LÉKOVÉ FORMY VYŠŠÍCH GENERACÍ Doc. RNDr. Milan Řehula

LÉKOVÉ FORMY VYŠŠÍCH GENERACÍ
Doc. RNDr. Milan Řehula, CSc.
V dnešní přednášce se budu zabývat problematikou lékových forem vyšších generací. V takové té
obecné rovině se v začátku zmíním pouze o některých principech biofarmacie a pak se dostaneme k
jednotlivým lékových forem, ať to budou ty klasické, dále se zrychleným uvolňováním a hlavně ty,
které patří k soustavám vyšších generací. Tzn.soustavy s prodouženým uvolňováním, s řízeným
uvolňováním, a cílenou biodistribucí léčivé látky.
Jestliže hovořím o biofarmacii tak musím říci jednu zásadní věc. V podstatě tablety se začnou
vyrábět v roce 1870. Tehdy vznikly první tabletovačky a od té doby se v podstatě výroba nezměnila
až do roku 1960-1970. Čili pořád se vyrábělo stejným způsobem téměř stejných pomocných látek,
jenom se zvyšovaly požadavky na kvalitu, tzn.na rozpad tablety, na určování dávkování léčivé látky
apod. To bylo do roku 1961. V této době se již vědělo, že výrobky některých firem nefungují,
neúčinkují. Ale nevědělo se proč. Ta základní příčina byla zjištěna až na základě
farmakokinetických studií, kdy se ukázalo, že u některých léčivých forem se léčivá látka téměř
vůbec neuvolňuje, respektive nedosahuje minimální terapeutické hladiny. To byl tedy důvod, proč
se začala řešit otázka ta, že není rozhodující množství léčivé látky v tabletě, ale rozhodující se
rychlost, s jakou ta léčivá látka se z tablety uvolňuje. V těch klasických přípravcích, které dneska
lékopisně označujeme jako tablety neobalené, tam v podstatě se namíchá krystalická látka s
pomocnými látkami, zgranuluje, vylisuje. Čili to je klasika. Ale vedle té klasiky potom se ukázalo
to, že my můžeme pomocí lékové formy buď zrychlit nebo zpomalit uvolňování léčivé látky.
Ten moment, který začal být rozhodující pro výrobu léčivých přípravků, byla tzv.dostupnost léčivé
látky. Dostupnost léčivé látky je schopnost lékové formy uvolňovat léčivou látku určitou rychlostí,
v určitém místě, po určitou dobu. Čili to vznikl úplně nový požadavek v 60.letech v souvislosti s
biofarmacií. Byly zavedeny testy jednak takové ty kádinkové in vitro, kdy se tableta vloží do
kádinky buď do míchádelka anebo se dá do nádoby, ve které je jen velké míchadlo nebo se použije
jiné zařízení, a v určitých časových intervalech se odebírají vzorky kapaliny a stanoví se množství
uvolněné léčivé látky. Pro lékopisné hodnocení se většinou hodnotí jedna hodnota, tzn.že se zjišťuje
množství uvolněné látky v určité době. Třeba, že do jedné hodiny se má uvolnit 80 % léčivé látky.
Čili to je určitá norma, která platí pro ty pokusy disoluční.
Dneska daleko důležitější jsou hodnocení biologické dostupnosti, kdy se přípravek podá zvířeti
nebo člověku, a tam se potom získává profil hladin léčivé látky v krvi, tzn.je tam absorbční fáze,
eliminační fáze a to vše se hodnotí maximální koncentrací Cmax nebo plochou pod křivkou. Čili to
jsou takové ty dvě základní hodnoty.
Také je nutno poznamenat, že podaná léčivá látka v tabletě nikdy nepůsobí po polknutí tablety. Tam
dochází k tomu, že ta léčivá látka se rozpustí, přechází do krevního řečiště, kde se váže na krevní
elementy, a ta část léčivé látky, která je volná se dostává do další tkáni k receptoru a tam funguje. To
co ale je důležité a je měřitelné, je dosažení minimální terapeutické hladiny. Tedy v tomto případě –
zase tady máme koncentraci léčivé látky v čase – tady je nutno, aby ta hladina se dostala třeba na
úroveň 30 a teprve v této době začíná ta tableta působit. Tzn.na tomto obrázku teoreticky ve
12.hodině a potom zase když ta hladina klesne, tzn.někde kolem 40.hodiny je účinek menší. Takže
tady je důležité právě to, aby se u toho přípravku vědělo, kdy začíná působit, počátek, délka účinku
a intenzita. U té intenzity účinku je nejlepší, pokud ta hladina se drží co nejníž k té minimální
terapeutické hladině, protože tady už se dostává do toxické oblasti, kde zbytečně poškozuje
organismus.
To bylo tedy k úvodu, abychom si trochu objasnili vliv biofarmacie a nyní se již dostaneme k
lékovým formám. V podstatě vedle těch klasických lékových forem, tzn.třeba těch neobalených
tablet, máme určitou křivku farmaceutické dostupnosti a máme určitou křivku biologické
dostupnosti. Tzn.účinek této tablety je pouze v tomto časovém rozmezí. Takže to je pokud se jedná
o klasické přípravky. Potom můžeme mít přípravky se zrychleným uvolňováním, tzn.je zde daleko
rychlejší rozpouštění léčivé látky, nebo tady je rychlejší nástup účinku, ale dale pak máme další
přípravky, které jsou buď s prodlouženým uvolňováním, tzn.,že tady se jedná o exponenciálu, není
to ještě přímka, a tady se účinek prodlužuje na delší dobu. Poslední skupinkou jsou soustavy s
řízeným uvolňováním, tzn.soustavy, kdy léčivá látka se uvolňuje lineárně, a tady se pohybuje mezi
minimální a maximální terapeutickou hladinou, různě dlouhou dobu, od 24 hodin až po 5-7 let.
Poslední skupinkou jsou potom přípravky s cílenou biodistribucí léčivé látky, což jsou soustavy, kde
se léčivá látka uvolňuje až po absorpci celé lékové formy.
To byl tedy takový schématický přehled. A nyní se dostaneme ke konkrétním případům.
Říkal jsem tedy, že zvláštní skupinkou jsou lékové formy se zrychleným uvolňováním. Tento
postup má své opodstatnění u léčivých látek, které se špatně rozpouštějí, tudíž je tam velmi špatná
dostupnost léčivé látky, a nebo u látek, kde chceme zrychlit nástup účinku, třeba u analgetik. Takže
to jsou dvě takové skupinky, kdy se tyto soustavy dají použít.
Dále bych uvedl tuhé roztoky. Jedná se o něco jako kapalné roztoky, jenomže v tuhém stavu.
Vycházejme z toho, že máme léčivou látku, která se špatně rozpouští ve vodě, ale dobře se rozpouští
v nějaké pomocné látce, která se pak ve vodě relativně dobře rozpouští. Takže pomocná látka se
dobře ve vodě rozpouští, léčivá látka špatně, ale ta léčivá látka se dobře rozpouští v té pomocné. Je
to třeba příklad pomocné látky polyehtylenglykol, polyvinylpyrrolidon, apod. Mnoho léčivých látek
se v těchto léčivých látkách dobře rozpouští. No a princip je pak takový, že my ty krystalky léčivé
látky rozpustíme na molekulární disperzi v té látce pomocné. Z toho pak uděláme tabletu a po
aplikaci se rychle rozpustí pomocná látka a tím se už jenom obnaší jednotlivé molekuly léčivé látky.
Čili tam nedochází k rozpuštění léčivé látky, pouze k obnažení do daného prostředí. Přípravy jsou
různé, ať už je to třeba tavicí metoda, kdy se léčivá látka, pomocná látka roztaví, promíchá, nechá
vystydnout, rozstrouhá, ztabletuje.
10.50
Takovým zvláštním případem těchto tablet jsou tablety s nalisovaným obalem, to jsou tablety,
které obsahují v jádře krystaly léčivé látky, tzn.ty se velmi pomalinku uvolňují a nalisovaná část se
skládá z tuhého roztoku. Proto po aplikaci dojde okamžitě k rozpouštění obalu a pak pomalinku se
dorozpouští jádro čili udržuje tu hladinu léčivé látky na potřebné úrovni delší dobu.
Mohou to být dale komplexy léčivých a pomocných látek, kdy se ze škrobu, škrob se rozštěpí
pomocí enzymů, lineární řetězec se potom spojí do takových kornoutků, a do toho kornoutku pak
vleze molekula léčivé látky, třeba fenobarbital, a takto máme soustavu, která pak funguje.
My samozřejmě známe tuhé látky podle krystalové modifikace, ale na úrovni molekul už není
rozdíl mezi tuhou látkou a kapalnou. Proto do těchto soustav můžeme dávat i kapalné léčivé látky a
lisovat jako tuhé soustavy.
Zajímavou skupinou jsou potom lyofilizované tablety, ony jsou dneska velmi módní, protože to
jsou tablety, které po dání na jazyk se rozpustí do třech – pěti sekund. Okamžitě se tableta rozpustí.
Připravují se velmi jednoduchým způsobem, že se udělá třeba glycerogel želatiny, do něj se rozpustí
léčivá látka a tento roztok se vyleje do blistru. Celé blistry se nechají zmrazit na minus 40 stupňů no
a potom se sníží tlak, dojde k leofilizaci, tzn.v podstatě led sublimuje, tzn.,v této soustavě ten led při
zvýšení teploty přímo sublimuje do páry. Takže dostaneme tablety, takový polystyren, to se
okamžitě uzavře, aby se dovnitř nedostala vlhkost, no a tento přípravek potom je k použití. Na této
bázi se dělalo třeba Imodium lingual tbl.proti průjmu nebo Grazax. Takže ty lyofilizované tablety
jsou velmi zajímavé i právě pro tento způsob aplikace.
Takže to bylo kratičce k přípravkům se zrychleným uvolňováním.
A nyní se již dostaneme k přípravkům vyšších generací, tzn.přípravků s prodlouženým
uvolňováním. To jsou přípravky, které v lékárnách běžně znáte, to jsou ty retardety, které se
prodávají. Kdy se buď udělá granulát pomocných a léčivých látek a dovnitř se dá takové vysoce
lepivé pojivo, třeba hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, no a toto se slisuje jako běžné
tablety a máme retardetu. Nebo se může použít princip obalování. Velmi zajímavé z těchto soustav
jsou přímo lisované soustavy, to je opět velmi módní soustava. Použije se zde 70% manitolu pro
přímé lisování, kolem 25% a vice zpomalovací látky, léčivá látka, směs se promíchá, ztabletuje a
máme klasické retardety, které se v organismu nerozpadají, ony v podstatě nabobtnají a léčivá látka
z nich pomalu difunduje do zažívacího traktu.
Také jsou zajímavé plovoucí tobolky – ty jsou důležité pro léčivé látky charakteru slabých kyselin,
kdy je potřebné, aby ta kyselina byla co nejdéle v žaludku, protože se tam špatně rozpouští a dobře
absorbuje. Čili tam je potřebné, aby ta tobolka tam byla co nejdéle a to, co se rozpustí se okamžitě
absorbuje. Tyto tobolky obsahují vedle léčivé látky take gelotvornou látku, jsou tam tuky, takže po
rozpuštění tobolky se tam vytvoří takové shluky, ta gelotvorná látka obalí ten tuk, takže tam
vzniknou takové jakoby měchýřky, které plavou v žaludku celou dobu. A pokud vím, že v žaludku
je strava je od dejme tomu těch 20 minut do 4 hodin, tak tímto způsobem můžeme maximálně
prodloužit dobu pobytu té lékové formy v žaludku.
A teď se dostaneme k těm lékovým formám s řízeným uvolňováním. Tady už musí být určitý
mechanismus, pomocí kterého dochází k rovnoměrnému uvolňování léčivé látky. Tzn.tady je
uvolňování kinetikou nultého řádu. Takovým hlavním mechanismem zde jsou soustavy s
membránami, dale to mohou být otvorové soustavy anebo některé typy matricových soustav.
Já bych začal dermálními terapeutickými systémy a tady bych začal tím, že už dlouho před naším
stoletím bylo známo, že mnohé léčivé látky se dostávají do organismu přes kůži nebo přes sliznice.
V podstatě takovým příkladem je třeba satanská mast, je to tedy recept z knihy černé magie z roku
asi 1890. Tuto knihu nebo tento recept prezentují jako vědecký recept. Základem mělo být lidské
sádlo, a tam byla poznámka – pokud není lidské, může být i jiné, nejlepší hašiš, hrst vlčího máku
(spíše pro červenou barvu), prášek z kořene čemeřice (ten tam je proto, že v malých dávkách působí
na činnost srdce), a tluč z jader slunečnice dodělávalo tu soustavu. Tato mast si pak daná paní nebo
slečna natírala večer před spaním na kůži za ušima, na krku, podpaží apod.a v noci se měl přivodit
pocit účasti na sabatu se vším všudy. Toto říkám i z toho důvodu, že v Americe v 70.letech
minulého století se ve firmě Alza corporation zjišťovala místa, která jsou nejvhodnější pro absorpci
léčivých látek a právě to, co objevily naše čarodějnice, tak to objevily američanky o 150 let později.
Takže tolik jenom stručně k tomu, že dermální absorpce už byla zkoušena dávno a existovala.
Mimo to byly používané masti s nitroglycerinem, které se natíraly na okolí srdce, čili to nebyla
novinka. Pak přišel rok 1970, 1975, a americká firma Alza corporation začala vyvíjet transdermální
terapeutické systémy. Ten druhý, který se dostal na svět je Nitroderm. V podstatě skládá se z krycí
vrstvy, pak je takový zásobník s léčivou látkou, většinou obsahuje silikonový olej a léčivou látku,
nejdůležitější součástí je membrána, která limituje rychlost uvolňování a na ní take závisí ten
process. Dále pak je adhezivní lepivá vrstva a krycí lepivá vrstva. Čili toto jsou soustavy, které se
vyráběly pod označením Nitroderm a uvolňovaly za 24 hodin buď 5 nebo 10 mikrogramů léčivé
látky.
Prvním transdermem byl Scopoderm, ten se dává za uši a on uvolňuje za 24 hodin 0,16 mg. Tady na
grafu vidíme, že zde není optimální uvolnění, že nejdříve se uvolní velké množství a potom už ta
hladina se stabilizuje. Taky tento Scopoderm zachránil firmu, protože ona měla krachnout, ale tehdy
se tato firma dohodla s americkým námořnictvem, že budou používat tento Scopoderm vojáci a na
základě toho nakoupila armáda obrovské množství těchto náplastí.
Prozatím jsem hovořil o systémech, které byly membránové a tyto se nikdy nesmějí stříhat. Tam je
zásobník, který obsahuje kapalinu a když to rozstřihnete, tak ta kapalina vyteče. Vedle toho potom
existuje druhý systém, který dnes je modernější, je to tzv.adhezivní systém, a on má character
klasické náplasti. Tzn.je tam krycí vrstva, je tam určitá gelová soustava, která obsahuje léčivou
látku, pak většinou k tomu bývá ještě malá adhezivní vrstva a vrstva, která se odtrhává. Tento
systém je tuhý, vypadá v podstatě jako běžné náplasti a tudíž je možno tyto systémy rozstřihnout
podle toho, jak potřebuje pacient nebo lékař.
V současné době se používá velké množství těchto systémů ať už jsou s nitroglycerinem,
skopolaminem, nikolin, fentanyl, klonidil, estradiol – čili to jsou přípravky, které se dneska běžně
vyrábějí. Ve vývoji jsou další, například s insulinem, ethanolem, ketoprofenem a další. Čili se vyvíjí
velké množství dalších, které se dostanou do klasického použití.
Výhodou těchto soustav je, že se vytváří kontinuální hladina léčivé látky v krvi, obchází se žaludek,
tzn.PH, enzymy, je možnost prodloužit účinek, jednoduchá aplikace, pokud dojde k problému, tak
je možno odtrhnout lékovou formu. Nevýhody – jednak, že některé látky mohou dráždit kůži, dale
potom, že mohou být některé alergizující látky katalyzátory přímo v těch náplastech apod.
To bylo tedy stručně k těm transdermálním systémům, které se jeví jako velmi zajímavé a dneska už
hodně používané v praxi.
Další soustavou potom jsou perorální přípravky. Tzn.ty, které obsahují membránu, která se
většinou nerozpouští, tzn.membrána třeba z ethylcelulozy. Takovým příkladem jsou mikročástice, a
ony se dělí na mikrotobolky a potom na ty mikročástice. Mikrotobolky ty vždycky obsahují uvnitř
jeden krystalek léčivé látky a ten je obalený polymelem, kdežto ta mikročástice se skládá z mnoha
částeček, které jsou jakoby vnořeny do kuličky z nějakého polymelu. Těch pomocných látek zase
zde je hodně, od klasické želatiny, arabské klovatiny, až po ty moderní deriváty celulózy akriváty.
Připravují se třemi základními postupy – fázová separace je velmi nepoužitelná metoda a je to
taková první klasická, u ní se ta obalovací látka želatina rozpustila ve vodě, do té vody se vmíchaly
léčivé částice, a potom se ta želatina nějakým způsobem vysrážela. Změnou ph, změnou teploty
apod. Takže ta jednotlivá vlákenka té obalovací látky se nalepila na tu léčivou látku a vytvořily ten
obal. Tady je ovšem nevýhoda, že ty kuličky se potom musí odfiltrovat a vysušit a většina těchto
látek je lepivá, takže se potom ty částečky nalepí, udělají koláč a přípravek není použitelný.
Proto se dneska spíše používá postup obalování ve fluidní sušárně, kdy se do komory dají částice
léčivé látky, a na ně se nastříkává potom ve vznosu roztok obalovací látky k léčivu a vždycky se po
vrstvičce vysuší.
Nebo se take používají rozprašovací sušárny, ve kterých se udělá suspense přímo z částic léčivé
látky, obalovací látky roztoku, to se rozstřikuje do komory, vznikají kapičky, které se vysuší a ty se
pak dostávají do cyklonu a do sběrné nádoby.
Z hlediska použití se tyto mikročástice používají ke zpomalení uvolňování, nahoře vidíme
znázornění na přípravku na salicylanu sodném, ale tady vidíme už další přípravky, které se už
dneska touto metodou běžně připravují.
Další takovou formou jsou pelety, které jsou potažené nějakou gelotvornou látkou, čili to je klasika,
kdy se udělá granulát, ten se zpevní, zahustí se a pak je možno také tyto kuličky dát do tablety s
mikrokrystalickou celulozou, která po aplikaci se rozpadne a z těch kuliček se velmi pomalinku
uvolňuje potom léčivá látka.
Velmi známý je pak take případ přípravku potaženým mikrodraže, to je v podstatě přípravek Nitro
Mack Retard s nitroglycerinem. Ten má zase trochu jiné složení, protože základem je kulička z
cukru ze sacharózy, na ni se potom nanáší laktóza a v laktóze je nitroglycerin a celé se to potáhne.
Po aplikaci tobolky – ta se rozpustí rychle, uvolní se kuličky, voda proniká dovnitř, a rovnoměrně se
uvolňuje nitroglycerin. Tak když tady vidíme klasickou tabletu, kdy je zbytečně v organismu po
aplikaci vysoká hladina, a ta rychle klesá. U této lékové formy začne hladina dřív, v podstatě po
dvou hodinách, a ta hladina se drží až po dobu 12 hodin. Když pacient potřebuje větší dávku, tak si
vezme dvě tobolky, dostane se do vyšší hladiny.
Další lékovou formou jsou perorální otvorové systémy a to je systém OROS. Tento systém
způsobil úmrtí mnoha pacientů, někdy v 80.letech, především v Anglii, kde se zaváděl. Tento
systém je založený na tom, že se udělá jádro jako u běžné tablety, ovšem obsahuje osmoticky
aktivní látky, třeba chlorid sodný. Dále se ve vznosu to jádro obalí obalem a v konečné fázi se udělá
do té lékové formy laserem otvor. A to je vše. Tento systém je založen na tom, že ten obal
nepropouští molekuly léčivé látky, pouze propouští vodu. Takže osmoticky aktivní látka natáhne
vodu do této tablety a rozpuštěná léčivá látky se potom pomalinku vyplavuje otvorem ven.
Z očních systémů bych zde jmenoval OCUSERT. Což byl v podstatě takový kroužek, elipsa.
Dělaly se dva systémy Pilo 20 a Pilo 40, tyto se vkládaly pod dolní víčko a tam se nechávaly
většinou týden. Jak vidíme na grafu, tak vždycky to uvolňování toho pilokarpinu bylo velmi
pomalé, a take byla výhoda, že se používalo male množství léčivé látky, na celý týden 3 nebo 6 mg.
Čili byla to velmi šetrná metoda.
Další systém je nitroděložní vaginální systém. To je v podstatě jako Dana tehdejší doby, a skládá
se z toho tělíska, kde je membrána, uvnitř je zásobník, a ten obsahuje silikonový olej a síran
barnatý, aby v případě pohybu bylo možno zjistit polohu toho systému. Vevnitř byl obsažen
progesteron s tím, že za jeden den se uvolnilo 65 mg této látky. Čili to byl antikoncepční systém na
dobu použití jednoho roku.
Potom byl implantační systém ALZET, to byl taky otvorový systém. Je to v podstatě takováto
nádobka polymérní, dovnitř se dává takové víčko, kterým se uzavírá a dovnitř se natlačí suspense.
No a potom po kontaktu s kapalinou voda se dostává do té bobtnací vrstvy, ta stěna pomalu bobtná
a rovnoměrně uvolňuje ten obsah. Tento systém se používá většinou u lidí, kteří mají rakovinu a
jsou v posledním stadiu, čili pak při operacích se do operovaného místa vpraví několik těchto
soustav s tím, že tam se lokálně uvolňuje léčivá látka a už se nepředpokládá, že ten systém by se
potom dostával z těla ven. Čili to je pro tato použtí, dneska samozřejmě jsou dokonalejší.
Poslední z těch sytémů s tím řízeným uvolňováním by byl implantační matricový systém
NORPLANT. To jsou v podstatě silikonové válečky, které se vkládají punkční jehlou do předloktí,
většinou se dává 6 těch těles, a pak tam fungují od 3 let, to je v případě, že jsou celé matricové,
tzn.plné a pokud jsou s dutinkou, a v nich je ta léčivá látka ještě s dalšími, tak se dá použít až na
dobu 7 let.
Takže nyní abych to trochu zrekapituloval. V první fázi jsem chtěl říci o tom, že do 60.let v podstatě
technologové jenom plácali tablety nějakým výkonem. Čili tehdy se vůbec neřešilo, že by nás
zajímalo, jak vůbec ta léčivá látka se má uvolňovat. Potom se začaly vytvářet léky se zrychleným
rozpouštěním, a se zpomaleným, samozřejmě ty se zrychleným to je tak 5 %, všechno ostatní to
jsou ty další, tedy ty klasické, a dale potom s tím zpomaleným uvolňováním a řízeným
uvolňováním. U všech těchto systémů platilo, že ta léčivá látka se vždycky uvolnila před fází
absorpce. Tzn.přes sliznice a kůže už procházely jednotlivé molekuly léčivé látky. A teď se
podívejme na to, jak tento postup je nevhodný. My dáme do těla v tabletě sto molekul. Z těch sto
molekul se pět deset molekul naabsorbuje na škrob a ten se vůbec z té tablety nedostane, dalších
deset dvacet molekul zůstane ve střevech, protože v rámci difuzních poměrů musí těch 20 molekul
protlačit ten zbytek do krevního řečiště, teď část těch molekul se dostává na krevní elementy a z
nich se ani už nedostane dál, a jenom určitá část přejde k vlastnímu místu účinku. Vemte si třeba
Diazepam, ten se váže z 96% na krevní elementy, a pouze 4% jsou schopny se dostat do mozku, do
té cílené tkáně. Takže to je postup, který je nevhodný. Z těch sto molekul účinkuje dejme tomu 30.
A tak někoho napadlo, udělat takovou lékovou formu, která by přešla přes membrány k cílené tkáni,
a pouze v té cílené tkáni by uvolnila molekuly léčivé látky. Tzn.,že pak by stačilo ne 100 molekul,
ale jen 20 molekul, které by se dostaly k cílené tkáni. To jsou soustavy s cílenou biodistribucí.
V 60.letech se začaly vyvíjet liposomy. Co to vůbec liposom je. Začal být vyvíjen v roce 1968 v
jedno anglické laboratoři, kde se tehdy studovaly umělé membrány. A najednou pod mikroskopem
zjistil, že tam nemá takové ty palisády, takové ty velké trhance, ale že tam má nádherné kuličky. A
tak začal ty kuličky řešit, protože ta kulička je něco jako buňka. Ona je tvořena z fosfolipidů, a je to
tvořeno ze dvou vrstev, tzn.vždycky ta lipická část je spojena s lipidickou a hydrofilní je vevnitř
nebo vně. A tak potom můžeme mít tu kuličku, která je ve vodě rozpustná, protože navenek jsou
hydrofilní skupiny a vevnitř obsahuje vodu, kde jsou take hydrofilní skupiny. A tak je napadlo, že
do těch kuliček by bylo dobré dát léčivou látku, a protože ty kuličky jsou schopny se absorbovat,
takže tím pádem můžeme zabsorbovat celou tu kuličku s léčivou látkou. A tím byla vyvinuta nova
léková forma liposom. Dělí se podle velikosti na ty malé (do 50 nm), velké (do 100 nm), pak jsou
ještě mnohovrstevné.
Uplatnění liposomů: dají se tím chránit léčivé látky v zažívacím traktu, usnadňuje se absorpce v
zažívacím traktu, dale se chrání léčivá látka po její absopci, tzn.v krvi, a zároveň a to bylo to hlavní
– že tyto soustavy mohou cíleně vest léčivou látku do určité tkáně. To byl ten základ proč vůbec se
začaly používat. Jejich příprava je jednoduchá, fosfolipidy se rozpustí ve vodě, nebo nejdříve spíše
v choloroformu, dají se odpařovačky vakuové a ony vytvoří na skleněné stěně tenkou vrstvičku. A
když se naleje voda na tu vrstvičku, tak ty fosfolipidy hydratují, a nějakým zvláštním způsobem
vytvoří ty kuličky. Další běžně používaná metoda je ta, že se rozpustí fosfolipidy v lihu, zahřeje se
voda potom na vyšší teplotu, a ten roztok fosfolipidů se pomalu z injekční stříkačky vystříkává do
vody a přitom se pěkně tvoří ty uzavřené soustavy.
Ta biodistribuce potom v organismu může být dána velikostí, kdy velké liposomy se uchylují v
plících, ty male v játrech a slezině. Nebo na biodistribuci má vliv náboj, pozitivně nabité se
uchytávají v plicích, neutrální v játrech apod. Čili tam je pak možno dosáhnout té cílené
biodistribuce s tím, že dneska většinou tyto soustavy se dávají injekční cestou, tzn.dávají se přímo
do krevního řečiště, a odsud potom ty kuličky se dostávají podle své charakterizace.
Ty, které se používají ke kožní aplikaci, tam, kde se zrychluje absorpce léčivých látek, používají se
některá antimykotika, na otoky, na záněty apod. Ty, které se používají na parenterální aplikaci jsou
třeba na Kaposiho sarkom, na různé plísně apod., čili tam se dá použít i už soustavy s cílenou
biodistribucí.
Když jsem trošičku naťukl kosmetiku - pokud se používají liposomy jako léky tak musí být v těch
kuličkách kolem 80 % léčivé látky. V kosmetice to neplatí, tam když je 5 %, 10 %, tak je to
vyhovující. Tam není tato podmínka obsahu, čili tam potom fungují ty fosfolipidy, protože
fosfolipid je základní složkou buněk, tak v tom případě se v podstatě posilňuje struktura těch buněk,
mění se trochu průchodnost buněk atd. Takže určitý význam v kosmetice liposomy mají, ale není
tak velký.
Takže to by bylo k té první lékové formě.
Další potom jsou lipoproteinové nosiče. Ony jsou v podstatě podobné jako liposomy, ale odlišují se
jednou věcí, nejsou to dvojvrstvy, ale je to pouze jednovrstva, vevnitř není voda, ale je tuk,
triglyceride a ta stěna ještě obsahuje cholesterol a další látky. V podstatě dneska už se připravují
tyto soustavy isolací z biologických materiálů, no a používají se tyto soustavy jako nosiče léčivých
látek při onkologických problémech, protože dovnitř se dá větší množství léčivé látky, dá se tam
cholesterol, a samozřejmě rakovinné buňky speciálně vychytávají cholesterol. Takže tím pádem se
automaticky dostává ta soustava do rakovinné buňky a tam pak ta léčivá látka může působit.
Další takovou zajímavou formou jsou mikročástice, nanočástice. Samozřejmě dneska je období
nanočástic, nanovláken atd., tady se jedná o trošku něco jiného, tady se snažíme z určitých
polymerů želatin, elastinů atd.udělat kuličky velmi malé tak, že ty pak jsou schopné se aplikovat do
krevního řečiště, a mohou být nosiči léčivé látky. Taková příprava jednoduchá je třeba taková, že do
oleje dáme vodu třeba s elastinem, na velmi výkoném emulgátoru uděláme nanoemulzi, a pak do
soustavy přidáme třeba formaldehyd, který ztvrdí elastin, čili tím pádem když máme kuličku,
léčivou látku, dostaneme po izolaci krásné kuličky s daným obsahem. Tady je potom otázka z
hlediska biodistribuce velikosti těch kuliček. Takovou zajímavou oblastí jsou kuličky s magnetem,
kdy do těch kuliček se dávají železné mikrokuličky, které jsou ještě menší než tady tyto
nanočástice. A dá se to využít buď k tomu, že se vpíchne do krve tyto magnetické kuličky, a potom
se hned po nich přidává roztok léčivé látky. Ta kulička jede krevním řečištěm a když bude průměr
větší než průměr cévy tak ucpe tu cévu, a ta léčivá látka tam za tím dojede, a protože nemůže dál
tak zůstane za ní a tam se absorbuje a tam působí. Nebo třeba takové pokusy, které se dělaly byly,
že se připravily tyto mikrokuličky s léčivou látkou a s těmi železitými ionty. A potom třeba se dal
do konečníku magnet, a tím pádem jak ty kuličky běhaly organismem, tak tím magnetem byly
přitahovány a zůstávaly v podstatě v konečníku, v cévách konečníku a tam postupně uvolňovaly
léčivou látku. A protože ta kulička se po nějaké době sama rozpustí, tak tím pádem bylo docíleno
cílené biodistribuce léčivé látky.
Z dalších soustav bych jmenoval erytrocytové nosiče, čili to jsou v podstatě soustavy, kdy se
pacientovi vezmou jeho leukocyty, ty se dají do roztoku s léčivou látkou tedy do roztoku, který je
hypotonický, ale tak, že ta krvinka nabírá vodu, ale nepraskne, ale musí být určité poměry mezi
těmi ionty. A pak dojde k tomu, že se při přechodu toho erytrocytu do té kuličky se mění
prostupnost a léčivá látka pomalinku difunduje dovnitř toho erytrocytu. Po nějaké době se ten
erytrocit dá zase do izotonického roztoku, dostane svůj původní tvar a tyto erytrocyty se pak
vpíchnou pacientovi do těla. A v době života toho erytrocytu pomalinku se uvolňuje léčivá látka,
popřípadě při zániku se potom uvolní ten zbytek.
Poslední skupinkou, která je velmi zajímavá, a ve které se proslavili i češi, to jsou
biodegradovatelné systémy ve vodě rozpustné. To jsou v podstatě gely, které jsou schopny dovézt
léčivou látku do konkrétní rakovinné tkáně. Základem systému je polyakrylamid, který je různě
ještě štěpený, aby se pak ten řetězec mohl biodegradovat. Další součástí je specifický determinant,
to je buď protilátka, kdy z pacientova těla se vezmou nebo se pak získají protilátky, nebo to jsou
aminocukry, a ty se tady přidělají a jejich smyslem je to, že oni cíleně dovedou celý tento řetězec do
rakovinné tkáně. Čili to je ta adresa, kam ten systém má dojít. A potom základem je tato část, čili
tady je tři až pět aminokyselin, v určité požadované sekvenci, a na konci je molekula léčivé látky.
Tento systém je ve vodě rozpustný, aplikuje se injekčně, čili to je soustava, která neustále koluje v
těle pacienta, a teprve když se dostane do konkrétní rakovinné tkáně, kde jsou specifické enzymy,
tak ty specifické enzymy rozbijí tu sekvenci aminokyselin a pouze v tomto místě se uvolní
molekula léčivé látky. Tato soustava je známá tím, že ji vyvinul u nás inženýr Kopeček, z Ústavu
makromolekulární chemie v Praze a dale kolegyně Říhová z Mikrobiologického ústavu. Tito dva
jsou základní spoluautoři tohoto systému.
Na tomto obrázku chci jenom ukázat, jaký vliv má specifický determinant.
Abych trošičku shrnul to, co jsem povídal. Ta moje přednáška dneska byla taková náročnější, že
jsem tady v poměrně koncentrované formě chtěl ukázat základní směry, které se pohybují v oblasti
farmaceutické technologie. Tzn.vedle důvodů proč jsou ty vývojové trendy jsem chtěl ukázat
především na ty přípravky s řízeným uvolňováním, tzn.soustavy, kde je membránový systém,
otvorový, bobtnací nebo speciální matricový systém. Nebo potom jsem se zmínil o soustavách s
cílenou biodistribucí, kdy chceme uchránit játra a tělo pacientů a chceme dát do organismu pouze
takový počet molekul, který je nezbytně nutný pro vlastní léčbu. Ukázal jsem zde na soustavy i na
praktické přípravy těch přípravků, které už jsou dneska v praxi.