INT/3

STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 1
INT/3
Cystická fibróza
Standard léčebného plánu
A.
Identifikační údaje
Autor:
Centrum pro diagnostiku, léčbu a prevenci cystické fibrózy
Praha
Zpracovala doc. MUDr. Věra Vávrová, DrSc.
Editor:
MUDr. Lenka Forýtková, CSc., MUDr. Aleš Bourek, Ph.D.
Oponent:
Prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc.
Verze provedení:
1. autorská verze
Za zpracování a další aktualizaci
doporučeného postupu odpovídá:
CEESTAHC
doc. MUDr. Věra Vávrová, DrSc.
Autorská doména:
CEESTAHC
doc. MUDr. Věra Vávrová, DrSc.
Kdo péči poskytuje:
Centrum pro diagnostiku, léčbu a prevenci cystické fibrózy
Praha, vybraná regionální pracoviště ve Fakultních nemocnicích v Brně, Hradci Králové, Olomouci, Plzni, a dále formou sdílené péče příslušná dětská a pneumologická oddělení dle bydliště pacientů, praktičtí lékaři pro děti a dorost,
praktický lékař pro dospělé, internista, pediatr, pneumolog.
Odbornosti (dle číselníku VZP) :
001, 002, 101, 205, 301.
Komu je péče poskytována:
Nemocným s cystickou fibrózou.
Poznámka:
Standard není v konečné verzi a bude upravován na základě
připomínek dalších odborníků a CEESTAHC – Central and
Eastern European Society of Technology Assessment in
Health Care.
únor 2009
INT/3
str. 2
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
B.
Věcný rámec standardu
B1.
Vymezení věcného rámce standardu
Pojmy a zkratky
Interna
Použité pojmy a zkratky:
CF – cystická fibróza
CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CFTR-RD – na CFTR protein vázaná CF příbuzná onemocnění (CFTR
related diseases)
CFRD – na cystickou fibrózu vázaný diabetes (cystic fibrosis related diabetes)
CFLD – na cystickou fibrózu vázaná hepatopatie (cystic fibrosis liver disease)
CBAVD – kongenitální bilaterální absence vas deferens
ECFS – European Cystic Fibrosis Society, Evropská společnost pro cystickou fibrózu (www.efcs.eu)
PCL – periciliární tekutina (periciliar liquid)
NTM – netuberkulózní mykobakterie
ABPA – alergická bronchopulmonální aspergilóza
FEV1 – usilovně vydechnutý objem za první sekundu
SaO2 – saturace hemoglobinu kyslíkem
MRSA – meticilin rezistentní Staphylococcus aureus
DIOS – syndrom obstrukce distálního ilea (distal intestinal obstruction
syndrome)
St.a. – Staphylococcus aureus
P.a. – Pseudomonas aeruginosa
Definice onemocnění:
Definice
Cystická fibróza (dále CF) je nejčastější autosomálně recesivně děděné
onemocnění u evropských populací. Je to onemocnění multiorgánové,
projevující se chronickým progresivním onemocněním dýchacích cest
a plic, insuficiencí zevní sekrece pankreatu se steatoreou a neprospíváním, vysokou koncentrací elektrolytů v potu a poruchou reprodukce
u 98 % mužů. Kromě těchto 4 základních projevů mohou být postižena
játra, vyvíjí se diabetes, osteoporóza, artropatie, paličkovité prsty a řada
dalších komplikací.
Patofyziologie:
Patofyziologie
únor 2009
Základní defekt CF spočívá v porušené funkci proteinu CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator) vyvolané mutacemi v genu CFTR (podle nové terminologie ABCC7). Protein CFTR funguje jako
chloridový kanál na apikální membráně buněk; porucha jeho funkce
omezuje sekreci chloridů a zvyšuje absorpci natria a vody. Na povrchu
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
str. 3
dýchacích cest dochází k depleci vrstvy periciliární tekutiny (PCL), což
vyvolává poruchu mukociliární clearance, obstrukci dýchacích cest
a chronickou bakteriální infekci provázenou přehnanou zánětlivou odpovědí. V zažívacím ústrojí dochází k dehydrataci střevního obsahu s možnými důsledky, jako je mekoniový ileus nebo syndrom obstrukce distálního ilea (DIOS). Porucha sekrece bikarbonátu v pankreatických vývodech má za následek porušenou alkalizaci duodenální šťávy. Vysoký
obsah bílkovin, zvl. albuminu v pankreatickém sekretu, vede k intraduktální precipitaci sekrečních proteinů a obstrukci malých pankreatických
vývodů. CFTR se exprimuje i v buňkách intra- a extrahepatických vývodů a žlučníku, které inspisovaný a dehydrovaný obsah ucpává a vede
k progresivní periportální fibróze.
Strukturální změny v plicích jsou vyvolány chronickými zánětlivými
změnami. Vznikají bronchiektázie, atelektázy, emfyzematické buly s následnou destrukcí plicní tkáně.
V pankreatu dochází k fibrotické, případně lipomatózní přestavbě tkáně,
která může utlačovat Langerhansovy ostrůvky a být příčinou na CF vázaného diabetu (CFRD). Obstrukce žlučovodů vyvolává hepatopatii
(CFLD), která může vyústit až v biliární cirhózu. V mužském genitálu je
přítomna absence vas deferens (CBAVD).
B3.
Klasifikační předpoklady
Klasifikace onemocnění:
Podle WHO – ICD 2007
Cystická fibróza
Podle MKN
E84
Klasifikace onemocnění
Cystická fibróza
Včetně: Mukoviscidóza
E84.0 Cystická fibróza
s plicními projevy
E840 Cystická fibróza
s plicními projevy
E84.1 Cystická fibróza
se střevními projevy
E841 Cystická fibróza
se střevními projevy
Mekoniový ileus + ( P75* )
S výjimkou obstrukce mekoniem
v případech, kde se nejedná
o cystickou fibrózu
E84.8 Cystická fibróza
s jinými projevy
E848 Cystická fibróza
s jinými projevy
Cystická fibróza
s kombinovanými projevy
E84.9 Cystická fibróza
nespecifikovaná
E849 Cystická fibróza, NS
P75
Mekoniový ileus
(E84.1+)
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
str. 4
Cystická fibróza
Interna
V posledních letech se věnuje pozornost tzv. atypickým formám, pro
které se upřednostňuje označení „na CFTR protein vázaná CF příbuzná
onemocnění“ (CFTR-related diseases – CFTR-RD). Jsou definována jako klinická jednotka spojená s dysfunkcí CFTR, která však nesplňuje diagnostická kritéria CF.
Patří k nim:
• kongenitální obstruktivní azoospermie,
• opakující se akutní nebo chronická pankreatitida,
• disseminované bronchiektázie.
Podle některých autorů i:
• alergická bronchopulmonální aspergilóza,*
• difúzní panbronchiolitida,*
• sklerotizující cholangitida,*
• novorozenecká hypertrypsinogenémie.*
Pozn.: * je nutná přítomnost alespoň jedné mutace CFTR genu.
Nemocní mívají často hraniční nebo i normální hodnotu koncentrace
chloridů v potu.
B2.
Epidemiologické charakteristiky onemocnění
Výskyt:
Výskyt onemocnění
B3.
Obecně se udává výskyt u kavkazské populace 1 : 3 000 – 4 000 narozených dětí. V jednotlivých populacích se výskyt liší podle prevalence jednotlivých CFTR mutací v dané populaci. Epidemiologické studie a pilotní projekt novorozeneckého screeningu v ČR prokázaly výskyt 1: 2 700 –
1: 4 000.
Kvalifikační předpoklady
Instituce:
Instituce
Specializované centrum pro léčbu CF.
Podle směrnic Evropské společnosti pro cystickou fibrózu (ECFS) řídí
péči o nemocné specializované centrum, kde pracuje tým odborníků zaměřených na CF a které má možnost poskytovat rozsáhlou péči a být
schopné léčit všechny komplikace, které se u CF vyskytují. Centrum má
pečovat o nejméně 50 nemocných; pravidelné kontroly se provádějí každé 3 měsíce, u kojenců častěji. „Sdílenou péči“ může poskytovat malá
nemocnice, která je blízko bydlišti nemocného. Sdílená péče nemůže být
hodnocena jako ekvivalent centralizované péče a měla by být rezervována pouze pro nemocné, kteří bydlí daleko od centra a pro které je ze
sociálních důvodů návštěva centra nemožná. Pracoviště by se mělo starat
minimálně o 10 nemocných. Centrum koordinuje tuto sdílenou péči
a přejímá konečnou zodpovědnost za léčení a jeho výsledek. Jednou ročně musí být pacient kontrolován ve specializovaném centru.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
str. 5
CF centrum by mělo být součástí univerzitní/fakultní nemocnice a má mít
tým pracovníků sestávající z pracovníků specializujících se na CF. Centrum má mít psané směrnice a možnost léčení všech komplikací. Nemocným musí umožňovat 24 hodiny denně telefonický kontakt pro radu, řešení naléhavé situace nebo jinou konzultaci.
Odborný personál:
Lékaři a sestry specializovaní na CF.
Personál
Ve specializovaném centru pracují kromě lékařů a sester specializovaných na CF také: dietolog, fyzioterapeuté, sociální pracovník, psycholog,
klinický farmakolog a mikrobiolog. V rámci nemocnice nebo blízkých
nemocnic musí mít centrum úzký vztah ke konzultantům specializovaným v gastroenterologii, hepatologii, endokrinologii, otorinolaryngologii
včetně chirurgie, v obecné, hepatologické a pediatrické chirurgii, rentgenologii, porodnictví a gynekologii (včetně asistované reprodukce), infekčních nemocech a jejich kontrole, revmatologii, oftalmologii a nefrologii a k transplantačnímu centru. Pro centrum má být dostupná radiologie s možností CT a zkušeností v bronchiální embolizaci při plicním
krvácení, laboratoř pro funkční vyšetření plic, pracoviště se zkušeností
zavádět centrální žilní katétry, nazogastrické a gastrostomické sondy,
mikrobiologická laboratoř zkušená ve vyšetřování vzorků od nemocných
CF s kontaktem k referenčním CF mikrobiologickým laboratořím,
schopnost diagnostiky se spolehlivým prováděním potních testů a analýzou mutací CFTR genu.
V rámci ČR funguje Centrum pro diagnostiku, léčbu a prevenci CF při
Fakultní nemocnici v Motole (dále Centrum). Centrum spolupracuje
s vybranými klinickými pracovišti ve Fakultních nemocnicích v Brně,
Hradci Králové, Olomouci, Plzni a s dětskými odděleními nemocnic,
která sledují větší počet nemocných s CF.
Centrum vydává o kontrole podrobné zprávy s návodem na postup v mezidobí mezi kontrolami. Podle těchto zpráv postupuje praktický lékař pro
děti a dorost, pediatr nebo praktický lékař pro dospělé, internista nebo
pneumolog v místě bydliště. Úloha těchto lékařů spočívá v diagnostice,
předepisování léků, zajišťování očkování a léčbě interkurentních onemocnění. Lékaři musí být o CF dobře informováni (brožury, monografie)
a s Centrem úzce spolupracují.
Technické předpoklady:
Odpovídají výše uvedeným institucím.
Technické předpoklady
Jiné předpoklady:
Dobrá znalost problematiky CF a jejich možných komplikací, úzký kontakt s Centrem.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
str. 6
Cystická fibróza
C.
Interna
Proces péče
(viz vývojový diagram 1–8)
C1.
Vstupní podmínky procesu péče
Diagnóza CF je především klinická a lékaři v terénu na ni musí myslet
při výskytu všech příznaků, které s ní mohou být spojeny. Jakmile lékař
vysloví podezření, zařídí vyšetření potního testu. Pozitivní výsledek testu
musí být ověřen v referenční laboratoři. Pokud i tam je výsledek pozitivní, je nemocný okamžité vyšetřen v Centru, provede se molekulárně genetické vyšetření, zahájí se edukace a intenzivní léčba.
Anamnéza – klinický obraz:
Anamnéza – klinický
obraz
Základem diagnózy CF je klinický obraz. Diagnózu je třeba stanovit co
nejdříve, nejlépe v prvních 2 měsících života. V té době nebývají – s výjimkou mekoniového ileu – většinou klinické projevy nápadné, proto je
dnes snahou všech zemí zavedení plošného novorozeneckého screeningu. V České republice se o jeho zavedení usiluje, dosud však zaveden není. I v zemích, kde novorozenecký screening funguje, je však třeba na CF
v diferenciálně diagnostických úvahách myslet. Na diagnózu musí upozornit i výskyt CF v rodině.
A. Klinická diagnostika
Podezření na onemocnění CF vysloví lékař u pacienta, který má tyto příznaky
➢ Chronické sino-pulmonální onemocnění s perzistující kolonizací nebo
infekcí mikroby typickými pro respirační onemocnění u CF. Je to Staphylococcus aureus (St.a.), Haemophilus influenzae (H.i.), Pseudomonas aeruginosa (P.a.) v mukózní i nemukózní formě a Burkholderia cepacia komplex (Bcc), ale i Stenotrophomonas maltophilia
a Achromobacter xylosoxidans.
• Endobronchiální onemocnění se manifestuje
– chronickým kašlem a produkcí sputa,
– obstrukcí dýchacích cest spojenou s hvízdáním a hyperinflací,
– charakteristickými RTG změnami (bronchiektázie, atelektázy
především pravého horního laloku, infiltráty, hyperinflace),
– obstrukcí dýchacích cest při funkčním vyšetření plic,
– paličkovitými prsty.
• Chronické onemocnění vedlejších dutin nosních
– s nosními polypy a pansinusitidou prokázanou RTG nebo CT vyšetřením.
➢ Onemocnění gastrointestinální a porucha stavu výživy
• Střevní postižení
– mekoniový ileus, mekoniová zátka,
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 7
– syndrom obstrukce distálního střeva DIOS,
– prolaps rekta,
– kopiózní stolice, steatorea.
• Postižení pankreatu
– insuficience zevní sekrece pankreatu, přítomná u 85 % nemocných,
– recidivující pankreatitida častá hlavně u nemocných se zachovanou funkcí pankreatu,
– na CF vázaný diabetes.
• Jaterní postižení
chronické hepatobiliární onemocnění, manifestující se klinicky nebo
laboratorně jako
– fokální biliární nebo
– multilobulární cirhóza,
– hepatopatie „nejasné etiologie“ – prostá elevace jaterních enzymů,
– protrahovaný ikterus novorozence.
• Porucha stavu výživy, neprospívání (proteinová a kalorická malnutrice).
• Hypoproteinémie s edémy.
• Komplikace z deficitu vitaminů.
➢ Syndrom ztráty solí:
• akutní ztráta solí,
• chronická metabolická alkalóza,
• slaná chuť potu při políbení čelíčka novorozence nebo kojence.
➢ Obstruktivní azoospermie u mužů.
➢ Abnormální imunologické nálezy – hypogamaglobulinémie nebo
hyperimunoglobulinémie, pozitivní ANCA.
➢ Dilatační kardiomyopatie.
➢ Anémie.
B. Laboratorní diagnostika
Viz vývojový diagram č. 1
1. Potní test
Po vyslovení klinického podezření je nezbytné provést vyšetření koncentrace elektrolytů v potu, tzv. potní test, který je pokládán za zlatý
standard diagnostiky CF, pokud je proveden opakovaně (nejméně 2x)
v laboratoři, která má dostatečné zkušenosti (provádí nejméně 150 testů ročně) a za předpokladu, že se získá dostatečné množství potu. Test
se skládá ze stimulace pocení roztokem pilokarpinu, sběru potu nejlépe do chloridu prostého filtračního papírku a chemické analýzy koncentrace chloridů, případně v současné analýze natria plamenným fotometrem. Samotné stanovení natria nestačí. Stanovení koncentrace
solí měřením elektrické vodivosti potu pomocí tzv. Wescor systému je
nutno pokládat pouze za screeningovou metodu, kterou je v pozitivním
případě vždy nutno ověřit vyšetřením klasickou metodou. Každý průkaz koncentrace chloridů v potu vyšší než 30 mmol/l je nutno opakovat v laboratoři s dostatečnými zkušenostmi, nejlépe v referenční laboúnor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
str. 8
Cystická fibróza
Interna
ratoři celostátního Centra. Rovněž tak je nutno ověřit v Centru výsledky negativního testu v případech, kdy klinické příznaky svědčí pro CF,
ale potní test vyšel negativně. Potem nasáklý filtrační papír lze s udáním přesné váhy odeslat v hermeticky uzavřené nádobě do Centra poštou.
2. Molekulárně genetické vyšetření CFTR genu provádí molekulárně
genetická laboratoř, která má pro toto vyšetření laboratorní akreditaci
podle normy ISO 15189 a zúčastňuje se domácích nebo mezinárodních
externích kontrol kvality molekulárně genetické diagnostiky CF. Strategie spočívá v tzv. kaskádovém molekulárně genetickém vyšetření s postupným vylučováním nejčastějších mutací v dané populaci. Nález dvou
patogenních mutací v pozici trans (tj. ve dvou homologních genech na
chromozomech paternálního a maternálního původu) svědčí pro CF. Vyloučení známých mutací však nevylučuje CF a je nutno se orientovat
podle klinického nálezu. Pokud se najde jen 1 mutace, je třeba při trvajícím klinickém podezření pátrat po méně časté nebo neznámé mutaci sekvenováním, případně dalšími molekulárně genetickými metodami, jako
je například HRMCA (High Resolution Melting Curve Analysis).
3. Transpepiteliální rozdíl potenciálů se měří po zavedení jedné elektrody pod dolní skořepu nosní a druhé do podkoží na předloktí. Elektroda umístěná v dutině nosní se promývá roztoky amiloridu a izoproterenolu. Vyšetření vyžaduje značnou zručnost, zkušenost, stanovení referenčních hodnot na dostatečně velké populaci a striktní dodržování
postupu vyšetření; provádí je pouze několik pracovišť v Evropě.
4. Průkaz insuficience zevní sekrece pankreatu není nutný pro diagnostiku CF, je však nutný pro zavedení substituční léčby pankreatickými enzymy. V současné době se provádí téměř výhradně stanovením
koncentrace lidské elastázy (elastáza 1) ve vzorku stolice. Určitým
ukazatelem pankreatické insuficience může být i stanovení vitaminu
E v krvi. Vyšetření enzymů v pankreatické šťávě po stimulaci sekrece
pankreatu pankrozymin-sekretinem se provádí výhradně k výzkumným účelům.
Vstupní kritéria pacienta
C2.
Přítomnost některého z klinických příznaků, screening nebo rodinná anamnéza, pozitivní potní test a průkaz dvou mutací CFTR genu. Při spolehlivě provedeném pozitivním potním testu není průkaz dvou mutací podmínkou, stejně tak není diagnóza zpochybňována při hraniční nebo dokonce normální koncentraci chloridů v potu, pokud se najdou dvě mutace
svědčící pro CF.
Vlastní proces péče
Po stanovení diagnózy je nutno co nejdříve podrobně informovat oba rodiče o podstatě, průběhu a léčení CF. Ústní informaci doprovází tištěný
leták, později příručka. Rodičům se představí jednotliví členové týmu.
Nabídne se jim, že základní informaci pracovníci CF týmu kdykoli zopakují a zodpovědí všechny jejich dotazy. Citlivě se rodičům vysvětlí prognóza nemoci, zdůrazní se léčebné úsilí ve světě, jeho budoucí směry
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 9
a naděje na postupné zlepšování vyhlídek nemocných. Rodina s členy CF
týmu prodiskutuje možnosti, jak žít s CF. Rodině se nabídne možnost genetického poradenství a screeningu CF mutací v širší rodině. Zdůrazní se
nutnost potního testu a možnost genetického vyšetření sourozenců.
Co nejdříve – nejlépe do 24 hodin po stanovení diagnózy – je pacient
a jeho matka přijat k edukační hospitalizaci. Při ní se provede podrobné
laboratorní vyšetření, opakovaná instruktáž metod fyzioterapie, edukace
o výživě, nácvik inhalační techniky a podávání léků. U pankreaticky insuficietních nemocných je zahájena léčba pankreatickými enzymy a v tucích rozpustnými vitaminy. Děti mladší jednoho roku dostanou preventivně protistafylokoková antibiotika nebo chemoterapeutika, která se
podávají po celý rok. Užívá se oxacilin v dávce 50–100 mg/kg/den, amoxicilin s inhibitory, makrolidy nebo kotrimoxazol. Cefalosporiny zvyšují
riziko časné infekce P.a., proto se preventivně nedoporučují. Starší děti
dostávají antibiotickou léčbu podle klinického stavu a známek zánětu.
Hospitalizace trvá co nejkratší dobu, kterou většinou určuje schopnost
matek zvládnout fyzioterapii.
Pacient je vybaven léky, tryskovým inhalátorem (s návodem na čištění
a údržbu), děti do 1 roku odsávačkou.
Základní péče probíhá u většiny nemocných ambulantně.
Hospitalizace jsou nutné:
• při první i.v. léčbě antibiotiky (další podávání lze v indikovaných případech provádět formou domácí léčby),
• při komplikacích jako je pneumotorax, hemoptýza, alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA), respirační insuficience, neustupující
příznaky při běžném léčení, střevní obstrukce a jiné komplikace.
U nově diagnostikovaného dospělého pacienta nebo u nemocného s atypickou formou CF bývá většinou přítomna mírná forma nemoci. S nemocným je třeba důkladně prodiskutovat vše, co si o CF zjistil a korigovat jeho nesprávné názory. Provede se podrobné vyšetření, zjistí stupeň
postižení a zavede účinná léčba. U mužů se vyšetří plodnost, podrobně se
jim vysvětlí příčina event. neplodnosti a dostupné metody umožňující
stát se biologickými otci dětí.
Léčení těchto nemocných je individuální. Je však důležité tyto pacienty
pečlivě monitorovat pro časný vývoj jakékoli komplikace a včasné zavedení správného léčení. Jednou za 6–12 měsíců by tito nemocní měli být
vyšetřeni v Centru a měli by dát Centru vědět, kdykoli by se objevily nové respirační nebo gastrointestinální příznaky.
Základní vyšetření:
Fyzikální vyšetření spočívá v posouzení
• stavu výživy,
• tvaru hrudníku,
• přítomnosti paličkovitých prstů,
• stupně dušnosti,
• tepové a dechové frekvence,
• poslechového nálezu,
• v pulzní oximetrii.
Základní vyšetření
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
str. 10
Cystická fibróza
Interna
Doplňková vyšetření:
Doplňková vyšetření
Při každé ambulantní kontrole, která by měla proběhnout alespoň 1x za 3
měsíce:
• vyšetření funkce plic,
• mikrobiologické vyšetření sputa nebo odsátého sekretu dýchacích cest,
• antropologické vyšetření (hmotnost, výška. obvod paže, v 1. roce života obvod hlavy),
• krevní plyny, pokud je saturace změřená pulzním oximetrem < 94 %.
1 x ročně (event. dle urgentní potřeby častěji)
• RTG plic, případně HRCT plic 1x za dva roky. Mimo tato pravidelná vyšetření se RTG plic provádí jen při nejasné diferenciální diagnóze (pneumotorax, podezření na pneumonii nebo mykotický proces). Rutinně není RTG vyšetření hrudníku při akutní exacerbaci
třeba.
• Krevní obraz včetně diferenciálního obrazu, koagulace.
• Biochemické vyšetření:
– Elektrolyty – sodík, draslík, chloridy, vápník, hořčík, železo, zinek,
jaterní a renální funkce, albumin, v tucích rozpustné vitaminy, reaktanty akutní fáze (CRP).
– Odpady iontů močí.
• Imunologické vyšetření, protilátky proti aspergilům.
• EKG.
• Vyšetření otorinolaryngologické (ORL).
• U dětí nad 10 let o GTT.
• Sonografie břicha.
• Vyšetření kostní denzitometrie.
• Antropologické vyšetření se doplní o tloušťku kožních řas + předozadního a bočného průměru hrudníku.
• Další vyšetření se provádí podle stavu a výsledků vyšetření (bronchoskopie).
Léčení respiračních projevů:
Léčba
Zásadou léčení CF nemocných je separace pacientů s různými typy infekce. Dělení na skupiny je různé, při nejmenším je však nutno oddělovat
3 skupiny podle infekce:
• Staphylococcus aureus (St.a.) nebo Haemophilus influenzae (H.i.),
• Pseudomonas aeeruginosa (P.a.),
• Burkholderia cepacia komplex (Bcc).
Především 3. skupina nemocných musí být striktně separována časem
i místem, aby se Bcc neinfikovaní nemocní nemohli tímto mikrobem nakazit. Důležitá jsou hygienická opatření, především mytí rukou nemocných i zdravotnického personálu, dezinfekce zařízení, i povrchů, kterých
se nemocní dotýkají.
Léčení infekce dýchacích cest
Léčba infekce je jednou z nejvýznamnějších složek současné léčby CF.
Antibiotika je třeba podat, kdykoli jsou v sekretu dýchacích cest nemocných zjištěny patogenní mikroby nebo kdykoli se objeví sebemenší pří-
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 11
znaky infekce. Nemocní s CF mívají vzácně vysoké teploty, proto jako
projev exacerbace infekce dýchacích cest stačí:
• zvýšená frekvence, trvání a intenzita kašle,
• produkce sputa, změna jeho vzhledu,
• vznik nebo nové objevení se hemoptýzy,
• omezení výkonnosti,
• zhoršení celkového stavu, únava, slabost, subfebrilní teplota, zhoršení
chuti k jídlu.
Fyzikální příznaky
• Dušnost, zatahování, zapojení pomocných dýchacích svalů
• Zvýšená frekvence dýchání, chropy, hyperinflace
• Teplota, úbytek na váze
Laboratorní nálezy
• ≥ 10% pokles FEV1; pokles SaO2
• RTG změny, nové infiltráty, zvýšená vzdušnost plic
• Leukocytóza, zvýšený CRP, pokles pO2 nebo zvýšení pCO2
Antibiotická léčba musí respektovat skutečnost, že pro dosažení správné
hladiny antibiotika v séru a sekretech potřebují nemocní s CF vyšší dávky antibiotik než osoby, které CF nemají, pravděpodobně proto, že mají
větší distribuční objem a rychlejší clearance většiny antibiotik. Léčba antibiotiky má také trvat déle, než je zvykem, tj. nejméně 2–3 týdny.
Přednost je třeba dát antibiotikům baktericidním s nízkým výskytem rezistence, popř. jejich kombinacím. Kombinace antibiotik se doporučuje
pro jejich synergizmus a zpomalující vliv na vznik rezistence. Při dávkování aminoglykosidů je třeba se řídit jejich hladinou v séru, stanovenou
po 3. nebo 5. dávce léku.
Antibiotika se podávají per os, i.v. nebo inhalačně (nikdy ne i.m.). Inhalační léčba se provádí tryskovými nebo nověji membránovými inhalátory. Je třeba zvolit inhalátor, který produkuje mlhu o správné velikosti částic (maximum mezi 2–5 μ) a o dostatečné hustotě. Techniku inhalace je
nutno s dětmi řádně nacvičit. Není vhodné léky v inhalátoru míchat. Inhalátor je třeba po každém použití dobře propláchnout a dokonale vysušit
(nejlépe stlačeným vzduchem, např. sušičem na vlasy nebo kyslíkem).
V ústavní péči za žádných okolností nesmějí jeden inhalátor používat dva
nemocní, aniž by byl vysterilizován (běžné vymytí nestačí).
Inhalační antibiotika se používají samostatně nebo v kombinaci s celkově
podávaným antibiotikem. Výhodou je jejich relativně vysoká koncentrace v bronchiálním sekretu. Používá se hlavně kolistin (2x denně 1 mil. až
2 mil. j.) a tobramycin, který je jako jediné antibiotikum dostupný ve formě určené pro inhalaci (zbavené konzervačních prostředků). Tobramycin
se inhaluje se v dávce 300 mg 2x denně v 28denních cyklech.
Zahájení inhalační léčby musí předcházet důkladná edukace techniky inhalace pod vedením fyzioterapeuta. Správné provádění inhalací je třeba
pravidelně kontrolovat. Vyvolá-li inhalace bronchospazmus, je třeba ověřit, není-li roztok antibiotika hypertonický, a před inhalací podat bronchodilatancia. Inhalační antibiotika by se měla vždy podávat až po inhalaci
mukolytik a fyzioterapii, aby se zajistila co nejlepší depozice. Preferuje
se inhalace náustkem před maskou.
únor 2009
INT/3
str. 12
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
Léčení infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa (P.a.) je nutno zahájit ihned po prvním zjištění této bakterie ve sputu, a to fluorochinolony
(ciprofloxacin v dávce 30 mg/kg/den) a inhalací kolistinu nebo tobramycinu. Léčba 1. záchytu trvá 3 měsíce a často vede k eradikaci mikroba.
Přetrvává-li po této léčbě P.a.v sekretech, pokračuje se s inhalací antibiotik trvale. V řadě evropských center včetně našeho se po dánském vzoru
podává všem nemocným chronicky infikovaným P.a. pravidelná 4x ročně
opakovaná 14denní i.v. terapie kombinací antibiotik. Kombinují se
aminoglykosidy s betalaktámy (karboxy- nebo ureidopeniciliny, cefalosporiny 3. a 4. generace, monobaktamy, karbapenemy), nebo s fluorochinolony. Nutno zdůraznit vysoké dávky aminoglykosidů (gentamicin, netromycin nebo tobramycin 10 mg/kg/den, amikacin 30 mg/kg/den). Proto
je nutné sledovat známky oto- a nefrotoxicity. V současné době se vedou
diskuse o tom, je-li vhodnější podávat aminoglykosidy 3x nebo 1x denně. Aplikace jednou denně maximalizuje efekt působení na P.a. a minimalizuje nefrotoxicitu. Antibiotická léčba chronické infekce sice nevede
k eradikaci P.a., ale sníží bakteriální nálož, zlepší funkci plic i klinický
stav.
Makrolidy, především azitromycin, jsou v posledních letech pokládány
za indikované u všech nemocných s chronickou pseudomonádovou infekcí, i když je zřejmé, že nepůsobí antibioticky. Přičítá se jim však protizánětlivý efekt a blokace tvorby bakteriálních mikrofilmů. Azitromycin se
podává dětem do váhy 25 kg 10 mg/kg jednou denně 3 dny v týdnu
(v pondělí, ve středu a v pátek). U dětí vážících 25–40 kg 3x týdně 250
mg, u nemocných vážících > 40 kg 500 mg 3x týdně nebo 250 mg denně.
Léčba je dlouhodobá.
Infekce vyvolaná komplexem Burkholderia cepacia (Bcc) je velkým terapeutickým problémem, protože nepříznivě ovlivňuje průběh CF, snadno se přenáší z pacienta na pacienta a může vyvolat tzv. „cepacia syndrom“, který ve vysokém procentu vede v krátké době ke smrti. Komplex
Bcc má dnes už 17 bakteriálních druhů (dříve označovaných jako genomovary), z nichž nejnebezpečnější je B. cenocepacia a B. multivorans.
Bcc je multirezistentní mikrob. Při jeho prvním záchytu je třeba se pokusit o eradikaci časnou i.v. léčbou, v které se nejlépe uplatňuje kombinace
meropenemu s ceftazidimem a vysokodávkovaným inhalačním tobramycinem nebo temocilin s aminoglykosidy. Rovněž může působit kotrimoxazol, piperacilin-tazobaktam nebo doxycyklin. Chronická infekce tímto
mikrobem se neléčí opakovaným podáváním antibiotik jako v případě
P.a., ale léčba se ponechává pouze pro akutní exacerbace. Při nich se podávají kombinace 3 i více antibiotik.
Léčba infekce vyvolané Staphylococcus aureus (St.a.) se provádí většinou perorálně. Nejčastěji se podávají antibiotika užívaná profylakticky
v 1. roce života (viz edukační hospitalizaci). Lze užít i azitromycin nebo
klindamycin. Pokud se nepodaří St.a. eradikovat, lze přidat druhé antibiotikum a kombinaci podávat 3–4 týdny.
V posledních letech stoupá výskyt meticilin rezistentního St.a. – MRSA.
Jeho výskyt bývá provázen pozitivní kultivací z kůže nebo nosních nozder, kterou je třeba lokálně léčit. V terapii MRSA se osvědčuje inhalace
vankomycinu kombinovaná s per os nebo i.v. podávaným linezolidem.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 13
Pacienta infikovaného MRSA se doporučuje izolovat, dokud nemá v průběhu 6–12 měsíců 3 negativní kultivace.
Léčba ostatních bakteriálních infekcí:
Haemophilus influenzae – Dvoutýdenní léčba perorálním antibiotikem
v monoterapii je většinou dostatečná k eradikaci.
Stenotrophomonas maltophilia – V léčbě chronické infekce se nejvíce
uplatňuje kotrimoxazol, tikarcilin/klavulanát, piperacilin/tazobaktam,
aztreonam, doxycyklin, ceftazidim, kolistin a tigecyklin.
Achromobacter xylosoxidans bývá rezistentní. Exacerbace, o kterých se
předpokládá, že je jejich vyvolavatelem, se většinou léčí kombinací protipseudomonádových antibiotik, ev. chloramfenikolem.
Atypická mykobakteria (NTM) se vyskytují zejména u starších nemocných. Většinou jsou rezistentní na standardní antituberkulotika. V léčbě
se uplatňuje rifampicin, etambutol, klaritromycin a aminoglykosidy.
U infekcí vyvolaných Mycobacterium abscessus je vhodný makrolid
s amikacinem a cefotaximem nebo imipenemem.
Léčba virových infekcí:
Ačkoli se uznává, že virová infekce nepříznivě ovlivňuje průběh CF
a často bývá příčinou vzniku těžkých bakteriálních infekcí, podávají se
virostatika (amantadin a ribavirin) poměrně zřídka. U kojenců s bronchiolitidou adenovirové nebo RS virové etiologie je při těžkém průběhu
vhodné podat širokospektrá antibiotika k prevenci sekundární bakteriální
infekce.
Léčba mykotických infekcí
Nález mykotických agens (Candida spp.) ve sputu je častý zvláště u pacientů léčených i.v. antibiotiky ve vysokých dávkách nebo u těch nemocných, kteří užívají často širokospektrá antibiotika. Pokud je tento nález
ojedinělý, není léčení nutné. Při masivním nálezu se doporučuje podávání antimykotik. Nejlépe se osvědčuje flukonazol v dávce 5 mg/kg/den,
případně – jde-li o mykózu v zažívacím ústrojí, event. v dutině ústní –
podává se ketokonazol ve stejné dávce. Dospělí dostávají většinou
200–400 mg denně. Poměrně vzácnou závažnou pneumonii vyvolanou
Candida albicans je třeba léčit intenzivně. Lékem volby je flukonazol, dá
se použít i jiné triazolové antimykotikum (itrakonazol, vorikonazol), amfotericin B nebo echinokandiny (kaspofungin, anidulafungin). Antimykotickou léčbu perorálním itrakonazolem, případně vorikonazolem indikujeme i u nemocných, kteří nemají příznaky ABPA, u kterých však je
A. fumigatus kultivován v kvantitě 103 CFU/ml a více. Vorikonazol se podává dětem 2–11 let v dávce 200 mg 2x denně (bez ohledu na věk
a hmotnost), u starších 12 let < 40 kg 1. den 2x 200 mg, další dny 2x 100
mg, pokud se stav nelepší 2x 150 mg. U nemocných > 40 kg je dávkování dvojnásobné.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
str. 14
Cystická fibróza
Interna
Respirační komplikace a jejich léčení
Léčba respiračních
komplikací
Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA)
Diagnostická kritéria:
• zhoršení klinického stavu: kašel, hvízdání, zhoršení výkonnosti, bronchospazmus, zhoršení funkce plic, zvýšená produkce sputa
• celkové IgE>1000 IU/ml (~2400 ng/ml)
• pozitivní kožní test na Aspergillus nebo specifické IgE protilátky proti
A. fumigatus v séru
• specifické IgG protilátky proti A. fumigatus v séru
• abnormální RTG nebo CT plic: Infiltráty, hlenové zátky nebo změny
proti předchozímu nálezu
Základem léčby ABPA jsou systémové kortikoidy. Prednison podáváme
v dávce 0,5–2 mg/kg (max. 60 mg) denně 1–2 týdny, po té obden 1–2
týdny, dále v klesajících dávkách do vysazení během 2–3 měsíců. V poslední době se doporučují intravenózní pulzy metylprednisolonu (10
mg/kg/den 3 dny 1x měsíčně) do vymizení klinických i laboratorních příznaků. Vhodným adjuvantním lékem snižujícím počet exacerbací je itrakonazol. Obvyklá dávka činí 5 mg/kg/den (max. 400 mg; v případě dávky nad 200 mg ve dvou denních dávkách) po dobu 3–6 měsíců. Nově se
uplatňuje vorikonazol (dávkování viz léčba mykotických infekcí). Evakuace sekretů dýchacích cest za využití respirační fyzioterapie a event.
i bronchoskopického odsávání sleduje rovněž snížení antigenní zátěže
dýchacích cest. V případě relapsu nasazujeme opět kortikoidy (ve vyšší
dávce), obvykle současně s itrakonazolem nebo vorikonazolem perorálně
či amfotericinem B inhalačně. Při současné léčbě itrakonazolem a inhalačním budesonidem se popisuje hypokortikalizmus.
Pneumotorax
Za parciální, plášťový PNO se pokládá přítomnost < 20 % vzduchu v hemitoraxu. Může být klinicky němý nebo vyvolává jen mírnou dušnost.
Rozsáhlý PNO je pokládán za velmi závažnou komplikaci. Projeví náhlou bolestí na hrudníku vystřelující do ramene a dušností.
Terapie pneumotoraxu (PNO):
Plášťový PNO se léčí konzervativně. Nemocného je třeba nejméně na 24
hodin hospitalizovat a sledovat. Někteří autoři doporučují pro urychlení
resorpce vzduchu zvýšený přívod kyslíku. Rozsáhlejší nebo progredující
PNO vyžaduje zavedení hrudní drenáže a event. i aktivního sání. Trvání
a intenzita sání mají svá pravidla a řídí se tím, dojde-li k rozvinutí plíce.
Dochází-li k recidivám, je na místě radikální řešení (pleurodéza nebo
pleurektomie, staplerová resekce bronchopleurální komunikace a abraze
apikální parietální pleury, obvykle torakoskopicky). Chirurgickému zákroku dává v současné době většina center přednost před chemickou
pleurodézou.
Malý PNO není kontraindikací provádění fyzioterapie. Pokud léčení
PNO vyžaduje zavedení drénu, je třeba na dobu, po kterou je drén zaveden, fyzioterapii přerušit. Po chirurgickém zákroku je naopak třeba rehabilitovat co nejdříve.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 15
Hemoptýza
Vzniká rupturou bronchiálních arterií, které hypertrofují v bronchiektatických dutinách nebo cév v granulační tkáni zánětem změněných dýchacích cest.
Jako masivní hemoptýza se označuje ztráta víc než 240–300 ml krve /
24 hodin nebo opakovaná ztráta > 100 ml/den v krátkém časovém rozmezí
(3–7 dní). Diagnosticky je důležité určit místo, odkud ke krvácení došlo.
Léčba hemoptýzy
Nemocného s hemoptýzou je třeba hospitalizovat a zklidnit. Okamžitě je
třeba ukončit léčbu léky, které mohou ke krvácení přispívat. Přerušíme
inhalaci mukolytik nebo antibiotik. Je indikována i.v. antibiotická léčba.
Je-li třeba, podávají se transfúze krve.
Názory na fyzioterapii nejsou jednotné. Doporučuje se, aby nemocný ležel na boku té strany, jejíž plíce krvácí.
Případný koagulační defekt se upravuje vitaminem K, mraženou plazmou
nebo specifickými faktory, jsou-li indikovány. Z léků se doporučují deriváty
vazopresinu, které mají vazokonstrikční i cytokinový účinek, a případně
ovlivňují i hladké svaly cév (u nás Remestyp 0,005–0,02 mg/kg i.v. každých
8 hodin pro dospělé). Z antifibrinolytik se podává kyselina paraaminobenzoová (PAMBA 250 mg 4x denně p.o. nebo 50 mg 2x denně i.v. nebo
i.m.) a nověji kyselina tranexamová (Exacyl u dětí v dávce 20 mg/kg/den
ve 2–4 dávkách, u dospělých 2–3x denně 0,5–1g p.o., i.m. nebo i.v.).
Bronchoskopicky provedená balónková tamponáda s výplachem bronchů
ledovým fyziologickým roztokem a aplikací gelasponu se v současnosti
užívá jen výjimečně. Po předchází angiografii provádí specializované
pracoviště v indikovaných případech embolizaci krvácející arterie.
Respirační selhání
Parciální respirační insuficience s hypoxémií (hypoxická respirační
insuficience) je relativně časným příznakem. Důležitý je pokles noční saturace nebo saturace při zátěži. Hypoxémie vede k vazokonstrikci plicních
cév a plicní hypertenzi, jejímž konečným důsledkem je cor pulmonale.
Globální respirační insuficience s hyperkapnií (hyperkapnická respirační insuficience) může vzniknout poměrně náhle při exacerbacích respirační infekce nebo při vzniku závažných komplikací jako PNO nebo
hemoptýza nebo postupně u progredující těžké obstrukce dýchacích cest.
Stoupající hyperkapnie je špatným znamením pokročilého onemocnění.
Z klinických projevů je pro respirační selhání charakteristické kromě
dušnosti, zhoršení kašle a nechutenství především bolest hlavy a somnolence.
Léčba respiračního selhání
Léčení respirační insuficience spočívá v intenzivní léčbě základního onemocnění.
únor 2009
INT/3
str. 16
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
Oxygenoterapie je indikována při poklesu saturace u dětí pod 95 % u dospělých pod 90–92 %. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie spočívající
v podávání kyslíku minimálně 15 hodin denně se většinou podává nosními brýlemi. Je třeba dbát na to, aby vyšší přívod kyslíku neutlumil dechové centrum natolik, aby nedošlo k nárůstu hyperkapnie. V ČR je prováděna koncentrátory kyslíku nebo systémy s kapalným kyslíkem. Ty lze
přidělit nemocným na čekací listině plicní transplantace nebo těm, kteří
vyžadují ke korekci hypoxemie průtok kyslíku 4 l/min. a více.
U nemocných s hyperkapnií se v poslední době provádí neinvazivní ventilace pozivitním tlakem, obvykle přístroji v režimu BiPAP (bilevel positive airway pressure).
Chronické respirační selhání (chronická hyperkapnie se stabilní renální
kompenzací) může být stabilní po řadu let, zejména u dospělých nemocných. Tento stav je třeba pečlivě monitorovat a každou exacerbaci co nejintenzivněji léčit. Názory na indikaci intubace a mechanické ventilace
nejsou jednotné stejně jako názory na farmakoterapii v terminálních stavech. Při těžkém ventilačním dyskomfortu se připouští paliativní invazivní mechanická ventilace za adekvátní analgosedace či neuroleptanalgézie.
Transplantace plic
Je jedinou léčebnou možností pro pacienty s CF v terminální fázi plicního onemocnění. Provádí se bilaterální transplantace plic, která má nízkou
operační mortalitu a dobré dlouhodobé přežívání. Jejím limitem je pouze
kolonizace B. cenocepacia s vysokým rizikem infekčních komplikací po
transplantaci.
Protizánětlivá léčba
Protizánětlivá léčba je pokládána za nedílnou součást terapie, názory na
její provádění však nejsou jednotné.
Kortikoidy sice působí protizánětlivě, jejich vedlejší účinky při dlouhodobém podávání však převyšují příznivý efekt. Proto se s výjimkou
ABPA doporučují pouze krátkodobě u nemocných, u kterých nelze těžký
stav a přetrvávající infekci a zánět zvládnout běžnou léčbou.
Názor na inhalační kortikoidy není jednotný. Jsou indikovány u nemocných s příznaky astmatu.
Nesteroidní antirevmatika mají dobré výsledky, avšak vzhledem k vedlejším účinkům je třeba velké opatrnosti. Ibuprofen je třeba podávat ve vysokých dávkách (20 mg/kg/dávku 2x denně) protože nízké dávky působí
prozánětlivě. Je proto třeba udržovat hladinu ibuprofenu mezi 50–100
μg/ml. Osvědčuje se zejména u dětí mezi 5. a 12. rokem života. Při jeho
dlouhodobém podávání je třeba sledovat renální funkce, zejména při současném podávání aminoglykosidů.
Makrolidy se zdají velkým příslibem, a proto se pokládá za vhodné zkusit jejich 6měsíční podávání u nemocných, kteří dobře nereagují na konvenční léčbu (dávkování viz výše).
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 17
Zkoušejí se antagonisté receptoru leukotrienu, alfa-1-antitrypsin nebo inhibitor sekreční leukoproteázy.
Péče o průchodnost dýchacích cest
Zředění hlenu je jedním ze základních předpokladů dobré průchodnosti
dýchacích cest. Provádí se většinou formou inhalační léčby, využívající
výkonné inhalátory (viz výše).
Mukolytika zřeďují hlen různými mechanismy, např. štěpením struktury
mucinu. Většinu z nich lze podávat i perorálně. V praxi jsou oblíbena, jejich význam však není jednoznačně prokazován. Patří k nim N-acetylcystein, především jeho lysinová sůl – nacystelyn (NAL), bromhexin, karbocystein, mesna a ambroxol. Většinou se doporučuje pouze krátkodobé
užívání, protože mukolytika dráždí hlenotvorné buňky k hyperprodukci
sekretu a mohou vyvolat i bronchospazmus.
V posledních letech se hojně užívá hypertonický (5–7%) roztok chloridu
sodného, který zvyšuje koncentraci iontů v sekretu dýchacích cest a osmoticky tam přivádí vodu, čímž podporuje mukociliární clearance. Předpokládá se i protizánětlivý efekt. Může však vyvolat bronchospazmus,
proto je nutno před jeho inhalací podat bronchodilatancia.
Milimolární roztok amiloridu působí jako blokátor reabsorbce natria, zadržuje současně v dýchacích cestách vodu, a tak rovněž podporuje mukociliární clearance. Lék má však velmi krátký poločas a pro jeho účinek
by bylo nutné inhalovat mnohokrát denně. Připravuje se forma s dlouhodobým působením podávaná dávkovacími nebulizátory.
Za jeden z největších terapeutických úspěchů posledních let se pokládá
zavedení inhalací rekombinantní lidské DNázy (rhDNáza – dornáza alfa), rozpouštějící DNA uvolňovanou z rozpadlých polymorfonukleárů,
která zvyšuje viskoelasticitu hlenu. Lék je indikován pro dlouhodobou
pravidelnou inhalační léčbu u dobře spolupracujících nemocných.
Na většině evropských pracovišť se doporučuje jeho rutinní podávání
všem nemocným. Inhaluje se 1x denně, hodinu po inhalaci nemá nemocný provádět fyzioterapii, po uplynutí této doby je však nutno dokonale
vyčistit dýchací cesty.
Fyzioterapie
Fyzioterapie je nedílnou součástí pravidelné léčebné péče, která udržuje
průchodnost dýchacích cest. V současné době se již nedoporučují posturální drenáže a poklepové metody. Základní metodou pro zajištění dobré
průchodnosti dýchacích cest je respirační fyzioterapie (RFT). Mezi drenážní techniky RFT s řízenou expektorací a kontrolou kašle patří:
• aktivní cyklus dechových technik,
• autogenní drenáž,
• PEP systémy dýchání,
• inhalační léčba – v kombinaci s drenážní technikou,
• respirační handling – určený dětem do věku 2–3 let.
Základní metody fyzioterapie se naučí matky ihned po stanovení diagnózy a provádějí je se svými dětmi nejméně 2x denně. Jakmile jsou děti doúnor 2009
INT/3
str. 18
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
statečně vyzrálé, začínají provádět respirační fyzioterapii samostatně.
Rodiče i nemocní musí přijmout skutečnost, že respirační fyzioterapie je
celoživotním úkolem. Pravidelné kontroly fyzioterapeutem a přizpůsobování metod věku dítěte jsou nezbytné. Volné dýchání umožňuje dětem
přirozený pohyb. Kondiční cvičení je zaměřeno na prevenci funkčních
poruch pohybového systému. Pohybové aktivity a rekreační sportování
zvyšují fyzickou zdatnost dětí.
Gastrointestinální problémy a výživa
Cílem terapie je nemocný v dobrém stavu výživy. Ten má zásadní význam pro další vývoj onemocnění a úzce souvisí s průběhem respiračního postižení. Nemocní ve špatném stavu výživy jsou časněji chronicky
infikováni P.a. a mají závažnější respirační projevy. Zhoršení stavu výživy vybízí proto k podrobnému rozboru příčin a okamžité intervenci.
Léčba pankreatické insuficience
Všichni pankreaticky insuficietní nemocní (85 % CF) dostávají pankreatickou substituci ve formě kapslí s obdukovanými acidorezistentními
minimikropeletami v dávce až 10 000 j. lipázy/kg/den. Větší děti polykají kapsle celé, dětem do 3 let lze obsah vysypat; mikropelety se však nesmějí drtit ani rozpouštět. Podávají se na začátku jídla, pokud nemocný
užívá velké množství kapslí, může část užívat v polovině jídla.
Kojenci dostávají na 120 ml formule 1/4 – 1/3 kapsle preparátu obsahujícího 10 000 j. lipázy.
Výživa
Obecně je třeba, aby energetický příjem dosahoval 130–150 % doporučené denní dávky. Kojenci proto dostávají 150–200 kcal/kg/den, děti 1–9
let: 130–180 kcal/kg/den, chlapci 11–19 let: 100–130 kcal/kg/den, dívky
11–18 let 80–110 kcal/kg/den.
Doporučené denní dávky:
• bílkovin jsou u kojenců 4 g bílkoviny/kg/den, u dětí 1–9 let 3 g, u starších dětí 2,5–3 g,
• celkový přívod tuků má krýt 40-45 % celkové kalorické dodávky,
maximálně 8 g/kg váhy pacienta/den. Z toho mají 1/3 tvořit nasycené,
1/3 nenasycené a 1/3 polynenasycené mastné kyseliny. Triglyceridy se
středně dlouhým řetězcem (MCT) jsou zdrojem energie, zvláště při
cholestáze, malabsorpci a maldigesci.
Děti s CF ztrácejí potem velké množství solí, proto je třeba sůl již v kojeneckém věku dodávat. Doporučené denní dávky NaCl jsou ve věku 0–6
měsíců 2–4 mmol/kg/den, v období 7–12 měsíců 1 mmol/kg/den
(1/8–1/4 čajové lžičky/den). U dětí ve věku 1–5 let: 10 mmol/den, u 6–10
letých 20 mmol/den a nad 11 let: 30–40 mmol/den (1/4 čajové lžičky =
1437,5 mg NaCl = 24 mmol). Zvýšený přívod soli je nutný zejména při
zvýšeném pocení, v horkém počasí, při zvýšené teplotě, při cvičení nebo
při průjmovém onemocnění. O tom, zda je suplementace soli přiměřená,
je možné se orientovat z natriurézy, která by se měla pohybovat mezi
20–60 mmol/l.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
str. 19
Připomínky: mateřské mléko má nízký obsah bílkovin a natria. Proto při
kojení hrozí hypoproteinémie a hyponatrémie s hyponatrémickou alkalózou a suplementace soli, zvláště v horkém počasí je proto důležitá.
Při umělé výživě kojenců podáváme adaptovaná mléka, která lze kaloricky obohatit o maltodextrin nebo o bílkoviny.
Starší děti dostávají 3 hlavní jídla, 2 svačiny a druhou večeři. Dbáme na
velký obsah energie (tuky jako jejich zdroj) a proteinů – základem je
mléko. Nezanedbáváme vlákninu, podáváme probiotika, dbáme na dostatek tekutin. Chuť k jídlu dospívajících podporujeme důrazem na zlepšení
svalové síly a na vylepšení tělesné konstituce.
Pokud perorální příjem nestačí pro dostatečně dobrý stav výživy, přistupuje se k enterální výživě formou „upíjení“ (sipping).
U těžkých poruch výživy lze zvážit enterální sondu event PEG (perkutánní gastrostomii), kterou lze u hyperkapnických pacientů podávat i přípravky s nízkým obsahem sacharidů, určené ke snížení produkce oxidu
uhličitého.
Vzácně je třeba přistoupit k parenterální výživě pomocí centrálních žilných katetrů, při kterých se zavádí výživa připravovaná systémem all-inone.
V tucích rozpustné vitaminy potřebují všichni pankreaticky insuficietní
nemocní ve zvýšené dávce:
Vitamin A: 600 μg/den – 12 000 μg/den.
Vitamin E: 50 mg/den – 400 (i 600) mg/den.
Vitamin K: 2–5 mg/týden u kojenců, a nemocných s hepatopatií.
Vitamin D: 200–800 j/den.
Hladiny vitaminů A+E, metabolizmu minerálů a hemokoagulace je nutno
monitorovat.
Komplikace
Mekoniový ileus (MI) je náhlou příhodou novorozeneckého období.
Konzervativní léčba nálevy gastrografinu často selhává a situaci je nutno
řešit chirurgicky.
DIOS bývá nazýván i ekvivalent mekoniového ileu. Vzniká u starších nemocných při dehydrataci nebo nedostatečné pankreatické substituci, často jsou příčiny nejasné. Léčba spočívá v dostatečné hydrataci, podávání
acetylcysteinu per os nebo v nálevu, v podávní gastrografinu per os nebo
v nálevech. Je vhodné vyhnout se chirurgickému řešení.
Gastroezofageální reflux se léčí obvyklým způsobem (omeprazol, ranitidin, prokinetika).
Ostatní onemocnění
CFRD není diabetem 1. ani 2. typu. Nebývá provázen polyurií ani polydypsií, jediným příznakem může být neprospívání. Zachytí se pouze cíleným vyšetřením (viz výše). Průkaz inzulinopenie je důvodem k okamžitému zahájení inzulinoterapie. Dieta omezuje pouze „rychlé“ cukry, jinak musí splňovat nároky na vysokokalorickou dietu CF nemocných.
Ostatní onemocnění
únor 2009
INT/3
str. 20
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
CFLD se projevuje jako steatóza jater, fokální nebo multilobulární biliární jaterní cirhóza nebo sklerózující cholangitida. Komplikuje se portální hypertenzí se splenomegalií a hypersplenizmem, ascitem a jaterním
selháním. Léčba CFLD se zahajuje, jakmile se ultrazvukem jater objeví
časné změny nebo při perzistujícím zvýšení jaterních enzymů. Podává se
kyselina ursodeoxycholová (UDCA) v dávce 20 mg/kg/den (max. dávka
450 mg 3x denně). Vzhledem k tomu, že jaterní onemocnění bývá časté
u nemocných, kteří prodělali mekoniový ileus, doporučuje se nasazovat
u nich UDCA časně. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje současné podávání taurinu v dávce 30 mg/kg/den, max. 500 mg 3x denně.
Léčení portální hypertenze a jejích důsledků se neliší od léčení těchto
problémů na jiném podkladě. U jaterního selhání je indikována transplantace jater.
Onemocnění ledvin je u CF vzácné, ačkoli se CFTR protein exprimuje
v buňkách všech nefronů. CF nemocní mají zvýšené riziko tvorby ledvinných kamenů. Vyskytuje se i amyloidóza. Podávání nefrotoxických
léků může vést až k ledvinnému selhání. Renální funkce je nutno sledovat, léčení je obvyklé.
Osteopenie a osteoporóza znamenají zvýšené riziko fraktur. Proto je po
10. roce věku doporučováno pravidelně měřit kostní denzitu. V prevenci
se uplatňuje péče o správnou výživu a udržování dobré funkce plic. V terapii se osvědčují bifosfonáty, kalcium a vitamin D.
Artropatie jsou poměrně častou komplikací a vysvětlují se jako projev
autoimunity. Bolesti postihují většinou velké klouby. Jedním z projevů je
hypertrofická plicní osteoartropatie, charakterizovaná paličkovitými
prsty a chronickou periostitidou dlouhých kostí. Léčbu je třeba vždy konzultovat s revmatologem, který s CF centrem spolupracuje.
Opakované sinusitidy jsou pokládány za nedílnou součást respiračního
postižení u CF. Léčí se pouze klinické projevy, nikoli RTG nález. V léčbě
se uplatňují antibiotika, topické steroidy, mukolytika a především péče
o dobrý stav nosní sliznice. Chirurgická intervence je metodou poslední
volby.
Nosní polypy se podle velikosti dělí do 4 kategorií. Obtíže, které přinášejí i léčebný postup, do značné míry na velikosti záleží. V léčbě se uplatňuje sanace zánětu vedlejších dutin a lokální podávání steroidů. Ty se podávají formou dozovacích sprejů nebo speciálním inhalátorem. Velké polypy jsou indikací k chirurgickému zákroku. Po operacích jsou však časté
recidivy.
Fertilita mužů je omezena obstruktivní azoospermií, která je příčinou
neplodnosti u 98 % mužů s CF. Moderními metodami lze spermie biopticky odebrat (například metodou TESE – testicular sperm extraction)
a užít k fertilizaci in vitro. Molekulárně genetické vyšetření partnerky na
nejčastější populačně specifické mutace v genu CFTR je nezbytné vzhledem k vysoké četnosti nosičů v běžné populaci.
Fertilita žen může být poněkud snížena vazkým cervikálním hlenem, ale
většina žen nemá problémy s otěhotněním. Před plánovaným těhotenstvím by se měly ženy poradit s členy CF týmu, během těhotenství je třeba je sledovat, pečovat o dobrý stav výživy a každý respirační infekt léčit
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
INT/3
str. 21
vybranými antibiotiky. Těhotenství se nedoporučuje ženám, jejichž
FEV1 je nižší než 60 % n.h. Antikoncepce musí být bezpečná a účinná
a provádí se vysokými dávkami kombinovaných preparátů. Je třeba sledovat kostní denzitu.
Psychologické problémy nemocných i jejich rodin jsou značné a v problematice erudovaný psycholog je nedílnou a nezbytnou součástí CF týmu. Šetrný psychologický přístup a dobré pochopení pro nejrůznější problémy musí mít i každý lékař, který s nemocným přijde do styku.
Primární prevence CF spočívá v záchytu rodin před narozením prvního
nemocného dítěte. V současné době jediným efektivním způsobem prováděným v České republice je vyšetření nosičství příbuzných v reprodukčním věku před plánovaným těhotenstvím v širších rodinách probanda (tj. pacienta s CF). Druhým způsobem primární prevence onemocnění
je obvykle vyšetření partnerů, bez rodinné anamnézy onemocnění, na
nejčastější mutace v genu CFTR vzhledem k vysoké četnosti nosičů
v obecné populaci před asistovanou reprodukcí. V současné době se po
vzoru z USA uvažuje o zavedení screningu obecné populace (bez anamnézy onemocnění), který by zachytil nosiče před plánovanou reprodukcí. Sekundární prevence CF spočívá v cílené prenatální diagnostice v rodinách s nemocným dítětem.
Prevence
Pro očkování platí u dětí s CF stejná pravidla a doporučená očkovací
schémata bez jakýchkoli zvláštních kontraindikací jako u ostatních dětí.
Navíc se doporučuje pouze každoroční vakcinace proti chřipce.
C3.
Podmínky ukončení procesu péče
Péče (dispenzarizace pacienta s CF) a léčení CF je celoživotní a nelze ji
ukončit.
Výstupní kritéria
pacienta
Výstupní kritéria pacienta:
1. primární prevence
2. doživotní terapie
3. doživotní dispenzarizace
4. úmrtí pacienta
Prognóza pacientů:
Prognóza CF se v posledních desetiletích velmi zlepšuje. Zatímco v polovině minulého století umírala většina nemocných v prvních letech života, je dnes medián přežití 36,7 roku. Ve světě je několik set nemocných
starších čtyřiceti let. Podmínkou příznivé prognózy je včasná diagnóza,
soustavné sledování s vyhledáváním komplikací, intenzivní až agresivní
terapie a dobrá spolupráce nemocného i jeho rodiny.
Prognóza
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
Cystická fibróza
str. 22
D.
Interna
Výsledky – kritéria a indikátory kvality péče
T
Tabulka 1: Výsledky – kritéria a indikátory kvality péče
Část standardu
Kontrolní kritéria
Způsob kontroly
Podmínky zahájení péče
Kvalitně odebraná anamnéza,
potní test a molekulárně
genetické vyšetření.
Záznam v dokumentaci.
Proces
Vyšetření a terapie dle vývojového
diagramu.
Záznam v dokumentaci.
Podmínky ukončení péče
1. Dispenzarizace nebo léčba
pacienta je doživotní.
2. Úmrtí pacienta.
E.
Odkazy na literaturu
1. Balaščaková, M., Piskáčková, T., Holubová, A., Raušová, E., Kazárová, V.,
Krejsová, A., Koudová, M., Štambergová, A., Čamarová, J., Norambuena,
P., Křenková, P., Votava, F., Skalická, V., Vávrová, V., Macek, M. st, Macek,
M. Jr: Současné metodické postupy a přehled preimplantační, prenatální
a postnatální DNA diagnostiky cystické fibrózy v České republice. Čes.slov. Pediat, 2008, 63: 62–75
2. Conway, S. P., Brownlee, K. G., Peckham, D. G., Lee, T. W. R.: Cystic fibrosis in children and adults. The Leeds Metod of Management No 7, 2008.
3.. Flume, P. A., O’Sullivan, B. P., Robinson, K. A., Goss, C. H., Mogayzel, P.
J. Jr, Willey-Courand, D. B., Bujan, J., Finder, J., Lester, M., Quittell, L.,
Rosenblatt, R., Vender, R. L., Hazle, L., Sabadosa, K., Marshall, B.: Cystic
Fibrosis Foundation, Pulmonary Therapies Committee: Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Chronic Medications for Maintenance of Lung Health.
Am J Respir Crit Care Med. 2007, 176: 957–69.
4. Hodson, M., Geddes, D, Bush, A,: Cystic Fibrosis. 3rd Edition. Hodder Arnold (Publishers) Ltd, 2007, ISBN 978 0 340 90758 0, s. 503.
5. Kerem, E., Conway, S., Elborn, S., Heijerman, H.; Consensus Committee:
Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus.
J Cyst Fibros 2005, 1: 7–26.
6. Vávrová, V. a kol.: Cystická fibróza. Praha, 2006; Grada, ISBN 80-2470531-1, s. 520.
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
str. 23
Vývojový diagram 1: Cystická fibróza (diagnostika)
DIAGRAM
Pacient s podezřením na CF
(cystickou fibrózu)
Klinické vyšetření
Laboratorní vyšetření (potní test)
Potní test
Koncentrace chloridů v potu
nižší než 30 mmol/l
30–60 mmol/l
Koncentrace chloridů
v potu vyšší než 60 mmol/l
Opakování potního testu v CF centru
30–60 mmol/l
Více než 60 mmol/l
Diagnóza CF
možná
Diagnóza CF
nepravděpodobná.
Diferenciální
diagnostika. Jiné
onemocnění.
Diagnóza CF jistá
CFTR DNA test
CFTR DNA test
0 patogenní
mutace nebo
1 až 2 CFTR
mutace
1 patogenní
mutace
2 patogenní
mutace
Hledání dalších mutací
Sledování – dispenzarizace
Léčba infekce
CF s neznámou
mutací / nosič mutace
Dispenzarizace
pacienta
Terapie při sebemenších
příznacích
0 patogenní
mutace
1–2
patogenní
mutace
Sledování
Léčba respirační infekce
Hledání dalších mutací
Opakování potního testu
v.s. CF
Terapie
(VD2–8)
CF
Terapie
(VD2–8)
Terapie
(VD2–8)
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
INT/3
Cystická fibróza
str. 24
Interna
Vývojový diagram 2: Cystická fibróza (přehled terapie)
DIAGRAM
Terapie CF
CF centrum
Informace, edukace
Léčba
infekce
Léčba
respiračních
komplikací
(VD3)
Zahájení terapie
Léčba
protizánětlivá
(VD5)
Péče o
průchodnost
dýchacích
cest
(VD4)
Léčba gastrointestinálních
projevů
Léčba
komplikací
(VD8)
(VD7)
(VD6)
únor 2009
Pravidelné kontroly
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
Vývojový diagram 3: Cystická fibróza (diagnostika)
str. 25
DIAGRAM
Léčba
infekce
St.a.
P.a.
Bcc
Antibiotika dle citlivosti p.o. ve vysoké dávce
snaha o eradikaci,
nedaří-li se, kombinace 2 antibiotik 3–4 týdny
event. i.v. aplikace
1. záchyt
Ciprofloxacin p.o.
Inhalace kolistinu
Chronická infekce
Dvojkombinace antibiotik i.v. 3–4x
ročně
Inhalace kolistinu n. tobramycinu
1. záchyt
Pokus o eradikaci
Chronická infekce
Léčí se jen exacerbace
Akutní stav
Kombinace 2–3 antibiotik
Haemophilus influenzae
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans
Atypické mykobakterie
Mykózy: masivně Candida sp.
Aspergillus
Antibiotika dle citlivosti
Kombinace antituberkulotik a antibiotik
flukonazol, itrakonazol,
vorikonazol, amfotericin B,
echinokandiny
únor 2009
INT/3
str. 26
DIAGRAM
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
Vývojový diagram 4: Cystická fibróza (léčba respiračních komplikací)
Léčba respiračních
komplikací
ABPA
Kortikoidy
Itrakonazol
Vorikonazol
Inhalačně
Amfotericin B
únor 2009
Pneumotorax
Klid
Kyslík
Drenáž
Aktivní sání
Chirurgické
řešení
Hemoptýza
Klid
Antibiotika
K vitamin
Mražená plasma
Deriváty
Vazopresinu
Antifibrinolytika
Terapeutická
embolizace
Respirační selhání
Intenzivní léčba zákl.
onemocnění
Oxygenoterapie
Neinvazivní ventilace
Transplantace plic
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
Cystická fibróza
Vývojový diagram 5: Cystická fibróza (protizánětlivá léčba)
INT/3
str. 27
DIAGRAM
Protizánětlivá
léčba
Azitromycin dlouhodobě
u chron. infekce P.a., event. Bcc
Zvážit kortikoidy
a nesteroidní antirevmatika
Vývojový diagram 6: Cystická fibróza (péče o průchodnost dýchacích cest)
DIAGRAM
Péče o
průchodnost
dýchacích cest
Mukolytika
rhDNáza
Hypertonický roztok NaCl
Amilorid
Acetylcystein
Bromhexin
Mesna
Fyzioterapie
Aktivní cyklus dechových technik,
autogenní drenáž,
PEP systémy dýchání,
inhalační léčba – v kombinaci
s drenážní technikou
respirační handling do věku 2–3 let
únor 2009
INT/3
str. 28
DIAGRAM
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna
Vývojový diagram 7: Cystická fibróza (léčba gastrointestinálních
projevů)
Léčba
gastrointestinálních
projevů
Substituce pankreatické insuficience
Enzymy ve formě minimikropelet
v dávce do 10 000 j. lipázy/kg/den
únor 2009
Výživa
Hyperkalorická strava
Vitaminy
Dostatek tekutin a solí
Doplňková enterální výživa
Dle potřeby parenterální výživa
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Interna
INT/3
Cystická fibróza
Vývojový diagram 8: Cystická fibróza (léčba komplikací)
str. 29
DIAGRAM
Léčba
komplikací
Mekoniový ileus
chirurgicky
DIOS
Konzervativně
Hydratace
Acetylcystein
per os nebo v nálevu
Gastrografin
Není-li efekt,
chirurgické řešení
Gastroezofageální reflux
Prokinetika, antiulceróza
CFRD
Další komplikace
CFLD
Osteopenie
a osteoporóza
Kyselina
ursodeoxycholová
Transplantace jater
Opakované
sinusitidy
Nosní polypy
Inzulinoterapie
Vysokokalorická
dieta
Omezení
„rychlých cukrů“
Sanace zánětu vedlejších dutin
Lokálně steroidy
Chirurgický zákrok
Bifosfonáty
Vitamin D
Kalcium
Antibiotika
Topické steroidy
Mukolytika
Péče o dobrý stav sliznice
Chirurgický zákrok výjimečně
únor 2009
INT/3
str. 30
únor 2009
STANDARDY LÉČEBNÝCH POSTUPŮ A KVALITA VE ZDRAVOTNÍ PÉČI
Cystická fibróza
Interna