Lymfocytární infiltrace u karcinomu prsu

ROČNÍK
3
Journal
•
ČÍSLO
of
5
•
9.
září
2011
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Lymfocytární infiltrace u karcinomu prsu: klíčový
prognostický faktor, který by neměl být opomíjen
Roger Mouawad, Jean‑Philippe Spano a David Khayat, Salpêtrière Hospital, University of Pierre & Marie Curie Paris 6, Paris,
France
Viz související článek na str. 219
Karcinom prsu představuje celosvětově druhou nejčastější pří‑
činu úmrtí na nádorová onemocnění u žen.1 Průběh onemocnění
je v časných stadiích téměř vždy asymptomatický, a tak je většina
pacientek diagnostikována až v pokročilých fázích, kdy u většiny
z nich již byla promarněna naděje na vyléčení.2 V současné době
jsou pro rutinní identifikaci podskupin pacientek, u nichž lze oče‑
kávat různý přínos specifických terapií, k dispozici pouze stano‑
vení receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human
epidermal growth factor receptor 2, HER2) a hormonálních recep‑
torů, zahrnujících receptory estrogenové (ER) a progesteronové.
Exprese těchto biomarkerů se však překrývá a jejich prognostická
a prediktivní hodnota v kombinaci musí být ještě jasně defino‑
vána.3 Úloha imunitního systému v boji proti karcinomu prsu je již
zkoumána dlouhou dobu, avšak výsledky představovaly až dopo‑
sud zklamání.4 Bylo rovněž zjištěno, že jak vrozená, tak získaná
imunita má svou temnou stránku, tj. že vedle navození destrukce
nádoru je schopna naopak podpořit jeho progresi.5 Ve skutečnosti
infiltrace nádoru zánětlivými buňkami přispívá buďto pozitivně,
nebo negativně k procesům nádorové invaze, růstu, metastazování
a ke klinickému výsledku, což při objasňování mechanismu účinku
vytváří určitou hádanku.6‑8 Výše uvedené pramení z heterogenity
nádorových buněk a různorodosti fenotypů zánětlivých elementů,
které infiltrují primární a metastatické tumorózní léze.9,10 Článek
Mahmouda a spol.11 analyzující úlohu imunitního systému, přes‑
něji vliv hustoty a rozmístění tumor infiltrujících lymfocytů (cyto‑
toxických CD8+ T‑lymfocytů) v rozsáhlé kohortě neselektovaných,
dobře charakterizovaných invazivních karcinomů prsu s dlouhou
dobou sledování, poskytuje ilustraci klíčové úlohy CD8+ lymfocytů
u primárního karcinomu prsu, tak jak to bylo popsáno i u dalších
typů nádorů.12,13
Mahmoud a spol.11 hodnotili s využitím imunohistochemic‑
kého vyšetření tkáňových mikročipů přítomnost tumor infiltrujících
CD8+ lymfocytů u neselektovaných karcinomů prsu u 1 334 dlouho­
době sledovaných pacientek při předem stanovené hraniční hodnotě
(≥ 2 CD8+ infiltrující lymfocyty pro celkový počet a počet ve vzdá‑
leném stromatu nebo ≥ 1 CD8+ lymfocyty pro jejich počty uvnitř
nádorové tkáně a v přilehlém stromatu). Celkový počet infiltrují‑
cích CD8+ lymfocytů koreloval pozitivně se stupněm diferenciace
nádoru (p < 0,001) a inverzně s věkem pacientek v době stanovení
diagnózy a expresí estrogenových ERα a progesteronových recep‑
torů (p < 0,001). Při použití jednorozměrné analýzy byl pozoro‑
Journal of Clinical Oncology, Vol 29, No 15 (May 20), 2011: pp 1935–1936
ván významný vztah mezi lepším přežitím pacientek a vysokým
celkovým počtem CD8+ lymfocytů (p = 0,041) stejně jako vyso‑
kým počtem CD8+ lymfocytů ve vzdáleném stromatu (p < 0,001).
Překvapivě nebyl pozorován žádný vztah mezi přežitím a počtem
CD8+ T‑lymfocytů infiltrujících vlastní nádorovou tkáň nebo při‑
lehlé stroma. Pozoruhodné je, že pomocí mnohorozměrné ana‑
lýzy s použitím modelu zahrnujícího věk, velikost nádoru, rozsah
postižení lymfatických uzlin, stupeň diferenciace nádoru, vasku‑
lární invazi, expresi HER2, expresi ER a adjuvantní léčbu, proká‑
zali Mahmoud a spol., že vysoký celkový počet CD8+ cytotoxických
lymfocytů představoval nezávislý prognostický faktor spojený s del‑
ším přežitím (p = 0,001). Je zajímavé, že přítomnost CD8+ T‑lymfo‑
cytů v distálním stromatu reprezentovala ve stejném modelu nezá‑
vislý prognostický faktor bez ohledu na velikost nádoru, stadium
onemocnění, stupeň diferenciace, vaskulární invazi a expresi HER2.
Leukocytární infiltrace nádorů je v současnosti považována
za jeden z charakteristických znaků vývoje maligních nádorů14
a klasický pohled na úlohu imunitních buněk u nádorového posti‑
žení byl nahrazen komplexnějším pohledem, kde jsou leukocytům
připisovány jak protinádorové, tak pronádorové vlastnosti.15 Něko‑
lik studií prokázalo, že přítomnost lymfocytárních infiltrátů v nádo‑
rové tkáni je spojena s lepšími klinickými výsledky a že imunitní
systém se účastní kontroly růstu a eliminace tumorózních buněk.16‑21
Efektivní imunitní reakce však vyžaduje, aby lymfocyty byly pří‑
tomny na správném místě ve správný čas.22‑24 U mnoha typů malig‑
ních nádorů má masivní infiltrace CD8+ lymfocyty,8,25‑28 klíčovou
složkou protinádorové imunity,2,10,14,21 tendenci být spojena s lepší
prognózou. Naproti tomu nádory výrazně infiltrované regulačními
T‑lymfocyty mají tendenci k horší prognóze.29,30 Klíčovými prvky
určujícími výsledek protinádorové imunitní reakce tak jsou množ‑
ství a druh tumor infiltrujících lymfocytů. U karcinomu prsu byl
vzájemný vztah mezi obrannými mechanismy hostitele a prognó‑
zou široce diskutován po desetiletí.4 Aaltomaa a spol.16 ve své prů‑
kopnické studii prokázali, že přítomnost lymfocytárních infiltrátů
u karcinomu prsu měla vztah k dobrým klinickým výsledkům,
zvláště v případě rychle proliferujících nádorů. Kromě toho byla
popsána těsná souvislost mezi difuzní zánětlivou infiltrací a dob‑
rými klinickými výsledky, zejména u nízce diferencovaných kar‑
cinomů prsu.31 Navíc bylo zjištěno, že medulární karcinomy prsu
mají úzký vztah k bazaloidním typům,32 což naznačuje, že uváděné
špatné výsledky u bazaloidního subtypu33 mohou být zlepšeny půso‑
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 217
Editorial
bením imunitního systému. Retrospektivní studie u karcinomu prsu
prokázaly, že zvýšená přítomnost regulačních T‑lymfocytů a vysoké
podíly CD4/CD8 T‑lymfocytů v primárních nádorech nebo v dré‑
nujících lymfatických uzlinách korelují se stupněm diferenciace
nádoru, stadiem onemocnění a celkovým přežitím nemocných.34
Některé stránky adaptivní imunity se tak mohou ve skutečnosti
podílet na podpoře vývoje karcinomu prsu. V posledním vydání
časopisu Journal of Clinical Oncology ukázali Denkert a spol.,35 že
přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů představuje u karcinomu
prsu nový nezávislý prediktivní faktor léčebné odpovědi na terapii
antra­cykliny/taxany, a poskytuje tak užitečné informace onkologům
při identifikaci podskupin pacientek, které budou mít největší pro‑
spěch z neoadjuvantní chemoterapie. Všechny tyto výsledky jsou
v dobrém souladu s údaji prezentovanými Mahmoudem a spol.,11
i když ve většině případů byly k hodnocení lymfocytárních infil­
trátů použity semikvantitativní metody.
Závěrem lze konstatovat, že přítomnost adaptivní imunitní
reakce v nádorové tkáni představuje významný faktor predikující
klinický výsledek. K přesnému určení dopadu lokální imunitní
reakce hostitele u karcinomu prsu bude nejspíše důležité zásadní
posouzení kombinace imunitních faktorů, zahrnující typ, hustotu,
funkční orientaci a lokalizaci imunitních buněk v nádoru. Jedná
se o zásadní posun, nebo jen malý pokrok? Váháme s definitiv‑
ním soudem ohledně rozsahu a dopadu nových objevů po jejich
publikaci. Nyní vyvstává otázka: Jedná se o slibný biologický uka‑
zatel? Výsledky prezentované Mahmoudem a spol.11 jasně potvr‑
zují existenci účinných protinádorových obranných imunitních
mechanismů u lidských karcinomů prsu. Práce zmíněných autorů
by mohla rovněž poskytnout zdůvodnění vysvětlující převahu imu‑
nitních parametrů coby prognostických faktorů recidivy one‑
mocnění. Rozšiřování našich znalostí o komplexní úloze imunit‑
ních buněk a jejich interakcí u karcinomu prsu by mělo nakonec
vydláždit cestu pro dlouho očekávaný úspěšný vývoj terapií zamě‑
řených na tuto prognostickou osu.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů.
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
LITERATURA
  1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al: Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin
60:277‑300, 2010
  2. DeNardo DG, Coussens LM: Inflammation and breast cancer: Balancing
immune response—Crosstalk between adaptive and innate immune cells during
breast cancer progression. Breast Cancer Res 9:212, 2007
  3. Rakha EA, Reis‑Filho JS, Ellis IO: Combinatorial biomarker expression in
breast cancer. Breast Cancer Res Treat 120:293‑308, 2010
  4. Di Paola M, Angelini L, Bertolotti A, et al: Host resistance in relation to
survival in breast cancer. Br Med J 4:268‑270, 1974
  5. Kundu N, Ma X, Holt D, et al: Antagonism of the prostaglandin E receptor
EP4 inhibits metastasis and enhances NK function. Breast Cancer Res Treat
117:235‑242, 2009
  6. Ostrand‑Rosenberg S: Cancer and complement. Nat Biotechnol 26:
1348‑1349, 2008
  7. Pagès F, Berger A, Camus M, et al: Effector memory T cells, early metas‑
tasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 353:2654‑2666, 2005
218 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
  8. Zhang L, Conejo‑Garcia JR, Katsaros D, et al: Intratumoral T cells, recur‑
rence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 348:203‑213, 2003
  9. Sinha P, Clements VK, Miller S, et al: Tumor immunity: A balancing act
between T cell activation, macrophage activation and tumor‑induced immune
suppression. Cancer Immunol Immunother 54:1137‑1142, 2005
10. Smyth MJ, Dunn GP, Schreiber RD: Cancer immunosurveillance and immu‑
noediting: The roles of immunity in suppressing tumor development and shaping
tumor immunogenicity. Adv Immunol 90:1‑50, 2006
11. Mahmoud SMA, Paish EC, Powe DG, et al: Tumor‑infiltrating CD8+ Lympho‑
cytes predict clinical outcome in breast cancer. J Clin Oncol 29:1949‑1955, 2011
12. Tosolini M, Kirilovsky A, Mlecnik B, et al: Clinical impact of different classes
of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with
colorectal cancer. Cancer Res 71:1263‑1271, 2011
13. Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al: Histopathologic‑based prognostic
factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune
reaction. J Clin Oncol 29:610‑618, 2011
14. Colotta F, Allavena P, Sica A, et al: Cancer‑related inflammation, the seventh
hallmark of cancer: Links to genetic instability. Carcinogenesis 30:1073‑1081, 2009
15. Clark CE, Hingorani SR, Mick R, et al: Dynamics of the immune reaction to
pancreatic cancer from inception to invasion. Cancer Res 67:9518‑9527, 2007
16. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, et al: Lymphocyte infiltrates as a prog‑
nostic variable in female breast cancer. Eur J Cancer 28A:859‑864, 1992
17. Obeid M, Panaretakis T, Tesniere A, et al: Leveraging the immune system
during chemotherapy: Moving calreticulin to the cell surface converts apoptotic
death from “silent” to immunogenic. Cancer Res 67:7941‑7944, 2007
18. Schmidt M, Böhm D, von Törne C, et al: The humoral immune system has
a key prognostic impact in node‑negative breast cancer. Cancer Res 68:5405‑5413,
2008
19. Tesniere A, Apetoh L, Ghiringhelli F, et al: Immunogenic cancer cell death:
A key‑lock paradigm. Curr Opin Immunol 20:504‑511, 2008
20. Zitvogel L, Kroemer G: Introduction: The immune response against dying
cells. Curr Opin Immunol 20:501‑503, 2008
21. Zitvogel L, Kroemer G: The immune response against dying tumor cells:
Avoid disaster, achieve cure. Cell Death Differ 15:1‑2, 2008
22. Butcher EC, Picker LJ: Lymphocyte homing and homeostasis. Science
272:60‑66, 1996
23. Friedl P, Weigelin B: Interstitial leukocyte migration and immune function.
Nat Immunol 9:960‑969, 2008
24. Luster AD, Alon R, von Andrian UH: Immune cell migration in inflamma‑
tion: Present and future therapeutic targets. Nat Immunol 6:1182‑1190, 2005
25. Galon J, Costes A, Sanchez‑Cabo F, et al: Type, density, and location of
immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science
313:1960‑1964, 2006
26. Clemente CG, Mihm MC Jr, Bufalino R, et al: Prognostic value of tumor
infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous mela‑
noma. Cancer 77:1303‑1310, 1996
27. Naito Y, Saito K, Shiiba K, et al: CD8+ T cells infiltrated within cancer cell
nests as a prognostic factor in human colorectal cancer. Cancer Res 58:3491‑3494,
1998
28. Wada Y, Nakashima O, Kutami R, et al: Clinicopathological study on hepa‑
tocellular carcinoma with lymphocytic infiltration. Hepatology 27:407‑414, 1998
29. Curiel TJ: Regulatory T cells and treatment of cancer. Curr Opin Immunol
20:241‑246, 2008
30. Wilke CM, Wu K, Zhao E, et al: Prognostic significance of regulatory T cells
in tumor. Int J Cancer 127:748‑758, 2010
31. Lee AH, Gillett CE, Ryder K, et al: Different patterns of inflammation and
prognosis in invasive carcinoma of the breast. Histopathology 48:692‑701, 2006
32. Bertucci F, Finetti P, Rougemont J, et al: Gene expression profiling identi‑
fies molecular subtypes of inflammatory breast cancer. Cancer Res 65: 2170‑2178,
2005
33. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al: Repeated observation of breast
tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci
U S A 100:8418‑8423, 2003
34. Bates GJ, Fox SB, Han C, et al: Quantification of regulatory T cells enables
the identification of high‑risk breast cancer patients and those at risk of late relapse.
J Clin Oncol 24:5373‑5380, 2006
35. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al: Tumor‑associated lymphocytes as an
independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.
J Clin Oncol 28:105‑113, 2010
DOI: 10.1200/JCO.2011.35.4845; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 11. dubna 2011
Journal of Clinical Oncology