vč. po­
dávání systémových steroidů (efekt
u 19 z 20 takto léčených pacientů) nebo
topických steroidů (enteric-coated bu­
desonide) [32]. Také pokud byly po­
dávány thiopuriny, tacrolimus nebo
anti-TNF terapie, účinkovaly u vět­
šiny takto léčených nemocných [14].
­Naopak antibiotika v monoterapii byla
bez efektu [2].
Přerušení podávání sartanu vedlo
u všech pacientů k ústupu průjmu.
U většiny (93 %) pacientů, kteří pod­
154
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
tanu (ani sartanů obecně) ve skupině
pacientů s průjmem v porovnání s kon­
trolní skupinou (refluxní choroba jícnu
a screening kolorektálního karcinomu).
Autoři vyvozují, že se jedná pravdě­
podobně o vzácný jev u rizikových pa­
cientů. Naproti tomu francouzská
kohortová studie [39] analyzovala ná­
rodní pojišťovenskou a nemocniční da­
tabázi. V kohortě více než 4,5 mil. pa­
cientů a téměř 9 mil. paciento-roků
bylo riziko těžké střevní malabsorpce
vyžadující hospitalizaci ve skupině lé­
čené olmesartanem ve srovnání se sku­
pinou léčenou ACE inhibitorem signi­
fikantně vyšší (RR = 2,49; p < 0,0001)
a narůstalo s délkou podávání prepa­
rátu (RR = 10,65 u nemocných léče­
ných více než dva roky). Autoři neshle­
dali podobné riziko pro jiné sartany.
Není dosud jasné, zda může sarta­
nová enteropatie (podobně jako ce­
liakální sprue) existovat i ve formě
oligo-/monosymptomatické či asympto­matické [4,29].
Lékaři předepisující olmesartan i pa­
cienti, kteří jej užívají, by měli být na
tento možný nežádoucí účinek upo­
zorněni. Příslušnou změnu v souhrnu
údajů o přípravku a v příbalové in­
formaci léků obsahujících olmesar­
tan schválila americká FDA v březnu
2013 [1] a obsahují ji i odpovídající do­
kumenty léků dostupných v ČR [40].
Ačkoli případy sprue asciované s ji­
nými sartany než olmesartanem jsou
dosud raritní, nutí zvažovat skupinový
efekt této lékové skupiny na trávicí
trubici [14,22–24]. Olmesartan, tel­
misartan a irbesartan mají mezi sar­
tany nejdelší eliminační poločas (13,
15 a 24 hod), naopak valsartan má eli­
minační poločas krátký (6 hod) [10].
Jednotlivé sartany se liší afinitou k re­
ceptorům AT1 a AT2. ­O lmesartan
jako jediný z výše uvedené skupiny je
proléčivem.
Tato nově popsaná etiologie průjmu
apeluje na potřebu důkladného endo­
skopického posouzení známek atrofie
sliznice tenkého střeva a nutnost his­
tologické diagnostiky nejen tračníku
Sartanová
Hereditárny
enteropatie
angioedém
– kazuistika
ako príčina
a přehled
bolestí
literatury
brucha
a duodena, ale i ilea a žaludku i při nor­
málním endoskopickém nálezu [14].
Zde publikovaný případ sprue aso­
ciované s užíváním telmisartanu (pub­
likovaný již dříve naší skupinou [22])
nese většinu společných rysů s případy
asociovanými s olmesartanem (klinický
průběh, laboratorní výsledky vč. po­
zitivity HLA DQ2). Hlavní odlišností je
v našem případě normální histologický
nález v duodenu. Vzhledem k tomu,
že byly analyzovány čtyři vzorky z růz­
ných míst duodena, domníváme se,
že tento fakt není vysvětlitelný ložis­
kovým charakterem změn ani chybou
malého množství vzorků. Myslíme si,
že jiný typ léku vedl k jinému rozložení
patologických změn v tenkém střevě
s ušetřením proximálního úseku. Tato
distribuce změn je navíc záludnější
pro diagnostiku (předpokládáme čas­
tější odběr biopsie z duodena než z ter­
minálního ilea u pacientů se sprue),
a může být tedy důvodem, proč tento
nežádoucí účinek nebyl dosud u telmi­
sartanu popsán.
Závěr
Léčba sartany (především olmesar­
tanem) může být komplikována one­
mocněním charakteru sprue. ­Ačkoli
se tento nežádoucí účinek jeví v rámci
celé populace léčené olmesartanem
jako velmi vzácný, tato etiologie je
častá v kohortě pacientů prezentují­
cích se jako refrakterní sprue, kola­
genní sprue nebo séronegativní vi­
lózní atrofie tenkého střeva [41].
Lékaři pečující o tyto pacienty i lékaři
předepisující olmesartan by si měli
být tohoto možného nežádoucího
účinku vědomi.
Literatura
1. U.S. Food and Drug Administration.
FDA Drug Safety Communication: FDA
approves label changes to include intes­
tinal problems (sprue-like enteropathy)
linked to blood pressure medicine olmesar­
tan ­medoxomil. [online]. Available from:
www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSa­
fety/UCM359496.pdf.
2. Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF
et al. Severe spruelike enteropathy asso­
ciated with olmesartan. Mayo Clin Proc
2012; 87(8): 732–738. doi: 10.1016/j.
mayocp.2012.06.003.
3. Ianiro G, Bibbò S, Montalto M et al. Syste­
matic review: Sprue-like enteropathy asso­
ciated with olmesartan. Aliment Pharma­
col Ther 2014; 40(1): 16–23. doi: 10.1111/
apt.12780.
4. Talbot GH. Small bowel histopathologic
findings suggestive of celiac disease in an
asymptomatic patient receiving olmesartan.
Mayo Clin Proc 2012; 87(12): ­1231–1232.
doi: 10.1016/j.mayocp.2012.09.011.
5. DeGaetani M, Tennyson CA, Lebwohl B
et al. Villous atrophy and negative celiac se­
rology: a diagnostic and therapeutic di­
lem­ma. Am J Gastroenterol 2013; 108(5):
647–653.
6. Dreifuss SE, Tomizawa Y, Farber NJ et al.
Spruelike enteropathy associated with
olmesartan: an unusual case of severe
diarrhea. Case Rep Gastrointest Med 2013;
2013: 618071. doi: 10.1155/2013/618071.
7. Nielsen JA, Steephen A, Lewin M.
­Angiotensin-II inhibitor (olmesartan)-in­
duced collagenous sprue with resolution
following discontinuation of drug. World
J Gastroenterol 2013; 19(40): 6928–6930.
doi: 10.3748/wjg.v19.i40.6928.
8. Nunge D, Eoche M, Fumery M et al.
­Severe enteropathy with villous atrophy
olmesartan medoxomil-associated. Ther­
apie 2013; 68(6): 419–421. doi: 10.2515/
therapie/2013057.
9. Stanich PP,Yearsley M, Meyer MM. Olme­
sartan-associated sprue-like enteropathy.
J Clin Gastroenterol 2013; 47(10): 894–895.
doi: 10.1097/MCG.0b013e31829a27e6.
10. Tran TH, Li H. Olmesartan and drug-in­
duced enteropathy. P T 2014; 39(1): 47–50.
11. Theophile H, David XR, Miremont-Sa­
lame G et al. Five cases of sprue-like enter­
opathy in patients treated by olmesartan.
Dig Liver Dis 2014; 46(5): 465–459. doi:
10.1016/j.dld.2013.12.014.
12. Gaur V, Albeldawi M, Weber L. Chronic
diarrhea and weight loss. Gastroentero­
logy 2014; 146(2): 347,591. doi: 10.1053/j.
gastro.2013.10.002.
13. de Fonseka A, Tuskey A, Moskaluk C.
A case of olmesartan induced enteropathy.
Inflamm Bowel Dis 2012; 18: S17.
14. Marthey L, Cadiot G, Seksik P et al. Ol­
mesartan-associated enteropathy: results
of a national survey. Aliment Pharmacol
Ther 2014; 40(9): 1103–1109. doi: 10.1111/
apt.12937.
15. Bhat N, Anupama NK, Yelsangikar A et al.
Olmesartan-related sprue-like enter­opathy.
Indian J Gastroenterol 2014; 33(6): 564–567.
doi: 10.1007/s12664-014-0506-7.
16. Fiorucci G, Puxeddu E, Colella R et al. Seve­re spruelike enteropathy due to olme­
sartan. Rev Esp Enferm Dig 2014; 106(2): 142–144.
17. Gallivan C, Brown I. Olmesartan induced
enterocolitis. Pathology 2014; 46(4): ­360–361.
doi: 10.1097/PAT.0000000000000104.
18. Heerasing N, Hair C, Wallace S. Olmesar­
tan-induced enteropathy. Intern Med J 2015;
45(1): 117–118. doi: 10.1111/imj.12635.
19. Halevy D, Teeuwen U, Kohlhof P. A new spruelike disease as a cause of severe
diarrhea. Dtsch Med Wochenschr 2014;
139(45): 2290–2293. doi: 10.1055/s-00341387342.
20. Ould Sidi Mohamed M, Colardelle P.
Enteropathy due to olmesartan. Ann Car­
diol Angeiol (Paris) 2015. doi: 10.1016/j.
ancard.2015.04.022.
21. van Beurden YH, Nijeboer P, Janssen J
et al. Diarrhoea and malabsorption due to
olmesartan use. Ned Tijdschr Geneeskd
2014; 158.
22. Cyrany J, Vasatko T, Machac J et al. Let­
ter: telmisartan-associated enteropathy –
is there any class effect? Aliment Phar­
macol Ther 2014; 40(5): 569–570. doi:
10.1111/apt.12850.
23. Cammarota G, Ianiro G, Bibbo S et al.
Letter: telmisartan associated entero­
pathy – is there any class effect? Authors’
reply. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(5):
570. doi: 10.1111/apt.12870.
24. Herman ML, Rubio-Tapia A, Wu TT et al.
A case of severe sprue-like enteropathy asso­
ciated with valsartan. ACG Case Rep J 2015;
2(2): 92–94. doi: 10.14309/crj.2015.15.
25. Scialom S, Malamut G, Meresse B et al.
Gastrointestinal disorder associated with
olmesartan mimics autoimmune entero­
pathy. PLoS One 2015; 10(6). e0125024.
doi: 10.1371/journal.pone.0125024.
26. de Araújo AA, Borba PB, de Souza FH
et al. In a methotrexate-induced model
of intestinal mucositis, olmesartan re­
duced inflammation and induced entero­
pathy characterized by severe diarrhea,
weight loss, and reduced sucrose activity.
Biol Pharm Bull 2015; 38(5): 746–752. doi:
10.1248/bpb.b14-00847.
27. Khan AS, Peter S, Wilcox CM. Olmesar­
tan-induced enteropathy resembling ce­
liac disease. Endoscopy 2014; 46 (Suppl 1):
­97–98. doi: 10.1055/s-0033-1359132.
28. Fukushima M, Kitamoto H, Inokuma T
et al. Severe spruelike enteropathy associ­
ated with olmesartan observed by double-­
-balloon enteroscopy. Gastrointest En­
dosc 2016; 83(1): 269–270. doi: 10.1016/j.
gie.2015.06.004.
29. Lagana SM, Braunstein ED, Arguelles-­
-Grande C et al. Sprue-like histology in pa­
tients with abdominal pain taking olme­
sartan compared with other angiotensin
receptor blockers. J Clin Pathol 2015; 68(1):
29–32. doi: 10.1136/jclinpath-2014-202
615.
30. Rubio-Tapia A. Editorial: sprue-like en­
teropathy associated with Olmesartan –
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
155
Hereditárny
Sartanová
enteropatie
angioedém– ako
kazuistika
príčina a přehled
bolestí brucha
literatury
broadening the differential diagnosis of
enteropathy. Aliment Pharmacol Ther
2014; 40(11–12): 1362–1363. doi: 10.1111/
apt.13000.
31. Marietta EV, Cartee A, Rishi A et al.
Drug-induced enteropathy. Dig Dis 2015;
33(2): 215–220. doi: 10.1159/000370205.
32. Hartranft ME, Regal RE. „Triple Phase“
budesonide capsules for the treatment
of olmesartan-induced enteropathy. Ann
Pharmacother 2014; 48(9): 1234–1237.
33. Abdelghany M, Gonzalez L 3rd, Slater J
et al. Olmesartan associated sprue-like en­
teropathy and colon perforation. Case Rep
Gastrointest Med 2014; 2014: 494098. doi:
10.1155/2014/494098.
34. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al.
A method for estimating the probability
of adverse drug reactions. Clin Pharmacol
Ther 1981; 30(2): 239–245.
35. Menne J, Haller H. Olmesartan and intes­
tinal adverse effects in the ROADMAP study.
Mayo Clin Proc 2012; 87(12): ­1230–1231.
doi: 10.1016/j.mayocp.2012.10.005.
36. Sanford ML, Nagel AK. A review of
cur­rent evidence of Olmesartan medo­
xomil mimicking symptoms of celiac di­s­­­­­ease. J Pharm Pract 2014. In Press. doi:
10.1177/0897190014527320.
Téma:
Cholangioskopie
Endoskopie v dětském věku
Místo konání:
Clarion Congress Hotel Ostrava
Zkrácená 2703, 700 30 Ostrava-Zábřeh
Česká republika
Datum:
17. 6. 2016
8:30 hodin
156
Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 150– 156
37. Padwal R, Lin M, Etminan M et al. Com­
parative effectiveness of olmesartan and
other angiotensin receptor blockers in dia­
betes mellitus: retrospective cohort study.
Hypertension 2014; 63(5): 977–983. doi:
10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02855.
38. Greywoode R, Braunstein ED, Arguel­
les-Grande C et al. Olmesartan, other anti­
hypertensives, and chronic diarrhea among
patients undergoing endoscopic proce­
dures: a case-control study. Mayo Clin Proc
2014; 89(9): 1239–1243. doi: 10.1016/j.
mayocp.2014.05.012.
39. Basson M, Mezzarobba M, Weill A et al.
Severe intestinal malabsorption associ­ated
with olmesartan: a French nationwide ob­
servational cohort study. Gut 2015. doi:
10.1136/gutjnl-2015-309690.
40. Souhrn údajů o přípravku Sarten
10 mg. Sp.zn.sukls165021/2014. [online].
Dostupné z: www.sukl.cz/modules/me­
dication/download.php?file=SPC71413.
pdf&type=spc&as=sarten-10-spc.
41. Lebwohl B, Ludvigsson JF. Editorial:
sprue-like enteropathy due to olmesartan
and other angiotensin receptor blockers –
the plot thickens. Aliment Pharmacol Ther
2014; 40(10): 1245–1246. doi: 10.1111/
apt.12960.
Hosté:
doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol,
Praha, Česká republika
Urban Arnelo, M.D., Ph.D.
Centrum chirurgické endoskopie,
Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko
Akce se koná pod záštitou:
MUDr. Jána Dudry, Ph.D., MPH
Předsedy představenstva skupiny AGEL
Podpořeno programem PRVOUK P37/08
LF UK v Hradci Králové.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmě­
tem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no poten­
tial conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the ma­
nuscript met the ICMJE „uniform require­
ments“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 26. 8. 2015
Přijato/Accepted: 22. 9. 2015
MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D.
II. interní gastroenterologická klinika
LF UK a FN Hradec Králové
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
[email protected]
Pořádá:
Centrum péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice a.s.
ve spolupráci s Endoskopickou sekcí ČGS,
s Lékařskou fakultou Ostravské univerzity,
a Vzdělávacím a výzkumným institutem AGEL o.p.s.
Sekretariát:
GUARANT International, spol. s r.o.
Tel.: 284 001 444, e-mail: [email protected]
Informace a registrace:
www.OLE2016.cz