Habilitační práce JM 2012

1
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE
LÉKAŘSKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ
Habilitační práce
ŽILNÍ TROMBOEMBOLIZMUS JAKO SOUČÁST
KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA U NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ
Jiří Masopust
2012
2
OBSAH
ÚVOD.................................................................................................................................... 8
MORBIDITA A MORTALITA NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ................................... 8
SCHIZOFRENIE A RIZIKOVÉ FAKTORY KARDIOVASKULÁRNÍCH
ONEMOCNĚNÍ ................................................................................................................. 12
Obezita ................................................................................................................................. 13
Kouření ................................................................................................................................ 16
Dyslipidémie ........................................................................................................................ 16
Arteriální hypertenze ............................................................................................................ 16
Diabetes mellitus .................................................................................................................. 17
STANOVENÍ KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA A JEHO PREVENCE U
NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ ..................................................................................... 21
Systém SCORE .................................................................................................................... 21
Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění a stanovení stupně rizika – vlastní data .... 23
Doporučení pro sledování kardiovaskulárních a metabolických parametrů u nemocných
schizofrenií ........................................................................................................................... 25
Internetový modul APsafety a jeho využití pro sledování kardiometabolického rizika při léčbě
pacientů se závažnou duševní poruchou ................................................................................ 27
Prevence kardiovaskulárního rizika u nemocných schizofrenií .............................................. 30
3
ZÁNĚT A NEUROENDOKRINNÍ ZMĚNY VE VZTAHU K PSYCHÓZE
A KARDIOMETABOLICKÝM ZMĚNÁM ..................................................................... 33
Imunitní systém a schizofrenie.............................................................................................. 33
Může být zánět a neuroendokrinní změny podkladem kardiometabolického rizika
u nemocných schizofrenií? ................................................................................................... 37
Neuroendokrinní a imunitní odpověď na stres u nemocných schizofrenií .............................. 39
ROLE ANTIPSYCHOTIK V KARDIOVASKULÁRNÍM A METABOLICKÉM
RIZIKU ............................................................................................................................... 41
Jsou antipsychotika hlavní příčinou kardiometabolického rizika u nemocných schizofrenií? . 41
Vedlejší nežádoucí účinky antipsychotik .............................................................................. 44
Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik ................................................................ 48
ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC ....................................................................... 61
Epidemiologie žilního tromboembolizmu ............................................................................. 61
Trombofilní stavy ................................................................................................................. 61
Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie .................................................................. 64
Laboratorní rizikové faktory žilní TEN ................................................................................. 66
Klinické rizikové faktory žilní TEN ...................................................................................... 77
Klinické projevy a diagnostika TEN ..................................................................................... 85
Léčba a prevence žilní TEN .................................................................................................. 88
Základní principy hemostázy a koagulace ............................................................................. 89
4
ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC U PACIENTŮ SE ZÁVAŽNOU DUŠEVNÍ
PORUCHOU ...................................................................................................................... 93
Úvod .................................................................................................................................... 93
Výskyt TEN při léčbě antipsychotiky - farmakoepidemiologické údaje ................................ 93
Antipsychotika druhé generace a žilní tromboembolická nemoc ........................................... 98
Klozapin a žilní tromboembolická nemoc ........................................................................... 102
Mechanizmy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při léčbě antipsychotiky ......................... 104
ANTIPSYCHOTIKA, PSYCHÓZA A ŽILNÍ TROMBOEMBOLIZMUS: VLASTNÍ
PRÁCE .............................................................................................................................. 111
Projekt ANTRE (ANtipsychotika, Trombóza, Embolie) ..................................................... 111
Epidemiologická analýza .................................................................................................... 114
Kazuistická série ................................................................................................................ 116
Prevence žilního tromboembolizmu u hospitalizovaných psychiatrických pacientů ............. 119
Prospektivní sledování hemostatických, koagulačních, imunologických a biochemických
parametrů u pacientů s první atakou psychózy .................................................................... 124
Souhrn dosavadních poznatků 130
ZÁVĚR A VÝSTUPY PRO PRAXI ................................................................................ 132
SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK .............................................................................. 135
LITERATURA ................................................................................................................. 139
5
PŘÍLOHY ......................................................................................................................... 194
Příloha I
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E. Antipsychotic drugs as a risk factor
for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–249.
Příloha II
Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated
with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 116–118.
Příloha III
Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a risk of venous
thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin
Neurosci 2008; 62: 3–8.
Příloha IV
Masopust J, Konupčíková K, Malý R, Kalnická D, Bažant J, Hosák L. Prospektivní sledování
prevence tromboembolismu u imobilizovaných psychiatrických pacientů. Čes a slov Psychiat
2010; 106: 577-583.
Příloha V
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. Markers of thrombogenesis are
activated in unmedicated patients with acute psychosis: a matched case control study. BMC
Psychiatry 2011;11:2.
6
Příloha VI
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. The dynamics of haemostatic
parameters in acute psychotic patients: a one year prospective study. Psychiatria Danubina
2012 [v recenzním řízení]
Příloha VII
Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin as a factor for increased
platelet aggregation. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 518-523 .
Příloha VIII
Masopust J, Malý R, Vališ M. Risk of venous thromboembolism during treatment with
antipsychotic agents. Psychiatry Clin Neurosci 2012; 66 [v tisku].
7
Poděkování
Autor děkuje všem spolupracovníkům, kteří se podíleli na projektech týkajících se
tématu habilitační práce. Zejména chci poděkovat Doc. MUDr. Radovanovi Malému Ph.D.,
Prof. MUDr. Ladislavu Hosákovi, Ph.D., Doc. RNDr. Ctiradu Andrýsovi, Ph.D., Mgr. Janu
Bažantovi a Ludmile Bitnerové za dlouhodobou a nezištnou spolupráci, pomoc a inspiraci.
Poděkování patří vedení Psychiatrické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové - Prof.
MUDr. Janu Libigerovi, CSc. a prim. MUDr. Ivanu Tůmovi, CSc. za podmínky a podporu
k uskutečnění projektů.
8
ÚVOD
Schizofrenie je závažná a chronická psychotická porucha postihující přibližně 1 %
populace (Freedman, 2003). Diagnózu schizofrenie známe 100 let. Během této doby se
měnily představy odborníků, zda se jedná o biologickou poruchu, psychologickou či sociální
dysfunkci. Rozvoj genetiky, epidemiologie, zobrazovacích metod a farmakologie nám
umožňuje sdružovat pohledy z těchto zorných úhlů. Roli při rozvoji schizofrenního
onemocnění nepochybně hrají genetické faktory i vlivy prostředí (van Os a Kapur, 2009).
Nemoc začíná obvykle v mladém věku, u mužů nejčastěji ve věku 15–25 let, u žen pak mezi
25.–35. rokem. Incidence je 2–4 případy na 10 000 ročně u obou pohlaví. Podle údajů WHO
(Světová zdravotnická organizace) schizofrenie figuruje mezi sedmi nejvíce invalidizujícími
nemocemi u lidí ve věku 20–45 let. V tomto ohledu převyšuje diabetes, HIV a
kardiovaskulární onemocnění (Leucht et al., 2007). V důsledku onemocnění často dochází
k významnému funkčnímu postižení, snižuje se kvalita života nemocných a míra pracovní
neschopnosti
je
vysoká.
Schizofrenie
stále
zůstává
jedním
z nejzáhadnějších
a
nejnákladnějších onemocnění (van Os a Kapur, 2009).
MORBIDITA A MORTALITA NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ
Schizofrenie nezasahuje jen duševní zdraví. Délka života nemocných schizofrenií v
ekonomicky rozvinutých zemích je ve srovnání se zbytkem populace zkrácena o 20-25 let
(Kilbourne et al., 2009). Celková mortalita je 2-3krát vyšší než v obecné populaci (Brown et
al., 2010). Asi 40 % úmrtnosti jde na vrub nepřirozeným příčinám, jako jsou suicidia a
nehody. „Přirozené příčiny“ – tělesná onemocnění – tvoří zbývajících 60 % (Brown, 1997).
Jedná se o stejná onemocnění jako u lidí bez diagnózy schizofrenie – nádory, respirační
onemocnění, srdeční poruchy, nemoci zažívacího traktu a další (Brown et al., 2000).
Komorbidita se somatickou poruchou pak vede k výskytu dvou závažných onemocnění
současně (schizofrenie a např. diabetes mellitus nebo ischemická choroba srdeční). Somatické
problémy nejen zvyšují mortalitu, ale také snižují kvalitu života nemocných. Souhrn
somatických onemocnění s vyšším výskytem u schizofrenie je uveden v tabulce 1.
Pacienti s diagnózou schizofrenního onemocnění mají nejméně dvojnásobné riziko
nežádoucích událostí a komplikací při pobytu na somatickém oddělení než lidé bez diagnózy
psychózy. Vedle infekcí se jednalo o pooperační komplikace (respirační selhání,
tromboembolizmus, sepse). Příčinou mohou být nediagnostikované poruchy, větší závažnost
9
daného onemocnění (např. nekontrolovaný DM), kouření a antipsychotická medikace (Daumit
et al., 2006).
WHO (2009) stanovila 24 rizikových faktorů mortality u obecné populace. Šest
nejdůležitějších tvoří vysoký krevní tlak, kouření, hyperglykémie, nedostatek pohybu,
nadváha nebo obezita a hypercholesterolémie. Tyto faktory jsou rizikem pro vznik
chronických onemocnění a mají za následek 42,1 % celkové mortality. Do jaké míry to platí
u nemocných schizofrenií, není zcela jasné (Wildgust et al., 2010). Nicméně uvedené faktory
se u pacientů se závažnými dušeními poruchami častěji než v obecné populaci (DeHert et al.,
2011a). Nálezy zkrácených telomer 1, podobně jako u lidí vyššího věku a kuřáků, podporují
představu o schizofrenii jako syndromu zrychleného stárnutí (Kirkpatrick et al., 2008;
Fernandez-Egea et al., 2009).
Na vyšší nemocnosti a úmrtnosti psychotických pacientů z důvodu somatického
onemocnění oproti běžné populaci se vedle genetických předpokladů podílí jejich životní styl
společně s vlivem antipsychotické terapie (McCreadie, 2003, Daumit et al., 2006; Leucht et
al., 2007; DeHert et al., 2011a). Rozdíl v mortalitě ve srovnání s normální populací se navíc
zvyšuje v posledních letech, ačkoliv máme k dispozici modernější preparáty – antipsychotika
druhé generace (ADG) (Saha et al., 2007). Kohortová retrospektivní studie Tiihonena et al..
(2009) přes zjevné metodologické nedostatky (DeHert et al., 2010) ukázala, že ADG nemusí
být hlavní příčinou zvýšené mortality schizofreniků. Ve sledovaném období vzrostl podíl
užívání ADG oproti antipsychotikům první generace (APG) ze 13 na 64 %. Pacienti užívající
antipsychotika měli nižší mortalitu z jakékoliv příčiny než neléčení nemocní. Oproti
očekávání byla s nejnižším rizikem mortality (celkové, z důvodu suicidia i z důvodu
ischemické choroby srdeční) spojena léčba klozapinem. Nicméně tato studie ukázala, že délka
života nemocných schizofrenií se sice mírně prodlužuje, ale nadále se zvyšuje rozdíl oproti
normální populaci. U ostatních totiž, i přes epidemii obezity a diabetu ve světě, průměrná
délka života roste. Nejčastější příčinou úmrtí v této studii byla kardiovaskulární onemocnění.
Výsledky analýzy mortalitních studií (Weinmann et al., 2009) nebyly jednoznačné. Ve třech
studiích byla mortalita vyšší u pacientů užívajících antipsychotika, ve třech studiích tomu
bylo naopak.
1
Telomery jsou koncové části jaderných chromosomů tvořeny až 2000 opakování (repetic)
hexanukleotidových sekvencí 5´-TTAGGG-3´. Tyto klíčové struktury chromosomu se uplatňují při replikaci.
Během každé replikace dojde ke zkrácení o 50-200 párů basí. Délka telomer je tedy marker replikativního stáří
buněk a dosažení minimální délky indukuje apoptózu a zánik buňky.
10
V recentní britské studii Hoang et al. (2011) nalezli vyšší mortalitu u nemocných
schizofrenií propuštěných z nemocnice oproti obecné populaci v letech 1999 a 2006: 1,6 (1,51,8 95% CI) vs. 2,2 (2,0-2,4 95%CI) (p<0,001). Příčiny úmrtí byly většinou z „přirozených
příčin“. V popředí byly nemoci oběhového (riziko 2,5) a dýchacího systému (4,7).
V nizozemské studii měli nemocní s diagnózou schizofrenie vyšší riziko mortality než lidé
v kontrolní skupině (hazard ratio HR 2,6; CI 2,0-3,2). Riziko významně rostlo při užívání
APG a zejména při současném podávání thymoprofyxlaktika a antipsychotika (Tenback et al.,
2012).
Podle další finské kohortové studie (Tiihonen et al., 2012) se z hlediska mortality
rizikově
ukazuje
současné
podávání
benzodiazepinů
s antipsychotiky.
Kombinace
antipsychotik riziko mortality nezvyšovala. Současné podávání antidepresiv také ne a navíc
snižovalo riziko suicidia. Jiné studie naopak ukázaly, že antipsychotika podávána v kombinaci
riziko úmrtí zvyšují (Waddington et al., 1998; Joukamaa et al., 2006).
Tabulka 1. Somatická onemocnění s vyšším výskytem u závažných duševních poruch
(upraveno podle DeHert et al., 2011a).
Kategorie onemocnění
Bakteriální infkece a mykózy
Virová onemocnění
Somatické poruchy se zvýšenou frekvencí
tuberkulóza (+)
HIV (++)
hepatitida B/C (+)
Neoplazmata
nádory spojené s obezitou (+)
Muskuloskeletální onemocnění
osteoporóza/snížená kostní denzita (+)
Stomatologická onemocnění
špatný stav chrupu (+)
Onemocnění dýchacího ústrojí
postižení funkce plic (+)
Urologická onemocnění a poruchy mužských sexuální dysfunkce (+)
pohlavních orgánů
Poruchy ženských pohlavních orgánů a komplikace spojené s porodem (++)
komplikace spojené s těhotenstvím
Kardiovaskulární onemocnění
cévní mozkové příhody, infarkt myokardu,
arteriální hypertenze, další KVO (++)
Nutriční a metabolická onemocnění
Obezita (++), diabetes mellitus (++),
metabolický syndrom (++), hyperlipidemie
(++)
KVO – kardiovaskulární onemocnění
(++) – velmi dobrá úroveň důkazů pro zvýšené riziko
(+) – dobrá úroveň důkazů pro zvýšené riziko
Přibližně 35 % nemocných schizofrenií v určitém období nadužívá alkohol (Goldman,
1999). Roli hrají také přetrvávající (zejména negativní) symptomy onemocnění. Například
apatie může způsobit obezitu, čímž se ještě sníží schopnost a vůle nemocného k fyzické
11
aktivitě. Nedostatečná spolupráce nemocných při léčbě také přispívá ke zhoršení somatických
problémů. Problémem je snížená dostupnost zdravotní péče pro pacienty se závažnou
duševní poruchou. Nemocní schizofrenií jsou méně často vyšetřováni a léčeni pro tělesné
obtíže než obecná populace (Simon et al., 2005; Roberts et al., 2007). Nezřídka jsou léčeni
pro somatické poruchy až při ohrožení na životě (Munck-Jorgensen et al., 2000). Souhrn
příčin vysoké úmrtnosti a nemocnosti pacientů se závažnými duševními poruchami je uveden
v tabulce 2.
Tabulka 2. Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými duševními
poruchami (upraveno podle Masand et al., 2005)
Oblast
Rizikové faktory/situace
příznaky onemocnění
Souvislost se základním onemocněním
snížená kritičnost, nedostatek náhledu
přímé riziko vzniku DM?
neurologické příznaky
nárůst tělesné hmotnosti
Souvislost s léčbou
diabetes mellitus
hyperlipidémie
hyperprolaktinémie
kardiovaskulární onemocnění
abúzus návykových látek
Souvislost s chováním a životním stylem kouření
nemocného
nedostatek pohybu
špatná výživa
nepravidelnost péče
Souvislost se systémem lékařské péče
nedostatečná spolupráce ošetřujících lékařů
malá informovanost zdravotníků
předsudky
DM – diabetes mellitus
12
SCHIZOFRENIE
A
RIZIKOVÉ
FAKTORY
KARDIOVASKULÁRNÍCH
ONEMOCNĚNÍ
Více než dvakrát častěji ve srovnání s normální populací pacienti s psychózou umírají
v důsledku kardiovaskulárních onemocnění (KVO) (Joukamaa et al., 2006). Dvě třetiny
pacientů se schizofrenií umírají na ICHS (v obecné populaci je to přibližně polovina)
(Seeman, 2007). Na rozdíl od normální populace kardiovaskulární mortalita schizofreniků
nadále stoupá (Ösby et al., 2000). KVO vznikají v důsledku výskytu více rizikových faktorů.
Ovlivnitelné jsou obezita, kouření, hypertenze a dyslipidémie (tabulka 3 a 4; obrázek 1).
Tabulka 3. Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění.
Ovlivnitelné
Neovlivnitelné
Kouření
Obezita
Věk
Nedostatek pohybu
Pohlaví
Diabetes mellitus
Srdeční onemocnění v rodinné anamnéze
Vysoká hladina cholesterolu
Hypertenze
Tabulka 4. Výskyt ovlivnitelných kardiovaskulárních rizikových faktorů u pacientů se
schizofrenií (upraveno podle DeHert et al., 20011a).
Ovlivnitelné
rizikové Odhad
prevalence Relativní
riziko
faktory
rizikových faktorů (%)
celkové populaci)
Obezita
45–55
1,5–2
Kouření
50–80
2–3
Diabetes mellitus
10–15
2-3
Hypertenze
19–58
2–3
Dyslipidemie
25–69
≤5x
(oproti
Mitchell a spolupracovníci (2011) provedli metaanalýzu 77 prací s celkovým počtem
25 692 nemocných schizofrenií. Diabetes mellitus (DM) mělo 10,9 % pacientů, hypertenzi
38,7 % a kouřilo 54,3 %. Obvod pasu nad normu mělo 49,4 %, triglyceridy 39,3 %, glykemii
18,8 % a HDL cholesterol pod normální hranicí 42,6 % nemocných.
13
Obrázek 1. Faktory související se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (upraveno podle
Dunn a Grant, 2005)
Obezita
Obezita se vyskytuje u 42 % nemocných schizofrenií oproti 27 % v obecné populaci
(Allison et al., 1999). Obezita je podle epidemiologických studií spojena s diabetes mellitus
(relativní riziko, RR > 3), KVO (RR > 2-3), dyslipidémií (RR > 3), hypertenzí (RR > 3),
dýchacími obtížemi (RR > 3), abnormalitami reprodukčních hormonů (RR > 1-2), některými
nádory (např. tlustého střeva) (RR > 1-2), osteoartrózou, syndromem spánkové apnoe a
cholelitiázou (Bray, 2006; DeHert et al., 2011a). Obézní lidé častěji onemocní kolorektálním
karcinomem a nádory prsu a endometria. Důležitá je zejména abdominální (centrální) obezita.
Intraabdominální tuk je dynamický endokrinní orgán, kde adipocyty, monocyty, mikrofágy a
další imunokompetentní buňky produkují řadu adipokinů (zánětlivých a imunitních
mediátorů). Jedná se především o tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) a leptin. Tento
adipocytární hormon má zásadní úlohu v regulaci energetické homeostázy. Produkce
uvedených působků vede k dysbalanci buněčné aktivity v endotelu cév. Důsledkem je
prokoagulační a prozánětlivý stav s rozvojem aterosklerózy a rizikem vzniku trombózy,
hypertenze, dyslipidémie a diabetu (Phillips a Prins, 2008) (obrázek 1). U nemocných
schizofrenií je podle recentní norské studie zánětlivý stav spojen s ADG indukovanou
nadváhou a hyperglykémií (Dieset et al., 2012).
Není ale jisté, co přichází dříve. Zda
14
prozánětlivá hormonální produkce tukové tkáně vyvolávající inzulinovou rezistenci a další
kardiometabolické abnormity nebo jestli je endokrinní dysfunkce tukové tkáně odpovědí na
metabolické změny.
V tabulce 5 jsou uvedena antipsychotika a další psychofarmaka podávaná nemocným
s psychózou ve vztahu k nárůstu tělesné hmotnosti. Ten se jako nežádoucí účinek léčby
antipsychotiky u nemocných schizofrenií objevuje v rozmezí 15-72 % (DeHert et al., 2011a).
Rozdíly mezi jednotlivými antipsychotiky a jejich vlivem na tělesnou hmotnost byly
potvrzeny jednotlivými studiemi i metaanalýzami. Klozapin a olanzapin jsou z hlediska
zvyšování tělesné hmotnosti nejrizikovější. U quetiapinu a risperidonu je riziko o něco nižší.
Žádný z preparátů není zcela hmotnostně neutrální. Počet pacientů se zvýšením hmotnosti ≥ 7
% byl u všechna antipsychotik vyšší než u placeba (Citrome, 2007). Ve studii prvních epizod
schizofrenie EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial) přibrali během jednoho
roku nemocní léčení amisulpridem v průměru 9,7 kg, ziprasidonem 4,8 kg a haloperidolem
6,3 kg (Kahn et al., 2008).
Při léčbě antipsychotiky dochází ke zvýšení produkce orexigenního hormonu ghrelinu
žaludeční sliznicí. Ten zvýšuje chuť k jídlu a přispívá tak ke vzniku obezity a výskytu DM2.
Spíše se ale jedná o vliv nárůstu hmotnosti než přímý účinke antipsychotik (Jin et al., 2008).
Velké interindividuální rozdíly u léky indukovaného zvyšování hmotnosti svědčí pro
současný vliv genetických faktorů. Studie genetických prediktorů nárůstu hmotnosti při léčbě
antipsychotiky byly zaměřeny převážně na polymorfizmus genu HT2RC a LEPR (OpgenRhein et al., 2010).
Obezita nemá jen tělesné důsledky. Nemocní s výrazným vzestupem hmotnosti při
léčbě mají nižší sebehodnocení, jsou změnou tělesných parametrů stigmatizováni, klesá jejich
kvalita života a snižuje se adherence (Czobor et al., 2002; Weiden et al., 2004).
Vedle edukace o zdravém životním stylu lze použít farmakologické intervence ke
snížení hmotnosti. Nejvíce důkazů pro snížení hmotnosti při léčbě antipsychotiky a
thymoprofylaktiky má metformin. Navíc může zlepšovat vedle obezity i vaskulární rizikové
faktory. Pozitivní výsledky ukázaly též studie s topiramátem. Naproti tomu antagonisté H2
receptorů a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SNRI) měli pouze zanedbatelný efekt
na snížení hmotnosti (Fiedorowicz et al., 2012).
15
Tabulka 5. Psychofarmaka ve vztahu k nárůstu tělesné hmotnosti (upraveno podle DeHert et
al., 2011a).
Léková skupina
Snižující hmotnost
Relativně
váhově Zvyšující hmotnost
neutrální
Antipsychotika
aripiprazol*
amisulprid
Významně
ziprasidon*
aripiprazol
klozapin
asenapin
olanzapin
flufenazin
chlorpromazin
haloperidol
lurasidon
Středně
perfenazin
quetiapin
ziprasidon
risperidon
zotepin
iloperidon
Antidepresiva
bupropion
citalopram
Významně
fluoxetin
escitalopram
amitriptylin
sertralin
imipramin
venlafaxin
mirtazapin
duloxetin
Středně
nortriptylin
paroxetin
Thymoprofylaktika
topiramát
/antikonvulziva
zonisamid
lamotrigin
Významně
lithium
valproát
Středně
karbamazepin
gabapentin
*u nemocných s nárůstem hmotnosti při předchozí léčbě antipsychotikem
16
Kouření
Kouří 75–92 % pacientů, což je 2–2,5krát více než zdraví lidé (Levander et al., 2007).
Kouření je spojeno nejen s KVO a respiračními onemocněními, ale také indukuje jaterní
enzymy. Snížení plazmatické koncentrace některých antipsychotik potom vede k navyšování
dávek pro dosažení terapeutického efektu (von Hausswolff-Juhlin et al., 2009).
V recentní studii Kelly et al. (2011) kouřilo 55 % schizofreniků. Mortalita
v následujích 5 a 10 letech byla 7 % a 14,2 % u kouřících pacientů a 3,3 % a 10 % u
nekuřáků. Kuřáci ve 43 % případů zemřeli z důvodu KVO, nekouřící pouze v 19 %. Nejhorší
důsledky mělo kouření pro skupinu psychotických pacientů ve věku 35-54 let. Ti měli 12 krát
vyšší riziko úmrtí z kardiálních příčin než nekuřáci.
Pokud se nemocní s psychózou stanou kuřáky, mají tendenci kouřit více, extrahovat
větší množství nikotinu z cigaret, mají vyšší hladiny jeho metabolitů v krvi a snadněji se
stanou závislými (Connolly a Kelly, 2005). Důvodem může být hlubší inhalace a genetické
předpoklady s odchylkami v nikotinových receptorech (Olincy et al., 1997).
Dyslipidémie
Dyslipidémie může mít u nemocných schizofrenií souvislost se zvyšováním
hmotnosti. Hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie se ale objevují i bez závislosti na
hmotnostním přírůstku. Riziko vzniku dyslipidémie je u nemocných schizofrenií oproti běžné
populaci asi pětinásobné (Newcomer, 2007). V důsledku inzulinové rezistence vznikající
hyperinzulinémie narušuje lipidový metabolizmus. Projevem může být zvýšená hladina
triglyceridů, LDL (low density lipoproteins) cholesterolu a snížená hladina HDL (high density
lipoproteins) cholesterolu. Tyto abnormality jsou časným projevem inzulinové rezistence,
někdy zjištěným dříve než hyperglykémie (Masand et al., 2005).
Dyslipidémie je léčitelná a intervence vedou ke snížení morbidity a mortality
(Durrington, 2003). Pacientiy s hypercholestertolémií je nutné poučit o dietě, změnách
v životním stylu a případně podávat statiny (Ojala et al., 2008). Při dyslipidémii v souvislosti
s antipsychotickou léčbou je možností převod na metabolicky „šetrnější“ antipsychotikum
(Taylor et al., 2012) (viz tabulka 12).
Arteriální hypertenze
Prevalence arteriální hypertenze u nemocných schizofrenií je odhadována na 19-58 %
(DeHert et al., 2011a). V observační studii CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of
Intervention Effectiveness) byla hypertenze zjištěna u 17 % pacientů s chronickou psychózou
17
(Nasrallah et al., 2006). Údaje z jednotlivých studií se výrazně liší. Důvodem je také
nejednotnost kritérií pro přítomnost hypertenze. Přítomnost arteriální hypertenze byla ve
studiích posuzována na základě sdělení pacientů, užívání antihypertenzní medikace, záznamu
o diagnóze v dokumentaci nebo přímým měřením krevního tlaku. Navíc byly použity různé
hodnoty systolického a diastolického tlaku. Metaanalýza 15 studií u pacientů se závažnou
duševní poruchou (12 studií schizofrenie a schizoafektivní porucha, 3 studie bipolární
porucha) ukázala relativní riziko arteriální hypertenze 1,11 (0,91-1,35) oproti normální
populaci (Osborn et al., 2008).
Antipsychotika se mohou podílet na vzniku vyššího krevního tlaku nepřímo indukcí
nárůstu hmotnosti. Přímo potom vzácně antagonismem na presynaptických alfa 2-receptorech
(Abi-Dragham a Laurelle, 2005). Při podání klozapinu , ale také olanzapinu nebo risperidonu
může zpočátku dojít k rychlému vzestupu krevního tlaku s návratem do normálních hodnot po
vysazení léku. Častější je ale hypotenzní efekt antipsychotik při boládě postsynaptických alfa
1-adrenergních receptorů (klozapin, quetiapin, risperidon).
Intervence ke snížení krevního tlaku zahrnují změny životního stylu s dostatkem
pohybu a vynecháním kouření, omezení příjmu soli a případně podání antihypertenziva
(DeHert et al., 2009b).
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus je spojen s rozvojem kardiovaskulárních, neurologických, očních
ledvinných a dalších
onemocnění. Většinou jsou důsledkem mikrovaskulárních a
makrovaskulárních poruch. Ateroskleróza jako makrovaskulární onemocnění vede k vyššímu
výskytu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních komplikací, zejména infarktu myokardu a
cévních mozkových příhod. Výsledkem je častá práceneschopnost, invalidita a předčasná smrt
diabetiků.
Výskyt diabetu mellitu 2. typu (DM2) je u psychotických nemocných zvýšený oproti
obecné populaci (10,8–14,9 % vs. 3-4 %). Rozdíl narůstá s věkem, po 35. roce věku mají
nemocní schizofrenií až pětinásobnou prevalenci DM2 ve srovnání s populací bez duševní
poruchy (DeHert et al., 2006). Častější je i výskyt diabetu u přímých příbuzných pacientů
s psychózou (Mukherjee et al., 1989).
Etiologie DM u psychotických pacientů je multifaktoriální. Zahrnuje vlivy genetické a
s nemocí spojené, životní styl a vliv antipsychotické medikace. Rizikovými faktory jsou
především rodinná anamnéza výskytu diabetu, obezita (zejména abdominální), nedostatek
pohybu a dyslipidemie. Negativně působí také strava s nedostatkem vlákniny a kouření.
18
Častější výskyt DM2 byl pozorován při podávání některých antipsychotik, zejména klozapinu
a olanzapinu (Dixon et al., 2000; Sernyak et al., 2002; Osborn et al., 2008). APG s primárně
antidopaminergní aktivitou mohou alterovat glukózo-inzulinovou homeostázu. Zejména
nízkopotentní fenothiaziny mohou indukovat vznik DM nebo zhoršovat již existující diabetes
(Haupt a Newcomer, 2001). Proto byl také chlorpromazin používán pro prevenci
hypoglykemie u maligního inzulinomu. Chlorpromazin vedl k hyperglykemii u zdravých
dobrovolníků i pacientů s latentním diabetem (Henderson a Miley, 2009). Například
haloperidol naopak může snižovat prevalenci DM u nemocných schizofrenií (Mukherjee et
al., 1996).Ve stejné studii nemocní neléčení antipsychotiky měli častěji diabetes než léčení
antipsychotiky. I proto je schizofrenní onemocnění považováno za nezávislý rizikový faktor
pro vznik DM bez ohledu na antipsychotickou léčbu.
ADG jsou spojena s 1,3 krát vyšším rizikem vzniku diabetu než APG (Smith et al.,
2008). Mezi antipsychotiky druhé generace jsou v tomto směru rozdíly. Nejvyšší riziko DM je
spojeno s léčbou olanzapinem a klozapinem, v menší míře risperidonem a quetiapinem
(DeHert et al., 2011a). V dánské farmakoepidemiologické studii (Kessing et al., 2010) bylo
podávání klozapinu, olanzapinu a risperidonu spojeno s nízkým až středním rizikem vzniku
DM (RR 1,45; 1,29 a 1,23). Užívání ziprasidonu a sertindolu znamenalo více než dvojnásobné
riziko a amisulprid, aripiprazol a quetiapin rizikové nebyly. Ve studii prvních atak
schizofrenie bylo podávání olanzapinu (OR 1,44), klozapinu (OR 1,67) i nízkopotentních
APG (OR 1,52) spojeno s rizikem rozvoje DM, naopak podávání aripiprazolu toto riziko
snižovalo (OR 0,51) (Nielsen et al., 2010). Manu et al. (2010) zjistili u psychiatrických
nemocných léčených antipsychotiky (z toho 82,5 % s psychózou) u 37 % prediabetes a u 10,2
% DM.
Při současném podávání antipsychotik s antidepresivy nebo stabilizátory nálady se
může dále zvyšovat chuť k jídlu, hmotnost a sedace a tím i riziko vzniku DM2 (DeHert et al.,
2011a).
Dysfunkce glukózo-inzulinové homeostázy byla zjištěna v několika studiích s dosud
neléčenými psychotickými pacienty. Z 26 pacientů s první atakou schizofrenie mělo 15 %
abnormální glukózový toleranční test (GTT) (Ryan et al., 2003). Zvýšenou glykemii na lačno
nalezli i Verma et al. (2009) ve studii s dosud neléčenými pacienty s psychózou. V nedávno
provedené studii Kirkpatricka a spůolupracovníků (2012) mělo nějakou abnormalitu
(hyperglykemii, narušenou glukźovou toleranci nebo DM) 14 % pacientů s první epizodou
schizofrenie a jen 6 % zdravých dobrovolníků. Autoři nezjistili souvislost s věkem, pohlavím,
kouřením, BMI, socioekonomickou situací, abúzem návykových látek, kortizolemií nebo
19
dobou neléčené psychózy a vznikem dysfunkcí glukózového metabolizmu. Některé studie
tyto nálezy nepotvrdily. Často byly limitovány malým počtem zařazených pacientů nebo
měřením glykemie na lačno na místo citlivějšího GTT (Kirkpatrick et al., 2012).
Antipsychotika působí prodiabetogenně tím, že přispívají k inzulinové rezistenci
několika možnými mechanizmy. Mohou zvyšovat chuť k jídlu a příjem kalorií vedoucí
k obezitě, ovlivňovat distribuci tuku (abdominální obezita je rizikovým faktorem DM),
omezovat fyzickou aktivitu vlivem sedace, snižovat oxidativní metabolizmus ve tkáních,
interferovat s ději v inzulinové kaskádě, zvyšovat hladinu zpětnovazebných hormonů nebo
podporovat uvolňování volných mastných kyselin z tukové tkáně (Lebovitz, 2001). Studie
s některými antipsychotiky (klozapin, olanzapin) ukazují i možné přímé působení na
glukózovou homeostázu (Newcomer et al., 2002). Změny v glukózovém a lipidovém
metabolizmu mohou souviset s dávkou antipsychotika, na rozdíl od hmotnosti, obvodu pasu a
objemu tukové tkáně (Correll et al., 2009; Ulcickas et al., 2011). ADG připspívají spíše
k inzulinové rezistenci než že by způsobovala primární defekt v sekreci inzulinu (Henderson a
Miley, 2009). Inzulinová rezistence může být důsledkem nárůstu centrální tukové tkáně.
Zvýšené hladiny hormonu leptinu také souvisejí s inzulinovou rezistencí. Antipsychotika
mohou také přímo zasahovat do transportu glukózy ovlivněním exprese glukózových
transportních proteinů (Dwyer et al., 1999). Antipsychotika in vitro inhibovala na inzulin
citlivou bílkovinu GLUT4, která se po aktivaci inzulinového receptoru přesune z cytoplazmy
k buněčné membráně a umožní přenos glukózy intracelulárně. Inhibice antipsychotiky
koreluje s indukcí hyperglykemie (Ardizzone et al., 2001; Libiger, 2005). Dalším možným
mechanizmem vedoucím ke vzniku hyperglykémie a diabetu je antagonizmus serotoninových
5-HT1A receptorů na beta buňkách pankreatu. Ten snižuje jejich citlivost na hladiny cukru
v krvi, čímž se zmenšuje sekrece inzulinu. Nicméně diabetogenní potenciál jednotlivých
antipsychotik nekoreluje s jejich afinitou k 5-HT1A receptoru. V Melkersonově studii (2000)
měli nemocní léčení 5 měsíců olanzapinem vyšší hladiny inzulinu než před započetím terapie.
Většina nemocných měla hladinu glukózy v normě, inzulinu ale v patologických mezích.
Narušení beta buněk pankreatu by tak mohlo být příčinou olanzapinem indukovaného DM.
Uvedená skupina nemocných také zaznamenala výrazný nárůst hmotnosti a vedle inzulinu
byly i zvýšené hladiny leptinu, cholesterolu a TAG (triglyceridy).
V řadě studií u pacientů léčených ADG nebyl nárůst hmotnosti spojen se vznikem
DM. Naopak diabetes či diabetická ketoacidóza vzniká i u neobézních jedinců. To jen
potvrzuje, že antipsychotiky indukovaná obezita není jedinou příčinou dysbalance
glukózového metabolizmu u nemocných schizofrení (Henderson a Miley, 2009).
20
Diabetická ketoacidóza (DKA) je potenciálně fatální příhoda související s infekcí,
traumatem, infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou. Vyskytuje se častěji u DM
1. typu, ale může být i první manifestací DM2. Projevuje se polyurií a polydypsií, nauzeou a
zvracením, bolestí břicha, nechutenstvím, snížením hmotnosti, letargií, zmateností a
bezvědomím. Incidence DKA je u nemocných schizofrenií asi desetkrát vyšší než v běžné
populaci (Cohen a Correll, 2009). Případy DKA se vyskytly při léčbě klozapinem,
olanzapinem, quetiapinem, risperidonem, aripiprazolem, ziprasidonem a chlopromazinem
(DeHert et al., 2011a). Mortalita u případů DKA se pohybovala mezi 15,4 a 48 %. Ve
srovnání se 4 % v obecné populaci je neobvykle vysoká.
Proč by mohl diabetes u nemocných schizofrenií souviset přímo s antipsychotiky?
V mnoha případech diabetes po vysazení antipsychotika ustoupí a po novém podání farmaka
se znovu může objevit. Po vysazení olanzapinu a klozapinu se GTT zlepšil u 78 % pacientů
(Clark a Burge, 2003). DM2 se také vyskytuje u nemocných léčených antipsychotiky
v mladším věku než tomu je u ostatní populace. Souhrnem lze konstatovat, že antipsychotika
jsou jedním z faktorů, který se podílí na zvýšeném riziku vzniku DM u nemocných
schizofrenií.
U lidí s vysokým rizikem vzniku diabetu můžeme snížením tělesné hmotnosti
společně s fyzickou aktivitou a úpravou stravy dosáhnout až 60% redukce incidence DM
(Tuomilehto et al., 2001). DM musí být řádně léčen, v čemž jsou u pacientů s diagnózou
schizofrenie velké rezervy. Např. ve studii CATIE nebylo léčeno 45,3 % diabetiků
s chronickou psychózou (Nasrallah et al., 2006).
Metabolický syndrom (MS) chápeme jako komplex poruch metabolizmu zahrnující
abdominální obezitu, vysoký krevní tlak, poruchu glukózové tolerance (případně inzulinovou
rezistenci), aterogenní dyslipidemii a prozánětlivý a protrombotický stav (Eckel et al., 2005).
Definice MS se v průběhu let měnila a ve studiích jsou použita různá kritéria pro stanovení
jeho přítomnosti. Novější kritéria MS stanovila IDF (International Diabetes Federation)
(Zimmet et al., 2005) s abdominální obezitou jako nezbytným základním faktorem. V další
definici již IDF a AHA/NHLBI (American Heart Association/National Heart, Lung, and
Blood Institute) z roku 2009 centrální obezita být nemusí a stačí jakékoliv 3 faktory (DeHert
et al., 2011a). Přítomnost metabolického syndromu je významným prediktorem vzniku KVO
a diabetu a mortality na KVO (De Hert et al., 2009a). U pacientů s diagnózou schizofrenie se
MS vyskytuje více než dvakrát častěji než v obecné populaci (40–60 % vs. 27 %) (McEvoy et
al., 2005; De Hert et al., 2006). Vedle životního stylu pacientů byly zjištěny take genetické
rizikové faktory pro vznik MS, zejména v souvislosti s užíváním ADG (Ellingrod et al.,
21
2008). V recentní studii přítomnost MS souvisela s věkem, kouřením a také s přítomností alel
methlentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) 677T a catechol-O-methyl-transferázy (COMT)
158Val (Ellingrod et al., 2012). Uvedené enzymy se uplatňují v metabolizmu homocysteinu a
nálezy svědčí pro společnou roli folátů v rozvoji závažných duševních poruch I
kardiovaskulárních onemocnění.
Přes široké užívání jednotky MS v klinické a výzkumné praxi schází důkazy
k objasnění patogeneze MS a jeho významu jako rizikového faktoru pro vznik KVO. Proto
zůstává nadále zajímavým výukovým konceptem, ale s omezeným praktickým využitím pro
diagnostiku i léčbu (Simmons et al., 2010). Vhodnější je zaměřit se na všechny
kardiovaskulární rizikové faktory bez ohledu na to, zda jsou seskupeny podle kritérií MS či
nikoliv (Gale, 2005; Kahn et al., 2005).
STANOVENÍ
KARDIOVASKULÁRNÍHO
RIZIKA
A
JEHO
PREVENCE
U
NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ
Systém SCORE
Pro zhodnocení rizika rozvoje kardiovaskulárního onemocnění byly vypracovány
různé multifaktoriální modely. V Evropě je pro použití v praxi doporučován model a tabulky
rizika SCORE. Dosazením příslušných hodnot (krevní tlak, hladiny cholesterolu, kuřák x
nekuřák) do barevných nomogramů odhadneme pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární
onemocnění v následujících 10 letech (obrázek 2). Za vysoké riziko je považována hodnota
>5 % (tzn. pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v následujících 10 letech
je > 5 %).
Systém SCORE vznikl na základě konsenzu Evropských kardiologických společností
k posouzení kardiovaskulárního rizika u asymptomatických jedinců. Jedinci s již přítomným
KVO, DM2 nebo DM1 s mikroalbuminurií a jedinci s výrazně zvýšenými hodnotami
izolovaných rizikových faktorů (celkový cholesterol > 8mmol/l, LDL > 6mmol/l, TK >
180/110) by měli být automaticky považováni za vysoce rizikové (riziko > 5 %) z hlediska
výskytu fatální kardiovaskulární příhody do deseti let. Jak Evropská, tak Česká asociace
lékařských společností pro prevenci KVO dále vyčleňuje případy, kdy jsou hodnoty
absolutního rizika KVO vyšší než hodnoty odečtené z tabulky SCORE: u obézních,
inaktivních a sociálně deprivovaných osob, u preklinických známek aterosklerózy (zjištěných
sonograficky nebo při redukci poměru kotník-paže), u osob s rodinnou anamnézou KVO, u
nízké koncentrace HDL a vysoké koncentrace TAG, u osob s porušenou glukózovou
22
tolerancí, u zvýšené koncentrace hsCRP (vysoce senzitivní C-reaktivní protein), fibrinogenu,
homocysteinu, apolipoproteinu B nebo Lp(a)) (Cífková et al. 2005, Graham et al. 2007).
V našem souboru je například 15 % osob se stanoveným nízkým rizikem dle SCORE
obézních. Je tedy pravděpodobné, že reálné kardiovaskulární riziko je vyšší než stanovené a
týká se více osob.
Kromě populačně vázané tabulky SCORE bylo vytvořeno tzv. relativní SCORE.
V této tabulce se riziko fatální kardiovaskulární příhody do deseti let určuje pouze na základě
hladiny cholesterolu, hodnoty krevního tlaku a dle kuřáckých návyků. Byla vytvořena
k relativnímu zvýšení odečteného rizika u mladých jedinců za účelem posílení časné prevence
KVO (Graham et al., 2007). Někteří autoři doporučují použití této tabulky pro výpočet rizika
u psychiatrických pacientů (De Hert et al., 2009). Zdůvodněním je, že mladí pacienti se
schizofrenií nebo bipolární poruchou jsou ve skutečnosti rizikovější než zbytek stejně staré
populace a relativní SCORE tuto sktečnost reflektuje. Na druhé straně se při použití
relativního SCORE nerealisticky sníží stanovené riziko u chronických pacientů dlouhodobě
léčených antipsychotiky. Je pravděpodobné, že pacienti žijící v učité populaci nesou veškeré
rizikové faktory této populace a případné další rizikové faktory související s jejich nemocí se
přičítají. K ověření tohoto tvrzení plánujeme porovnání našeho souboru s věkově identickým
souborem české populace.
Obrázek 2. Systém SCORE (podle Cífková et al., 2005)
23
Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění a stanovení stupně rizika – vlastní
data
Cílem průřezové studie bylo zjistit prevalenci kardiometabolických rizikových faktorů ve
vzorku českých pacientů s onemocněním schizofrenního okruhu a predikovat riziko časné
kardiovaskulární mortality v této populaci. Byla zpracována data od 129 pacientů vedených
ve specializované ambulanci pro léčbu psychóz na Psychiatrické klinice v Hradci Králové.
Hlavní studované proměnné zahrnovaly základní tělesné parametry (výška, váha, obvod
pasu, krevní tlak), prevalenci kouření, laboratorní proměnné (glykémie, hladina krevních
lipidů) a EKG. Dle výsledků studie jsou nejvíce zastoupenými rizikovými faktory nadváha
(70 % pacientů s BMI > 25), dyslipidémie (70 %) a kouření (43 %) (viz tabulka 6). Z
rizikových hodnot kardiometabolických parametrů podle NCEP/ATP III mělo 69,8 %
pacientů hodnotu BMI ≥ 25 (nadváha nebo obezita) a 46,5 % nemocných vysokou hladinu
cholesterolu. U 64,7 % žen jsme zjistili obvod pasu nad normu. Procentuální zastoupení
rizikových kardiometabolických faktorů viz tabulka 7.
Dle systému SCORE bylo u 10 % pacientů přítomno vysoké riziko fatální
kardiovaskulární příhody do deseti let. K výpočtu byla použita česká verze SCORE
refelektující vyšší výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů u české populace
v porovnání se zbytkem Evropy (Cífková et al. 2010). Při použití Evropských vodítek pro
prevenci kardiovaskulárních nemocí jsme nalezli vysoké riziko u 24 % nemocných. Tyto
hodnoty jsou vysoké i v porovnání se zahraniční literaturou a dokládají vysokou
kardiometabolickou morbiditu pacientů s psychotickým onemocněním.
Tabulka 6. Výskyt základních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.
Pohlaví
Kouření
HN (%)
DM (%)
KVO (%)
(%)*
Dyslipidémie
(%)
muži
47 (60%)
12 (15%)
9 (12%)
2 (2%)
57 (73%)
ženy
9 (18%)
8 (16%)
7 (14%)
0 (0%)
33 (65%)
celkem
56 (43%)
20 (16%)
16 (12%)
2 (2%)
90 (70%)
HN: hypertenze, DM: diabetes mellitus, KVO: kardiovaskulární onemocnění (anamnesticky)
*(Pearson χ2 = 22,79048 df=1 p<0,001)
Tabulka 7. Pevalence kardiometabolických rizikových faktorů (dle NCEP/ATP III).
24
KV rizikový faktor
Počet pacientů
Procento ze souboru
Glykémie nalačno > 7 mmol/l
10/129
7,75 %
Trygliceridy > 1,69 mmol/l
48/129
37,2 %
Cholesterol > 5,17 mmol/l
60/129
46.5 %
HDL < 1,03 mmol/l
39/129
30,2 %
LDL ≥ 3,36 mmol/l
48/129
37,2 %
TK ≥ 140/90
30/129
23,3 %
Obvod pasu – muži > 102cm
29/78
37,2 %
Obvod pasu – ženy > 88cm
33/51
64,7 %
BMI ≥ 25
90/129
69,8 %
V našem souboru jsme zjistili vysokou prevalenci kardiometabolických rizikových faktorů.
Při porovnání se souborem 433 hospitalizovaných žen české národnosti zařazených do
prospektivního sledování změn prolaktinémie při terapii SGA (Švestka et al., 2007)jsme u
našich pacientek zaznamenali vyšší prevalenci thyreopatie (33 % žen v našem souboru vs
12,9 %), diabetu mellitu (12 % vs 3,9 %), hypertenze (16 % vs 8,8 %), nadváhy a obezity (67
% vs 40 %) a kouření (18 % vs 12 %). Roli mohl hrát vyšší průměrný věk našich pacientek
(47+14 let vs 40,6+14 let) a delší průměrná délka psychiatrické léčby (14,5 roků vs 7,6 roku).
Ve španělské průřezové studii u 733 pacientů s diagnózou schizofrenie (Bernando et al.,
2009) bylo nejčastějším rizikovým faktorem kouření (71 % pacientů) následované
hypercholesterolémií (66 %) (vs. 43 % a 46,5 % v naší studii). Naopak jsme zaznamenali
vyšší výskyt obezity (69,8 % oproti 24 % ve španělské studii). Převažovala z hlediska
kardiovaskulární morbidity rizikovější obezita abdominálního typu. Částečným vysvětlením
mohou být kulturální odlišnosti ve skladbě stravy mezi oběma zeměmi. Prevalence diabetu,
hypertenze i triglyceridémie byla v obou srovnávaných souborech obdobná. Nižší riziko
výskytu fatální kardiovaskulární příhody do deseti let v souboru španělských pacientů (6,5 %
oproti 10 % v našem souboru) může souviset s obecně nízkou prevalencí kardiovaskulárních
nemocí v dané geografické lokalitě Španělska.
V kohortě 28755 kanadských pacientů s diagnózou schizofrenie (Breese et al., 2010) byla
v porovnání s našimi daty srovnatelná prevalence diabetu (10,3 % vs 12 %) a hypertenze
25
(22,7 % vs 16 %), ale mnohem vyšší prevalence dyslipidemie (23 vs 70 %). V retrospektivní
analýze dle diagnostických kódů ale nemohli být zachyceni pacienti se sice přítomným, ale
neléčeným kardiometabolickým onemocněním.
Ve vstupních charakteristikách souboru studie CATIE bylo stejně jako v našem souboru 12
% nemocných s diabetes mellitus. Americká populace pacientů se schizofrenií (n=1125)
měla vyšší prevalenci kouření (58 % vs 43 % pacientů v našem souboru), hypertenze (16 %
vs 34 %) a průměrného BMI (Daumit et al., 2008). Výpočet kardiovaskulárního rizika byl
v CATIE proveden pomocí Framinghamské formule, proto jej nemůžeme porovnat s našimi
výsledky.
Doporučení pro sledování kardiovaskulárních a metabolických parametrů u nemocných
schizofrenií
Monitorace a léčba kardiometabolických poruch u duševně nemocných je i v dnešní
době podceňovaná. V běžné praxi je sledování tělesných parametrů psychiatry nadále
nedostatečné bez ohledu na zavádění nových doporučení do praxe (Haupt et al., 2009;
Morrato et al., 2010).
Z velkého souboru 2463 nemocných schizofrenií z 12 evropských zemí bylo pouze
10,9 % léčeno pro hypertenzi, 7,1 % pro dyslipidemii a 3,5 % pro DM2. Přitom běžným
skríninkovým vyšetřením zahrnujícím laboratorní odběry a fyzikální vyšetření byla odhalena
hyperglykémie u 26 % a dyslipidémie u 70 % pacientů. Neléčenou hypertenzi mělo 39 %
schizofreniků. Ve studii CATIE nebylo léčeno 88 % pacienů s dyslipidémií, 62 % pacientů
s hypertenzí a 38 % pacientů s DM (De Hert et al., 2009). Vzhledem k této situaci a
z důvodu rostoucí kardiovaskulární morbidity nemocných schizofrenií začaly jednotlivé
psychiatrické společnosti vydávat doporučení pro psychiatry ohledně monitorace rizikových
faktorů u pacientů léčených antipsychotiky. V případě přítomnosti
kardiometabolických
abnormalit doporučuje Evropská Psychiatrická Asociace (EPA) v první řadě edukaci o
škodlivosti kouření a o zdravém životním stylu, zvážení změny antipsychotika za preparát
s mírnějšími metabolickými nežádoucími účinky a také konzultaci s praktickým lékařem
ohledně nasazení antihypertenziv, statinů a antidiabetik (2001). Americká Psychiatrická
Asociace (APA) na základě zjištění, že rychlý iniciální nárůst hmotnosti o 7 % po nasazení
antipsychotika predikuje další výrazné zvyšování hmotnosti doporučuje v tomto případě
záměnu medikace, pokud to psychický stav pacienta dovolí (2004). Pacienti s vysokým
26
rizikem ( > 5 %) úmrtí na KVO v následujících deseti letech a pacienti s patologickými
hodnotami při doporučeném sledování jsou indikováni k internímu vyšetření (Masopust a
Malý, 2010).
Laboratorní i fyzikální vyšetření je třeba provést před nasazením antipsychotika a dále
nemocného sledovat v průběhu dlouhodobé terapie. Všechna nová vodítka pro léčbu
schizofrenie by měla obsahovat jednoduchá a prakticky zaměřená doporučení pro sledování
tělesného zdraví. Nezbytná je spolupráce praktických lékařů (NICE, 2008). V České republice
vycházíme z doporučených postupů klinické praxe Psychiatrické společnosti ČLS JEP
(Češková et al., 2006; Češková et al., 2010) a České neuropsychofarmakologické společnosti
(Seifertová et al., 2008). Ve světě existuje řada vodítek pro monitorování bezpečnosti při
dlouhodobé léčbě antipsychotiky. Nejnovější doporučení pro zlepšení péče o tělesné zdraví
pacientů se závažnou duševní poruchou vydala Evropská psychiatrická asociace (EPA)
s podporou kardiologů a diabetologů (DeHert et al., 2009b). Obsahuje jednotlivé kroky, jak
postupovat v monitorování rizikových faktorů a patologických stavů (tabulka 8).
Tabulka 8. Základní sledované anamnestické údaje a vyšetření v rámci prevence KVO a
diabetu u nemocných schizofrenií (upraveno podle DeHert et al., 2009b).
Osobní a rodinná anamnéza: KVO, diabetes mellitus (DM), dyslipidemie, hypertenze,
náhlá srdeční smrt ve věku <40 let v rodině
Kouření
Hmotnost, obvod pasu, BMI
Laboratorní vyšetření:

glykemie nalačno

celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy nalačno
Krevní tlak, pulz (ev. poslechové vyšetření hrudníku)
EKG
Vyšetření jsou prováděna před započetím antipsychotické léčby, při fyziologických hodnotách opakovat po
6 a 12 týdnech léčby, dále 1x ročně. V případě patologických hodnot a vysokého kardiometabolického
rizika je doporučeno další postup konzultovat s příslušným specialistou.
BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, HDL – high density lipoprotein, LDL – low density
lipoprotein, KVO – kardiovaskulární onemocnění
27
Internetový modul APsafety a jeho využití pro sledování kardiometabolického rizika při
léčbě pacientů se závažnou duševní poruchou
Ke sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky v praxi jsme vytvořili
internetový modul www.apsafety.eu. Systém vedle odborných informací z oblasti tělesného
zdraví nemocných schizofrenií a vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik nabízí
možnost vytvoření databáze pacientů. Jednoduše tak lze identifikovat rizikové pacienty a
získat informace o dalším postupu. Volba ze 3 stupňů podle množství zadávaných parametrů
(viz obrázky) umožňuje využití program jak pro běžné psychiatrické ambulance, tak pro
specializované poradny a klinická pracoviště. Program take usnadňuje odeslání rizikového
pacienta psychiatrem ke specialistovi či praktickému lékaři možností rychlého a snadného
vytvoření zprávy se všemi potřebnými údaji z anamnézy a výsledků vyšetření (viz tabulka 9
a obrázek 3a-d).
Tabulka 9. Charakteristika internetového modulu pro sledování kardiovaskulárního rizika u
nemocných se závažnou duševní poruchou.
www.apsafety.eu
OBSAHUJE:

Odborné informace z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií a bipolární
poruchou,
vedlejších
nežádoucích
účinků
antipsychotik
a
prevence
kardiovaskulárních onemocnění

Aktuality (nové studie, prezentace, quidelines)

Materiály „ke stažení“ (formuláře, vodítka, dotazníky, rady pro pacienty o zdravém
životním stylu)

Praktické
návody
pro
měření
tělesných
parametrů,
provádění
odběrů
a vyhodnocování výsledků

Kartotéku – možnost vytvoření databáze pacientů s anamnestickými údaji a výsledky
vyšetření (lze nastavit tři stupně rozsahu – od základní verze pro použití v běžné
ambulanci po podrobnou verzi určenou pro specializované poradny a klinická
pracoviště)
UMOŽŇUJE:

Automatické stanovení kardiovaskulárního rizika (dle systému SCORE) na základě
28
zadaných údajů

Stanovení stupně rizika vzniku žilního tromboembolizmu u psychiatrických
nemocných s omezením hybnosti s automatickým doporučením způsobu prevence

Rychlou orientaci v patologických hodnotách díky jejich barevnému označení

Odkazy na odborné informace s praktickými doporučeními u každé položky

Tisk sledovaných parametrů s dynamikou v čase

Vygenerovat zprávu obsahující anamnestická data a výsledky vyšetření pacienta pro
praktického lékaře nebo internistu
Obrázek 3a. APsafety – nejjednodušší stupeň s určením rizika dle SCORE na základě
minima zadaných parametrů.
29
Obrázek 3b. APsafety – pokročilejší stupeň.
Obrázek 3c. APsafety – rozšířený stupeň určený pro specializované poradny a klinická
pracoviště.
30
Obrázek 3d. APsafety – zpráva pacienta s žádostí o vyšetření specialistou automaticky
vygenerovaná na základě zadaných údajů.
Prevence kardiovaskulárního rizika u nemocných schizofrenií
Preventivní opatření jsou účinná, pokud jsou zaměřena na pacienty s nejvyšším
kardiovaskulárním a metabolickým rizikem (tabulka 10). Přínosná je spolupráce
s praktickými lékaři a v případě potřeby specialisty (internisty, kardiology, endokrinology,
obezitology). Volbu antipsychotika je třeba individualizovat se zohledněním somatické
anamnézy nemocného a možného rizika (tabulky 11 a 12). Při samotné léčbě je prospěšné užít
nejnižší účinnou dávku antipsychotika, a pokud je to možné, vyhýbat se polypragmazii.
Psychosociální intervence zahrnující edukaci o zdravém životním stylu, stejně jako
spolupráce s rodinou, jsou součástí komplexní léčby psychóz.
Pokud se zaměříme na ovlivnitelné kardiovaskulární rizikové faktory (viz tabulky 3 a
4), můžeme výrazně snížit morbiditu a mortalitu psychotických pacientů. Jaké mohou mít
jednotlivé intervence dopad na tělesné zdraví ukazuje tabulka 13.
31
Tabulka 10. Rizikoví pacienti a možnosti prevence.
Stavy
spojené
s vysokým
rizikem
– Možnosti
indikované k internímu vyšetření
prevence
kardiometabolického
rizika

přítomnost KVO

edukace o zdravém životním stylu

přítomnost DM

stop kouření

riziko podle SCORE > 5 %

změna

výrazná obezita (BMI > 35)

vysoké izolované hodnoty:
frekvence
monitorování
parametrů

indikace
vyšetření
specialistou
(kardiolog, obezitolog, diabetolog)
cholesterol > 8 mmol/l

LDL > 6 mmol/l
TK: 180/110 mmHg
specifická léčba (antihypertenziva,
statiny, antidiabetika)

změna
antipsychotika
za
„metabolicky šetrné“
BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, KVO – kardiovaskulární onemocnění, LDL – low density
lipoprotein cholesterol
Tabulka 11. Riziko kardiometabolické/dyslipidemie/diabetu při léčbě jednotlivými ADG
(podle Stahl et al., 2009)
Antipsychotikum
Konsenzus expertů
CATIE
FDA
Klozapin
výrazné riziko
N. A.
varování (DM)
Olanzapin
výrazné riziko
výrazné riziko
varování (DM)
střední riziko
varování (DM)
výrazné riziko
varování (DM)
Risperidon
jasně
riziko
jasně
Quetiapin
neprokázané
neprokázané
riziko
Ziprasidon
nedostatek dat
nízké riziko
varování (DM)
Aripiprazol
nedostatek dat
N. A.
varování (DM)
CATIE – Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, N. A. – lék nebyl v časných fázích studie
CATIE zkoumán, FDA – US Food and Drug Administration, DM – diabetes mellitus
32
Tabulka 12. Metabolické riziko při léčbě antipsychotiky (upraveno podle DeHert et al.,
2011a; Taylor et al., 2012).
Riziko
Antipsychotika
Vysoké
Chlorpromazin (?)
Klozapin
Olanzapin
Střední
Quetiapin
Mírné
Risperidon
Sertindol
Iloperidon (?)
Nízké
Aripiprazol
Ziprasidon
Haloperidol
Perfenazin
Amisulprid
Lurasidon (?)
Asenapin (?)
(?) – nedostatek dat
Tabulka 13. Dopad ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů na tělesné zdraví
(upraveno podle DeHert et al., 2011b).
Intervence
Dopad na tělesné zdraví
Udržení ideální tělesné hmotnosti
35-60% ↓ KVO
Snížení hmotnosti
4-5 %
omezení potřeby antihypertenzní medikace
5-7 %
58% ↓ DM2
6-7 %
↓ hladiny LDL a inzulinu
10 %
↓ celoživotního rizika KVO o 4 % a
prodloužení života o 7 měsíců
Snížení hladiny cholesterolu o 10 %
30% ↓ KVO
Snížení vysokého TK o 4-6 mmHg
16% ↓KVO a 42% ↓ CVO
Stop kouření
50-70% ↓ KVO
Dostatek pohybu (alespoň 30 minut chůze 35-55% ↓ KVO (ženy)
33
denně)
18% ↓ KVO (muži)
27% ↓ CVO
40-50% ↓ rizika vzniku nádoru
33-50% ↓ rizika rozvoje DM
KVO – kardiovaskulární onemocnění, CVO – cerebrovaskulární příhody, TK – krevní tlak, LDL – low denbsity
lipoprotein, DM – diabetes mellitus
ZÁNĚT A NEUROENDOKRINNÍ ZMĚNY U NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ VE
VZTAHU KE KARDIOMETABOLICKÝM ZMĚNÁM
Imunitní systém a schizofrenie
Již dlouho je zkoumána role imunitní dysfunkce a vliv infekce v patofyziologii
schizofrenie. Přibývají důkazy pro roli prozánětlivých cytokinů u schizofrenie, zapojení pro- a
protizánětlivých cytokinů do tryptofan-kynureninového metabolizmu a vlivu cytokinů na
glutamátergní neurotransmisi. Také výsledky studií se zobrazovacími metodami, genetické
nálezy nebo účinky protizánětlivých léků zvyšují zájem o porozumění vztahu zánětu a
schizofrenie. Elevované hladiny cytokinů mohou různými mechanizmy vést ke vzniku
psychiatrických symptomů a zároveň mohou odrážet celkový tělesný stav s komorbiditami a
životní styl nemocných (Suvisaari et al., 2011).
Uvažovalo se o přímém vlivu cytomegaloviru, viru chřipky, Borna-viru, chlamydii,
toxoplazmě a dalších. Nebyla ale zjištěna žádná velká imunitní reakce v mozku pacientů
projevující se např. gliózou nebo lymfocytární inflitráty. Některé periferní imunitní změny se
naopak odrážejí v mozku (Leonard et al., 2012). Z animálních modelů schizofrenie je patrné,
že nikoliv virus nebo jiné infekční agens, ale imunitní odpověď určuje riziko vzniku
schizofrenie (Müller a Schwarz, 2010).
Nejrobustnějším nálezem alterace imunitního systému u schizofrenie je nerovnováha
mezi buněčnou (zprostředkovanou Th1 [T pomocnými buňkami 1]) a humorální
(zprostředkovanou Th2 [T pomocnými buňkami 2]) ve prospěch Th2 (Müller a Schwarz,
2010). Konzistentní model imunologických abnormalit u nemocných schizofrenií ale dosud
nemáme (van Venrooij et al., 2012).
Nemocní schizofrenií mají chronicky aktivovaný vrozený imunitní systém. Je zvýšený
počet monocytů a některých cytotoxických buněk. V akutní fázi schizofrenie je zvýšené
34
množství monocytů a makrofágů je také v mozkomíšním moku. Imunitní systém je tedy
aktivován v mozku i na perfirii. Z prozánětlivých cytokinů je v likvoru prokazatelně zvýšen
interleukin 6 (IL-6), který aktivuje B-buňky mající klíčový význam v zánětlivé cytokinové
kaskádě. IL-6 je vylučován aktivovanými monocyty a makrofágy na periferii a mikroglií a
astrocyty. IL-6 stimuluje vylučování prolaktinu hypofýzou. Hladiny IL-6 v plazmě pacientů s
psychózou jsou zvýšené a souvisí s délkou trvání onemocnění i rezistencí k léčbě. IL-6
aktivuje dopaminergní a serotonergní neurony v hipokampu a frontální kůře (Leonard, 2009).
Zjištěny byly vyšší hladiny antagonisty interleukinu 1 (IL-1RA) u pacientů s psychózou.
Interleukin 1 (IL-1) vede k aktivaci hypothalamo-pituito-adrenální (HPA) osy a zvýšené
odpovědi psychotických pacientů na stresové stimuly (Sapolsky, 2003). Z dalších
prozánětlivých cytokinů byly zjištěny zvýšené koncentrace interferonu gamma (IFNγ) a
tumor necrosis faktoru alfa (TNFα) a naopak snížené hladiny protizánětlivého interleukinu 4
(IL-4) (Kim et al., 2009).
Dopaminergní hyperfunkce limbicky a hypofunkce ve frontálním kortexu je
považována za hlavní neurotransmiterovou změnu u schizofrenie. Příčinou může být
glutamátergní hypofunkce. Glutamátergní systém je úzce spojen s imunitním systémem a
tryptofan-kynureninovým metabolizmem, které mohou hrát klíčovou roli v patofyziologii
schizofrenního onemocnění (Müller a Schwarz, 2010). U nemocných schizofrenií je oslabená
imunitní odpověď I. typu spojena s dysbalancí v aktivaci enzymu indolamin 2,3-dioxygenázy
(IDO) a v tryptofan – kynureninovém metabolizmu vede ke zvýšené produkci kyseliny
kynureninové (KYNA). Důsledkem je nerovnováha v glutamátergním systému, protože
KYNA je antagonistou NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptorů. Pacienti s psychózou mají
zvýšenou koncentraci KYNA v mozkomíšním moku a prefrontálním kortexu, což může
souviset s rozvojem kognitivního deficitu (Wonodi a Schwarcz, 2010). Na počátku může být
stres nebo setkání s patogenem u lidí s rizikem vzniku psychózy vedoucí k aktivaci mikroglie
a následně astrocytů, produkci prozánětlivých cytokinů. Výsledkem je hromadění KYNA s
dysbalancí glutamátergního systému a také neurotoxických kyseliny chinolinové (QUIN) a 3hydroxykynureninu (3-OHKY) (Meyer et al., 2011) (viz obrázek 4).
Imunitní dysbalance mezi buněčnou a humorální odpovědí vede ke vzniku zánětlivého
stavu se zvýšenou produkcí prostaglandinu E 2 (PG E2) a nárůstem exprese cyklooxygenázy-2
(COX-2). Účinná antipsychotická léčba tuto dysbalanci částečně upravuje (Myint et al.,
2011). V současné době jsou prováděny studie s protizánětlivě působícími léky v augmentaci
antipsychotické terapie. Nadějné jsou výsledky inhibitoru COX-2, zejména v počátečních
stádiích schizofrenního onemocnění (Müller et al., 2012).
Zkoumán byl i aspirin jako
35
adjuvantní léčba k antipsychotikům. Účinnost byla vyšší u pacientů s výraznější alterací
imunitních funkcí (Laan et al., 2010). Podle metaanalýzy zahrnující 5 studií (4 s celecoxibem
a 1 s kyselinou acetylsalicylovou) a 264 pacientů ukazuje, že augmentace nesteroidními
antirevmatiky může být užitečným postupem pro snížení intezity příznaků schizofrenie.
Augmentace antipsychotik kyselinou acetylsalicylovou navíc může snížit mortalitu z
kardiovaskulárních a onkologických příčin (Sommer et al., 2012).
Složky a důsledky aktivované zánětlivé odpovědi u schizofrenie ukazuje obrázek 4.
Obrázek 4. Aktivovaná zánětlivá odpověď u schizofrenie (Meyer et al., 2011).
M/M – monocyty a makrofágy, MG – mikroglie, AC – astrocyty, IL-1 – interleukin 1, IL-1β – interleukin 1
beta, IL-6 – interleukin 6, IL-10 – interleukin 10, IL-12 – interleukin 12, TNF α – tumor necrosis factor alfa,
NMDA-R – N-methyl-d-aspartátové receptory, α7nAChR – alfa 7 nikotinové acetylcholinové receptory, PVN –
nucleus paraventricularis hypothalamu, PG – přední hypofýza, CRF – corticotropin releasing factor, ACTH –
adrenokortikotropní hormon, CORT – kortisol, TGFβ – transforming growth factor beta, 5-HT – 5hydroxytryptamin, IDO - indolamin 2,3-dioxygenázy, TDO – tryptofan 2,3- dioxygenáza, KYNA – kyselina
kynureninová, QUIN – kyselina chinolinová, 3-OHKY – 3-hydroxykynurenin, S100B – S100 beta protein
Roztroušená skleróza nebo nověji autoimunitní limbická encefalitida jsou dokladem
toho, že centrální nervový systém může být postižen autoimunitním procesem. Mohla by se
autoimunita uplatňovat i v etiopatogenezi schizofrenie, bipolární poruchy, obsedantněkompulzivní poruchy a dalších psychiatrických diagnóz? Některá data pro to svědčí, celkově
jich je ale málo a jsou nekonzistentní. Výskyt a rozmanitost psychiatrických syndromů u
systémového lupus erythematodus nebo antifosfolipidového syndromu ukazují na určitou
spojitost (Davison, 2012).
36
Schizofrenie se stejně jako autoimunitní onemocnění neprojevuje hned po narození,
ale až později. Obdobný je i průběh s relapsy a remisemi. Diagnóza se stanovuje podle
přítomnosti
určitých
klinických
kritérií
bez
specifických
etiologických
markerů.
Histokompatibilní antigeny (HLA) jsou často spojeny s autoimunitními chorobami a
schizofrenie je spojena jen s určitými HLA (Song a Leonard, 2000). Různorodost nálezů
abnormalit buněčné i humorální imunity u nemocných schizofrenií mohou být dány vedle
metodických odlišností také tím, že se může jednat o nálezy charakteristické jen pro určitý typ
nebo fázi onemocnění, případně ještě ovlivněné medikací, kouřením, stresem, spánkem a
dalšími proměnnými.
V recentní studii Chen et al. (2012) bylo u nemocných schizofrenií zvýšené riziko
Gravesovy choroby (tyreotoxikózy), psoriázy, perniciozní anémie, celiakie a hypersenzitivní
vaskulitidy. Naopak v menší míře oproti kontrolnímu souboru se vyskytovalo jiné
autoimunitní onemocnění – revmatoidní artritida. Podobné výsledky přinesla Eatonova
analýza údajů z Dánského národního registru (2006). Přítomnost autoimunitního onemocnění
v anamnéze znamenalo 45% zvýšení rizika vzniku schizofrenie. Devět autoimunitních poruch
bylo častější u pacientů s diagnózou schizofrenie a dvanáct jich mělo významně vyšší
prevalenci mezi rodiči pacientů se schizofrenií ve srovnání s rodiči členů kontrolní skupiny.
Ze stejného registru pochází nález zvýšeného rizika onemocnění schizofrenií u lidí
exponovaných závažné infekci nebo autoimunitní nemoci v anamnéze (Benros et al., 2011).
Riziko navíc roste s počtem prodělaných infekcí. Nejvyšší pak je při třech a více infekcích v
anamnéze se současně přítomným autoimunitním onemocněním.
Přítomnost mozkových protilátek v krevním oběhu nemusí mít patologické důsledky,
pokud není zvýšena propustnost hematoencefalické bariéry. Různé typy stresu, infekce nebo
zánět mohou tuto propustnost zvýšit. Dochází pak k influxu mozkových protilátek nebo
jiných imunokompetentních buněk do mozku (Marguti et al., 2006). U nemocných
schizofrenií byla zjištěna elevace hladin a zvýšená reaktivita autoprotilátek včetně
antinukleárních protilátek (ANA) (Laske et al., 2008), stejně jako zánět CNS s narušením
hematoencefalické bariéry (Bechter et al., 2010). Tyto zajímavé nálezy jsou ale jen nepřímým
důkazem podílu autoimunity v patogenezi schizofrenního onemocnění.
U
některých
autoimunitních
onemocnění
může
být
vysoká
prevalence
neuropsychiatrických příznaků způsobena mozkovými protilátkami (např. u SLE). U
autoimunitní limbické encefalitidy byly nalezeny autoprotilátky proti proteinům zapojených
do synaptických funkcí. Více než 2/3 pacientů s encefalitidou s protilátkami proti NMDA
receptorům mělo výrazné psychiatrické příznaky nebo byli nejprve léčeni na psychiatrii.
37
Podobně tomu bylo u části nemocných s encefalitidou způsobenou protilátkami proti
napěťově řízeným draslíkovým kanálům (Zandi et al., 2011). Protilátkami způsobená
encefalitida může být podkladem obtíží kolem 6,5 % pacientů diagnostikovaných jako první
epizoda schizofrenie (Lennox et al., 2012). Jedná se o případy encefalitidy bez přítomnosti
záchvatů, pohybových poruch nebo jiných neurologických příznaků plně imitující psychózu.
Může být zánět a neuroendokrinní změny podkladem kardiometabolického rizika u
nemocných schizofrenií?
Určitá přiměřená zásoba tělesného tuku jako součást energetické homeostázy
organizmu je řízena hypothalamem, mozkovým centrem ovlivňujícím chuť k jídlu,
energetickou bilanci a periferní energetické zásoby. Kontrola metabolického stavu probíhá
pomocí signálních molekul glukózy, insulinu, volných mastných kyselin, leptinu a ghrelinu.
Pokud energetický příjem převyšuje výdej, dochází ke kumulaci tuku a spuští se odpověď
endoteliálních buněk, hepatocytů, myocytů, adipocytů, monocytů a makrofágů a vzniká
metabolická dysfunkce (Wisse et al., 2007). Bylo prokázáno, že obezita způsobuje zánět a
inzulinovou rezistenci kromě jater, svalů a tukové tkáně také v endoteliálních buňkách (Kim
et al., 2008). Oxidace glukózy a mastných kyselin v mitochondriích vede k oxidativnímu
stresu, který přispívá k poškození tkání a stimuluje zánětlivou kaskádu.
Bílá tuková tkáň je endokrinní orgán produkující biologicky aktivní substance jako
jsou adipokiny. Ty hrají významnou roli v kardiovaskulárních funkcích, protože ovlivňují
hemostázu, krevní tlak, lipidový a glukózový metabolizmus. Z adipokinů je důležitý zejména
adiponectin aktivující mozkovou tkáň, játra, kosterní svalstvo a imunitní systém. Adiponectin
je kardioprotektivní, má antiaterogenní a protizánětlivé účinky. Snižuje vliv prozánětlivých
cytokinů ve stěnách arterií a brání tak vzniku aterosklerózy. Jeho hladiny stoupají při
podávání thiazolindindionů. Vedle adipokinů produkuje tuková tkáň také prozánětlivé
cytokiny (IL-6 a TNF α), proteiny akutní fáze a leptin s resistinem. Leptin posiluje stresovou
odpověď cestou CRF (corticotropin releasing factor) a aktivací HPA osy. Leptin je regulátor
příjmu potravy a energetického výdeje. Není fylogeneticky primárně určen k tlumení příjmu
potravy, ale k adaptaci organozmu na dlouhodobé hladovění. Jeho hladiny korelují s obsahem
tuku v těle; u většiny obézních lidí je hyperleptinémie a redukce hmotnosti vede k poklesu
hladiny leptinu. Přispívá také k rozvoji zánětu zvýšením syntézy cytokinů IL-6 a TNF α a
prozánětlivé cytokiny naopak podporují produkci leptinu. Zvýšení vylučování leptinu vede
negativní zpětnou vazbou na inzulinovou senzitivitu k inzulinové rezistenci. Leptin má
souvislost i s glukokortikoidy. Hyperkortisolémie, často přítomná u nemocných schizofrenií,
38
podporuje vylučování leptinu a tím také přispívá k inzulinové rezistenci (Leonard, 2009).
Resistin je produkován jak adipocyty, tak makrofágy. Tento proteinový hormon zřejmě vede
k inzulinové rezistenci a zhoršuje glukózovou toleranci.Prozánětlivé cytokiny vedou k
uvolňování C-reaktivního proteinu (CRP) z jater. TNF α navíc stimuluje lipolýzu v játrech a
tím se podílí na vzniku dyslipidémie.
Zvýšené hladiny leptinu a ghrelinu při léčbě antipsychotiky jsou spíše důsledkem
váhového přírůstku než přímého vlivu ADG na fyziologii leptinu (Jin et al., 2008).
U obézních schizofreniků je tedy nerovnováha mezi adiponectinem a IL-6 a TNF α ve
prospěch prozánětlivých cytokinů, navíc je zvýšena hladina leptinu. To je do jisté míry
vysvětlení pro začarovaný kruh obezity a zánětu a spojení mezi schizofrenií, obezitou a
chronickým prozánětlivým stavem (viz obrázek 5).
Obrázek 5. Vztahy mezi imunitním systémem, obezitou, diabetem a schizofrenií (upraveno
podle Leonard, 2009).
CRP – C-reaktivní protein, DM2 – diabetes mellitus 2. typu, IL-6 – interleukin 6, IL-10 – interleukin 10, IS –
imunitní systém, KVO – kardiovaskulární onemocnění, TNF α – tumor necrosis factor alfa
39
Nemocní schizofrenií a jinými psychotickými poruchami měli významně zvýšené
hladiny IL-1RA a CRP, které silně korelovaly s BMI, obvodem pasu, hladinou insulinu, TAG,
HDL cholesterolu, celkového cholesterolu a glukózy. Aktivace imunitního systému byla
spojena jak s metabolickými komorbiditami, tak užíváním antipsychotické medikace
(Suvisaari et al., 2011). V jiné studii byla elevace hsCRP jako marker zánětu spojena s
nadváhou a hyperglykémií při léčbě ADG (Dieset et al., 2012).
Neuroendokrinní a imunitní odpověď na stres u nemocných schizofrenií
Stres hraje důležitou roli v začátku a průběhu onemocnění schizofrenií. Stresové
faktory, ke kterým patří životní události, běžné denní těžkosti, život ve městech nebo vysoká
míra vyjadřování emocí (“expressed emotions”), mohou u vulnerabilních jedinců spustit či
zhoršit psychózu. Dlouhodobý stres s dysfunkcí HPA osy může souviset s metabolickou a
kardiovaskulární morbiditou nemocných schizofrenií (Bradley a Dinan, 2010).
Do stresové odpovědi se zapojují autonomní nervový systém (ANS) a HPA osa a
společně modulují reaktivitu imunitního systému. Biologickým korelátem stresu je chronická
aktivace HPA osy vedoucí k její hyperaktivitě, způsobené zvýšenou sekrecí kortikoliberinu
(CRF – corticotropin releasing factor), cytokinů (IL-6) nebo poruchou zpětné vazby při
rezistenci glukokortikoidních receptorů vedoucí k hyperkortizolemii. Při stresové reakci
dochází k elevaci CRF, ACTH, prolaktinu a dalších působků. ACTH stimuluje produkci
glukokortikoidů, které vedou ke katabolizmu, indukují lipolýzu, glukogenezi, proteolýzu a
tím se zvyšuje množství volných mastných kyselin, glukózy a aminokyselin. Glukokortikoidy
také potlačují humorální a buněčnou imunitu a snžižují produkci interleukinů.
U pacientů se schizofrenií byly nalezeny zvýšené hladiny CRF a kortizolu svědčící pro
hyperaktivitu HPA osy (Hellewell, 1999; Ryan 2004b), ale také hypofunkce HPA osy
(Bradley a Dinan, 2010). Není jasné do jaké míry se v tom může promítat negativní vliv
kouření na hladiny kortizolu (van Venrooij et al., 2012). Zjištěna byla také elevace hladin
ACTH, zvýšená odpověď kortizolu na farmakologické podněty a také abnormity
glukokortikoidních receptorů. Do tohoto spektra spadá i snížený objem hipokampu, klíčové
mozkové strukutury tlumící aktivity HPA osy. Ten je částečně podmíněn geneticky, ale podílí
se na něm také strersová odpověď ovlivňovaná HPA osou. Uvažuje se i o synergistickém
vztahu aktivace HPA osy a aktivací dopaminergních okruhů. Senzitizace dopaminergních
projekcí může vést ke zvýšenému vylučování dopaminu v odpovědi na stres. Některé důkazy
potvrzují, že striatální hyperaktivita souvisí s dopaminergním tonem v prefrontálním a
temporálním kortexu (Phillips et al., 2006; van Winkel et al., 2008).
40
Denison se spolupracovníky (2012) zjistil, že nemocní schizofrenií s traumatickými
zážitky v dětství (hodnoceno stupnicí CTQ – Childhood Trauma Questionnaire) mají v
dospělosti zvýšené hladiny IL-6 a TNF α ve srovnání s pacienty bez traumatu v anamnéze a
zdravými dobrovolníky.
CRF má vedle své centrální role v mozku vliv na autonomní vegetativní systém, kde
stimuluje výdej mediátorů sympatiku. Adrenalin a noradrenalin ovlivněním beta-adrenergních
receptorů způsobují zvýšení srdeční frekvence a kontraktility myokardu společně se snížením
variability srdečního rytmu (HRV – heart rate variability). Hyperkortizolémie vede k
vylučování leptinu a přispívá k inzulinové rezistenci. Kortizol také negativně ovlivňuje
tryptofan-kynureninový metabolizmus se zvýšenou tvorbou KYNA (Leonard et al., 2012).
Stres také může vést k aktivaci mikroglie a následně astrocytů s produkcí
prozánětlivých cytokinů. Důsledky této kaskády včetně neurtoxicity byly popsány výše (viz
obrázek 4) (Meyer et al., 2011).
Výsledky studií zkoumajících odpověď nemocných schizofrenií na stres jsou
různorodé. Zařazováni byli často nemocní již léčení antipsychotiky, s různou délkou trvání
onemocnění a odlišnými stresory. Dosud neléčené nemocné s první atakou psychózy a jejich
odpověď na stres vyvolaný veřejným projevem sledovali van Venrooij et al. (2012). Pacienti
měli ve srovnání se zdravými dobrovolníky poškozenou neuroendokrinní (měřeno pomocí
hladin ACTH a kortisolu) a imunitní (snížený počet a aktivita NK [natural killer] buněk)
odpověď na stres. Srdeční pulz a hladiny katecholaminů byly u nemocných i kontrol stejné,
odpověď ANS tedy narušena nebyla. Autoři se domnívají, že nalezená dysfunkce patří k
endofenotypu schizofrenie a není výsledkem progrese onemocnění nebo vlivu antipsychotické
medikace.
U pacientů se schizofrenií byla zjištěna srdeční autonomní dysfunkce – narušení
rovnováhy tonu sympatiku a parasympatiku. Projevuje se narušeným tonem nervus vagus a
zesílením sympatické modulace. Zvýšená aktivita sympatiku znamená riziko vzniku
maligních ventrikulárních arytmií. Zvýšený vagový tonus má naopak protektivní efekt
(Koponen et al., 2008). Studie opakovaně přinesly nálezy bazálně zvýšené srdeční frekvence,
stejně jako snížené variability srdečního rytmu (HRV) (Castro et al., 2008; Fujibayashi et al.,
2009).
Bär et al. (2009) vyšetřovali příbuzné prvního stupně nemocných schizofrenií. Zjistili
stejné změny jako u pacientů, jen v mírnější formě. Patrný byl pokles vagové modulace
41
srdečního rytmu a snížení baroreflexové senzitivity. 2 Podobné změny jako u nemocných
schizofrenií našli Castro et al. (2009) také u příbuzných prvního stupně.
U lidí s DM2 nebo obézních bez psychózy dochází ke snížení HRV. Korejská studie
provedená u schizofrenních nemocných tuto souvislost nepotvrdila (Lee et al., 2011).
Pacienti s akutní i dlouhodobě probíhající psychózou jsou ve stavu zvýšeného
oxidačního stresu (Owe-Larsson et al., 2011). Vedle genetických faktorů a vlivu prostředí se
na alteraci obranného antioxidačního systému podílí také imunitní změny. Dlouhodobý
oxidativní stres může být jednou z příčin vysoké morbidity a mortality nemocných
schizofrenií.
ROLE ANTIPSYCHOTIK V KARDIOVASKULÁRNÍM A METABOLICKÉM
RIZIKU
Jsou antipsychotika hlavní příčinou kardiometabolického rizika u nemocných
schizofrenií?
Je otázkou, co je u nemocných schizofrenií primárním problémem: zda již existující
zvýšené kardiometabolické riziko nebo léčba antipsychotiky druhé generace. Užívání ADG
v léčbě schizofrenie totiž spadá do období významného nárůstu nadváhy a obezity v populaci
celosvětově. Hovoří se dokonce o epidemii diabetu mellitu 2. typu. Tento trend se týká i lidí
s duševními poruchami, u kterých je navíc nezdravý životní styl častější. V současné době se
antipsychotika jeví jako jeden z více faktorů, které mohou ke zvýšenému kardiovaskulárnímu
riziku připsívat. O vztahu antipsychotik a somatické morbidity nemocných schizofrenií byl již
částečně pojednáno v kapitole o rizikových faktorech KVO.
Již Kraepelin si všiml odchylek v potravním chování a časté přítomnosti obezity u
schizofreniků. Porucha glukózové tolerance se objevovala u nemocných schizofrenií ve
zvýšené míře již před zavedením ADG, dokonce i před nástupem antipsychotické léčby
vůbec. Svědčí o tom práce z 20. let 20. století u pacientů s dementia praecox (Raphael a
Parsons, 1921; Lorenz, 1922; Kasanin, 1926; Braceland et al., 1945; Anders a Švestka, 2004).
V literatuře je též zmínka o vlivu fenothiazinů na hladinu krevního cukru (Charaten a Barlett,
1955). Příbuzní nemocných schizofrenií prvního stupně mají častěji DM2 (19–30 %) než
běžná populace (Mukherjee et al., 1989). Thakore (2005) považuje diagnózu schizofrenie za
propojenou s dědičným rizikem pro DM2. Nález některých studií potvrzují úvahy o
2
Srdeční baroreflex je zapojen do kontroly modulace sympatické a parasympatické aktivity.
42
environmentálních či genetických predispozicích k diabetu u nemocných schizofrenií. Nízká
porodní hmotnost se vyskytuje u pacientů s pozdějším rozvojem DM2 i schizofrenie (Holt et
al., 2005). Studie pomocí vyšetření CT ukázala třikrát více intraabdominálního tuku u
schizofreniků bez léčby ve srovnání s odpovídajícími kontrolními subjekty. Při následné
šestiměsíční léčbě olanzapinem nebo risperidonem se zásoby viscerálního tuku nezvýšily,
přestože vzrostl BMI (Thakore et al., 2002; Ryan et al., 2004a). Ve skupině dosud neléčených
pacientů se schizofrenií byla oproti kontrolní skupině významně vyšší prevalence poruchy
glukózové tolerance, vyšší hladiny inzulinu, kortisolu a glukózy a nižší inzulinová senzitivita
měřená HOMA3 (Homeostasis Model Assessment) indexem (Ryan et al., 2003). Ve studii
Suvisaariho et al. (2007) byl významně zvětšený obvod pasu, hyperglykémie a vysoké
hladiny TAG (triglyceridů) u schizofrenních nemocných. Autoři se domnívají, že složky
metabolického syndromu jsou spojeny s psychózami nezávisle na léčbě antipsychotiky a
podávání APG tento stav dále zhoršuje. Ve skupině 38 dosud neléčených pacientů s první
epizodou byla nalezena vyšší prevalence porušené glukózové tolerance oproti zdravým
dobrovolníkům stejného věku a pohlaví (Spelman et al., 2007). Naopak Sengupta et al. (2008)
nenašli u pacientů s první epizodou schizofrenie před antipsychotickou léčbou zvýšený výskyt
prekursorů DM (hyperglykémie, porucha glukózové tolerance, inzulinová rezistence), změny
ve funkci beta-buněk pankreatu ani lipidogramu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
V recentní studii měli zdraví dobrovolníci vyšší hmotnost, BMI, hladinu celkového a LDL
cholesterolu než pacienti s první atakou psychózy před nasazením AP (Verma et al., 2009).
Pro souvislost výskytu DM2 a jiných metabolických abnormit s podávanými antipsychotiky
by svědčil i vysoký podíl reverzibilních případů po vysazení či změně AP (Libiger, 2005).
Metananalýza Mitchella et al. (2012) ukázala významně nižší výskyt rizikových faktorů KVO
(DM, hyperglykémie, hypertriglyceridémie, snížaná hladina HDL, vysoký krevní tlak,
kouření) u pacientů s první epizodou schizofrenie ve srovnání s chronicky nemocnými.
Podávání antipsychotik může vést k obezitě, dyslipidémii, diabetu mellitu nebo
hyperleptinémii (Melkersson a Dahl, 2004). Přehledně jsou nežádoucí účinky ADG uvedeny
v tabulce 15. Problémem je zejména nárůst hmotnosti spojený s podáváním většiny
antipsychotik. Obezita je považována za nezávislý rizikový faktor zvýšené morbidity a
mortality vedoucí k rozvoji dalších kardiometabolických rizik, jako je dyslipidemie a
hypertenze. Pacienti ve studii CATIE měli 10leté riziko úmrtí na KVO různé v závislosti na
3
HOMA – matematický model k určování inzulinové rezistence
43
užívané medikaci, přičemž nejvyšší bylo při léčbě olanzapinem (Daumit et al., 2008). Oproti
zdravým kontrolám bylo toto riziko významně vyšší (Goff et al., 2005).
Vzniku KVO a předčasnému úmrtí při léčbě antipsychotiky předchází dlouhá cesta.
Na jejím počátku může být zvýšená chuť k jídlu způsobená farmaky vedoucí k obezitě.
Pokračováním pak jsou klinické (kardiovaskulární a metabolické) důsledky obezity. Na
počátku cesty může být také antipsychotiky přímo indukovaná aterogenní dyslipidémie
zahrnující vysoké hladiny TAG a snížené HDL i v případech, kdy nedochází k nárůstu
hmotnosti nebo obezitě. Tento stav je spojen s inzulinovou rezistencí. U pacientů s genetickou
vulnerabilitou může hyperinzulinemie způsobená inzulinovou rezistencí vést k poškození
pankreatických beta-buněk, prediabetu a diabetu 2. typu. Tato cesta se kříží s „cestou
obezity“, která je hlavním rizikovým faktorem metabolických poruch. Přítomnost diabetu
znamená zvýšené riziko KVO a předčasného úmrtí.
Při léčbě některými antipsychotiky dochází ke zvyšování hmotnosti při blokádě
histaminových H1 receptorů vedoucí ke zvýšení chuti k jídlu cestou centra sytosti
v hypothalamu a aktivací hypothalamické AMP kinázy. Blokáda serotoninových 5HT 2C
receptorů vede ke zvýšenému příjmu potravy s následkem obezity a hyperinzulinemie.
Kombinovaná silná blokáda H1 a 5-HT2C receptorů vysvětluje nárůst hmotnosti při léčbě
klozapinem a olanzapinem. U léků s výrazně nižším antagonismem 5-HT2C při zachování
blokády H1 receptorů (chlorpromazin) může být nárůst hmotnosti nižší. Dalším důsledkem
nárůstu hmotnosti při antipsychotické léčbě může být zvýšená buněčná lipogeneze vlivem
enzymů důležitých pro syntézu mastných kyselin (Vik-Mo et al., 2008).
Receptorový podklad pro dyslipidemii a inzulinovou rezistenci ale nebyl dosud
identifikován. Částečně se může jednat o důsledek obezity. Existují data svědčící pro výskyt
hypertriglyceridemie a inzulinové rezistence i bez hmotnostního nárůstu při léčbě některými
antipsychotiky. V některých případech dochází k rychlému vzestupu hladiny triglyceridů po
nasazení antipsychotika s rychlým poklesem krátce po vysazení. Dosud nebyl zjištěn
farmakologický mechanizmus zodpovědný za tyto rychlé změny. Jev by podporoval hypotézu
o vazbě některých AP na receptor „X“ v tukové tkáni, játrech a kosterních svalech (možná i
mozku) vedoucí k inzulinové rezistenci u některých pacientů. Diskutována je hypotetická role
muskarinových M3 cholinergních receptorů v beta-buňkách pankreatu při vzniku život
ohrožujících komplikací – diabetické ketoacidózy a hyperglykemického hyperosmolárního
syndromu
(HHS).
Inzulinová
sekrece
a
glukózová
homeostáza
jsou
regulovány
parasympatickými cholinergními neurony ovlivněním postsynaptických M3 receptorů na
beta-buňkách. Jejich obsazení antipsychotikem (klozapin, olanzapin) může vést ke snížení
44
uvolňování inzulinu. Zvažován je i přímý toxický účinek antipsychotik na pankreatické betabuňky (Stahl et al., 2009; Jin et al., 2002; Houseknecht et al., 2005; Ader et al., 2005).
Přibývají také důkazy o vztahu antipsychotické terapie a žilní tromboembolické
nemoci. Jedná se o jev málo častý, ale život ohrožující (Hägg a Spigset, 2002). Podrobně se
žilní tromboembolické nemoci a jejímu vztahu ke schizofrenii a antipsychotické léčbě
věnujeme dále.
Vedlejší nežádoucí účinky antipsychotik
Dlouhodobé podávání antipsychotik je základem pro udržení stabilizovaného stavu u
nemocných schizofrenií. Rozvoj psychofarmakoterapie umožňuje účinněji ovlivňovat
příznaky a průběh závažných duševních poruch. Většina nemocných je schopna žít mimo
psychiatrické léčebny a s větším či menším úspěchem se zapojit do života společnosti.
Úspěch farmakoterapie je vyvážen rizikem nežádoucích účinků podávaných léků. Ty se
v posledních letech změnily, a proto je třeba přesunout pozornost jinam než v minulosti.
Léčba antipsychotiky první generace byla provázena extrapyramidovými nežádoucími účinky.
V současnosti jsou používána převážně novější antipsychotika druhé generace. Mají
srovnatelnou účinnost v léčbě pozitivních příznaků schizofrenního onemocnění a s jejich
léčbou je obvykle spojeno i zlepšení negativních, afektivních a kognitivních symptomů.
Zavedení ADG v 90. letech 20. století bylo spojeno se zlepšením kvality života nemocných a
snížením rizika relapsu (Leucht et al., 2003a, Leucht et al., 2003b; Awad a Voruganti, 2004;
Mohr, 2007). Významně nižší byl výskyt neurologických nežádoucích účinků. Některé velké
studie, jako CATIE a CUtLASS (Lieberman et al., 2005; Jones et al., 2006), později
zpochybnily klinickou superioritu ADG nad APG. V současné době je zřejmé, že dělení
antipsychotik na generace je do jisté míry umělé a jedná se o výrazně heterogenní skupiny. Při
hodnocení
léčby je kladen důraz zejména na celkovou úspěšnost léčby, kvalitu života
nemocných a jejich subjektivní spokojenost s léčbou. Také proto je pozornost věnovaná
nežádoucím účinkům systematičtější. Všímáme si tak dříve trochu zanedbávaných
nežádoucích účinků – metabolických příznaků, sedace či některých kardiovaskulárních
účinků včetně tromboembolických komplikací. Receptorový profil antipsychotik a jejich
vedlejší nežádoucí účinky shrnují tabulky 14 a 15.
45
Tabulka 14. Rozdělení antipsychotik druhé generace podle mechanismu účinku a jejich
receptorový profil (upraveno podle Švestka, 2004)
Farmakodynamický
Chemická
účinek
skupina
Blokáda receptorů
D2
selektivní
antagonisté
dopaminových D2/D3 receptorů
5HT2
α1
H1
M
benzamidy:
amisulprid
++
sulpirid
++
benzisoxazoly:
antagonisté
serotoninových
a
dopaminových receptorů (SDA)
ziprasidon
++
+
+
iloperidon
++
+
+
sertindol
++
+
+
risperidon
++
+
+
+
quetiapin
+
+
+
+
zotepin
++
+
+
+
+
olanzapin
++
+
+
+
+
klozapin
+
+
+
+
++
+
+
dibenzodiazepiny:
multireceptoroví
antagonisté
(MARTA)
dualisté dopaminových D2/D3 a
antagonisté serotoninových 5-HT2 aripiprazol
+
receptorů
D2 – dopaminové, 5-HT2 – serotoninové S2, α1 – alfa-adrenergní, H1 – histaminové, M – muskarinové
46
Tabulka 15. Vedlejší nežádoucí účinky antipsychotik druhé generace a haloperidolu
(upraveno podle Malý a Masopust, 2010).
Hmotnost
Lipidy
Glukóza
PRL
QTc
EPS/
TD
Hypotenze
Sedace
Klozapin1
+++
+++
+++
0
0
0
+++
+++
Olanzapin
+++
+++
+++
0/+
(+)
0/+
+
+
Quetiapin
++
++
++
0
(+)
0
++
++
Risperidon
++
++
++
+++
(+)
+ / ++
+
+
Ziprasidon
0/+
(+)
0
+
+
0/+
0
0/+
Sertindol2
+
0?
0?
0/+
+
0
0/+
0/+
Aripiprazol3
(+)
0
(+)
0
0?
+
0
0/+
Amisulprid
+
?
?
+++
(+)
++
0
++
Haloperidol
+
(+)
(+)
+++
+
+++
++
+++
0 = žádné, (+) = občasné – nemusí se lišit od placeba, + = mírné, ++ = střední, +++ = časté,
? = nedostatek
nebo nejednoznačnost dat
EPS – extrapyramidové nežádoucí účinky, TD – tardivní dyskineze, QTc – korigovaný QT interval
1
vyšší riziko vzniku agranulocytózy, záchvatů, myokarditidy a kardiomyopatie
2
může vést ke snížení objemu ejakulátu
3
může se přechodně objevit nauzea a bolest hlavy
Při výskytu vedlejších nežádoucích účinků antipsychotické léčby často postačí snížit
dávku léku nebo užít medikaci korigující nežádoucí projevy (např. biperiden u
extrapyramidových příznaků). V některých případech se nevyhneme nutnosti změnit
antipsychotikum za jiné, ke konkrétnímu účinku šetrnější (tabulka 16). K tomuto kroku lze
přistoupit po pečlivém zvážení poměru rizika ponechání současného stavu a změny
antipsychotika.
Tabulka 16. Doporučení pro změnu antipsychotika z důvodu špatné snášenlivosti
(upraveno podle Taylor et al., 2012)
Nežádoucí účinek
Akutní
příznaky
extrapyramidové
Doporučené
antipsychotikum
Další možnost
aripiprazol
klozapin
olanzapin
risperidon (≤ 4 mg/denně)
quetiapin
ziprasidon
47
sertindol
aripiprazol
Dyslipidemie
Porucha
ziprasidon
glukózové
tolerance
amisulprid
aripiprazol
risperidon
ziprasidon
klozapin
Hyperprolaktinemie
aripiprazol
olanzapin
quetiapin
ziprasidon
sertindol
amisulprid
Posturální hypotenze
aripiprazol
haloperidol
sulpirid
Nízká dávka antipsychotika, které
Prodloužení QTc intervalu
aripiprazol (s monitorováním není
EKG)
kontraindikováno
prodloužení QTc (s monitorováním
EKG)
amisulprid
Sedace
aripiprazol
haloperidol
risperidon
ziprasidon
sulpirid
Sexuální dysfunkce
aripiprazol
quetiapin
klozapin
aripiprazol
Tardivní dyskineze
klozapin
olanzapin
quetiapin
amisulprid
Nárůst hmotnosti
aripiprazol
haloperidol
u
quetiapin
risperidon
ziprasidon
48
Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik
Při léčbě antipsychotiky se vedle málo závažné ortostatické hypotenze a sinusové
tachykardie můžeme méně často setkat se závažnými a život ohrožujícími nežádoucími
účinky. Přehled kardiovaskulárních nežádoucích účinků podává tabulka 17.
Tabulka 17. Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik (podle Buckley a Sanders,
2000; Švestka, 2004)
Nežádoucí účinek
mechanizmus vzniku
Ortostatická hypotenze, sinusová tachykardie
blokáda α1, H1 a M2 rec.
Prodloužení
QTc
intervalu
na
EKG,
komorové narušená repolarizace
tachyarytmie
Náhlá srdeční smrt
arytmie
Snížená variabilita tepové frekvence
blokáda M2 rec., zvýšený tonus
sympatiku, katecholaminy
Tromboembolizmus
sedace,
obezita,
aktivace
koagulace, krevních destiček a
antifosfolipidových protilátek
Myokarditida, perikarditida, kardiomyopatie
imunol. reakce
Ortostatická hypotenze a sinusová tachykardie
Blokáda adrenergních α1-receptorů antipsychotiky způsobuje posturální hypotenzi a
reflexní tachykardii, výjimečně poruchu srdečního A-V vedení. Sinusovou tachykardii může
vyvolat i blokáda muskarinových receptorů. Tento nežádoucí účinek je typický pro
fenothiaziny a z ADG pro klozapin, risperidon, quetiapin a sertindol pro jejich blokádu α1receptorů. Při nasazení těchto preparátů je proto nezbytná titrace dávky (Taylor et al., 2007).
Prodloužení QTc intervalu na EKG a riziko vzniku komorových tachykardií
Prodloužení QT intervalu na povrchovém EKG je spojeno se zvýšeným rizikem
vzniku komorové tachykardie typu torsades de pointes (TDP).
TDP je vzácná, ale závažná komorová tachyarytmie, která může vést k synkopě,
oběhové zástavě a nebo náhlé smrti (Glassman a Bigger, 2001). TDP je spojena s vrozeným
prodloužením QT intervalu (long QT syndrom) na podkladě mutace genů pro srdeční iontové
sodíkové a draslíkové kanály, ale mnohem častěji s podáváním látek prodlužujících
49
myokardiální repolarizaci (získaný long QT syndrom). Nejčastěji se proarytmogenní efekt
objevuje u antiarytmik třídy IA a třídy III, jako jsou chinidin, sotalol a dofetilid, které
prodlužují akční potenciál. Prevalence TDP během léčby těmito antiarytmiky se odhaduje na
1-5 % (Haverkamp et al., 1997; Haverkamp et al., 2000). Prevalence TDP způsobené
nekardiologickými léky je velmi nízká a je popisována u méně než 1 ze 100 000 léčených
pacientů (Darpo, 2001).
Změny QT intervalu korelují se změnou akčního potenciálu. Akční potenciál je tvořen
křehkou rovnováhou mezi iontovými proudy směřujícími dovnitř a ven ze srdečních myocytů.
Prodloužení trvání repolarizace (prodloužení QT intervalu) umožňuje vznik arytmií na
podkladě tzv. časných následných depolarizací. Vzniká nepravidelný sled rychle po sobě se
opakujících depolarizací, jejichž obrazem na povrchovém EKG je polymorfní komorová
tachykardie typu TDP. Tyto komorové tachykardie mají v povrchovém EKG komplexy QRS
s měnlivou amplitudou a měnlivým sklonem osy ve frontální rovině, který osciluje kolem
izoelektrické linie. Obvyklá frekvence TDP je 200-250/min (obrázek 6). Typickým nálezem,
který TDP doprovází je prodloužení QT (resp. QTc = korigovaný QT interval) na
povrchovém EKG. QTc vztažený k základní tepové frekvenci se tradičně určuje podle
Bazettova vzorce: QTc = QT (aktuální QT interval na EKG)/druhá odmocnina z R-R
intervalu (R-R je délka srdečního cyklu vyjádřená v sekundách). Normální hodnoty QTc
intervalu jsou závislé na věku a pohlaví jedince (tabulka 18).
Obrázek 6. Komorová arytmie typu „torsades de pointes“.
Tabulka 18. Hodnoty QTc intervalu v závislosti na věku a pohlaví (Moss a Robinson, 1992)
QTc interval
Děti 1-15 let
Muži
Ženy
Normální
<440 ms
<430 ms
<450 ms
Hraniční
440-460 ms
430-450 ms
450-460 ms
Prodloužený
>460 ms
>450 ms
>460 ms
50
Rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu jsou shrnuty v tabulce 19. TDP je
téměř vždy způsobena kombinací několika faktorů (např. interakce podávaných léků +
minerálová dysbalance + organické onemocnění srdce). V případě antipsychotik je třeba dát
pozor na interakci s inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 a 2D6 a léky prodlužujícími QT
interval.
Tabulka 19. Faktory spojené se zvýšeným rizikem prodloužení QT a torsades de pointes
(upraveno podle Zareba a Lin, 2003; Malý a Haman, 2007).
Prodloužený QTc
Ženské pohlaví
Vyšší věk
Bradykardie, atrioventrikulární nebo sinoatriální blokáda
Organické onemocnění srdce (vrozený syndrom dlouhého QT, ischemická choroba srdeční,
městnavé
srdeční
selhání,
dilatační
kardiomyopatie,
hypertrofická
kardiomyopatie,
myokarditida)
Metabolické a endokrinní abnormality (hypokalémie - pod 4 mmol/l, hypomagnesémie,
hypokalcémie, hypothyreóza, snížená funkce jater)
Lékově závislé faktory (úzké terapeutické okno, lékové interakce, blokátory iontových
kanálů, blokátory enzymů cytochromu P-450, genové polymorfizmy enzymů v játrech
metabolizovaných léků)
V poslední době je problematice prodloužení QT intervalu, případně vzniku TDP,
věnována pozornost řady kontrolních a regulačních úřadů a existují i odborné skupiny, které
se tímto cíleně
zabývají. Např. vědecký poradní výbor AZCERT (Arizona Centre for
Education and Research on Therapeutics) vydává seznam léků jejichž podávání vedlo
k prodloužení QT intervalu a/nebo vzniku TDP (www.azcert.org). Podle AZCERT jsou z
hlediska vzniku TDP rizikové chlorpromazin, thioridazin, haloperidol a pimozid. U některých
ADG klasifikuje riziko TDP jako možné (např. u klozapinu, quetiapinu, risperidonu,
paliperidonu, sertindolu a ziprasidonu. Riziková jsou i některá antidepresiva nebo lithium (viz
tabulka 20).
51
Tabulka 20. Klasifikace léků podle rizika vzniku TDP. Uvedena jsou antipsychotika,
antidepresiva a thymoprofylaktika (upraveno podle www.azcert.org – aktualizováno k
24.6.2012).
Riziko vzniku TDP
Možné riziko vzniku TDP
Podmíněné riziko vzniku
TDP
amisulprid2
chlorpromazin
klozapin
haloperidol1
iloperidon
pimozid
paliperidon
amitriptylin2
thioridazin
quetiapin
klomipramin
risperidon
desipramin2
sertindol
fluoxetin
ziprasidon
imipramin2
citalopram
nortriptylin
escitalopram
paroxetin
venlafaxin
sertralin
lithium
trazodon
1
při intravenózním podání nebo vysokých dávkách
2
při předávkování
Výskyt TDP při terapii antipsychotiky je vzácný. V případě nejčastěji uváděného
antipsychotika ve vztahu k TDP – haloperidolu - bylo v letech 1983 až 1999 dokumentováno
jen 21 případů (z toho 6 fatálních) při léčbě tímto preparátem. TDP představovaly jen 0,14 %
nepříznivých lékových reakcí z celkového počtu reakcí tohoto léku (Yap a Camm, 2003).
Spojitost mezi léčbou antipsychotiky a
TDP je nejlépe dokumentována u thioridazinu
(Baštecký et al., 1990; Zareba a Lin, 2003), který významně prodlužuje QT interval (tabulka
21). Výskyt TDP není vždy závislý na míře prodloužení QT intervalu. Typickým příkladem
je haloperidol, který ačkoliv QT interval společně s olanzapinem prodlužuje nejméně, může
způsobit i fatální TDP a to i v terapeutických dávkách. Riziko je významně vyšší při
intravenózním podání haloperidolu.
52
Tabulka 21. Střední změna QTc v průběhu léčby antipsychotikem (podle (Gordon, 2000;
Lindström et al., 2005)
Preparát
Prodloužení QTc (ms)
haloperidol
4,7
olanzapin
6,4
risperidon
10,0
quetiapin
14,5
ziprasidon
20,6
sertindol
24
thioridazin
35,6
ms - milisekundy
Z praktického hlediska je důležité provést vyšetření EKG před nasazením
antipsychotika a dále pravidelně jedenkrát ročně. Při léčbě preparáty prodlužujícími QTc
interval nebo u nemocných s vyšším rizikem je vhodné provedení EKG i při navýšení dávky.
Minimálně prodloužený (viz tabulka AB) QTc interval je spojen s 60% nárůstem rizika NSS u
lidí nad 55 let věku a abnormálně prodloužený (>500 ms) již se 150% zvýšením rizika NSS
(Gardner a Teehan, 2011). Při prodloužení QTc interval o 60 milisekund a vice během léčby
nebo při absolutní hodnotě přesahující 500 milisekund je třeba zhodnotit přínos a rizika léčby
a případně podávání antipsychotika přerušit. Při léčbě preparáty se známými účinky na QTc
interval (ziprasidon, sertindol), je nutné v případě jeho prodloužení take kontrolovat a
korigovat hladinu minerálů, zejména draslíku (Nielsen a Toft, 2009). Postup při prodloužení
QTc intervalu je uveden přehledně v tabulce 22 (podle Taylor et al., 2012).
Tabulka 22. Postup při prodloužení QTc interval na EKG u pacientů užívajících
antipsychotika.
QTc
vyšetření kardiologem
postup
normální
< 440 ms (muži)
beze
změn,
pokud
není zvážit jen při pochybnostech
< 470 ms (ženy)
abnormální tvar T vlny
minimálně prodloužený
snížení dávky léku
> 440 ms (muži)
převod na preparát s menším zvážit
> 470 ms (ženy),
vlivem na QTc + zopakovat
nebo
53
ale < 500 ms
EKG
abnormálně prodloužený
vysadit stávající lék (léky) a
> 500 ms
převod na preparát s menším ihned
vlivem na QTc
abnormální tvar T vlny
zhodnotit
léčbu
a
zvážit
redukci dávky nebo převod ihned
na jiný preparát
Náhlá srdeční smrt (NSS)
NSS zůstává dosud jedním z největších problémů současné medicíny. Roční výskyt
NSS se v průmyslově vyspělých zemích pohybuje kolem 2-2,5 tisíc případů na 1 milion
obyvatel (Bytešník a Čihák, 1999). NSS je definována jako oběhová zástava, která vznikla
okamžitě nebo nejdéle do 1 hodiny po vzniku symptomů akutní poruchy zdraví (Vlay, 1996).
V 84 % případů byla fatální arytmií komorová tachykardie nebo fibrilace komor (ve 12,7 %
byla dokumentována TDP) a jen v 16 % případů to byly bradyarytmie (Bayes de Luna et al.,
1997). První případy náhlého úmrtí a EKG změn v závislosti na vysokých dávkách
thioridazinu popsali Kelly et al. (1963). Incidence NSS při léčbě antipsychotiky je 2,9 případů
na 1000 pacientů za 1 rok. V případě úmrtí na agranulocytózu při léčbě klozapinem to je 0,2
na 1000 pacientů za 1 rok (Schneeweis a Avorn, 2009). Roli při vzniku NSS může hrát u
schizofrenních nemocných tachykardie a snížená tepová variabilita.
Hennessy et al. (2002) ve skupině více než 90 000 nemocných se schizofrenii léčených
klozapinem (9%), haloperidolem (43%), risperidonem (23%) a thioridazinem (25%) prokázali
2-3 násobně vyšší riziko srdeční zástavy a komorové arytmie v porovnání s nemocnými
psoriázou (n=7 541) nebo glaukomem (n=21 545). Celková mortalita byla u nemocných
léčených antipsychotiky dokonce 2-5 násobně vyšší. Autoři prokázali vyšší výskyt náhlé smrti
a komorové arytmie při terapii risperidonem ve srovnání s haloperidolem a současně potvrdili
závislost mezi stoupající dávkou thioridazinu a arytmickými příhodami. Podobné výsledky
publikovali Ray et al. (2001), kteří sledovali výskyt náhlé srdeční smrti u 480 000 nemocných
léčených antipsychotiky. V této práci byla rovněž prokázána závislost výskytu náhlé smrti na
stoupající dávce léků. Také v populační studii případů a kontrol Strausové (2004), která
vycházela z observační databáze dobře definované komunity nemocných, byla léčba
antipsychotiky spojena s trojnásobně vyšším výskytem NSS. Toto riziko bylo nejvyšší u
butyrofenonů a thioxantenů s poměry rizik (95 % CI) 6,1 (2,6-14,1) resp. 3,4 (0,5-32,6).
54
Přizpůsobením analýzy pro přítomnost diabetu mellitu, arytmií a léčbě diuretiky se riziko
NSS u terapie butyrofenony zvýšilo na 7,3 (2,8-18,8). Překvapivě nejnižší riziko NSS bylo
prokázáno při terapii fenothiaziny (chlorpromazin, levopromazin, perfenazin, thioridazin,
prochlorperazin, trifluorioperazin, perazin a periciazin) a to 1,7 násobné resp. 0,8 násobné
pokud byla zohledněna přítomnost diabetu, arytmií a užívání diuretik. Byly dokumentovány
jen dva případy úmrtí ve skupině pacientů užívajících antipsychotika druhé generace.
Ve velké kohortové studii (Ray et al., 2009) měli pacienti užívající antipsychotikum
(n=93 000) dvojnásobně vyšší riziko NSS než lidé neléčení antipsychotickou medikací.
Riziko se nelišilo ve skupinách APG (nejčastěji haloperidol a thioridazin) a ADG (nejčastěji
klozapin, quetiapin, olanzapin a risperidon) a narůstalo s dávkou léku. Vzhledem k možné
souvislosti NSS s prodloužením QTc intervalu je na základě těchto výsledků doporučeno
omezit užívání antipsychotik v „off-label“ indikacích a provést vyšetření EKG před jejich
nasazením a krátce po započetí léčby (Schneeweis a Avorn, 2009). Americká psychiatrická
asociace (APA) reagovala publikováním prohlášení, ve kterém uvádí, že záznamy o úmrtí
mohou nadhodnocovat incidence NSS a naopak podhodnocovat kardiovaskulární morbiditu
pacientů užívajících antipsychotika a nedostatečně zachycovat další vlivy (Lieberman et al.,
2010). Záznamy o úmrtí o skutečné příčině příliš nevypovídají. V porovnání s šetřením při
využití dokumentace a výsledků pitvy měly jen 24% senzitivitu a 85% specificitu pro
správnou klasifikaci kardiovaskulárních a jiných příčin úmrtí (Iribarren et al., 1998).
Náhlá úmrtí v psychiatrické nemocnici v New Yorku podrobně zkoumali Manu et al.
(2011). V letech 1984-2009 zaznamenali 100 náhlých úmrtí (34 % nemocní s psychózou a
47,4 % afektivní poruchy), z nichž u poloviny nebyla známá příčina. Ze známých příčin bylo
22 případů KVO a 17 onemocnění dýchacího traktu. K prudkému nárůstu incidence došlo
zejména v první dekádě 21. století (obrázek xxx). U nevysvětlených úmrtí byla vyšší
prevalence dyslipidémie a DM. Dyslipidémie je rizikovým faktorem kornonárních příhod
(např. infarktu myokardu a NSS). Diabetes mellitus je spojen s častější náhlou smrtí. Vliv
mají makrovaskulární změny při DM – koronární ateroskleróza, ale i mikrovaskulární
komplikace (mikroalbuminurie a retinopatie) jsou významným nezávislým rizikovým
faktorem náhlé srdeční smrti (Sisovick et al., 2010). V uvedené studii bylo v případech
nevysvětleného úmrtí zjištěno užívání quetiapinu (11 %) a venlafaxinu (10 %). Pro tento údaj
není jasné vysvětlení, může se jednat o důsledek nárůstu užívání obou preparátů v období
studie.
55
Obrázek 7. Distribuce náhlých úmrtí (% v pětiletých intervalech) podle studie Manu et al.
(2011).
Myokarditida
Jedná se o poměrně vzácné, ale nebezpečné nežádoucí účinky. Farmaky indukované
myokarditidy (MK) mají převážně hypersenzitivní (alergická reakce) nebo toxickou
patogenezi. MK může přecházet v dilatovanou kardiomyopatii (KMP). Hlavními příznaky
myokarditidy jsou horečka, dušnost, tachykardie, chřipkové příznaky, únava a známky
srdečního selhání. Byly popsány jednotlivé případy myokarditid indukovaných antipsychotiky
první i druhé generace. Podle databáze WHO je relativně nejvyšší riziko vzniku myokarditidy
nebo kardiomyopatie spojené s podáváním klozapinu. Většina případů klozapinem
indukované MK byla zaznamenána v prvních šesti týdnech podávání (Merill et al., 2005).
Kazuistika
Sami jsme zaznamenali případ opakovaného výskytu klozapinem indukované myokarditidy u
jednoho pacienta v průběhu několika měsíců (Masopust et al., 2009a). 43letý pacient byl
léčen pro koincidenci schizoafektivní poruchy a Parkinsonovy nemoci (PN). V takovém
případě je lékem volby klozapin, který významně nezhoršuje motorické příznaky PN. Našemu
56
nemocnému byl klozapin nasazen dvakrát v průběhu půl roku. Podobnost klinického obrazu,
laboratorních hodnot, nálezů při UZ vyšetření srdce a doby od nasazení klozapinu byla více
než nápadná. V obou případech došlo po 11, respektive 12 dnech k rozvoji myokarditidy.
V klinickém obraze dominovaly febrilie, dušnost, tachykardie a únava. Laboratorní známky
zánětu (CRP) odpovídaly postižení myokardu. Podle UZ srdce byla dilatovaná levá komora,
byla přítomna hypokinéza levé komory a snížená ejekční frakce. Scintigrafické vyšetření
srdce ukázalo typický nález pro myokarditidu: zvýšený záchyt radiofarmaka v myokardu
(obrázek 8). Po vysazení klozapinu obtíže odezněly a nález na echokardiogramu srdce se
upravil. Popsané nálezy vedly k závěru, že se velmi pravděpodobně jednalo o klozapinem
indukovanou myokarditidu. Jejich přehledné shrnutí nabízí tabulka 23. V současné době je
pacient léčen olanzapinem v kombinaci s L-DOPA.
Obrázek 8. Vyšetření 99mTc pyrofosfát SPECT myokardu. Difúzně zvýšený záchyt
radiofarmaka v myokardu. Snímek zhotovila MUDr. Elen Urbanová, PhD., Oddělení
nukleární medicíny FN a LF UK Hradec Králové.
57
Tabulka 23. Srovnání klinického obrazu vybraných laboratorních výsledků a zobrazovacích
vyšetření po nasazení klozapinu v srpnu 2004 a lednu 2005. U laboratorních hodnot je
uvedeno referenční rozmezí laboratoře Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Většina
vyšetření a laboratorních testů byla provedena v rozmezí několika dnů od manifestace
příznaků.
Proměnné
srpen 2004
leden 2005
Dávka klozapinu
350 mg denně
300 mg denně
Doba léčby klozapinem
12 dnů
11 dnů
Příznaky
febrilie (max. 38.7 °C)
febrilie (max. 38.2 °C)
dušnost
dušnost
tachykardie
tachykardie
únava
únava
dilatace LK, hypokineza LK, EF
hypokineza septa komor, EF
40 %, drobný perikard. výpotek
45 %, drobný perikard. výpotek
EKG
sinusová tachykardie
sinusová tachykardie
RTG hrudníku
normální nález
normální nález
spirální CT hrudníku
neprovedeno
široká svalovina LK
leukocyty [3.9-9.4 x 109/l ]
9
8.8
eosinofily [1-4 %]
2-6 %
2.5-4 %
CRP
[0-5 mg/l]
188
162
CK
[1.03-3.53 ukat/l]
6
0.55
CK-MB
[0-0.5 ukat/l]
0.53
nízké
0
< 0.01 ug/l
Vyšetření
UZ srdce
Laboratorní hodnoty [norma]
troponin T
LK – levá komora, EF – erekční frakce, CRP – C-reaktivní protein, CK – kreatinkináza, CK-MB – MB
izoforma kreatinkinázy
Vztah mezi myokarditidou a léčbou klozapinem je zjevný. Příčinná souvislost však
není zcela objasněna. Podle Kiliana et al. (1999) lze v některých případech usuzovat na
polékovou
myokarditidu
způsobenou
alergickou
reakcí
typu
I
(hypersenzitivitu
zprostředkovanou IgE). Spuštěna je pak kaskáda tvorby a výdeje zánětlivých mediátorů a
prostaglandinů. Hägg et al. (2001) hovoří o klozapinem indukovaném hypereosinofilním
syndromu jako alergické reakci typu I. Možná je bioaktivace klozapinu na chemicky reaktivní
metabolity, které byly nalezeny v myokardiální tkáni. Méně pravděpodobným mechanismem
58
je alergická reakce typu III a přímý toxický účinek eosinofilů na myokard cestou blokády
cholinergních M2 receptorů. Vysoké plazmatické hladiny klozapinu s možným vlivem na
srdeční činnost se mohou objevit u lidí s nedostatečnou činností jaterních enzymů CYP4501A2 a CYP450-1A3. Pöllmacher et al. (2001) se domnívají, že klozapin podporuje
uvolňování cytokinů, především tumor nekrotizujícího faktoru. Při klozapinem indukované
myokarditidě je zvýšená hladina TNFα.
Riziko myokarditidy při léčbě klozapinem (případně dalšími antipsychotiky) by mělo
být bráno v úvahu při sestavení plánu dlouhodobého sledování nemocných. Před nasazením
klozapinu je nutné provést fyzikální vyšetření a EKG a zaměřit se na osobní a rodinnou
anamnézu onemocnění srdce. Největší riziko vzniku myokarditidy je v prvním měsíci
podávání klozapinu (83 % případů) (Ronaldson et al., 2011). Zvláště pozorně je nutno v této
době sledovat případné příznaky kardiálního onemocnění (Wooltorton, 2002; Wehmeier et al.,
2005). Australská skupina z Melbourne na základě analýzy desítek případů klozapinem
indukované myokarditidy připravila vodítko pro monitorování nemocných v prvním měsíci
léčby klozapinem. Sledování klinického stavu a provádění odběrů troponinu T a CRP
doporučují jednou týdně po dobu jednoho měsíce. Kombinace těchto parametrů by měla
zajistit 100% senzitivitu pro odhalení symptomatické myokarditidy (Ronaldson et al., 2011).
Je dokumentováno několik případů perikarditidy, perikardiálního výpotku a
polyserositidy v prvních třech týdnech po nasazení klozapinu. Po jeho vysazení většinou
příznaky ustoupily (Merill et al., 2005).
Kardiomyopatie
Jako kardiomyopatie je označována skupina onemocnění myokardu provázených
poruchou srdeční funkce. Etiopatogenetický vztah schizofrenie a KMP může vznikat na
různých úrovních. Toxická, poléková reakce je jen jedna z diferenciálně diagnostických
možností. Příčinou KMP při onemocnění schizofrenií může být ischemické poškození
srdečního svalu, hypertenzní choroba nebo metabolické a endokrinní poruchy. Příčinou KMP
bývá chronické zneužívání alkoholu. Kardiomyopatie může být konečným, ireverzibilním
stádiem chronické myokarditidy. Dlouho trvající zánět srdečního svalu je příčinou
myocytolýzy. Zaniklé myocyty jsou nahrazovány fibrózní tkání (Kawai, 1999).
Nejčastější formou KMP u schizofrenních nemocných je dilatační KMP. Dochází při ní
k výraznému rozšíření srdce, které je příčinou poškození systolické i diastolické funkce
myokardu komor. Funkční postižení může vést k rozvoji srdečního selhání a ke vzniku plicní
hypertenze.
59
Klinicky se dilatační KMP projevuje námahovou dušností, která se postupně
prohlubuje do klidové dušnosti. Obraz může být v dalším průběhu komplikován noční
dušností (asthma cardiale) a plicním edémem. Selhávání pravé komory způsobí zvýšení
náplně krčních žil, hepatomegalii, otoky a ascites. Komplikací může být embolizace do
plicního nebo systémového oběhu. Klinické známky rozvoje srdeční nedostatečnosti by měly
vést ošetřujícího psychiatra ke konzultaci stavu s internistou. Základními pomocnými
vyšetřeními jsou EKG a ultrazvukové vyšetření srdce (obrázek 9). Při vyjádřených projevech
srdečního selhávání umírá do jednoho roku přibližně 20 % nemocných a do pěti let 50 %
nemocných (Merill et al., 2005). Kontraindikována jsou fenotiazinová antipsychotika,
haloperidol a klozapin pro jejich kardiotoxicitu (Coulter et al., 1999; Kilian et al., 2001).
Nemocný by měl přestat kouřit a pít alkohol, měl by redukovat hmotnost a redukovat soli
v dietě. Pro redukci hmotnosti je nejdůležitější úprava diety. Zvýšená fyzická námaha při
KMP se známkami srdečního selhávání není možná.
Obrázek 9. Dilatační kardiomyopatie zobrazená při ultrazvukovém vyšetření srdce.
60
Povlsen et al. (1985) popsali nežádoucí účinky klozapinu u 216 nemocných léčených
v letech 1971-1983. U dvou nemocných došlo k srdečnímu selhání. U jednoho, 48 letého
muže léčeného klozapinem byla diagnostikována dilatační forma KMP, která se zlepšila po
vysazení klozapinu.
Vyšetřili jsme 82 nemocných léčených pro schizofrenii v ambulanci Psychiatrické kliniky
FN Hradec Králové (Tůma et al., 2006a). Šedesát osm nemocných bylo léčeno dlouhodobě
(průměrně 10 let) depotními antipsychotiky první generace (flufenazin, flupentixol,
haloperidol), 14 nemocným byl dlouhodobě (průměrně 16 let) podáván klozapin.
Skríninkové vyšetření zahrnovalo klidové EKG, ultrazvukové vyšetření srdce a stanovení
koncentrací troponinu T a C-kinázy MB v séru. V tomto souboru jsme nezaznamenali žádný
případ myokarditidy. U žádného z nemocných nebyly nalezeny patologické změny na
elektrokardiogramu. Koncentrace vyšetřovaných enzymů byla ve fyziologickém rozmezí u
všech nemocných. Na echokardiogramu byly nalezeny hraniční známky dilatační
kardiomyopatie ve čtyřech případech nemocných léčených depotními antipsychotiky. Žádná
kardiální patologie nebyla nalezena ve skupině 14 nemocných dlouhodobě léčených
klozapinem.
61
ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC
Epidemiologie žilního tromboembolizmu
Žilní tromboembolická nemoc (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu (HŽT)
stejně jako plicní embolii (PE), představuje časté a nákladné onemocnění. TEN je spojena
s vysokou morbiditou a mortalitou ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky. Až 60–
70 % případů se vyskytne v souvislosti s hospitalizací. V USA u bílé populace je podle
Olmsted study (1966–1990) četnost 114–117/100 000 obyvatel. To představuje asi 249 000
onemocnění v USA za rok u bílé populace. Přesné epidemiologické údaje o TEN v České
republice nemáme. Roční výskyt TEN podle směrnic Evropské kardiologické společnosti z
roku 2000 byl 1,0 až 0,5 na 1000. V České republice by se tak jednalo o zhruba 10 000
plicních embolií ročně. Skutečný výskyt bude patrně podstatně vyšší, protože nedávné studie
používající systematické vyšetření plicního scanu u všech nemocných s akutní hlubokou žilní
trombózou ukázaly, že výskyt němých plicních embolií u těchto nemocných činil 40–50 %
(Cohen et al., 2007; Widimský a Malý, 2005).
Podle údajů Hospital Episode Statistics database Health and Social Care Information
centre (HES) byla pouze u 7 % nemocných (n=38 882) TEN za jejich života prokázána a také
léčena. U 34 % nemocných (n=185 276) byla plicní embolie náhlá a fatální a u 59 % případů
(n=319 298) šlo o nepoznanou plicní embolii (Malý et al., 2009; Cohen et al., 2007).
Výskyt první ataky symptomatické TEN, standardizovaný na věk a pohlaví, činí 71–
113 osob/100 000 obyvatel v USA. Exponenciálně stoupá s věkem, zejména po 40. roce věku
(White, 2003). Zatímco u osob mladších 15 let činí výskyt méně než 5 osob na 100 000, ve
věku 80 let činí již zhruba 500 na 100 000 (0,5 %). Ve věkové skupině 25–35 let se vyskytuje
zhruba 30 žilních TEN na 100 000 osob (White, 2003).
Za idiopatickou (spontánní) žilní TEN považuje White (2003) takovou, která není
provázena maligním onemocněním, nenásleduje po předchozím traumatu nebo operaci či
imobilizaci nemocného. Heit a spol. (2002) udávají výskyt idiopatických žilních TEN 26 %.
Dalších 59 % je způsobeno imobilizací nebo pobytem v léčebnách pro dlouhodobě nemocné,
12 % traumatem a zbytek připadá chronickému onemocnění (např. cévní mozkové příhodě,
centrálním žilním linkám nebo pacemakerům). White (2003) udává výskyt idiopatické žilní
TEN ve 41 %.
Trombofilní stavy
Trombofilní stavy podle Britské komise pro standardy v hematologii (British
Committee for Standards in Haematology, 1990) představují poruchu hemostatického
62
systému, kdy je jeho rovnováha posunuta na stranu trombózy. Ačkoliv bylo v poslední době
popsáno mnoho nových trombofilních stavů, ukazuje se, že existuje řada jedinců, kteří jsou
nositeli některého znaku predisponujícího k trombóze, a přesto jsou asymptomatičtí a
trombózu nikdy v životě neprodělají. Na druhé straně přes velkou škálu rozšiřujících se
znalostí o abnormalitách, které zvyšují sklon k trombóze, detailní diagnostické laboratorní
testy selhávají u téměř 50 % jedinců, kteří prodělali trombózu. Jedinci s laboratorně
prokázaným trombofilním stavem a pozitivní rodinnou anamnézou mají vyšší riziko TEN
nežli jedinci s trombofilním defektem, ale bez rodinné anamnézy žilního tromboembolismu
(Lensen et al., 1996).
Z klinického pohledu jsou trombofilní stavy charakterizovány žilními trombózami
před 45. rokem věku (včetně trombóz u novorozence), opakovanými (hlavně spontánními)
žilními trombózami, trombózami po triviální provokaci (např. cestování, těhotenství,
estrogenní terapie), tepennými trombózami před 35. rokem věku bez známek přítomnosti
arteriální choroby. Trombofilní stavy jsou dále typické jasnou rodinnou anamnézou
tromboembolismu, trombózou v nezvyklé lokalizaci (trombóza porty, dolní duté žíly,
mezenterické a slezinné žíly), opakovaně předčasně ukončenou graviditou s vyloučením
jiných příčin, opakovanými povrchovými flebitidami (více než 5 příhod), vzácně
kumarinovou nekrózou kůže a novorozeneckou purpurou fulminans.
Z pohledu fylogeneze člověk před relativně krátkým časovým úsekem umíral převážně
na nedostatek potravy a z nutnosti fyzicky bránit svoji holou existenci. Proto byl z hlediska
hemostázy ohrožen krvácením. Lidský organismus se nestačil adaptovat na změny ve způsobu
života. Stále je „naprogramován“ na riziko krvácení, a proto jsou obranné mechanismy proti
hyperkoagulaci poměrně méně vyvinuty. Hemostáza je integrální součástí obranného
repertoáru živých organismů. Změny v životním stylu představovaly příliš prudkou poruchu
rovnováhy pro adaptaci na novou situaci – situaci nadbytku. V Evropě nejčastější geneticky
podmíněné mutace (faktoru V Leiden a faktoru II protrombinu 2010A), které před více než 30
000 lety přinášely svým nositelů evoluční výhody ve formě menšího krvácení při boji a
porodu, se stávají závažnou hrozbou pro své nositele, zvláště pokud se přidruží další rizikové
faktory (například hormonální antikoncepce, terapie antipsychotiky).
Trombofilní stavy jsou výsledkem interakce faktorů genetických s faktory zevního
prostředí. Pokud u daného pacienta je v popředí etiopatogeneze genetická dispozice, pak
hovoříme o dědičné trombofilii, jestliže ale převažuje vliv zevních faktorů, potom stav
hodnotíme jako převážně získaný hyperkoagulační stav. K hyperkoagulační příhodě může
obecně dojít vždy, je-li přítomno alespoň jedno z pravidel Virchowovy triády (zpomalení toku
63
krve, zvýšená srážlivost krve, porucha cévní stěny) (obrázek 10). Z Virchowovy triády
můžeme poté odvodit rizikové faktory žilní trombózy, protože u každého faktoru nalezneme
nejméně jeden znak výše uvedené triády. Četnost trombotických příhod rapidně narůstá
s kumulací jednotlivých rizikových faktorů.
Obrázek 10. Schéma Virchowovy triády.
Hyperkoagulací v užším slova smyslu rozumíme zvýšenou tendenci ke srážení tekuté
(proteinové) fáze. Termín trombofilie bychom měli přesněji používat k označení obecné
tendence k zvýšené pohotovosti celého systému hemostázy, tj. nejenom aktivace kaskádových
systémů (koagulační, fibrinolytické, komplementové a kalikrein-kininogenové kaskády), ale i
složek celulárních (trombocyty, endotelie, leukocyty, přestavba cévní stěny). V pozadí
hyperkoagulace v užším slova smyslu pak nacházíme zpravidla pokles aktivity inhibitorů,
vzestup aktivity koagulačních faktorů a/nebo snížení aktivity fibrinolytického potenciálu či
kombinaci jmenovaných mechanismů (Novotný, 2000). Trombofilní stavy se mohou
rozdělovat podobně jako rizikové faktory žilní trombózy.
Trombofilní stavy patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově
rozvinuté části světa. Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000
64
případů za rok představuje TEN nejčastější formu trombózy a výrazně převyšuje morbiditní
data pro akutní infarkt myokardu a cévní mozkové příhody (tabulka 24).
Tabulka 24. Incidence a mortalita TEN na 100 000 osob za rok (Rosendaal, 1997)
Věk
Incidence
Mortalita
0–14
0,6
0
15–24
20,2
0,3
25–39
39,3
0,4
40–54
74,2
1,1
Výskyt jednotlivých vrozených trombofilních stavů je značně vázán geografickým
rozdělením. Například nejčastější známá vrozená příčina žilní TEN mutace FV Leiden se
vyskytuje nejvíce ve státech severní Evropy, mutace protrombinu naopak v jižní Evropě
(Rosendaal et al., 1998). Naproti tomu mutace FV Leiden nebyla prokázána u domorodého
obyvatelstva v Asii, Oceánii, Africe a u amerických indiánů (Rees et al., 1995).
Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie4
Rizikové faktory žilní TEN můžeme dělit na fyziologické (těhotenství a šestinedělí,
vyšší věk) a patofyziologické (zánět, malignita, trauma), klinické a laboratorní nebo na
vrozené a získané (Rosendaal, 1999a; Kearon, 2001) (viz také tabulka 25).
Tabulka 25. Rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci (upraveno podle Lijfering et al.,
2010)
Deficit antitrombinu
Deficit proteinu C
Vrozené
Deficit proteinu S
Mutace faktoru V Leiden
Mutace protrombinu (20210 G/A)
Získané
4
Vyšší věk
V této části podáváme pro úplnost stručný přehled rizikových faktorů TEN. Podrobněji jsou dále popsány
klinické a laboratorní faktory, které přímo souvisí se závažnými duševními poruchami, léčbou antipsychotiky či
naším výzkumem.
65
Malignita
Antifosfolipidový syndrom
Zánětlivá onemocnění střev
Systémový lupus erytematodus
Nefrotický syndrom
Nadváha a obezita
Mikroalbuminurie
Infekční choroby
Operace, trauma, imobilizace
Těhotenství a laktace
Způsobené prostředím Perorální antikoncepce
Hormonální substituční terapie
Antipsychotika
Letecká přeprava (dlouhé vzdálenosti)
Vysoká hladina faktoru VIII
APC-resistence
Smíšené
Hyperhomocysteinemie
Vysoká hladina faktoru IX
Vysoká hladina faktoru XI
Abnormality fibrinolýzy
Vysoká hladina CRP
Částečně potvrzené
Kouření
Dyslipidemie
Mužské pohlaví
Jednotlivé vrozené rizikové faktory žilní trombózy mají odlišný klinický „dopad“ na
daného jednotlivce, popřípadě trvalého nositele. Rizikové faktory mají totiž různé relativní
riziko TEN v závislosti na jeho četnosti v populaci a u nemocných nebo na typu závažnosti
defektu ve vazbě na typ genotypu (heterozygot/homozygot). Navíc riziko trombóz výrazně
stoupá při kombinaci jednotlivých faktorů, protože se pravděpodobnosti nesčítají, ale násobí.
Riziko TEN vzrůstá s věkem, navíc se v různém věku objevují různé získané rizikové faktory
(tabulka 26).
66
Tabulka 26. Riziko TEN při získaném rizikovém faktoru (podle Leiden Thrombophilia
Study) (Rosendaal, 1999)
Poměr šancí
Rizikový faktor
Pacienti (%)
Kontroly (%)
Operace
85 (18)
17 (3,6)
(OR)
5,9
Hospitalizace*
59 (12)
6 (1,3)
11,1
Imobilizace**
17 (3,6)
2 (0,4)
8,9
Těhotenství
8 (5,0)
2 (1,3)
4,2
Šestinedělí
13 (8,2)
1 (0,6)
14,1
Perorální antikoncepce
109 (70)
65 (38)
3,8
*hospitalizace (bez operace), **imobilizace (ne v nemocnici) > 13 dní
Laboratorní rizikové faktory žilní TEN
APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C
APC rezistence (APC-R) byla definována jako abnormálně nízká antikoagulační
odpověď plazmy na přidání exogenního APC (plazma normálních osob reaguje na přidání
exogenního APC prodloužením doby srážení). Dědičná APC rezistence je způsobena mutací
genu pro faktor V, která se podle místa objevu nazývá leidenská. FV Leiden je zodpovědný
za 90–95 % případů APC-R.
Heterozygotní výskyt
mutace FV Leiden jeví značnou geografickou závislost.
V holandské populaci byla zjištěna prevalence 2 %, ve Švédsku 7 % (Bertina et al., 1995;
Dahlbäck, 1995). V Evropě je obecně vyšší v severní části kontinentu s výjimkou některých
středomořských států (Kypr, Řecko). Ve východočeské oblasti prokázal Dulíček a
spolupracovníci FV Leiden u 1,6 % dárců krve (Dulíček et al., 1996). APC rezistence se
projevuje sklonem k žilním, méně často k arteriálním trombózám. U osob s leidenskou
mutací F V však k jejich spontánnímu vzniku většinou nedojde. U heterozygotů FV Leiden
vzniká až 7x vyšší relativní riziko hluboké žilní trombózy a 4–5x větší relativní riziko její
rekurence, u homozygotů až 80x (Rosendaal, 1995). U osob s heterozygotní formou dochází
k trombózám často jen tehdy, když se k tomuto defektu přidruží i další rizika. Těmi jsou
například pooperační stavy s imobilizací, léčba estrogeny, těhotenství a obezita. Se získanou
APC-R se setkáváme v těhotenství, u obézních, při terapii estrogeny, při zvýšené hladině
fibrinogenu, faktoru VIII a cholesterolu, v přítomnosti lupus anticoagulans a u řady dalších
stavů (Tosetto et al., 1997).
67
Mutace protrombinu (faktoru II) 20210 G/A
Bodová mutace v 3´-UTR (v nepřepisované oblasti) mRNA protrombinu (20210
GA) u postižených jedinců vyvolá zvýšení produkce protrombinu (130 %), a tím i větší
dispozici ke srážení krve (Port et al., 1996). Tato mutace se vyskytuje v evropské populaci
kolem 2 % (Rosendaal et al., 1998). Mutace protrombinu 20210G/A je nalézána ve vysoké
frekvenci (18 %) u vybraných jedinců z trombofilních rodin a v 6,2 % u neselektovaných
nemocných s první žilní trombózou. Heterozygotní nositelé této mutace mají asi trojnásobně
větší riziko trombózy než jedinci bez mutace (Poort et al., 1996).
Deficit antitrombinu (AT)
Deficit AT je vzácný. U zdravé populace je prevalence I. typu deficitu 0,02 % (Tait et
al., 1994). U pacientů s hlubokou žilní trombózou je deficit AT nacházen asi v 0,5–1 %
případů (Heijboer et al., 1990; Mateo et al., 1997). Deficit AT zvyšuje riziko TEN 5x (Koster
et al., 1995a), ale relativní riziko TEN je 25–50násobné (Rosendaal, 1999).
Deficit proteinu C (PC)
Fenotypově rozlišujeme 2 typy deficitů PC. Typ I má snížený antigen i funkční
aktivitu, typ II má sníženou aktivitu a normální antigenicitu. Prevalence deficitu PC mezi
nemocnými s žilním tromboembolizmem je okolo 3 % (Koster et al., 1995a), s relativním
rizikem TEN pro jedince s deficitem PC 10–15násobným.
Deficit proteinu S (PS)
Hladiny PS jsou mírně vyšší u mužů než u žen. V těhotenství hladina PS fyziologicky
postupně klesá (Clark et al., 1998), s nejnižší hladinou v době porodu. Nižší hladiny PS jsou
rovněž u žen užívajících estrogenní perorální antikoncepci nebo hormonální substituční
terapii (Malm et al., 1988). Se získaným deficitem PS se dále setkáváme při onemocnění
jater, u DIC, při zánětlivých onemocněních a sepsi, v přítomnosti inhibitorů, u
antifosfolipidového syndromu.
Abnormality fibrinogenu (dysfibrinogenemie)
U dysfibrinogenemií spojených s trombofilií je změna molekuly fibrinogenu v oblasti
C terminálních částí Aα a γ řetezců nebo v oblasti N terminální části řetezce B. Výskyt
dysfibrinogenemií je v populaci velmi nízký (0,8 %). Většinou je omezen na členy rodiny
probanda, ale výrazně zvyšuje výskyt trombózy v šestinedělí nebo je spojen se ztrátami plodu
68
(Haverkate a Samama, 1995). Zvýšené hladiny fibrinogenu nalézáme v těhotenství, při
zánětu, u maligních procesů, v pooperačním průběhu.
Aktivace destiček
Vedle syndromu lepivých destiček (sticky platelet syndrome – SPS), autosomálně
dominantního
onemocnění
destiček
charakterizované
arteriálními
a
žilními
tromboembolickými příhodami, může být aktivace destiček způsobena hyperprolaktinemií.
Přesný mechanismus vlivu zvýšených hladin prolaktinu v patogenezi trombózy nebyl
dosud uspokojivě objasněn, nicméně prolaktin je považován za jeden z faktorů, které vedou
ke zvýšené agregaci destiček (Wallaschofski et al., 2001; Wallaschofski
Wallaschofski
et al., 2003a;
et al., 2004; Urban et al., 2007). Hypotéza o vlivu prolaktinu na vznik
tromboembolické nemoci byla odvozena od pozorování zvýšeného výskytu žilních
tromboembolických
komplikací
během
těhotentství
a
laktace.
Wallaschofski
se
spolupracovníky na základě klinických pozorování stanovili hypotézu, že zvýšená hladina
prolaktinu je zahrnuta v procesu aktivace destiček (Wallaschofski et al., 2001; Wallaschofski
et al., 2003b).
Mechanismus působení prolaktinu na proces agregace destiček popsal také
Wallaschofski (2003a). Vysoké dávky prolaktinu potencují ADP-stimulovanou agregaci
destiček, ale samotný prolaktin agregaci neovlivňuje, navíc nepotencuje trombinem nebo
kolagenem stimulovanou agregaci. Analogicky jako ADP P2Y12 receptor je aktivace alfa-2adrenergního receptoru spojena s Gi proteinem, zatímco serotonin je analogicky jako ADP
P2Y1 receptor spojen s aktivací Gq proteinu. Prolaktin a adrenalin samostatně nevedou
k agregaci destiček, ale jejich kombinace ano. Serotonin samotný vede ke slabé agregaci
destiček a ve spojení s prolaktinem se agregace nezvyšuje. Kombinace serotoninu a
adrenalinu vede ke kompletní agregaci destiček, z čehož vyplývá, že prolaktin má vztah k Gq.
Změna tvaru destiček je indukována prostřednictvím Gq proteinů. Ke změně tvaru vede
jenom serotonin, nikoli prolaktin. To znamená, že prolaktinové receptory nejsou přímo
spojeny s Gq proteiny, ale uplatňují se až v dalších dějích. Potenciálním místem účinku
signálu z prolaktinových receptorů je proteinkináza C, která je jedním z klíčových enzymů
v kaskádě dějů spojených s Gq proteinem. Prolaktinové receptory jsou nekinázové a k jejich
aktivaci je třeba s receptorem spojených kináz, tzv. Janus kináz. K aktivaci destiček přispívá
prolaktin rovněž aditivním efektem při fosforylaci proteinkinázy C. Předpokládané
mechanismy účinku prolaktinu na funkci krevních destiček ukazuje obrázek 11. V další práci
69
Wallaschofski et al. (2004) prokázali významný vliv hyperprolaktinemie na expresi Pselektinu ve srovnání s dalším potenciálním kofaktorem trombogeneze leptinem.
Obrázek 11. Model zobrazující možné mechanismy a fyziologické důsledky působení
prolaktinu v krevních destičkách (upraveno podle Wallaschofski 2003a; Urban et al., 2007)
AC – adenylátcykláza, ADP – adenosindifosfát, cAMP – cyklický adenosinmonofosfát, DAG – 1,2diacylgylcerol, Gq, Gαi – G-proteiny, JAK – Janus kinázy, MLC – myosinový lehký řetězec, MLCK – MLC
kináza, PKC – proteinkináza C, PLC – fosfolipáza C, PRL – prolaktin, STAT – transduktor a aktivátor
transkripce, VASP-P – vazodilátorem stimulovaný fosfoprotein
Antifosfolipidový syndrom (APS)
Termín APS byl poprvé použit v souvislosti s hyperkoagulací a antifosfolipidovými
protilátkami Hughesem a Harrisem v roce 1986 (Hughes et al., 1986). Z hlediska psychóz a
léčby antipsychotiky
je
důležitým
etiopatogenetickým
činitelem
TEN
přítomnost
antifosfolipidových protilátek. Antifosfolipidový syndrom je charakterizován přítomností
venózních, arteriálních i mikrocirkulačních trombóz, rekurentních předčasně ukončených
těhotenství
a
trombocytopenie
v přítomnosti
antifosfolipidových
protilátek
(APA)
(diagnostická kritéria viz tabulka 27). Může být onemocněním vznikajícím bez jiné zjistitelné
příčiny, pak jde o primární antifosfolipidový syndrom. Přítomnost APA a uvedených
klinických manifestací může provázet i řadu revmatických (převážně systémové onemocnění
70
pojiva), nádorových a infekčních onemocnění, či léky indukovaných stavů (sekundárním
APS).
Antifosfolipidové protilátky (APA) jsou protilátky proti plazmatickým proteinům
(fosfolipid-dependentní) vázaným na negativně nabitý, nejčastěji fosfolipidový povrch. Jde o
velmi nehomogenní skupinu protilátek, které různě významně a různým způsobem zasahují
do procesu krevního srážení a výsledkem tohoto působení zpravidla bývá trombofilie.
Trombóza (žilní a/nebo arteriální), makrotrombóza nebo mikrotrombotizace v nejrůznějších
orgánech jsou pak zodpovědné za převážnou většinu klinických projevů APS.
Z klinického pohledu a pro potřeby diagnostiky je třeba rozlišovat antikardiolipinové
protilátky (ACLA) a protilátky proti lupus anticoagulans (LA). ACLA jsou prokazovány
v séru metodou ELISA, použitý antigen je kardiolipin. Rozdělujeme je dále na ACLA typ A,
které zasahují do fosfolipid dependentních koagulačních testů, a ACLA typ B – fosfolipid,
které dependentní koagulační testy neovlivňují. Protilátky typu lupus anticoagulans se
prokazují na základě své schopnosti prodlužovat fosfolipid dependentní koagulační testy. Jsou
děleny na antiß2-glykoprotein I protilátky a vlastní LA protilátky (jako cílový antigen
převážně rozeznávají protrombin).
ACLA se vyskytují mnohem častěji než LA, a to v poměru 5–6 : 1. APA jsou
nalézány mezi 1–5 % i u mladých zdravých osob, jejich prevalence stoupá s věkem, zejména
u starších osob s koexistujícím chronickým onemocněním. V průřezových studiích bylo
prokázáno dvojnásobné zvýšení rizika TEN v přítomnosti ACLA a 5–10násobné při průkazu
LA. Prospektivní práce zjistily, že APA jsou spojeny s dvojnásobně zvýšeným rizikem
recidivy TEN po vysazení antikoagulační terapie (Buliková et al., 2009).
Tabulka 27. Revidovaná kritéria antifosfolipidového syndromu (Miyakis et al., 2006). Pro
diagnózu je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria.
Klinická kritéria
jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy,
Trombóza
případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či orgánu; je prokázána
objektivními validovanými kritérii,
v případě histopatologického
průkazu bez známek zánětu v cévní stěně
Porucha
těhotenství
a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního
plodu v nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální
morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením
71
b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního
novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké
preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných
známkách placentární insuficience
c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10.
týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních
abnormit matky a po vyloučení chromozomálních abnormit rodičů
Laboratorní kritéria
je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více
týdnů
LA
je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu
a hemostázu
je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu, ve středním a
ACLA
vysokém titru (tj. >40 GPL či MPL nebo >99. percentil), je prokázán
dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů, je měřen
standardizovaným typem metody ELISA
je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu (titr >99.
anti2-GP I
percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více
týdnů standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu
ACLA – antikardiolipinové protilátky; anti2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I; ELISA – EnzymeLinked ImmunoSorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech); GPL – fosfolipidové jednotky
ve třídě IgG; LA – lupus anticoagulans; MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM
Široké klinické spektrum manifestace antifosfolipidových protilátek lze rozdělit do
několika poměrně ucelených oblastí (tabulka 28).
Riziko trombózy závisí na typu
antifosfolipidové protilátky, resp. jejich kombinací. Nejvyšší riziko komplikací se zdá být
spojeno s kombinovaným výskytem LA a ACLA IgG a/nebo anti2-GPI IgG (Buliková et
al., 2009).
72
Tabulka 28. Klinické spektrum manifestací antifosfolipidových protilátek (Erkan a Lockshin,
2006)
asymptomatická přítomnost antifosfolipidových protilátek
antifosfolipidový syndrom s cévní manifestací
„katastrofický“ antifosfolipidový syndrom
antifosfolipidový syndrom s výlučně gestační manifestací
asymptomatická pozitivita antifosfolipidových protilátek s netrombogenní manifestací
Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy)
V roce 1969 McCully v posmrtné analýze poprvé popsal přítomnost závažné
arteriální trombózy a aterosklerózy u dvou dětí se zvýšenou koncentrací homocysteinu v séru
a hyperhomocysteinurií. Mírná hyperhomocysteinemie je definována jako hladina
plazmatického nebo sérového homocysteinu nad 95. percentilem ve skupině zdravých
jedinců. Normální hladina homocysteinu v plazmě je 5–15 mol/l, při MHHcy jsou hodnoty
v rozmezí 15–30 mol/l. MHHcy je nezávislým rizikovým faktorem ischemické choroby
srdeční, žilní tromboembolické nemoci a cévní mozkové příhody (Boushey et al., 1995).
MHHcy s hladinou převyšující 18,5 mol/l je spojena s 2–2,5násobným zvýšením rizika žilní
trombózy a 3–4násobným zvýšením rizika při hodnotách nad 20 mol/l (den Heijer et al.,
1996; Simioni et al., 1996). Ve skupině pacientů s žilní trombózou mladších 40 let se
MHHcy vyskytuje v prevalenci 11–19 %. Ve věkově srovnatelné zdravé populaci je
prevalence MHHcy 10,6 % (Falcon et al., 1994; Rosendaal 1997). MHHcy je výsledkem
vrozených i získaných faktorů nebo jejich kombinací.
Zvýšená hladinu homocysteinu je popsána při sníženém příjmu folátů a vitaminu B 6 a
B12 (Ubbink et al., 1993), při chronické renální nedostatečnosti (Ueland et al., 2000), při
terapii antikonvulzivy (karbamazepin, fenytoin), cytostatiky (methotrexát) (McCully 1996;
Žák 2001). Hladina homocysteinu stoupá s věkem. Nejčastější genetickou variantou, která
může
způsobit
hyperhomocysteinemii,
je
termolabilní
mutace
enzymu
5,10-
metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR C677T). Homozygotní varianta mutace MTHFR
C667T se v evropské populaci vyskytuje u 10–15 %, heterozygotní forma v 35–45 % (Frosst
et al., 1995; Brattström et al., 1998). Izolovaný nález mutace MTHFR C677T dnes není
73
považován za validní samostatné riziko TEN. Hyperhomocysteinemie má také vztah k
některým nekardiovaskulárním onemocněním (Alzheimerova choroba, demence, poruchy
kognitivních funkcí).
Vysoká hladina faktoru VIII (F VIII)
Riziko TEN stoupá s hladinou F VIII. Jedinci s hladinou F VIII nad 150 IU/dl mají
3násobně vyšší riziko TEN než jedinci s hodnotou F VIII pod 150 IU/dl a 6násobně vyšší
riziko ve srovnání s jedinci s hladinou F VIII pod 100 IU/dl (Koster et al., 1995b). Nemocní
s hladinou F VIII 150 IU/dl mají 2,7násobně vyšší riziko TEN. Hodnoty FVIII nad 270 IU/dl
zvyšují riziko žilní trombózy téměř 9x, při hodnotě nad 300 IU/dl je toto riziko téměř
20násobné v porovnání s hodnotami pod 141 IU/dl (Wells et al., 2009).
U mladých
nemocných s TEN do 40 let byla v Leiden Thrombophilia Study prevalence vysoké hladiny
faktoru VIII (nad 150 IU/dl) 25 % a u kontrol 11,8 % (Rosendaal, 1997). Celkově se vysoká
hladina F VIII podílí na 16 % všech trombotických příhod (Rosendaal, 1999). F VIII není
reaktant akutní fáze a etiologie jeho vysoké hladiny není přesně známa.
Hladina F VIII
stoupá s věkem. Je zde nalézána i určitá souvislost s krevním skupinovým systémem AB0.
Jedinci s krevní skupinou 0 mají méně F VIII než jedinci s A, B nebo AB krevní skupinou.
Ve studiích, kde byli sledováni rodinní příslušníci nemocných s TEN, bylo prokázáno, že
vysoká hladina F VIII se v rodinách vyskytuje ve zvýšeném procentu. Vysoké hladiny F
VIII přetrvávaly nezávisle na akutní fázi a hladině von Wilebrandova faktoru. Tato data
podporují spekulace o vrozené příčině stavu (Kraaijenhagen et al., 2000; O´Donnel et al.,
1999). Osoby s konstitučně zvýšenou hladinou F VIII měly za 2 roky po prodělané žilní
trombóze a po vysazení antikoagulační léčby 37 % recidiv TEN (Kyrle et al., 2000). Fakta o
přetrvávajících vyšších hodnotách F VIII jako prediktorech rekurence TEN potvrzují i data
z recentních prací (Cosmi et al., 2008, Eischer et al., 2009).
Abnormality fibrinolýzy
Jsou charakterizovány zvýšenými hodnotami inhibitoru plazminogenového aktivátoru
(PAI-1), ¨snížením plazminogenu a vyššími hladinami tkáňového aktivátoru plazminogenu
(tPA). Zvýšenou hladinu PAI-1 nalézáme při horečce, v těhotenství, u zánětů, po infarktu
myokardu, u obezity, DM. Nemocní s poruchami fibrinolýzy mají častější arteriální
postižení.
74
Vysoká hladina faktoru IX (F IX)
F IX na rozdíl od F VIII není reaktantem akutní fáze. Jeho zvýšení tedy nemůže být
způsobeno zánětem a je podmíněno geneticky. Výskyt primárního zvýšení hladiny F IX
(více než 1290 IU/l) se odhaduje u asi 10 % populace (van Hylckama Vlieg, 2000).
Vysoká hladina faktoru XI (F XI)
Zvýšená hladina F XI je nezávislým rizikovým faktorem TEN a vyskytuje se u 10 %
populace. Hladina F XI mírně stoupá s věkem (Meijers et al., 2000).
Endoteliální dysfunkce, solubilní P-selektin, hsCRP ve vztahu k trombóze
Zánět endotelu a jeho dysfunkce jsou spojeny s trombogenezí a také aterogenezí.
Funkci cévního endotelu narušují různé vlivy: vyšší krevní tlak, vysoká hladina glukózy, LDL
cholesterol, hyperhomocysteinemie, kouření a další faktory (obrázky 12 a 13 ).
Obrázek 12. Hlavní složky v patogenezi žilní i arteriální trombózy.
75
Obrázek 13. Faktory uplatňující se v patogenezi endoteliální dysfunkce.
Opakovaně byla zjištěna souvislost mezi inzulinovou rezistencí a endotelovou
dysfunkcí. Vliv inzulinové rezistence na endotelovou dysfunkci zprostředkovává zánět. Zánět
endotelu se projevuje vyššími hladinami cirkulujících cytoadhezivních molekul – selektinu E
a P, integrinů i molekul ICAM (intercellular adhesion molecule) a VCAM (vascular cell
adhesion molecule). V poslední době mnoho studií zkoumá úlohu cytoadhezivních molekul
(jako je sP-selektin) v koagulaci krve a arteriální i žilní trombóze.
sP-selektin je transmembránový glykoprotein, který se nachází v alfa granulích
destiček a uvnitř Weibel-Palladeových endoteliálních buněk. Během buněčné aktivace se Pselektin přesouvá na povrch buněk, kde je jeho část uvolňována do plazmy v rozpustné formě
(solubilní P-selektin; sP-selektin). P-selektin je zodpovědný za migraci a adhezi leukocytů ke
stimulaci endoteliálních buněk a krevních destiček. P-selektin má důležitou roli ve spojení
zánětu s trombózou a obecně se uplatňuje v patogenezi jak arteriální, tak žilní trombózy (Ay
et al., 2007a). Vysoké koncentrace sP-selektinu byly prokázány ve studiích u nemocných
s nestabilní anginou pectoris (Ikeda et al., 1995), aterosklerózou (Blann et al., 1995) a akutní
ischemickou mozkovou příhodou (Nadar et al., 2004). Rovněž u pacientů s žilním
76
tromboembolismem byly zaznamenány zvýšené hladiny sP-selektinu v době krátce po akutní
příhodě (Smith et al., 1999; Rectenwald et al., 2005), ale i v odstupu několika měsíců (Blann
et al., 2000). Ay et al. v recentní studii (2007b) sledovali hladiny sP-selektinu a jeho genovou
variaci (P-selektin Thr715Pro varianta) ve skupině 116 jedinců s dokumentovanou
opakovanou žilní trombózou a plicní embolií a nejméně jednou spontánní příhodou. Zvýšené
koncentrace sP-selektinu byly ve spojení s žilním tromboembolismem a genotypem. Hladiny
sP-selektinu byly nižší u jedinců s Thr715Pro variantou. Zvýšené koncentrace sP-selektinu u
rekurentního žilního tromboembolismu byly rovněž prokázány i ve studii Kyrleho et al.
(2007).
Zvýšená
exprese
P-selektinu
při
hyperprolaktinemii
indukované
léčbou
antipsychotiky je spojena s rizikem aktivace krevního srážení (Wallaschofski et al., 2001;
Wallaschofski et al., 2003a; Wallaschofski et al., 2003b).
Zvýšené hladiny cytoadhezivních molekul včetně sP-selektinu byly pozorovány u
osob s nadváhou a kombinovanou dyslipidemií (Kvasnička et al., 2001). U pacientů s projevy
metabolického syndromu byly pozorovány vyšší hladiny prozánětlivých cytokinů, např.
TNFα, IL-6 a IL-1. Zmíněné látky jsou produkovány zejména v monocytech a hrají důležitou
spojovací úlohu mezi obezitou, inzulinovou rezistencí a sníženou fibrinolýzou. Tyto
prozánětlivé cytokiny stimulují řadu tkání k tvorbě zánětlivých cytokinů, z nichž
nejdůležitější je CRP. Nízké hladiny CRP stanovené senzitivní metodou, tj. hs (high
sensitivity) - CRP, jsou citlivým a spolehlivým markerem mírného cévního zánětu a také
nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací u jedinců s metabolickým
syndromem. Za referenční hladinu hsCRP s nízkým rizikem pro kardiovaskulární onemocnění
(KVO) se považuje hodnota nižší než 1 mg/l, se středním rizikem hodnota 1–3 mg/l a
vysokým rizikem hodnota větší než 3 mg/l. Nízké známky zánětu jsou pozorovány u
metabolického syndromu a aterosklerózy. Zánět může spustit koagulační kaskádu
v arteriálním i žilním systému. C-reaktivní protein (CRP) je považován za ukazatel zánětu a
v prospektivních studiích byla prokázána jeho role u infarktu myokardu a ischemické
mozkové příhody (Ridker et al., 1997; Ridker et al., 1998).
Některé studie prokázaly zvýšené hodnoty zánětlivých cytokinů u pacientů s žilní
trombózou, ale není jasné, zda tato elevace markerů zánětu je příčinou, nebo následkem žilní
trombózy (Fox a Kahn, 2005). Dvě prospektivní kohortové studie, které bohužel měly malý
počet nemocných (101, resp. 159), nezjistily pozitivní korelaci mezi zvýšením CRP a
následnou žilní trombózou (Ridker et al., 1997; Tsai et al., 2002). V prospektivní populační
studii Quist-Paulsen (2009) sledoval rizikové kardiovaskulární faktory u žilní trombózy. Byla
hodnocena data 515 pacientů s první epizodou žilního tromboembolismu a 1505
77
odpovídajících kontrol. Bylo zjištěno silné spojení mezi vyššími hodnotami CRP a spontánní
TEN. Tato závislost byla významná zejména v prvním roce od odběru krve. Kromě toho, že
elevace CRP byla prediktorem následné TEN, bylo konstatováno, že nadváha a obezita
zvyšují riziko TEN 1,5 -2x a stejně tak je nezávislým rizikovým faktorem TEN výskyt
infarktu myokardu do 60. roku života u příbuzných prvního stupně. Nebyla prokázána
spojitost mezi TEN a hodnotou lipidů, glykemie, diabetem a kouřením. Rovněž ve velké
prospektivní populační studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities; 10 505 jedinců)
byla zvýšená hodnota CRP nezávislým rizikovým faktorem vzniku TEN, která byla spontánní
nebo bez vazby s malignitou. Riziko TEN stoupalo s elevací CRP (Folsom et al., 2009).
Glynn a spolupracovníci (2009) provedli studii zahrnující více než 17 000 pacientů se
zvýšenou hladinou LDL cholesterolu nebo CRP (>2 mg/l). Porovnávali první výskyt TEN a
kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris nebo smrt z kardiovaskulárních příčin) ve skupině pacientů
užívajících rosuvastatin a ve skupině bez léčby statinem. Skupina s rosuvastatinem měla
významně nižší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Bylo zaznamenáno snížení
rizika TEN o 43 % a redukce rizika kardiovaskulární příhody o 44 %.
Endoteliální dysfunkce se známkami zánětu ve stěně arterií hraje zásadní úlohu
v rozvoji mikroalbuminurie. Ta je známkou narušení glomerulů ledvin, ale je zároveň
markerem vysokého rizika mikro- i makroangiopatických komplikací u osob s metabolickými
příznaky a diabetem. Mikroalbuminurie je ukazatelem rizika kardiovaskulárního onemocnění
i celkové mortality. Mikroalbuminurie je také nezávislým rizikovým faktorem rozvoje žilního
tromboembolismu (Mahmoodi et al., 2009). Narušená funkce endotelu cév je projevem
dysbalance hemostázy a projevuje se vyššími hladinami prokoagulačních faktorů, např. von
Willebrandova faktoru, fibrinogenu, solubilního trombomodulinu a endotelinu-1.
Klinické rizikové faktory žilní TEN
Anamnéza TEN
Opakované epizody představují 1/4 až 1/3 epizod akutních TEN (Anderson et al.,
1991; Oger, 2000). U nemocných, kteří prodělali spontánní žilní trombózu nebo mají žilní
tromboembolismy v rodinné anamnéze, je vyšší četnost rekurencí nejčastěji pro skrytý
vrozený trombofilní stav. Klinická anamnéza prodělané TEN výrazně zvyšuje riziko
pooperační hluboké žilní trombózy. V řadě studií bylo multivariantní analýzou prokázáno, že
pozitivní anamnéza TEN je nezávislým rizikovým faktorem (Flordal et al., 1996).
78
Imobilizace a „economy class syndrom”
Znehybnění na lůžku je dlouho známou příčinou žilní trombózy. Uplatňuje se u
nemocných po iktech, u nemocných po úrazech, fixacích končetin a při nedostatku místa a
pohybu pro dolní končetiny při cestě dopravním prostředkem na dlouhých cestách. Při těchto
situacích je porušena funkce svalstva dolních končetin jako pumpy pro žilní průtok. V Leiden
Thrombophilia Study byla četnost žilní trombózy u imobilizovaných nemocných 15,6 % a u
chodících pouze 1,7 %. Imobilizace zvyšovala riziko trombózy asi 9krát (Rosendaal, 1999).
Význam imobilizace pro vznik žilní trombózy je zjevný. Vzhledem k rozdílným definicím
imobilizace se ale obtížně kvantifikuje (Van der Meer et al., 1997).
Riziko TEN se se zvyšuje při cestování delším než 6 hodin. Incidence závažné plicní
embolie v letecké dopravě se úměrně zvyšuje se vzdáleností, kterou osoby absolvují. Při
cestování do 5000 km je incidence 0,01 případu na 1 000 000; nad 5000 km 1,5 a incidence
PE narůstá na 4,8/1 000 000 pasažérů při letech na vzdálenost delší než 10 000 km
(Lapostolle et al., 2001).
Operace a trauma
Rizika trombózy po úrazech jsou podobná jako při závažných chirurgických
výkonech. Nejvíce, 50–60 %, je riziko TEN při úrazech hlavy, páteře a pánve. Vysoké riziko
je i při zlomeninách dolních končetin. Patogenetickou roli zde hraje delší imobilizace a žilní
stáza. Fatální plicní embolie se objevuje u nemocných se závažnými úrazy, bez profylaxe, od
0,5 do 2,0 %. Mnohočetná poranění představují významnější riziko. Riziko TEN zvyšují
obecné faktory, jako je věk, centrální žilní katétry a imobilizace delší než 3 dny (Koster et al.,
1995a). Rozsáhlé operace, zejména ortopedické a neurochirurgické i operace břišní a pánevní,
patří mezi nejrizikovější faktory vzniku TEN. U ortopedických operací na dolních
končetinách je riziko žilní trombózy mezi 30–50 % (Cohen et al., 1973).
Na zvýšeném riziku TEN se podílí především aktivace koagulace, stáza, snížená
fibrinolýza a poškození endotelu. Důležitou roli hrají typ a trvání chirurgického výkonu,
ortopedický výkon, druh anestezie, mnohočetné trauma, pánevní nebo břišní operace. Riziko
TEN dále zvyšují faktory, které závisí na stavu nemocného: varixy na dolních končetinách,
předchozí TEN, malignita, vysoký věk (nad 70 let), obezita, pooperační a perioperační
infekce, antikoncepce (perorální), stav hydratace, anamnéza srdečního infarktu a náhlé cévní
příhody mozkové (Lin et el, 1998; Lindahl et al., 1999).
79
Perorální antikoncepce
Podle řady studií současné užívání perorální antikoncepce zvyšuje riziko TEN 4–5x
(Vandenbroucke et al., 1994; van Hylckama Vlieg, 2009). Nejsou rozdílné výsledky
v četnosti trombotických komplikací mezi dávkováním 30 µg a 50 µg ethinylestradiolu a
nejsou studie, které by jasně prokázaly, že kontraceptiva obsahující 20 µg ethinylestradiolu
mají menší riziko TEN. V recentní stuii MEGA byl analyzován vliv progestogenů
v kombinovaných orálních preparátech na riziko TEN. Levonorgestrel zvyšoval riziko TEN
téměř 4x v porovnání s ženami, které neužívaly perorální antikoncepci, zatímco riziko TEN
pro gestogen bylo 5,6násobné, pro desogestrel 7,3násobné, 6,8násobné u cyproteronu a 6,3x
vyšší pro drospirenon (van Hylckama Vlieg, 2009). U žen, které užívají perorální
antikoncepci a
jsou nositelky homozygotní mutace FV Leiden, se zvyšuje riziko žilní
trombózy 35x (Daly et al., 1996; Dulíček et al., 2000).
Hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy, HRT)
HRT má snížit postmenopauzální výskyt osteoporózy, rozvoj kardiovaskulárních
chorob, zejména srdečního infarktu. V roce 1996 byly dokončeny 3 studie, které prokázaly
zvýšení rizika žilních tromboembolismů u žen užívajících HRT oproti ženám, které HRT
neměly. Relativní riziko se pohybovalo mezi 2,1 až 3,6násobkem. Nebyly rozdíly ve způsobu
užívání HRT (transdermálně, podkožně, perorálně) (Daly et al., 1996; Grodstein et al., 1996;
Jick et al., 1996). Dávka estrogenů při této léčbě je velmi nízká, zpravidla do 5 µg. Přesto je
četnost žilní trombózy srovnatelná s četností u žen, které užívají perorální antikoncepci.
Příčinou bude zřejmě vyšší věk žen, neboť četnost žilní trombózy u žen v premenopauze je
významně nižší než u žen po klimakteriu (Grady et al., 2000). Současný výskyt
pretrombotické dispozice ( FV Leiden, mutace protrombinu 20210G/A) u žen užívajících
HRT násobí relativní riziko vzniku žilní trombózy, ale i přispívá ke zvýšenému riziku
srdečního infarktu (Malý a Dulíček, 2002; Hudeček et al., 1999).
Ovariální hyperstimulace
Poměrně novým rizikovým faktorem TEN je asistovaná reprodukce při léčbě
neplodnosti u žen, která vede k ovariální hyperstimulaci (OHS). Při OHS stoupají hladiny
estradiolu 10násobně nad normální hodnoty. OHS je hyperkoagulační stav, který provází v
2–6 % in vitro fertilizaci. Polycystická ovaria patří mezi rizikové faktory OHS. Trombóza se
v typickém případě objeví mezi 7.–10. týdnem gestace (Arya et al., 2001). Klinicky kromě
hluboké žilní trombózy byly překvapivě ve vysokém procentu dokumentovány hluboké žilní
80
trombózy horních končetin (60 %) a intrakraniální; 25 % žen mělo arteriální trombózu
s predilekcí v mozkovém řečišti.
Těhotenství a šestinedělí
Plicní embolie a žilní trombóza jsou jednou z hlavních příčin onemocnění a úmrtí v
těhotenství a šestinedělí. Incidence TEN v těhotenství
a šestinedělí je 0,13–0,85/1000
těhotenství (Simpson et al., 2001). Těhotenství je spojeno se zřetelnou alterací koagulačních
proteinů a fibrinolytického systému. Vrozené trombofilní stavy samozřejmě mnohonásobně
zvyšují riziko TEN. Podle studie Leiden Thrombophilia Study je těhotenství spojeno se
4násobným rizikem a šestinedělí se 14násobným rizikem TEN (Kostner et al., 1995a). Další
rizikové faktory, který zvyšují riziko TEN v graviditě a šestinedělí, jsou: věk nad 35 let,
porod sectio caesarea, BMI > 25, gestace v době porodu pod 36. týden, onemocnění srdce,
pozitivní rodinná či osobní anamnéza TEN, krevní skupina A a náhradní způsob kojení a
perzistující trombofilní stav (Simpson et al., 2001).
Obezita a metabolické změny
Abdominální obezita
je získaným trombofilním stavem především pro snížení
fibrinolytické aktivity a kapacity. Viscerální tuk produkuje ve zvýšené míře PAI-1 a vytváří
tím nerovnováhu mezi produkcí tPA a PAI-1. Porucha fibrinolýzy se více uplatňuje ve
zvýšené četnosti arteriálních trombóz. V žilním systému se tento faktor uplatňuje méně
(Widimský a Malý, 2005). Ve studii případů a kontrol byla obezita, jako nezávislý faktor na
pohlaví a věku, spojena s 2násobným zvýšením rizika hluboké žilní trombózy. Obezita
korelovala s vyššími hladinami faktoru VIII a IX, ne však s hodnotami fibrinogenu.
V kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce a BMI vyšším než 25 kg/m2 riziko žilní
trombózy vzrostlo na 10násobné (Abdollahi et al., 2003).
Souvislost mezi obezitou a vznikem TEN je tedy dobře známa. Severinsen a spol.
prokázali (2009a), že všechny způsoby měření obezity (tělesná hmotnost, BMI, měření
obvodu pasů a boků nebo stanovení celkové hmoty tělesného tuku) jsou prediktorem TEN a
tato asociace přetrvává i po přizpůsobení známým kardiovaskulárním rizikovým faktorům.
Bylo zjištěno, že všechny typy obezity zvyšují riziko TEN, ale rozložení tělesného tuku hraje
určitou, zatím nejasnou úlohu. Stanovení obvodu boků bylo prediktivním faktorem TEN u
žen, zatímco u mužů byl vedoucím znakem obvod pasu, který nebyl prokázán ve skupině žen.
Velká retrospektivní studie sledující více než 1100 pacientů po dobu 4 let od idiopatické žilní
trombózy nebo embolie prokázala, že rekurence příhod je více u obézních osob; 60 % ze 168
81
nemocných s recidivou TEN mělo obezitu nebo nadváhu (Eichinger et al.,
2008).
Pravděpodobnost recidivy byla téměř dvojnásobná u obézních osob ve srovnání s jedinci
s normální hmotností.
V poslední době se řada studií věnuje souvislosti mezi žilní trombózou a
metabolickými problémy. Studie Agena se spolupracovníky (2006) byla první, která
prokázala souvislost mezi spontánní žilní trombózou a metabolickým syndromem.
Metabolický syndrom byl diagnostikován u 50,5 % pacientů s idiopatickou žilní trombózou a
pouze u 34,6 % kontrol. Metabolický syndrom byl nezávislým rizikovým faktorem vzniku
trombózy (OR 1,94). Vztah k BMI autoři nehodnotili, pouze zjistili nevýznamně větší výskyt
osob s BMI vyšším než 29 (25 %). K podobným výsledkům dospěli také Ay a spol. (2007),
kteří analyzovali soubor 116 pacientů s opakovanou TEN. Prokázali statisticky významný
rozdíl v prevalenci metabolického syndromu, zvýšení triglyceridů, vyšší lačné glykemie a
nízké hladiny HDL cholesterolu ve srovnání s kontrolami. Zatím největší soubory pacientů
s žilním tromboembolismem a metabolickým syndromem byly prospektivně zkoumány
v rámci studie HOPE-2, LITE a ve studii v norském Tromsø. Ray se spolupracovníky (2007)
hodnotili data více než 5000 pacientů starších 55 let se symptomatickým kardiovaskulárním
onemocněním a diabetem. Během 5letého sledování prodělalo žilní TEN 88 pacientů. Riziko
metabolického syndromu pro vznik TEN bylo nízké a nepředstavovalo v této skupině
pacientů významný rizikový faktor. Ve studii HOPE-2 však nebyla použita standardní
definice metabolického syndromu podle ATP III (nebyly měřeny triacylglyceroly a také
hodnoty krevního tlaku byly proti definicím IDF i ATP III vyšší), proto je výskyt
metabolického syndromu nižší (Sucharda, 2009). V recentní studii LITE (Longitudinal
Investigation of Thromboembolism Etiology), u více než 20 000 pacientů středního a vyššího
věku po dobu 12 let, byl prospektivně sledován výskyt TEN ve vztahu k metabolickému
syndromu podle kritérií ATP III (Steffen et al., 2009). Celkem 358 pacientů prodělalo žilní
TEN (z toho 196 spontánní). Metabolický syndrom zvyšoval riziko všech žilních TEN i
idiopatických příhod, ale pouze ve skupině mužů (hazard ratio 1,84, resp. 1,59). Toto spojení
bylo nejvíce provázáno s abdominální obezitou, a to jak u mužů, tak i u žen. Ačkoliv v této
studii obezita u obou pohlaví zvyšovala významně riziko TEN, metabolický syndrom nebo
jeho složky nepředstavovaly významné rizikové faktory v etiologii vzniku TEN. Studie
Tromsø poskytla údaje o složkách metabolického syndromu u více než 6000 dospělých osob
v průběhu téměř 11letého sledování, ve kterém došlo k první tromboembolické příhodě u 194
pacientů (Borch et al., 2009). Přítomnost metabolického syndromu zde zvýšila riziko TEN o
65 %, přičemž klíčovou roli opět sehrála abdominální obezita.
82
Christiansen se spolupracovníky (2012) prokázali, že narůstající BMI zvyšuje hladiny
FVIII a dochází k APC rezistenci. Tém je vyšší rizko vzniku TEN, které narůstá s přítomností
dalších faktorů (mutace FV Leiden, krevní skupina non-0).
Na základě uvedených skutečností se zdá, že vztah mezi metabolickým syndromem a
zvýšením rizika žilní TEN je prokázán. Podstatnou roli v etiologii hraje zřejmě obezita.
V rámci metabolického syndromu se etiologicky uplatňují prokoagulační stavy se zvýšenými
koncentracemi PAI-1, fibrinogenu, faktorů VII a VIII (obrázek 14).
Obrázek 14. Vztah viscerální obezity a protrombogenních faktorů (podle Dunn a Grant,
2005).
PAI-1 – inhibitor plazminogenového aktivátoru, vWF – vonWillebrandův faktor, F – koagulační faktor, a –
aktivovaný
Malignita
Na vzniku trombu se při nádorovém onemocnění podílejí abnormality, které můžeme
odvodit z Virchowovy triády: cévní poškození (invaze tumorem, endoteliální dysfunkce,
83
dlouhodobé venózní katétry, poškození cytokiny, radiace a polékové poškození), stáza krve
(komprese cévy tumorem) a hyperkoagulace (zvýšení fibrinogenu, snížení fibrinolytické
kapacity a aktivity, aktivace destiček, vzestup nádorových prokoagulantů aktivujících faktor
X a tkáňový faktor, antifosfolipidové protilátky) (Lip et al., 2002). Přítomnost malignity
zvyšuje riziko trombózy 7násobně ve srovnání s jedinci bez nádorového onemocnění
(Goldberg et al., 1987).
Mayův-Thurnerův syndrom (syndrom komprese pánevní žíly)
Hluboká žilní trombóza je 3–5x častější na levé dolní končetině než na pravé. Jednou
z příčin je komprese levé společné pánevní žíly. Nejčastěji je způsobena útlakem proti obratli
naléháním pravé společné pánevní tepny. Tak se může vytvořit hemodynamicky významná
překážka odtoku žilní krve z končetiny a dojít ke vzniku řady klinických symptomů s úzkým
vztahem k hluboké žilní trombóze. Intimální změny jsou atributy chronické vibrační iritace
žíly.
Věk
Riziko trombózy významně stoupá s věkem. U osob do 40 let se předpokládá
incidence tromboembolismů 1 na 10 000, u lidí nad 75 let se vyskytuje s četností 1 na 100
osob. Riziko symptomatické TEN stoupá s věkem exponenciálně – 1,9násobně za dekádu.
Celková incidence TEN je věku do 40 let 0,03 %, v 60 letech 0,09 % a v 80 letech 0,26 %
(Anderson et al., 1991; Nordström et al., 1992). Důvodem je zřejmě snížení mobility, pokles
svalového napětí, zvýšení morbidity, změny stěny cévní, narůstající koncentrace koagulačních
faktorů.
Chronická zánětlivá střevní onemocnění
Chronická zánětlivá střevní onemocnění jsou získanými trombofilními stavy, kde se
uplatňuje vyšší aktivita krevních destiček a vyšší aktivita monocytově makrofágového
systému. Monocytární aktivita má za následek výraznější expresi tkáňového faktoru, a tím
aktivitu zevního systému aktivace hemostázy. U střevních zánětlivých onemocnění byly
prokázány i nižší koncentrace inhibitorů hemostázy, především AT a PC, na kterých se snad
podílí konzumpční mechanismus (Weber et al., 1999).
84
Systémová onemocnění pojiva
TEN se nejčastěji objevuje u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) – asi
10 %, a to zejména v souvislosti s průkazem antifosfolipidových protilátek (APA) a při terapii
kortikoidy. Pokud má nemocný přítomný lupus anticoagulans, je TEN komplikací až v 50 %.
Antifosfolipidový syndrom se může vyvinout u nemocných s APA a SLE i po 20 letech
(Petri, 2000). Zvýšená tendence k TEN je popisována také u jedinců se sklerodermií,
revmatoidní artritidou, polymyositidou, Sjögrenovým syndromem, Behcetovým syndromem
(Bick a Baker, 1994).
Kouření
Vztah kouření a TEN sledovala recentně publikovaná rozsáhlá prospektivní studie
Severinsenové a kol. (2009b), zahrnující 57 054 dánských mužů a žen ve věku 50 až 64 let.
V průběhu 10 let bylo kromě užívání alkoholu, stanovení body mass indexu, sledování
fyzické aktivity a hormonální substituční léčby u žen hodnoceno, zda je kouření nezávislým
rizikovým faktorem žilní trombózy a plicní embolie. Bylo zjištěno, že aktivní kouření zvyšuje
riziko žilní TEN (HR 1,52 ve skupině žen), stejně tak i mužů s HR 1,32. Riziko kouření na
TEN bylo závislé na dávce. Bývalí kuřáci měli stejné riziko jako nekuřáci. Prospektivní studie
Goldhabera a spol. (1997) sledovala rizikové faktory plicní embolie u 112 822 žen ve věku
30–55 let, které neměly kardiovaskulární onemocnění. V průběhu 16 let sledování bylo mimo
jiné zjištěno, že obezita a kouření jsou nezávislými prediktory plicní embolie. Obézní ženy
(BMI > 29,0 kg/m2) měly vyšší riziko plicní embolie (relativní riziko 2,9), stejně jako silné
kuřačky. Současné kouření 25–34 cigaret denně představovalo relativní riziko plicní embolie
1,9. Při kouření více než 35 cigaret denně riziko stouplo na 3,3.
Samotné kouření představuje mírné až střední riziko TEN. Riziko TEN výrazněji
stoupá, pokud jsou přítomny významné rizikové faktory TEN, jako přítomnost mutace FV
Leiden, mutace protrombinu 20210A a v kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce. V
recentní rozsáhlé populační studii případů a kontrol MEGA (Pomp et al., 2009), zahrnující
téměř 4000 pacientů ve věku 25–67 let, bylo prokázáno, že kuřáci a bývalí kuřáci mají mírně
vyšší riziko TEN (OR 1,43, resp. 1,23). Podobně jako v práci Goldhabera (1997) bylo
zjištěno, že riziko TEN stoupá s počtem vykouřených cigaret. Pokud mladí aktivní kuřáci
vykouřili více než 20 krabiček za rok, měli riziko TEN 4,3 ve srovnání s mladými nekuřáky.
Ženy kuřačky užívající hormonální antikoncepci měly 8,8násobné riziko TEN.
85
Cévní mozková příhoda
Patogeneticky působí stáza v paretické končetině, imobilita, věk, kanylace centrálních
žil a zvýšení koncentrací fibrinogenu, faktoru VIII a dalších proteinových koagulačních
faktorů (Van der Meer et al., 1997). Nemocní s mozkovou příhodou měli objektivně
dokumentovanou žilní trombózou ve 20–50 %, pokud nebyla podávána prevence (Geerts et
al., 2008).
Akutní infekce a sepse
Výsledky studií u nechirugických nemocných ukazují, že frekvence TEN u pacientů
s akutním infekčním onemocněním byla kolem 15 % a podle multivariantní analýzy byla
akutní infekční onemocnění nezávislým rizikovým faktorem TEN (Alikhan et al., 2004).
Podle studie SIRIUS byla infekční onemocnění zodpovědná za téměř dvojnásobné zvýšení
rizika TEN (Samama, 2000). Sepse je provázena významným hyperkoagulačním stavem a k
aktivaci hemostázy dochází více mechanizmy.
Respirační onemocnění
Prevalence TEN u pacientů hospitalizovaných pro respirační onemocnění se pohybuje
mezi 8–25 % (Fraisse et al., 2000). Post mortem studie ukazují, že plicní embolie se vyskytla
ve 28–51 % případů pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (Prescott et al., 1981).
Chronická žilní insuficience a kmenové varixy žil dolních končetin
Některé studie ukázaly, že přítomnost varixů na dolních končetinách není nezávislým
rizikovým faktorem TEN (Alikhan et al., 2004; Goldhaber et al., 1983). Nicméně ve studii
SIRIUS byla souvislost mezi žilní insuficiencí a TEN prokázána (OR 4,5) (Samama, 2000).
Také v dalších dvou studiích (PREVENT, MEDENOX) u hospitalizovaných pacientů pro
akutní interní onemocnění se ukázalo, že přítomnost závažných varikózních žil zvyšuje riziko
proximální žilní trombózy, a je tedy výhodné podávat u těchto jedinců tromboprofylaxi
(Leizorovicz et al., 2004; Alikhan et al., 2003).
Klinické projevy a diagnostika TEN
Klinické známky hluboké žilní trombózy podle frekvence výskytu jsou: otok
končetiny, bolest, dilatace žil, viditelný kolaterální oběh a změny barvy pokožky (Widimský a
Malý, 2005) (obrázek 15). V diagnostice využíváme stanovení pravděpodobnosti onemocnění
(anamnéza a klinické vyšetření), stanovení D-dimerů, duplexní sonografii a případně
86
flebografie (MR-flebografie, CT-flebografie). V současné době doporučovaný algoritmus
diagnózy žilní trombózy (Scarvelis a Wells, 2006) zařazuje stanovení klinické
pravděpodobnosti onemocnění jako první krok. Pokud je klinicky nepravděpodobný nález
provázen negativitou D-dimerů, je možné uzavřít vyšetření jako negativní. Pozitivita Ddimerů je ověřována duplexní sonografií a při chybějících známkách žilní trombózy bývá
vyšetření uzavíráno jako negativní, v opačném případě je zahajována antikoagulační léčba.
Obrázek 15. Akutní žilní trombóza ileofemoropopliteální pravé dolní končetiny u 62letého
muže (Malý a Masopust, 2010).
Nejčastějším příznakem plicní embolie je náhle vzniklá nebo náhle zhoršená klidová
dušnost (vyskytuje se u 90–95 % pacientů). Méně časté jsou bolest a další příznaky
(Goldhaber, 1999). Klasická triáda symptomů plicní embolie uváděná v učebnicích (dušnost +
bolest na hrudi + hemoptýza) se vyskytuje pouze u několika procent nemocných (tabulka 29).
Hemoptýza je totiž řídkým jevem, objevuje se většinou jen u nemocných s plicním infarktem.
Při rozpoznání žilní trombózy je zahájena léčba i při chybění známek plicní embolie. Pro
diagnostiku žilní trombózy je důležitá duplexní sonografie. Tachypnoe a tachykardie jsou
nejčastějšími klinickými známkami plicní embolie. Na plicní embolii myslíme také při vzniku
synkopy nebo náhle vzniklé hypotenze, často totiž značí masivní plicní embolii (Widimský a
Malý, 2005).
87
Tabulka 29. Nejčastější klinické příznaky akutní plicní embolie (podle Goldhaber et al.,
1999)
Symptomy
Výskyt
Náhle vzniklá dušnost
82 %
Bolest na hrudi jakéhokoliv charakteru
49 %
Kašel
20 %
Synkopa
14 %
Hemoptýza
7%
Pro stanovení
klinické pravděpodobnosti plicní embolie je možné použít
zjednodušený model podle Wellse et al. (2000). Na základě přiřazení bodů jednotlivým
příznakům lze podle celkového součtu stanovit diagnózu plicní embolie s nízkou, střední až
vysokou pravděpodobností. K diagnostice plicní embolie využíváme EKG, rtg hrudníku,
echokardiografii, stanovení D-dimerů, stanovení krevních plynů, analýzu biomarkerů: srdeční
troponin T, BNP (brain natriuretic peptide), NT-proBNP (prohormon pro BNP). Zásadní roli
hrají zobrazovací metody, zejména spirální CT angiografie,
ventilačně-perfuzní scan,
eventuálně perfuzní scan hodnocený spolu s rtg snímkem hrudníku, klasická plicní
angiografie získaná srdeční katetrizací a digitální subtrakční angiografie.
D-dimery jsou konečným výsledkem působení plazminu na fibrin. Plazmin jako
proteolytický enzym štěpí nejen fibrin a fibrinogen, ale i faktor V, faktor VIII a protrombin.
Štěpné produkty vzniklé štěpením fibrinogenu jsou fibrinogen degradační produkty (FDP),
zatímco degradací definitivního, zpevněného fibrinu plazminem vznikají D-dimery. Stanovení
D-dimerů v klinické praxi je užitečné k vyloučení diagnózy plicní embolie či žilní trombózy
při ambulantním vyšetření, protože výsledek D-dimerů má vysokou negativní predikční
hodnotu (Perrier et al., 1999). Pozitivita D-dimerů však provází všechny stavy, které jsou
synonymem fibrinemie, např. záněty, nekrózy, nádorová onemocnění, infekce a podobně, což
je důvodem jejich nízké specificity. Z těchto důvodů je diagnostická hodnota D-dimerů u
hospitalizovaných nemocných velmi problematická. Stanovení D-dimerů se provádí jednak
metodami ELISA a LIA, jednak aglutinací z plné krve a latex fixačními metodami. Metody
ELISA mají velmi dobrou senzitivitu a průměrnou specificitu. Aglutinační testy z plné krve a
latexové testy mají senzitivitu kolem 85 %, která neumožňuje jejich použití k vyloučení plicní
embolie nebo žilní trombózy. Naopak rychlé ELISA testy ke stanovení D-dimerů jsou
užitečné pro vyloučení plicní embolie a žilní trombózy u nemocných, kteří mají příznaky
88
připomínající tuto diagnózu (Oger et al., 1998). Stanovení D-dimerů má hlavní význam při
vyšetřování ambulantních hemodynamicky stabilních nemocných. U hospitalizovaných
nemocných je jeho význam menší, protože značná část pacientů má pozitivní test z jiných
důvodů (záněty, traumata, stavy po operaci atd.). Stanovení D-dimerů má omezenou hodnotu
u nemocných s maligními onemocněními a u pacientů nad 80 let.
Léčba a prevence žilní TEN
V léčbě plicní embolie se užívají perorální antikoagulancia (antivitaminy K –
kumariny),
nefrakcionovaný
heparin
(UFH),
nízkomolekulární
heparin
(LMWH),
pentasacharidy (fondaparinux) a trombolytika. Léčba plicní embolie může být aktivní
(chirurgická embolektomie,
trombolytická – celková
x
lokální), nebo pasivní –
antikoagulační (UFH, LMWH). V rámci sekundární prevence se používají nejčastěji
kumariny (warfarin). Léčba žilní trombózy může být také aktivní nebo pasivní.
Mezi aktivní přístupy patří trombolytická léčba (celková nebo lokální), trombektomie
(cévní chirurg, mechanická trombektomie katétrem). Skupina pasivní léčby žilní trombózy
zahrnuje antikoagulační terapie – LMWH, UFH, přímé (dabigatran) a nepřímé (fondaparinux,
idraparinux) inhibitory trombinu a inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban). LMWH je
nadále na prvním místě v léčbě žilní trombózy. Způsoby a dávky LMWH nebo UFH jsou
prakticky shodné jako u léčby plicní embolie. Léčba žilní trombózy obsahuje také pohybové
režimy, kompresivní terapii končetin (kompresivní punčochy s graduovaným tlakem) a v úzce
indikovaných případech také zavedení kaválního filtru.
Prevenci žilní tromboembolické nemoci můžeme rozdělit na nefarmakologickou
(fyzikální metody) a farmakologickou profylaxi. Časné vstávání a časná rehabilitace
nemocných po operacích snížily výskyt akutní žilní trombózy. Při malém riziku trombózy
stačí v době, kdy nemocní nemohou chodit, cvičení (dorzální a plantární flexe nohou po dobu
alespoň jedné minuty každou hodinu). Při malém a středním riziku mají význam elastické
antitrombotické punčochy s malým tlakem (komprese nad kotníkem vleže okolo 20 mmHg).
Nízkomolekulární heparin je účinnější a bezpečnější nežli nefrakcionovaný heparin, výhodou
je podávání jen 1x denně podkožně (s. c.). Je provázen menším výskytem krvácivých
komplikací.
Mnoho hospitalizovaných
nemocných má zvýšené riziko TEN a měli by mít
adekvátní farmakologickou profylaxi. Účinnost farmakologické profylaxe nízkomolekulárním
heparinem u hospitalizovaných nemocných na interních odděleních
MEDENOX, kde byl podáván enoxaparin v dávce 40 mg s. c.,
prokázaly studie
a PREVENT, kde byl
89
aplikován dalteparin 5000 j. s. c. denně (Turpie a Norris, 2004; Leizorovicz et al., 2004;
Samama et al., 1999). Ve studii MEDENOX se podání enoxaparinu projevilo ve snížení
relativního rizika TEN o 63 % bez zvýšení vedlejších účinků při profylaxi a ve studii
PREVENT bylo podání dalteparinu spojeno s významným snížením asymptomatických
žilních trombóz u hospitalizovaných
nemocných. Rovněž použití pentasacharidu
fondaparinuxu, v dávce 2,5 mg s. c. 1x denně, ve studii ARTEMIS ukázalo statisticky
významné snížení symptomatické i asymptomatické TEN při zachování bezpečnosti preparátu
(Cohen et al., 2006). Preventivní dávky LMWH a nefrakcionovaného heparinu představují
nejúčinnější způsoby prevence TEN, snižují výskyt žilních trombóz o 60 %. Velké srovnávací
studie ukazují dokonce o něco větší účinnost nízkomolekulárního heparinu. Z těchto důvodů
se nízkomolekulární heparin doporučuje zvláště v prevenci při vyšším stupni rizika.
Základní principy hemostázy a koagulace
Hemostáza
Hemostáza je schopnost organismu zastavit krvácení a současně udržet tekutost krve
v neporušeném cévním řečišti. Jedná se o složitý mechanismus spojený s řadou pozitivních i
negativních zpětných vazeb, který udržuje rovnováhu mezi sklonem ke krvácení
(hypokoagulaci) a ke zvýšenému srážení (trombóze – hyperkoagulaci). Stručně se
hemostatický systém skládá z tekuté fáze (koagulace a fibrinolýza) a buněčné fáze (převážně
destičky společně s endoteliálními buňkami v součinnosti s makrofágy) a systému receptorů a
vázaných proteinů, který umožňuje tvorbu trombu v místě, kde je potřeba.
Krevní destičky hrají zásadní roli v patogenezi arteriální a žilní trombózy. Krevní
destičky se zúčastňují hemostatických procesů tím, že zprostředkují řadu interakcí mezi krví
a cévní stěnou v rámci tzv. primární hemostázy. Primární hemostáza je proces tvorby primární
hemostatické zátky, na které se účastní zejména krevní destička a cévní stěna, zastavující
krvácení. Cirkulující destičky jsou velmi labilní a reagují na změny prostředí. Nejběžněji
rozeznávaná reaktivní odpověď je adheze, změna tvaru a agregace. Adheze je přilnutí
krevních destiček na jakýkoliv povrch s výjimkou dalšího trombocytu. Agregace je vzájemné
spojení krevních destiček mezi sebou s cílem vytvořit trombus. Při aktivaci destičky ztrácí
diskoidní tvar a začnou se tvořit pseudopodia. Adheze vyžaduje přítomnost von
Willebrandova faktoru, který spojí příslušný receptor cévní stěny a glykoprotein I destiček.
Agregace destiček probíhá pomocí komplexu závislého na Ca 2+ , glykoproteinu IIb/IIIa a
fibrinogenu. Primární agregační agens je adenosindifosfát. Dalšími induktory agregace je
tromboxan A2, kolagen, faktor aktivující destičky a destičkové lipidy. Svoji úlohu v primární
90
hemostáze hrají rovněž adhezivní molekuly a serotonin. Posledním krokem primární
hemostázy je retrakce, tj. smrštění vytvořené krevní zátky, převážně za účasti glykoproteinu
IIb/IIIa (Matýšková et al., 1999). Proces agregace je znázorněn na obrázku 16.
Obrázek 16. Agregace destiček (upraveno podle Gawanz 2002; Urban et al., 2007)
Systém koagulační
Cílem koagulace je vytvoření pevného fibrinového vlákna. Toho je dosaženo
postupnou, pečlivě koordinovanou a regulovanou koagulační kaskádou enzymatických reakcí.
Při této reakci jsou faktory, které jsou přítomny v krvi jako neaktivní formy (proenzymy),
štěpeny předcházejícím enzymem na aktivní formu. Předpokládá se, že k aktivaci koagulace
dojde vytvořením komplexu tkáňového faktoru s faktorem VII, který přímo aktivuje faktor X
na Xa (a = aktivovaný). Po aktivaci faktoru Xa následuje tvorba komplexu zvaného
protrombináza. Protrombináza je aktivátorem protrombinu (faktor II) a je složena ze stejné
koncentrace faktoru Xa, kofaktoru faktoru Va navázaného na povrch negativně nabitých
fosfolipidů za přítomnosti Ca2+. Tento komplex štěpí neaktivní protrombin na aktivní trombin.
Trombin je klíčovým enzymem hemostatických reakcí. Je jediným koagulačním enzymem,
který je schopen štěpit fibrinogen na fibrin. Působením fakoru XIIIa na rozpustný fibrin
dochází ke vzniku pevných vazeb mezi vlákny a vytvoří se stabilní nerozpustný fibrin. Fibrin
zpevní primární destičkové koagulum a vzniká pevná krevní sraženina. Tím je proces
krevního srážení uzavřen (obrázek 17).
91
Podle nového konceptu je koagulace dělena na fáze iniciace, amplifikace a propagace.
Podle tohoto konceptu dochází po podnětu nejprve k uvolnění tkáňového faktoru, který
aktivuje faktory VII, IX a X, tím dojde k primární generaci trombinu. Této fázi se říká
iniciace. Ve fázi amplifikace aktivní proteolytický enzym trombin působí aktivaci faktorů
VIII, V a XI, zároveň s aktivací krevní destičky. Ve fázi propagace dochází účinkem trombinu
na povrchu aktivované destičky k aktivaci faktoru V, VIII., X. a XI, současně dochází
k štěpení fibrinogenu v řetězcích alfa a beta, ke vznikům fibrinových monomezů a ke vzniku
fibrinu.
92
Obrázek 17. Koagulace a fibrinolýza.
F – faktor, PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA
– aktivátor plazminogenu urokinázového typu
93
ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC U PACIENTŮ SE ZÁVAŽNOU DUŠEVNÍ
PORUCHOU
Úvod
Vedle vyššího výskytu obezity, diabetu, hypertenze či dyslipidémie je u jedinců se
závažným duševním onemocněním (SMD – severe mental disorders), zejména schizofrenií,
také zvýšené riziko patologického krevního srážení. Riziko se zvyšuje při hospitalizaci,
imobilizaci a při léčbě antipsychotiky (Jönsson et al., 2012). Diagnostika a léčba TEN bývá u
psychiatrických nemocných v důsledku sedace a imobilizace, ale také projevů choroby a
nespolupráce nemocných obtížná. Výskyt TEN zhoršuje morbiditu a kvalitu života
psychiatrických nemocných. Nerozpoznaná žilní trombóza navíc může mít při poměrně časté
plicní embolii fatální následky.
Výskyt TEN při léčbě antipsychotiky - farmakoepidemiologické údaje
Krátce po objevení antipsychotického působení chlorpromazinu a jeho zavedení do
praxe v 50. letech 20. století se v německé literatuře objevily první kazuistiky a retrospektivní
studie tromboembolických komplikací u nemocných léčených tímto preparátem a dalšími
antipsychotiky (AP) (Brehmer a Ruckdeschel, 1953; Grahmann a Suchenwirth, 1959; MeierEwert et al., 1967). V letech 1958–1961 se u psychiatrických a neurologických pacientů
ztrojnásobilo riziko žilní trombózy ve srovnání s obdobím 1915–1922 (Thomassen et al.,
2001). Studie prováděné v letech 1953 – 1984 ukazovaly na souvislost závažných duševních
poruch a antipsychotik s žilním tromboembolizmem (Hägg et al., 2008).
Větší pozornost je tématu věnována až v novém tisíciletí. Zvýšený zájem odstartovala
Walkerova studie (1997) se zjištěním, že nemocní léčení v současné době klozapinem mají
vyšší mortalitu na plicní embolii než pacienti užívající klozapin v minulosti. Poté Zornberg a
Jick (2000) dokumentovali signifikantně zvýšené riziko TEN při medikaci antipsychotiky
první generace (APG) s nejvyšší incidencí příhod v prvních měsících léčby. Vyšší riziko bylo
u bazálních antipsychotik oproti incizivním. Nemocných s antipsychotiky druhé generace
(ADG) byl v této studii zařazen malý počet. V retrospektivní analýze zahrnující pacienty
starší 65 let byl zvýšený počet hospitalizací pro TEN spojen s léčbou AP (risperidon,
olanzapin, klozapin a quetiapin), ne však při léčbě fenothiaziny (Liperoti et al., 2005). ADG
jsou poměrně často používána u starších pacientů s demencí. Tito pacienti jsou zpravidla
méně mobilní a mají řadu rizikových faktorů pro vznik TEN. Vyšší výskyt fatální plicní
embolie u psychiatrických nemocných byl nalezen i v práci Thomassena et al. (2001)
94
vycházející z pitevních zpráv a
dat z případové Leiden Thrombophilia Study. Parkin a
spolupracovníci (2004) analyzovali databázi úmrtí na plicní emboli na Novém Zélandu.
Nemocní užívající nízkopotentní APG měli výrazně vyšší riziko fatální PE než kontrolní
skupina. Nejčastěji se jednalo o thioridazin. V japonské pitevní studii (Hamanaka et al., 2004)
z 28 lidí, kteří zemřeli na PE, jich 8 užívalo antipsychotika (z toho 4 ADG). Ve francouzské
studii EDITH (Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse) zaměřené na
různé rizikové faktory byla expozice antipsychotikům spojena s dvojnásobným rizikem
vzniku TEN. Pokud byla použita v antipsychotické indikaci (ne v hypnotické či jako
prokinetika), riziko bylo 3,5krát vyšší. Autoři nenalezli vztah mezi podáváním antidepresiv a
TEN (Lacut et al., 2007). Švédská mortalitní studie (Jönsson et al., 2008) ukázala zvýšené
riziko fatální plicní embolie při užívání ADG (klozapin, olanzapin) a nízkopotentních APG
(zejména levomepromazin). Stejná autorka publikovala studii případů a kontrol z dánského
registru (Jönsson et al., 2009). Zjistila dvojnásobné riziko vzniku TEN u pacientů užívajících
antipsychotika v posledních třech měsících oproti populaci bez antipsychotické terapie. Při
rozdělení na skupiny bylo nejvyšší riziko při užívání ADG. Nižší riziko znamenalo podávání
nízkopotentních APG a nejnižší užívání vysokopotentních APG.
Recentní studie případů a kontrol zahrnovala 25 532 pacientů s TEN (Parker et al.,
2010). Ke každému případu byly přiřazeny čtyři odpovídající kontrolní pacienti. Nemocní,
kterým bylo v uplynulých 2 letech předepsáno antipsychotikum, měli o 32 % vyšší riziko
vzniku TEN než pacienti neléčení antipsychotiky. Pokud užívali antipsychotickou léčbu
v současné době, bylo riziko vyšší o 56 % (OR 1,56; 95% CI 1,39-1,75). Riziko
tromboembolizmu v prvních třech měsících léčby antipsychotikem bylo dvojnásobné (OR
1,97; 95% CI 1,66-2,33). Porovnáním jednotlivých skupin antipsychotik autoři zjistili vyšší
riziko TEN při léčbě ADG oproti APG a nízkopotentními preparáty oproti vysokopotentním.
Z jednotlivých preparátů bylo riziko více než dvojnásobné u haloperidolu (OR 2,17; 95% CI
1,55-3,02) a quetiapinu (OR 2,81; 95% CI 1,75-4,50). Významným rizikovým faktorem byl
věk. Celkový výskyt TEN byl 4 (3-5) případů na 10 000 nemocných léčených po dobu
jednoho roku. U pacientů nad 65 let věku toto riziko stouplo na 10 (7-13). To potvrzuje
výsledky studie Liperoti et al. (2005). Naopak kanadská (Ray et al., 2002) a recentní německá
studie (Kleijer et al., 2010) významnou souvislost mezi podáváním antipsychotik a rizikem
TEN u lidí vyššího věku nezjistily. Roli hrála také dávka léková forma antipsychotika. Při
použití maximální dávky antipsychotika byla pravděpodobnost TEN vyšší než při nízkých
dávkách do 25 % doporučené denní dávky léku (OR 2,59; 95% CI 1,27-5,29 vs. OR 1,26;
95
95% CI 1,17-1,36). Podání injekční formy léku bylo spojeno s více než trojnásobným rizikem
TEN (OR 3,24; 95% CI 2,04). Studie ukázala na preskripční zvyklosti ve Velké Británii.
Kolem ¾ všech nemocných užívajících antipsychotikum mělo předepsáno prochlorperazin
pro nauzeu, zvracení či vertigo. Pouze menšina lidí dostávala antipsychotikum v indikaci
léčby psychózy nebo agitovanosti u demence.
Allenet et al. (2011) analyzovali data více než 28 miliónů nemocných z roku 2006. AP
užívalo 450 951 jedinců (1.6 %). Preskripce AP byla spojena s významně vyšším rizikem
vzniku plicní embolie ve srovnání s ostatní populací (OR 1.17; 95% CI 1.13-1.21).
Nejrizikovější se jevil klozapin. Naopak nejmenší riziko PE měli nemocní užívající quetiapin
a aripiprazol. Nebyl rozdíl mezi antipsychotiky první a druhé generace. Souhrn studií je
v tabulce 30.
Gallerani et al. (2012) analyzovali data pacientů hospitalizovaných v letech 2004-2010
na interním oddělení místní nemocnice (n=49 335). Z 494 pacientů užívajících risperidon 5,2
% (n=26) dostalo plicní embolii. U čtyř nemocných nebyly zjištěny žádné známé rizikové
faktory TEN. Jednalo se o pacienty ve věku 61-87 let. Autoři upozorňují na možnou
souvislost vzniku TEN s podáváním risperidonu a nutnost dodržování indikací antipsychotik,
zejména pak u seniorů.
Tabulka 30. Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN při léčbě antipsychotiky
Věk
Soubor
67 072 současných a
10–54
Roky
1991–1993
Uspořádání studie
studie z registru hlášení
bývalých uživatelů
klozapinu
Sled.
M,
PE
Relativní riziko (95%
CI)
rate ratio, v současnosti
vs. v minulosti užívající
klozapin: 5,2 (0,7–38,6)
<60
1990–1998
APG: AOR 7,1 (2,3–22)
(2000)
Zornberg a Jick Walker et al. (1997)
Studie
bez rozlišení na podskupiny.
studie případů a kontrol
29 952 užívajících AP
TEN
np: AOR 24,1 (3,3–172,7)
vp: AOR 3,3 (0,8–13,2)
18–60
kazuist. série ze švédské
spontánně hlášené
databáze NÚ
případy TEN
odhad rizika byl 1 případ
TEN
studie případů a kontrol
PE; 300 zdravých
na 2000–6000 pacientů
léčených klozapinem
75 subjektů s fatální
15–59
1989–2000
1990–1998
(2000)
(2004)
Parkin et al.
Hägg et al.
96
APG: AOR 9,7 (2,3–40,9)
PE
np: AOR 29,3 (2,8–308,2)
kontrol
Liperoti et al. (2005)
ADG: AHR 2,01
retrospektivní kohortová
≥65
1998–1999
(1,50–2,70)
studie
19 940 nově
užívajících AP;
TEN
112 078 neužívajících
APG: AHR 1,02
(0,67–1,55)
>1 AP: AHR 4,80
(2,29–10,10)
≥65
22 514 užívajících
studie
AP; 33 033 kontrol
retrospektivní studie
prevalence s kontrolní
–
1998–2002
1996 –2004
retrospektivní kohortová
(0,95–1,27)
TEN
haloperidol: AHR 1,43
(1,18–1,74)
skupinou
18-60
Hamanaka et al. (2004)
Masopust et al. (2007)
1994–2000
Ray et al. (2002)
AP: AHR 1,10
studie případů a kontrol
1125 pitevních
případů
266 případů;
274 kontrol
PE
TEN
AP: AOR 10,49
(3,95–27,85)
AP: OR 2,8 (1,0-7,6)
>18
2000–2004
(2007)
Lacut et al.
AP: OR 3,5 (2,0–6,2)
studie případů a kontrol
677 případů;
677 kontrol
TEN
APG: OR 4,1 (2,1–8,2)
ADG: OR 2,7 (0,7–10,0)
97
významně více případů
1975–2004
1992–2005
databáze NÚ WHO
–
Hägg et al. (2008)
Jönsson et al. (2008)
TEN, než bylo očekáváno:
3,2 mil. hlášených NÚ
celosvětově
TEN
klozapin (n = 375)
olanzapin (n = 91)
sertindol (n = 9)
18–65
np: AOR 2,39 (1,46–3,92)
retrospektivní studie
prevalence
14 439 případů
PE
ADG: AOR 6,91
(3,95–12,10)
1997–2005
1998 –2008
ADG: ARR 2,47
>18
Jönsson et al. (2009)
Kleijer et al. (2010)
AP: ARR 1,99 (1,69–2,34)
studie případů a kontrol
5999 případů;
59 990 kontrol
TEN
(1,87–3,28)
np: 2,11 (1,51–2,95)
vp: 1,82 (1,46–2,27)
≥60
studie případů a control
111 818 případů;
447 272 kontrol
TEN
AP: OR 0,9 (0,7-1,1)
AP: AOR 1,32 (1,23-1,42)
(1,37-2,17)
16-100
1996 –2007
Parker et al. (2010)
ADG: AOR 1,73
studie případů a kontrol
25 532 případů;
89 491 kontrol
TEN
APG: AOR 1,28
(1,18-1,38)
np: AOR 1,99 (1,52-2,62)
vp: AOR 1,28 (1,18-1,38)
98
APG: AOR 1.19
450 951užívajících
retrospektivní kohortová
AP;
studie
28 272 820
≥18
2006
Allenet et al. (2011)
AP: AOR 1.17 (1.13-1.21)
(1.13-1.25)
PE
neužívajících AP
ADG: AOR 1.15
(1.09-1.21)
Klozapin: AOR 1.46
(1.05-2.02)
AP – antipsychotika; APG – antipsychotika první generace; np – nízkopotentní APG; vp – vysokopotentní
APG; ADG – antipsychotika druhé generace; TEN – žilní tromboembolismus; PE – plicní embolie; AOR –
upravené odds ratio; AHR – upravené hazard ratio; ARR – upravené risk ratio; WHO – Světová zdravotnická
organizace; M – mortalita
Podle britské databáze agentury MHRA (Medicines and Healthcare Products
Regulatory Agency) bylo v letech 1963-2008 hlášeno 303 případů (146 PE, 101 HŽT a 56 PE
+ HŽT) pravděpodobného nežádoucího účinku TEN v souvislosti s léčbou AP. Více než
třetina byla fatálních. Polovina případů byla ve spojistosti s podáváním klozapinu (117).
Následoval Olanzapin (35), risperidon (33), chlorpomazin (12), quetiapin (11), haloperidol
(6), flupentixol (5) a trifluoperazin, zciklopentixol a aripiprazol (po 4 případech). Pouze jedno
hlášení se týkalo sertindolu a zotepinu a žádné paliperidonu, perfenazinu, pimozidu, sulpiridu,
amisulpridu nebo levomepromazinu (MHRA, 2008).
Antipsychotika druhé generace a žilní tromboembolická nemoc
V případě jednotlivých ADG (s výjimkou klozapinu) zatím máme k dispozici omezená
data o vztahu jejich podávání ke vzniku TEN u pacientů mladších 65 let. Publikována byla
řada kazuistik a kazuistických sérií.
Na možnou spojitost mezi risperidonem a masivní plicní embolií, která byla ve většině
případů infaustní, ukazují data z japonské populace (Kamijo et al., 2003; Hamanaka et al.,
2004) i u staších nemocných (Gallerani et al., 2012). Popsáno bylo několik případů vzniku
TEN po zahájení léčby olanzapinem (Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et
al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008; Malý et
al., 2009).
Hägg se spolupracovníky (2008) analyzovali údaje z databáze WHO obsahující
hlášení nežádoucích účinků antipsychotik. Robustní souvislost výskytu TEN byla zjištěna u
skupiny antipsychotik druhé generace. Naopak skupina nízko- i vysokopotentních APG
99
nebyla spojena s významně vyšším výskytem TEN. Při léčbě klozapinem, olanzapinem,
zuclopenthixolem a sertindolem byl častěji hlášen výskyt TEN než při léčbě jinými
antipsychotiky
(tabulka
31).
Zaznamenán
byl
případ
pacienta
s rekuretními
tromboembolickými příhodami při léčbě olanzapinem a risperidonem. Nemocný byl úspěšně
převeden na amisulprid, preparát neblokující 5-HT2A receptory (Borras et al., 2007). Kromě
amisulpridu nejsou v literatuře kazuistiky o výskytu TEN u nemocných léčených
„metabolicky šetrnými“ ziprasidonem a aripiprazolem.
Tabulka 31. Případy TEN při léčbě antipsychotiky podle databáze Monitorovacího centra
WHO v Uppsale (upraveno podle Hägg et al., 2008)
Antipsychotika
Počet hlášení TEN
IC025
Vysokopotentní APG
88
–0,5
Flupentixol
9
–0,8
Flufenazin
8
–1,6
Haloperidol
41
-0,7
Perfenazin
7
–1,2
Zucklopentixol
10
0,2
Nízkopotentní APG
46
–1,0
Chlorpromazin
14
–1,8
Levomepromazin
6
–1,8
Melperon
4
–0,3
Thioridazin
12
–1,6
ADG
620
0,7
Amisulprid
2
–2,6
Aripiprazol
4
–1,0
Klozapin
385
0,9
Olanzapin
99
0,5
Quetiapin
20
–0,2
Risperidon
91
–0,1
Sertindol
6
0,3
Ziprasidon
13
–0,2
Zotepin
3
–0,6
IC025 – statistický indikátor významnosti vztahu léku k nežádoucímu účinku (vztah mezi lékem a
nežádoucím účinkem je považován za statisticky významný, pokud je IC 025  0), APG – antipsychotika
první generace, ADG – antipsychotika druhé generace, TEN – tromboembolická nemoc
100
Nedávno byla publikována první metaanalýza studií sledujících vztah léčby
antipsychotiky a výskytu TEN (Zhang et al., 2011). Autoři zahrnuli sedm studií případů a
kontrol z databáze PubMed. Riziko vzniku TEN při antipsychotické léčbě bylo více než
dvojnásobné (OR 2,39; 95% CI 1,71-3,35) oproti kontrolám. Při rozdělené preparátů do
skupin byla nejrizikovější nízkopotentní antipsychotika (OR 2,91; 95% CI 1,81-4,71),
následovaná antipsychotiky druhé generace (OR 2,20; 95% CI 1,22-3,96) a klasickými
neuroleptiky (OR 1,72; 95% CI 1,31-2,24). Nejbezpečnější z pohledu tromboembolických
příhod byly vysokopotentní preparáty (OR 1,58; 95% CI 1,50-1,67) (obrázky 18 a 19).
Obrázek 18. Forest plot – riziko TEN při léčbě antipsychotiky první generace (a) a druhé
generace (b) (upraveno podle Zhang et al., 2011).
101
Obrázek 19. Forest plot – riziko TEN při léčbě nízkopotentními (a) a vysokopotentními (b)
antipsychotiky (upraveno podle Zhang et al., 2011).
Chapelle a spolupracovníci (2012) doplnili Zhangovu metaanalýzu o dvě dostupné
kohortové studie (Ray et al., 2002 a Liperoti et al., 2005). Výsledkem byla menší, ale stále
silná souvislost mezi užíváním AP a rizikem TEN (OR 1,84; 95% CI 1,39-2,44). Riziko bylo
vyšší u nemocných, kteří užívali antipsychotikum v době TEN nebo posledních 3 měsících
(OR 1,85; 95% CI 1,37-2,50) než u pacientů dostávajících AP 3-12 měsíců před
tromboembolickou příhodou (OR 1,65; 95% CI 1,51-1,80). Tento nález podporuje příčinnou
102
souvislost mezi antipsychotiky a TEN. Důkazy pro tvrzení, že AP jsou nezávislým rizikovým
faktorem TEN, ale zatím nemáme.
Všechny uvedené studie jsou limitovány svým uspořádáním retrospektivních analýz
případů a kontrol. Omezením je velká heterogenita zahrnutých poruch, dávek a délky trvání
antipsychotické léčby i etiologie výskytu TEN. Výsledky jsou nicméně poměrně konzistentní.
Ukazuje se, že riziko TEN je nejvyšší v prvních třech měsících po započetí antipsychotické
léčby. Celkové riziko při užívání antipsychotik je oproti neužívání přibližně dvojnásobné.
Nejrizikovější skupinou jsou nízkopotentní preparáty.
Klozapin a žilní tromboembolická nemoc
Klozapin
je
antipsychotikem,
u
kterého
máme
k dispozici
opakující
se
farmakoepidemiologické údaje o souvislosti s TEN. Hägg na základě analýzy (2000) odhadl
incidenci TEN 1 : 2000–6000 jedinců léčených klozapinem za 1 rok. FDA (Food and Drug
Administration) na základě hlášení o nežádoucích účincích léků zjistila celkové riziko úmrtí
v souvislosti s plicní embolií při terapii klozapinem 1 : 3450 jedinců za 1 rok (Knudson et al.,
2000). FDA zaznamenala 99 relevatních hlášení výskytu TEN v souvislosti s léčbou
klozapinem v letech 1990–1999 (Kortepeter et al., 2002). Walker a spolupracovníci (1997) ve
velké mortalitní studii potvrdili antisuicidální efekt klozapinu a na druhé straně zjistili
signifikantně vyšší počet fatálních TEN u nemocných užívajících klozapin. V literatuře bylo
navíc popsáno 22 kazuistik výskytu TEN při léčbě klozapinem (Paciullo, 2008). Průměrný
věk těchto pacientů byl 38 let, pro výskyt tromboembolismu tedy nízký. Ve 44 % případů
došlo k úmrtí pacienta. Data z Velké Británie ukazují, že riziko vzniku fatální agranulocytózy
při léčbě klozapinem je nižší než riziko fatální plicní embolie (1 : 10 000 vs. 1 : 4500)
(Taylor et al., 2007). Mezi možné mechanismy vedoucí k TEN při podávání klozapinu patří
sedace a obezita redukující pohyb a vedoucí k žilní stáze. Obezita je navíc nezávislým
rizikovým faktorem TEN. Spolupodílet se může serotoninem navozená agregace destiček při
vysoké afinitě klozapinu k 5-HT2A receptorům.
Prokázán byl vliv klozapinu na zvýšení
adheze a agregace destiček in vitro (Axelsson et al., 2007). Dalším zvažovaným faktorem je
klozapinem indukovaná tvorba antifosfolipidových protilátek (APA) s protrombogenním
efektem (Hägg et al., 2009), popř. elevace hsCRP při zahájení léčby s negativním dopadem na
poškození endotelu (Löffler et al., 2010). Vzhledem k riziku je doporučeno monitorování
příznaků TEN zejména v prvních třech měsících podávání klozapinu (Taylor et al., 2007). Je
třeba vzít v úvahu, že nemocní léčení klozapinem jsou vzhledem k potenciálním závažným
103
nežádoucím účinkům
(agranulocytóza,
myokarditida
a
kardiomyopatie,
epileptické
paroxysmy) většinou pečlivě sledováni, a komplikace tak mohou být častěji hlášeny. V této
souvislosti je zajímavý nález finské kohortové studie (Tiihonen et al., 2009). Léčba
klozapinem byla spojena s nejnižší mortalitou (včetně kardiovaskulárních příčin) ze všech
antipsychotik.
V souboru pacientů Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci
Králové s diagnózou schizofrenie dlouhodobě léčených klozapinem (n = 38) a depotním
oxyprotepinem (n = 44) jsme porovnávali výskyt TEN. Pacienti léčení klozapinem měli TEN
ve třech případech (z toho dva nemocní recidivující TEN). Nikdo z léčených oxyprotepinem
neprodělal TEN. Z laboratorních RF u pacientů s TEN jsme nalezli mutaci FV Leiden (3x),
antifosfolipidový syndrom (2x), hormonální terapii a obezitu. Antifosfolipidový syndrom
mohl mít s klozapinem kauzální souvislost. Dalšími nežádoucími účinky zaznamenanými při
léčbě klozapinem v tomto souboru byly trombocytopenie, neutropenie, epileptický
paroxysmus, elevace transamináz a sedace.
Z výše uvedených pacientů, kteří měli TEN při terapii klozapinem, byl nejzajímavější případ
53leté nemocné léčené od 18 let pro schizoafektivní poruchu. Tato po interní stránce zdravá
normostenická žena, nekuřačka, byla přijata pro spontánní masivní plicní embolizaci
s obrazem akutního cor pulmonale nezjištěného zdroje. Užívala dlouhodobě lithium,
klozapin a antidepresivum citalopram. Plicní embolizace byla úspěšně léčena systémovou
trombolýzou (rt-PA, altepláza) a heparinem (UFH i LMWH) a následně byla nastavena
orální antikoagulační terapie kumariny. Pacientka měla negativní rodinnou i osobní
anamnézu TEN. Vyjma užívání transdermální hormonální substituční terapie v důsledku
nepravidelného menstruačního cyklu nebyl nalezen jiný klinický rizikový faktor TEN včetně
malignity. Vstupní aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) byl reproducibilně a
bez přítomnosti antikoagulancia výrazně prodloužený (nemocná 68,3 s – kontrola 33,2 s).
Ani po 2 hodinách inkubace s normální plazmou nedošlo ke korekci APTT testu a APTT
citlivého na lupus anticoagulans. Test s hexagonálními fosfolipidy byl opakovaně i v odstupu
6 měsíců od akutní příhody pozitivní (>15 s). Antikardiolipinové protilátky i protilátky proti
ß2-glykoproteinu I byly v mezích normy. V rámci vyšetření dalších trombofilních stavů byla
kromě protilátky lupus anticoagulans navíc zjištěna rezistence na aktivovaný protein C.
Genetickým vyšetřením byla potvrzena heterozygotní mutace faktoru V Leiden. V případě
prezentované nemocné měla na vzniku plicní embolizace vliv hormonální terapie, přítomnost
104
vrozeného trombofilního stavu při mutaci FV Leiden a antifosfolipidový syndrom.
Domníváme se, že se může jednat o sekundární, klozapinem navozený antifosfolipidový
syndrom. Tato diagnóza by mohla být definitivně potvrzena, pokud by po vysazení klozapinu
došlo k vymizení protilátky typu lupus anticoagulans. Terapie klozapinem je pro danou
nemocnou vzhledem k tíži psychiatrického onemocnění nezbytná. I z důvodu hrozící
rebound psychózy byl po dohodě s psychiatrem klozapin ponechán. V současné době, po
uplynutí 10 let od plicní embolizace, přetrvává laboratorně přítomnost lupus anticoagulans.
Proto je pacientka nadále účinně warfarinizována, klinicky je bez potíží.
Mechanizmy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při léčbě antipsychotiky
Mechanické poškození cévní stěny se většinou u psychiatrických nemocných, pokud
nejsou krátce po operaci nebo úrazu, neuplatňuje. Výjimkou je poranění či zhmoždění
končetin, ke kterému může dojít při fyzickém omezení. Samotné stlačení s následkem okluze
žil při kurtaci je rizikem. Pomocí měření parametrů fibrinolýzy byla prokázána zvýšená
aktivace krevního srážení při stlačení končetiny manžetou tonometru. Také zánět endotelu a
jeho dysfunkce jsou spojeny s trombogenezí a aterogenezí. Funkci cévního endotelu narušují
různé vlivy: vysoký krevní tlak, hyperglykémie, LDL cholesterol, hyperhomocysteinémie
nebo kouření. Tyto faktory jsou často přítomny již u mladých nemocných s psychózou a
v průběhu léčby se mohou dále zhoršovat.
Zvlášť u hospitalizovaných nemocných se uplatňuje žilní stáza. Životní styl pacientů
dlouhodobě léčených antipsychotiky je charakterizován nedostatkem pohybu, špatnou
životosprávou a nárůstem tělesné hmotnosti. Již samotná hospitalizace a s ní spojená různá
míra imobilizace je rizikovým faktorem TEN. Prolongovaná hospitalizace podle Leiden
Thrombophilia Study zvyšuje riziko TEN více než 11krát (Rosendaal, 1999). Pacienti se
závažnými duševními poruchami bývají hospitalizováni často a dlouhodobě. Antipsychotika a
nezřídka současně podávané benzodiazepiny způsobují sedaci a dochází k celkové redukci
pohybu, což přispívá k žilní stáze. S nejvyšší mírou sedace je spojena léčba nízkopotentními
APG, klozapinem a částečně olanzapinem (Stahl et al., 2009). Významnou roli hraje také
imobilizace v důsledku fyzického omezení (Hem et al., 2001). Alarmující skutečností
vyplývající z kazuistických sdělení je postižení převážně mladých jedinců po nepříliš dlouhé
době znehybnění. Základním etiologickým faktorem je v těchto případech omezená hybnost
spojená s žilní stázou. Protrombogenně působí i poranění končetiny při fyzickém omezení či
stlačení končetiny kurty. Vedle TEN mohou být příčinou smrti při fyzickém omezení asfyxie
nebo kardiální obtíže (Lazarus, 2001). Může dojít k aspiraci nebo tupému poranění hrudníku.
105
Negativní vliv mají katecholaminy vyplavené při stresu během fyzického omezení. Rizikem
jsou také další stavy spojené s imobilizací – katatonie, stupor a neuroleptický maligní
syndrom s horečkou a rabdomyolýzou, kdy dochází k hyperkoagulačnímu stavu (Van Harten
et al., 1995; Hem et al., 2001; Gallerani et al., 2012). Rizikové faktory TEN u
hospitalizovaných psychiatrických pacientů shrnuje tabulka 32.
Tabulka 32. Rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných
psychiatrických pacientů.
Dlouhodobá hospitalizace
Imobilizace v důsledku fyzického omezení
Katatonní stavy, stupor, neuroleptický maligní syndrom
Celkové omezení pohybu
Dehydratace
Obezita
Tlumivá farmakoterapie (benzodiazepiny)
Podávání antipsychotik
Hyperprolaktinemie
Hyperhomocysteinemie
Diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy
Třetím faktorem trombogeneze jsou abnormality koagulačních dějů (aktivace
koagulace). V této oblasti došlo v posledních letech k významnému posunu ve znalostech.
Samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy je spojena se zvýšeným rizikem
žilního
tromboembolismu.
V dánské
práci,
která
vycházela
z rozsáhlého
registru
psychiatrických nemocných (téměř 26 000 pacientů), byla vyšší incidence plicní embolie u
nemocných s bipolární afektivní poruchou, a to zejména u mužů. Naopak vyšší incidence
plicní embolie byla nalezena u žen s diagnózou schizofrenie (Strudsholm et al., 2005).
Poslední observační studie a pitevní studie ukazují na relativně vysokou incidenci plicní
embolie mezi pacienty se schizofrenií a dalšími psychotickými poruchami. Na druhé straně
tyto práce obsahovaly málo nebo žádné informace o současné léčbě antipsychotiky. V akutní
106
fázi psychotického onemocnění dochází ke zvýšenému uvolňování adrenalinu, který také
stimuluje agregaci destiček (Hindersin et al., 1984; Lazarus, 2001). V naší studii jsme zjistili
významně zvýšenou aktivaci markerů trombogeneze (sP-selektin, D-dimery, FVIII) u
pacientů s první atakou psychózy před započetím antipsychotické terapie oproti zdravým
dobrovolníkům (Masopust et al., 2011). Elevace markerů trombogeneze přetrvávala i po 1
roce léčby.
Některá psychofarmaka jsou spojena se zvýšenou hladinou antifosfolipidových
protilátek. Jedná se o protilátky proti plazmatickým proteinům (fosfolipid-dependentní)
vázaným na negativně nabitý, nejčastěji fosfolipidový povrch. Jde o velmi nehomogenní
skupinu protilátek, které různě významně a různým způsobem zasahují do procesu krevního
srážení a výsledkem tohoto působení zpravidla bývá trombofilie. Titr APA zvyšují
antipsychotika první generace zastoupená nejvíce chlorpromazinem (Schwartz et al., 1998;
Canoso et al., 1990) a klozapin (Hägg et al., 2000; Davis et al., 1994). Na druhou stranu se
zvýšený titr protilátek objevuje u nemocných se schizofrenií již primárně. Firer et al. (1994)
zjistili zvýšený výskyt antikardiolipinových protilátek (ACLA) IgG ve skupině nemocných
schizofrenií i jejich příbuzných ve srovnání s kontrolním souborem zdravých dobrovolníků.
ACLA IgM byly signifikantně více zastoupeny u nemocných. V 75 % rodin měl nejméně
jeden člen pozitivní ACLA a stejný nález byl většinou také u nemocného příbuzného. Vysoká
prevalence autoprotilátek (APA, antinukleární protilátky nebo revmatoidní faktor) byla
prokázána u 70 % jedinců ze souboru 184 mužů léčených neuroleptiky (Canoso et al., 1990).
Chengappa et al. (1991) prokázali vyšší pozitivitu ACLA IgG oproti zdravým kontrolám
(16,5 % vs. 4%), stejně jako ACLA IgM (12 % vs. 2 %). Dousd neléčení pacienti s první
epizodou z tohoto souboru měli pozitivní oba subtypy ACLA v 16,7 % případů. Léčba
neuroleptiky byla spojena ze zvýšením titru ACLA IgM. Antipsychotická terapie primárně
zvýšený titr APA ještě elevovala. Tím roste riziko vzniku tromboembolických komplikací.
V práci Shena et al. (2009) byla prokázána souvislost mezi sérovými hladinami klozapinu a
zvýšeným titrem APA u pacientů se schizofrenií. Rovněž terapie risperidonem u
schizofreniků byla spojena s vyšším výskytem APA (ACLA 10 %, LA 16,7 %) ve srovnání
s běžnou populací (Schwartz et al., 2009). Halacheva se spolupracovníky (2009) uvádějí
zvýšení titru ACLA u nemocných schizofrenií před zahájením a po terapii antipsychotiky, ale
bez vazby na psychotické symptomy a podávanou léčbu. Při separátní analýze 5 pacientů s již
primární pozitivitou ACLA IgM autoři zjistili, že v těchto případech došlo k poklesu titru
protilátek. Proto nálezy považují za odraz autoimunitní reaktivity u schizofrenie a ne za
důsledek podávání antipsychotik. Sirota et al. (2006) nalezli napoak snížené plazmatické
107
hladiny ACLA u pacientů s první atakou schizofrenie a akutní exacerbací chronické psychózy
oproti nemocným s diagnózou bipolární poruchy, schizoafektivní poruchy a zdravým
dobrovolníkům. Autoři se domnívají, že pokles titru může souviset s konsumpcí protilátek.
ACLA by se mohly vázat na množství apoptotických buněk v mozku při akutní psychóze a
jejich hladina v séru pak může být nízká. Různorodé nálezy hladin APA mohou být
způsobeny genetickým základem, heterogenitou psychotických onemocnění, ale i rozdíly v
laboratorní metodice jednotlivých studií (Halacheva et al., 2009).
U nemocných schizofrenií bylo již dříve zjištěno narušení membránových fosfolipidů
erytrocytů a trombocytů. Podobné abnormality se objevily ve frontálních lalocích dosud
neléčených pacientů s první epizodou schizofrenie. Zvažována je tedy role autoimunitních
mechanizmů s produkcí autoprotilátek v etiologii a patofyziologii schizofrenního onemocnění
(Jones et al., 2005).
Antifosfolipidové protilátky (nejvíce zřejmě ACLA) mohou být
markerem autoimunitní reaktivity nebo přímo zasahovat do fosfolipidového metabolismu u
schizofrenie. Zajímavé by bylo měřit ACLA v mozkomíšním moku a hledat tak odpověď, zda
protilátky přispívají k patologickým procesům v mozku nebo jsou jen sekundárním jevem
způsobeným abnormalitami membrán.
V případě APA se předpokládá nutnost souběhu dvou faktorů. Prvním je přítomnost
APA v oběhu a druhým nějaký lokální trombogenní spouštěč. Pacienti s psychózou a
zvýšeným titrem APA (tedy zhruba
1/3
nemocných)
mají
vyšší riziko
úmrtí
z kardiovaskulárních a respiračních příčin při podávání antipsychotik nebo při fyzickém
omezení (Leuci et al., 2007).
V izraelské studii měli pacienti s chronickou schizofrenií častěji zvýšený titr ANA (20
%) než zdraví dobrovolníci (5 %), bez ohledu na to zda užívali antipsychotika či nikoliv
(Spivak et al., 1995). Podobný byl nález v jiné práci u nemocných schizofrenií I depresivní
poruchou (Laske et al., 2008). Pacienti se schizofrenií měli také více protilátek proti
trombocytům (Spivak et al., 2009).
Při léčbě antipsychotiky, zejména fenothiaziny, dochází ke zvýšené agregaci destiček
(Boulin et al., 1978). Serotonin je zapojen do primární hemostázy. Zvýšená agregace destiček
indukovaná serotoninem byla popsána při léčbě fenothiaziny. Velká afinita klozapinu a
risperidonu k 5-HT2A receptorům může být příčinou 5-HT2A-indukované zvýšené agregace
destiček (Kamijo et al., 2003). Při depresi, která je u schizofrenie často přítomna, dochází ke
změnám v serotoninovém metabolismu nejen v neuronech, ale také periferně na
trombocytech. Dalším faktorem podporujícím krevní srážlivost může být zvýšená sekrece
adrenalinu v akutním psychotickém stavu (Lazarus, 2001). U klozapinu byl prokázán vliv na
108
zvýšenou přilnavost (adhezi) a agregaci trombocytů in vitro (Axelsson et al., 2007). Klozapin
tak zřejmě působí přes serotonin, fibriongen nebo MAPK (mitogen-activated protein kinase).
V dalších in vitro studiích klozapin agregaci naopak snižoval (Shedel et al., 2010; DietrichMuszalska et al., 2010a). Negativní vliv antipsychotik na krevní destičky ukázaly výsledky
recetní experimentální práce (Oruch et al., 2009). V jiných studiích nebyl prokázán přímý
efekt risperidonu, olanzapinu nebo haloperidolu na aktivitu krevních destiček nebo
plazmatické koagulace; olanzapin snižoval ADP-indukovanou agregaci destiček in vitro (De
Clerck et al., 2004; Dietrich-Muszalska et al., 2010a; Dietrich-Muszalska et al., 2010b).
Praktický dopad těchto nálezů je těžko odhadnutelný, protože nebyly opakovány v klinických
studiích (Hägg et al., 2012). Carrizo et al. (2008) nezjistili rozdíl mezi koagulačními markery
a zánětlivými markery u nemocných schizofrenií léčených antipsychotiky a jejich příbuznými
prvního stupně.
Vedle vlivu antifosfolipidových protilátek a aktivace destiček se uvažuje také o
faktoru hyperprolaktinémie. Zvýšení hladiny prolaktinu se objevuje zejména při léčbě
klasickými neuroleptiky, z druhé generace dlouhodobě zvyšují prolaktiemii risperidon a
amisulprid. Přechodná elevace může být spojena s léčbou olanzapinem, zotepinem a
ziprasidonem. Quetiapin a aripiprazol prolaktinemii nezvyšují (Švestka et al., 2007).
Wallaschofski se spolupracovníky na základě klinických pozorování stanovili hypotézu, že
zvýšená hladina prolaktinu je zahrnuta v procesu aktivace destiček (Wallaschofski et al.,
2001). U pacientů s hyperprolaktinémií navozenou antipsychotiky byla zjištěna statisticky
významně vyšší stimulace destiček oproti kontrolám s hladinami prolaktinu v normě. Hladiny
prolaktinu významně korelovaly s ADP-stimulovanou expresí markeru aktivace destiček Pselektinu (Wallaschofski et al., 2003). Popsán byl případ 19 leté pacientky s fatální TEN při
výrazné hyperprolaktinemii v průběhu léčby risperidonem a olanzapinem (Rousseau, 2010).
Metabolické účinky antipsychotik jako nárůst tělesné hmotnosti, hyperleptinémie,
hyperglykémie a dyslipidémie jsou rizikovými faktory TEN a zasahují do koagulačních a
fibrinolytických dějů (Dunn a Grant, 2005; Liperoti, 2010). Obezita a další kardiovaskulární
rizikové faktory se vyskytují u nemocných se schizofrenií častěji než u obecné populace
(DeHert et al., 2011a). Obezita (BMI  30) je spojena s dvojnásobným zvýšením výskytu žilní
trombózy. Obézní jedinci mají vyšší hladinu faktoru VIII a IX (Abdollahi et al., 2003).
Trombofilní stav způsobuje také snížení fibrinolytické aktivity i kapacity. Abdominální
obezita je spojena s působením hormonálně aktivních působců a vede k prokoagulačnímu a
prozánětlivému stavu s rizikem vzniku trombózy (Phillips a Prins, 2008). S nárůstem
109
hmotnosti a metabolickými abnormalitami se setkáváme nejčastěji při podávání klozapinu a
olanzapinu. Také užívání dalších antipsychotik druhé generace quetiapinu, risperidonu a
zotepinu může být spojeno s různě významným zvýšením hmotnosti (DeHert et al., 2011a).
V recentní práci byly popsány významně zvýšené hodnoty hsCRP krátce po zahájení terapie
klozapinem, které se ale u pacientů užívajících klozapin déle než rok nelišily od kontrol
(Löffler et al., 2010). Obezita také vede ke vznikum infarktu myokardu a městnavého
srdečního selhání, které predisponují k TEN (Hägg et al., 2012).
Některé práce popisují hyperhomocysteinémii u nemocných schizofrenií (Applebaum
et al., 2004; Henderson et al., 2006; Haidemenos et al., 2007). Vyšší hladiny homocysteinu
souvisí zřejmě více
s chorobou samotnou v kombinaci se špatnými dietními návyky,
kouřením cigaret a nadměrným pitím černé kávy a čaje než jen s medikací antipsychotiky
(Reif et al., 2003). Mírná hyperhomocysteinémie s hladinou převyšující 18,5 mol/l je
spojena s 2–2,5násobným zvýšením rizika žilní trombózy a 34násobným zvýšením rizika při
hodnotách nad 20 mol/l (Oger et al., 2007).
Možné biologické mechanismy antipsychotik ve vztahu k žilní trombóze a plicní
embolii ukazuje obrázek 20. Tabulka 33 obsahuje předpokládané protrombogenní fatkory
vybraných antipsychotik.
Obrázek 20. Možné mechanismy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při léčbě
antipsychotiky (Masopust et al., 2012).
110
Tabulka 33. Možné protrombogenní mechanismy při léčbě vybranými antipsychotiky.
Antipsychotika
Mechanizmy
Fenothiaziny
sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2 receptorů, nárůst
hmotnosti, hyperprolaktinemie
Klozapin
sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst
hmotnosti, metabolické příznaky
Risperidon
blokáda 5-HT2A receptorů, hyperprolaktinemie, APA, nárůst
hmotnosti (?)
Olanzapin
blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické
příznaky, APA, sedace (?)
APA – antifosfolipidové protilátky
111
PSYCHÓZA, ANTIPSYCHOTIKA A ŽILNÍ TROMBOEMBOLIZMUS: VLASTNÍ
PRÁCE
Projekt ANTRE (ANtipsychotika, TRombóza, Embolie)
Prostřednictvím vlastního projektu ANTRE se od roku 2003 snažíme o komplexní
uchopení problematiky žilního tromboembolizmu u nemocných léčených antipsychotiky. V
epidemiologické analýze jsme zjistili vyšší expozici antipsychotické léčbě u pacientů s TEN
oproti nemocným s arteriální hypertenzí (OR 2.76; 95% CI = 1.01-7.55). V kazuistické sérii
případů TEN při léčbě olanzapinem jsme se zaměřili na zjišťování přítomných rizikových
faktorů. Navrhli jsme možné mechanizmy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při podávání
olanzapinu, ale i dalších antipsychotik. Případy výskytu plicní embolie u mladých nemocných
bez známých rizikových faktorů nás vedly k vytvoření dosud chybějícího vodítka pro
prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů. Použití vodítka jsme ověřili
v praxi v rámci prospektivního sledování a provedli jeho úpravy vedoucí ke zjednodušení a
snadnému použití. Těžištěm celého projektu je dlouhodobá prospektivní studie. Umožňuje
nám sledovat a posuzovat etiopatogenetické mechanizmy uplatňující se v patologickém
krevním srážení u nemocných schizofrenií. Porovnáváme hemostatické, koagulační,
imunologické a biochemické parametry před nasazením antipsychotika a v průběhu léčby u
pacientů s první atakou psychózy a u skupiny zdravých dobrovolníků. Jednotlivé části
projektu jsou shrnuty v tabulce 34.
Tabulka 34. Struktura projektu ANTRE a dosavadní publikační výstupy.
ANTRE - část
popis a publikace

Epidemiologické studie
studie
případů
a
kontrol:
expozice
antipsychotické terapii u nemocných TEN vs.
s arteriální hypertenzí
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E.
Antipsychotic
drugs
as
a
risk
factor
for
venous
thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–
249.
prevalence TEN u nemocných léčených klozapinem
vs. depotními APG
112
Kazuistiky a kazuistické série

podrobné popisy případů TEN při léčbě
antipsychotiky druhé generace

kazuistická série výskytu TEN při léčbě
olanzapinem
Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous
thromboembolism associated with olanzapine. Psychiatry Clin
Neurosci 2009; 63: 116–118.
Prevence TEN u hospitalizovaných

psychiatrických pacientů
vodítko pro tromboprofylaxi psychiatrických
nemocných s omezenou hybností
Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a
risk of venous thromboembolism and its possible prevention in
psychiatric patients. Psychiatry Clin Neurosci 2008; 62: 3–8.

prospektivní
sledování
imobilizovaných
nemocných s ověřením a úpravou vodítka
Masopust J, Konupčíková K, Malý R, Kalnická D, Bažant J,
Hosák L. Prospektivní sledování prevence tromboembolismu u
imobilizovaných psychiatrických pacientů. Čes a slov Psychiat
2010; 106: 577-583.

webová aplikace vodítka – stanovení rizika a
doporučení postupu
www.apsafety.eu
Prospektivní
hemostatických,
sledování
koagulačních,
imunologických a biochemických

porovnání markerů trombogeneze u dosud
neléčených pacientů s první atakou psychózy
a skupiny zdravých dobrovolníků
parametrů u nemocných s první
atakou psychózy
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L.
Markers of thrombogenesis are activated in unmedicated
patients with acute psychosis: a matched case control study.
113
BMC Psychiatry 2011;11:2.

dynamika markerů trombogeneze v průběhu
jednoroční antipsychotické léčby
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L.
The dynamics of haemostatic parameters in acute psychotic
patients: a one year prospective study. Psychiatria Danubina
2012 [v recenzním řízení]

další sledování a analýzy probíhají (markery
zánětu, antifosfolipidové protilátky)
Souhrn dosavadních poznatků

přehled o hyperprolaktinémii jako novém
možném faktoru agregace krevních destiček
Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin
as a factor for increased platelet aggregation. Neuro
Endocrinol Lett 2007; 28: 518-523 .

review dostupné literatury, souhrn vlastních
výsledků, publikace upravené verze vodítka
pro tromboprofylaxi v psychiatrii
Masopust
J,
Malý
R,
Vališ
M.
Risk
of
venous
thromboembolism during treatment with antipsychotic agents.
Psychiatry Clin Neurosci 2012; 66 - in press.
114
Epidemiologická analýza
Příloha I
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E. Antipsychotic drugs as a risk factor
for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–249.
Cílem studie bylo porovnat prevalenci užívání antipsychotik u nemocných s diagnózou
plicní embolie a/nebo hluboké žilní trombózy oproti skupině pacientů s arteriální hypertenzí
(bez tromboembolické nemoci) a stanovit riziko TEN při léčbě antipsychotiky.
Ověřovali jsme hypotézu, že ve skupině pacientů s diagnózou TEN bude vyšší
prevalence užívání antipsychotik než v kontrolní skupině.
Práce byla uspořádána jako retrospektivní studie případů a kontrol. Provedli jsme
analýzu elektronických chorobopisů pacientů ve věku 18–60 let hospitalizovaných ve
stanoveném období na Interní klinice FN v Hradci Králové. Studovaný soubor tvořili pacienti
hospitalizovaní pro diagnózu hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie. V kontrolní
skupině byli nemocní s arteriální hypertenzí (bez tromboembolizmu). V obou skupinách jsme
zjišťovali počet nemocných užívajících antipsychotika.
Skupinu případů tvořilo 266 nemocných (ženy n = 141) s diagnózou hluboké žilní
trombózy a/nebo plicní embolie. Průměrný věk byl 43,1  11 let (medián 46 let).
V kontrolním souboru bylo 274 pacientů s arteriální hypertenzí (ženy n = 140) průměrného
věku 48,2  8,8 let (medián 51 let). Ve studovaném souboru užívalo jakékoliv
antipsychotikum po dobu minimálně 4 týdnů před vzikem TEN 13 pacientů (4,89 %) oproti 5
nemocným (1,82 %) v kontrolní skupině. Užívání antipsychotik bylo mírně vyšší ve skupině
nemocných s TEN ve srovnání s pacienty léčenými pro arteriální hypertenzi (OR 2,76; 95%
CI 1,01–7,55).
Mezi 13 pacienty s TEN užívajícími antipsychotika byli muži (n = 7) a ženy (n = 6)
rovnoměrně zastoupeni. Psychotické poruchy (paranoidní schizofrenie, schizoafektivní
porucha a porucha s bludy) byly nejčastěji diagnostikovanými psychiatrickými onemocněními
(n = 6). V deseti případech bylo antipsychotikum podáváno v monoterapii. Nejčastější interní
diagnózou byla spontánní plicní embolie (n = 7).
U tří pacientů došlo k opakovanému
(dvojnásobnému) výskytu TEN.
Klinické rizikové faktory TEN jsme nalezli u 5 nemocných (obezita + městnavé
srdeční selhání + rodinná anamnéza TEN; chirurgický zákrok; imobilizace + TEN v osobní
anamnéze; hormonální substituční terapie; trauma + imobilizace). Komplexní vyšetření
115
laboratorních rizikových faktorů bylo provedeno u 8 pacientů. Nejčastějším laboratorním
rizikovým faktorem byla mutace faktoru V Leiden (heterozygotní forma) (n = 4), u jednoho
pacienta v kombinaci s antifosfolipidovým syndromem. V jednom případě byla zjištěna
mutace protrombinu 20210 G/A (heterozygotní forma). Žádné klinické ani laboratorní
rizikové faktory nebyly přítomny u dvou pacientů. Nikdo na plicní embolii nezemřel.
Podrobné údaje o věku, pohlaví, diagnóze, antipsychotické medikaci a způsobu stanovení
diagnózy TEN jsou v tabulce 1 přiloženého článku (Příloha I).
Výsledek naší studie potvrzuje nálezy dalších studií zabývajících se rizikem TEN při
léčbě antipsychotiky (Zornberg a Jick, 2000; Liperoti et al., 2005; Lacut et al., 2007; Hägg et
al., 2008; Jönsson et al., 2009; Hägg et al., 2009; Parker et al., 2010; Allenet et al., 2011).
Pouze šest nemocných z celkového počtu 13 užívajících antipsychotickou medikaci mělo
diagnózu z okruhu F2 podle MKN-10. Zvýšené riziko TEN při samotné diagnóze schizofrenie
může být z důvodu imunitních změn (APA), celkového metabolického rizika s přítomností
prozánětlivého a prokoagulačního stavu, nedostatku pohybu nebo kouření. Některé studie
popisují hyperhomocysteinémii u nemocných schizofrenií bez souvislosti s antipsychotickou
léčbou (Applebaum et al., 2004; Haidemenos et al., 2007; Henderson et al., 2006). Tyto
faktory by tedy u více než poloviny (n = 7) pacientů v našem souboru teoreticky nehrály roli.
To by svědčilo pro částečnou roli podávaných antipsychotik v etiopatogenezi TEN. Žádný
klinický ani laboratorní rizikový faktor, kromě antipsychotické léčby, jsme nezjistili pouze u
dvou nemocných.
Předností naší studie byla pečlivá diagnostika TEN. Diagnóza TEN byla u všech
sledovaných pacientů stanovena pomocí duplexní ultrasonografie žil, spirální výpočetní
tomografií, perfuzní plicní scintigrafií, echokardiografií, laboratorním vyšetřením D-dimerů,
popř. plicní angiografií. V předchozích studiích jiných autorů nebyla diagnostika TEN
dostatečně podložená. Limitací v našem případě bylo získávání dat z nemocničního
elektronického
systému.
Neměli
antipsychotické
léčbě.
Podobně
jsme
jako
údaje
ve
o
adherenci
většině
pacientů
uvedených
k předepsané
retrospektivních
epidemiologických studií byly diagnózy stanoveny v rámci běžné klinické praxe, a ne podle
výzkumných kritérií. Hodnocen nebyl vliv dalších faktorů, jako BMI, zlomenin v anamnéze,
chronické obstrukční plicní nemoci nebo užívání estrogenů. Kontrolní soubor byl tvořen
pacienty s arteriální hypertenzí. Důvodem byla dostupnost dat v nemocničním informačním
systému a nemožnost sběru podrobných medicínských informací u rozsáhlé skupiny zdravých
dobrovolníků.
116
Žilní tromboembolická nemoc je multifaktoriální onemocnění a také u psychiatrických
pacientů se v etiopatogenezi TEN uplatňuje souhra více faktorů jak vrozených (mutace FV
Leiden), tak získaných (hormonální substituce, trauma, imobilizace, obezita). Zejména u
nemocných s více rizikovými faktory je potřeba pečlivě zvážit zda a jaké antipsychotikum
podat. Důležitá je také opatrnost v nepsychotických a “off label” indikacích (psychotické
příznaky nebo poruchy chování u demencí, augmentace antipsychotiky při léčbě deprese a
úzkostných poruch, dyspeptický syndrom pod.). Na riziko použití antipsychotik v těchto
případech ukazují další studie zkoumající vztah AP a TEN (Parker et al., 2010; Gallerani et
al., 2012). Na opatrnost a dodržování indikací antipsychotik u staších nemocných upozorňuje
i britská léková agentura MHRA (2012).
Kazuistická série
Příloha II
Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated
with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 116–118.
Analyzovali jsme případy TEN při léčbě olanzapinem pacientů hospitalizovaných na I.
Interní klinice a Psychiatrické klinice FN v Hradci Králové od roku 2004. Vedle
demografických dat jsme hledali klinické a laboratorní rizikové faktory žilního
tromboembolismu. Tabulka 35 obsahuje navíc data další dvou případů. Celkem jsme do
poloviny roku 2012 zaznamenali 10 případů TEN při léčbě olanzapinem (zbývající údaje jsou
v současné době zpracovávány a budou publikovány v odborném tisku).
U všech nemocných (průměrný věk 54,7 let) se jednalo o spontánní příhody TEN bez
anamnézy maligního onemocnění, traumatu, operace nebo imobilizace. Opakovaný výskyt
TEN jsme zaznamenali ve dvou případech (1 a 3). V kazuistice 1 se hluboká žilní trombóza
znovu objevila s odstupem 21 měsíců. V tomto období nebyl již olanzapin podáván. Pacient
užíval escitalopram 10 mg p. d. a alprazolam 1 mg p. d. V kazuistice 3 byla dokumentována
časná recidiva ileofemorální žilní trombózy krátce po bezprostředně úspěšné katétrem řízené
trombolýze alteplázou. Pro progresi trombózy bylo nutné zavést kavální filtr jako prevenci
závažné plicní embolie. Pacient po celou dobu dostával olanzapin 10 mg p. d. v kombinaci se
zotepinem 100 mg p. d. a levomepromazinem 25 mg p. d.
Naše kazuistická série případů tromboembolických komplikací při léčbě olanzapinem
doplňuje mozaiku narůstajícího počtu kazuistik v literatuře (Waage a Gedde-Dahl, 2003;
Hägg et al., 2003; Toki et al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan
117
a Molina, 2008). U čtyř ze šesti popsaných pacientů se TEN vyskytla v prvních 6 měsících od
nasazení olanzapinu. V literatuře je uváděno nejvyšší riziko v prvních 3 měsících léčby
antipsychotiky (Hägg et al., 2012). Všichni nemocní měli klinické i laboratorní RF pro vznik
TEN. V případě 1 (tabulka 35) mohla být druhá žilní trombóza indukována kombinací
hyperhomocysteinémie s vysokou hladinou F VIII. Olanzapin lze považovat za precipitující
faktor pro vznik TEN. Možnými mechanismy v případě olanzapinu mohou být sedace, nárůst
hmotnosti, vysoká afinita k 5-HT2A receptorům zvyšující srážlivost krve (Kamijo et al., 2003)
nebo olanzapinem indukovaná produkce antikardiolipinových protilátek (Bhanji et al., 2005).
Omezením naší práce je výběr pacientů pouze z jedné nemocnice v Hradci Králové. Na jiných
místech či u jiných etnických skupin se jistě mohou demografická, klinická i laboratorní data
u nemocných léčených olanzapinem lišit. Relativně často popisovaný výskyt TEN při léčbě
olanzapinem může být také zkreslen vysokým počtem nemocných léčených tímto vysoce
účinným preparátem.
Tabulka 35. Demografické, klinické a laboratorní údaje popisovaných pacientů.
Případ číslo
1
2
3
4
5
6
Pohlaví
Muž
Muž
Muž
Žena
Muž
Žena
Věk (roky)
53
53
37
54
50
71
Psychiatrická
Porucha
Schizofrenie
Porucha
Organická
Bipolární
diagnóza
bludy
úzkostná
afektivní
porucha
porucha
Trvání
s
Porucha
s
bludy
s
bludy
24
0,5
10
32
10
19
ambulantní
ambulantní
ambulantní
hospitalizace
ambulantní
hospitalizace
normální
normální
normální
omezená při
normální
normální
onemocnění
(roky)
Status pacienta
v době TEN
Fyzická aktivita
před TEN
hospitalizaci
Somatické
Astma
diagnózy
bronchiale
0
Povrchová
Arteriální
Arteriální
Kmenové
tromboflebiti
hypertenze
hypertenze
varixy LDK
da
DK
v
epilepsie
anamnéze
AP
před
olanzapinem
(lék,
Chlorprothix
en
0
50 mg
Zotepin 150
Chlorpromaz
mg
in 300 mg
denní
0
ne
Ne
Haloperidol
dávka)
TEN
0
7,5 mg
před
ne
ne
ne
ne
118
léčbou
olanzapinem
Olanzapin
5 mg
10 mg
10 mg
20 mg
20
20
(denní
7 týdnů
6 měsíců
6 měsíců
17 měsíců
8 měsíců
6 měsíců
Další
Alprazolam
Sertralin 100
Zotepin 100
Citalopram
Clonazepam
Milnacipram
psychofarmaka
1 mg
mg
mg
40 mg
5 mg
100 mg
Levomepro
Oxazepam
Alprazolam
Oxazepam
mazin 25 mg
15 mg
3 mg
15 mg
dávka,
délka užívání)
(lék,
denní
dávka)
Lamotrigin
25 mg
Oxazepam
15 mg
Typ TEN
HŽT + PE
HŽT
HŽT
HŽT
HŽT
HŽT
Příznaky TEN
Bolest a otok
Bolest a otok
Bolest a otok
Bolest a otok
Bolest a otok
Otok LDK
DK
DK
DK
DK
DK
UZ
UZ
UZ
UZ
UZ
0
obezita
obezita
obezita
hospitalizace
Dušnost
Bolest
na
hrudi
Diagnostika
UZ (HŽT)
TEN
SCTA (PE)
Klinické
RF
0
varixy DK
TEN
obezita
100/104
73/73
96/110
76/82
99/96
82/85
26,4/27,6
23,7/23,7
30/34
29,7/30,9
30,9/30
29,8/30,8
Hladina Tch a
n.a./5,24
n.a.
n.a./4,7
n.a./5,06
n.a./4,88
4,77/4,9
v séru
n.a./1,87
n.a.
n.a./1,79
n.a./1,17
n.a./1,97
n.a./0,67
ne
PE matka
ne
ne
ne
ne
Gen
Faktor
ne
PS 31 %*
ne
protrombinu
V Leiden
Hmotnost
před/po
léčbě
olanzapinem
(kg)
BMI
před/po
léčbě
olanzapinem
TAG
před/po
léčbě
olanzapinem
(mmol/l)
TEN v rodinné
anamnéze
Genet.
Trombofilie
PE sestra
ne
(norma
65-
119
G20210A
(M/wt)
(M/wt)
MTHFR
MTHFR
(M/wt)
140)
(M/wt)
Faktor
(%;
VIII:C
348…282
150
233…158
337…185
151
145
21,3
13,9
12,6
22,8
15,1
11,4
LMWH
LMWH
LMWH
LMWH
LMWH
LMWH
Warfarin
Warfarin
Warfarin
Warfarin
warfarin
warfarin
fyziol.
rozmezí = 60150)
Hladina
HCY
(umol/l;
fyziol.
rozmezí = 9,217)
Léčba
Altepláza
Subrenální
kavální filtr
BMI – body mass index; HCY – homocystein; HŽT – hluboká žilní trombóza; LMWH – nízkomolekulární
heparin; MTHFR – termolabilní varianta enzymu methylentetrahydrofolát reduktázy (mutace C677T genu
MTHFR na 1p36.3); M/wt – heterozygotní varianta; PE – plicní embolie; SCTA – spirální počítačová
tomografie angiografie; TEN – žilní tromboembolizmus, Tch – celkový cholesterol
Popsané případy ukazují, že je potřeba na výskyt TEN u nemocných léčených
antipsychotiky myslet. Při volbě antipsychotika zvažujeme přítomnost rizikových faktorů
TEN u daného pacienta a nežádoucím účinkům, které mohou riziko zvyšovat (nárůst
hmotnosti, sedace, hyperprolaktinémie). Nemocní by měli být o riziku informováni a poučeni
o nutnosti okamžitého vyhledání pomoci při klinických příznacích TEN.
Prevence žilního tromboembolizmu u hospitalizovaných psychiatrických pacientů
Příloha III
Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a risk of venous
thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin
Neurosci 2008; 62: 3–8.
120
Příloha IV
Masopust J, Konupčíková K, Malý R, Kalnická D, Bažant J, Hosák L. Prospektivní sledování
prevence tromboembolismu u imobilizovaných psychiatrických pacientů. Čes a slov Psychiat
2010; 106: 577-583.
Kazuistika
Pětapadesátiletý obézní (BMI 32,5) hypertonik, léčený betablokátorem a kyselinou
acetylsalicylovou (100 mg denně), byl přijat k první hospitalizaci na psychiatrii pro verbální
a brachiální agresivitu. Pracovní diagnóza byla manická epizoda s psychotickými příznaky.
V rodinné anamnéze měl otec mozkovou příhodu v 45 letech. S pacientem nebyl v době
přijetí validní kontakt, byl agresivní a proto bylo nutné jej fyzicky omezit. Vzhledem
k odmítání tekutin a potravy byla zahájena infuzní terapie. Z důvodu neklidu dostával
chlorpromazin 100 mg a haloperidol 15 mg denně v kombinaci s diazepamem (40 mg
denně). Laboratorně byla zjištěna elevace hodnot kreatininu (179 µmol/l) a urey (8,9
mmol/l). Somatický stav nemocného vyjma obezity byl fyziologický. Nutnost imobilizace
trvala 20 hodin. Třetí den hospitalizace byl stav zlepšen, pacient byl klidný. Při koupeli měl
náhle krátkodobou poruchu vědomí (synkopa), začal udávat dušnost, krátce poté došlo
zástavě dechu a oběhu. Bezprostředně byla zahájena kardipulmonální resuscitace. Nemocný
byl neúspěšně resuscitován 60 minut a zemřel. Sekčně byla prokázána masivní plicní
embolizace do obou větví plicnice a hluboká žilní trombóza levé dolní končetiny zasahující
až do stehenní žíly.
K tomuto případu došlo ještě před zahájením sledování rizika a prevence TEN. Při použití
vodítka by nemocný „získal“ 4 body – obezita (1), imobilizace při fyzickém omezení ≥ 8
hodin (1), dehydratace (1), terapie antipsychotiky (1). Podle stupně rizika, které bylo střední
až vysoké, je vedle dostatečné hydratace doporučena kompresivní terapie dolních končetin
a aplikace nízkomolekulárního heparinu v preventivní dávce.
Z literatury (Laursen et al., 2005; Hem et al., 2001; Ramirez et al., 2001; Lazarus,
2001) také známe případy pacientů, kteří na psychiatrii zemřeli na plicní embolii. Jednalo se
často o mladé nemocné, u kterých nebyly zjištěny žádné rizikové faktory TEN. Přes uvedené
skutečnosti donedávna nebylo k dispozici vodítko pro tromboprofylaxi v psychiatrii a
prevenci TEN nebyla věnována dostatečná pozornost. Z tohoto důvodu jsme vodítko pro
stanovení rizika a prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů vytvořili (viz
Příloha III). Podkladem byla data z prevence TEN u nechirurgických i chirurgických
121
nemocných (Lapostolle et al., 2001, Cesarone et al., 2002; Geerts et al., 2004; Cohen et al.,
2005).
Skórovací systém (tabulka 36) obsahuje obecné významné rizikové faktory TEN
(anamnéza TEN, malignita, akutní infekce, věk)
a dále markery (imobilizace včetně
fyzického omezení a katatonie, hormonální terapie, dehydratace, obezita, medikace
antipsychotiky, trombofilie, žilní insuficience s varixy), které se mohou na patogenezi žilní
trombózy u hospitalizovaných psychiatrických nemocných podílet. Součtem bodů jsme
získali stupeň rizika TEN: nízké riziko (skóre < 3 body), střední (skóre 4-7) a vysoké (skóre >
8). Na základě stupně rizika byl doporučen způsob prevence TEN u pacientů nad 40 let věku
s minimální délkou imobilizace 8 hodin. Tento doporučený postup jsme ověřili v praxi při
prospektivním sledování imobilizovaných nemocných na akutním příjmovém oddělení (viz
Příloha IV). Během ověřování vodítka v praxi a uvedeném prospektivním sledování se
potvrdilo, že při nedostatku času a přemíře informací a standardů je použitelné pouze jasně
formulované, jednoduše strukturované a přehledné vodítko. Z toho jsme při jeho úpravách
vycházeli.
Vynechali jsme kritérium věku nad 40 let pro provádění prevence. Velká část
psychiatrických nemocných s omezenou hybností je nižšího věku – v našem souboru 45 % (n
= 20). Z toho 6 pacientů mělo střední stupeň rizika (celkové skóre 4) svědčící pro potřebu
farmakologické tromboprofylaxe. Také publikované kazuistiky vedle klinických zkušenosti
svědčí o tom, že i lidé mezi 20. a 40. rokem věku mohou zemřít v důsledku plicní embolie při
fyzickém omezení (Lazarus, 2001; Hem et al., 2001). Při potřebě farmakoprofylaxe jsme
v konečném schématu ponechali pouze možnost podání nízkomolekulárního heparinu
(LMWH). Důvodem je jeho lepší bezpečnostní profil a nižší riziko krvácivých komplikací ve
srovnání s nefrakcionovaným heparinem (UFH). Pro použití na psychiatrickém oddělení je
tedy vhodnější LMWH. Upravená verze je pro přehlednost uvedena v tabulce 36.
Tabulka 36. Upravená verze vodítka pro prevenci TEN u imobilizovaných psychiatrických
pacientů.
Rizikové faktory: skóre 2 body
Osobní anamnéza TEN (HŽT/PE)
Rizikové faktory: skóre 1 bod
Imobilizace (paralýza končetiny,
fyzické omezení  8h, katatonie)
Malignita (aktivní/léčená)
Hormonální terapie (HAK, HST)
122
Věk  75 let
Obezita (BMI  30)
Akutní infekce (závažné infekce/sepse)
nebo
akutní
respirační
onemocnění Věk 60-74 let
(včetně exacerbace chronické poruchy)
Varixy/žilní insuficience*
Dehydratace**
Trombofilie (laboratorně) ***
Léčba antipsychotiky
BMI – Body Mass Index; HAK – hormonální antikoncepce, HST – hormonální substituční terapie,
HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolie, TEN – žilní tromboembolická nemoc
*
kmenové varixy v povodí velké a malé safény, otoky a hyperpigmentace;
**
dehydratace je definována jako klinicky významný úbytek tělních tekutin (za závažnou je považována ztráta
> 10 %), např. při průjmu, hypertermii, zvracení, popáleninách, gastroenteritidě, malnutrici s elektrolytovou
dysbalancí, výrazné hyperglykémii při diabetu atd.
***
mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficit antitrombinu, deficit proteinu C nebo
proteinu
S,
antifosfolipidový
syndrom,
hyperhomocysteinemie,
vysoká
koncentrace
faktoru
VIII,
dysfibrinogenemie
Doporučená prevence TEN dle stupně rizika
Nízké riziko ≤ 3 body
Střední až vysoké riziko  4 body

Pravidelné cvičení dolních končetin

Dostatečná hydratace

Kompresivní antitrombotické punčochy
Bez farmakoprofylaxe
LMWH 1 x denně s.c. (enoxaparin 40 mg, nadroparin 0,4 ml,
dalteparin 5000 U)
LMWH - nízkomolekulární heparin, U - mezinárodní jednotka
V rámci naší studie jsme také porovnali dodržování doporučení dle původního a
upraveného vodítka. Nové vodítko výrazně častěji vyhodnocuje poskytnutou péči jako
nesprávnou (nedostatečnou) a tím vede k redukci chyby II. typu při rozhodování o poskytnutí
péče. Tzn. omezuje výskyt případů nepodání prevence v případě její potřeby. Jelikož
123
provedení prevence je z hlediska možných rizik pro pacienta menší chybou než její
neprovedení, novou verzi vodítka považujeme za bezpečnější.
Vedle imobilizace patřila k nejčastějším rizikovým faktorům TEN v našem souboru
antipsychotická léčba (88,6 % pacientů), dehydratace (30 %) a obezita (12 %). Při provádění
fyzického omezení nebo při přílišném utažení popruhů může navíc dojít k poškození cévní
stěny a dalšímu zvýšení rizika TEN (Gallerani et al., 2012).
Upravená verze vodítka je jednodušší, přehlednější a senzitivnější z hlediska podání
farmakoprofylaxe. Předpokládáme proto její častější využití v běžné praxi. Nové vodítko
psychiatrům může pomoci ve správném posouzení rizika TEN a volbě účinné prevence. Na
stránkách www.apsafety.eu je dostupná webová aplikace vodítka. Po odkliknutí přítomných
rizikových faktorů kalkulátor vypočte stupeň rizika TEN a systém doporučí prevenci pro
konkrétního pacienta (viz obrázek 21).
Obrázek 21. Stanovení stupně rizika a doporučení prevence na základě vodítka pomocí
www.apsafety.eu. Přítomné rizikové faktory se označí v nabídce (horní část obrázku). Jako
modelový příklad je uvedena fyzicky omezená pacientka, která je obézní a užívá hormonální
antikoncepci a antipsychotikum. Systém po výpočtu rizika doporučí prevenci TEN (dolní část
obrázku).
124
Prospektivní sledování hemostatických, koagulačních, imunologických a biochemických
parametrů u pacientů s první atakou psychózy
Příloha V
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. Markers of thrombogenesis are
activated in unmedicated patients with acute psychosis: a matched case control study. BMC
Psychiatry 2011;11:2.
Příloha VI
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. The dynamics of haemostatic
parameters in acute psychotic patients: a one year prospective study. Psychiatria Danubina
2012 [v recenzním řízení]
Přiložené původní práce jsou první publikací výsledků naší dlouhodobé prospektivní
studie. Cílem studie bylo prospektivní sledování pacientů s dosud neléčenou psychózou ve
srovnání
se
souborem
zdravých
dobrovolníků.
Monitorovali
jsme
imunologické,
hemostatické, koagulační a biochemické parametry se před nasazením antipsychotika a jejich
dynamiku v průběhu jednoroční léčby. Metodika je podrobně pospána v publikacích (Příloha
V a VI). Vyšetření probíhala před započetím léčby (V1), po 3 měsících (V2) a po 1 roce
antispychotické terapie (V3). Nemocní byli léčeni podle uvážení ošetřujícího lékaře
antipsychotiky druhé generace. Vzhledem k malému počtu pacientů léčených jednotlivými
preparáty nebylo možné provést analýzu zohledňující vliv konkrétních antipsychotik na
sledované parametry.
Pacienti s akutní psychózou měli významně vyšší hladiny markerů aktivace koagulace
(D-dimerů a FVIII) a trombocytů (sP-selektinu) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Výsledky podporují představu o přítomnosti prokoagulačního stavu v akutní fázi onemocnění
již před započetím antipsychotické léčby. V průběhu jednoho roku hladiny sP-selektinu
nadále významně rostly. Hladiny D-dimerů a FVIII se nezvyšovaly, ale stále zůstávaly
významně vyšší než hodnoty kontrolního souboru (kromě FVIII ve V3, kde rozdíl nebyl
signifikantní).
V průběhu jednoročního sledování významně pokleslo skóre stupnice posuzující
psychopatologii PANSS a došlo k nárůstu funkčních schopností podle škály GAF. Významně
rostla tělesná hmotnost v souboru nemocných – v průměru o 12,1 kg za jeden rok (viz
obrázky 22 a 23, které v originálních publikacích nejsou uvedeny).
125
Obrázek 22. Psychopatologie podle skóre PANSS (celkové, pozitivní příznaky, negativní
příznaky) a funkční schopnosti hodnocené pomocí GAF v průběhu jednoroční léčby
(p<0,001; Friedman ANOVA chí-kvadrát).
126
Obrázek 23. Tělesná hmotnost v průběhu jednoroční léčby – průměr v souboru nemocných
(p=0,001; ANOVA opak. měření). Oranžová přímka označuje průměrnou hmotnost souboru
zdravých dobrovolníků (graf vlevo). Hmotnost narůstala bez rozdílu pohlaví (modře – muži;
červeně – ženy) (graf vpravo).
Dosud nebyla publikována analýza výskytu a dynamiky antifosfolipidových a
antinukleárních protilátek v našem souboru. Laboratorní parametry a vyšetřovací metody
jsou v tabulce 37. Stejně jako u markerů trombogeneze jsme vyšetřili nemocné před
nasazením antipsychotika, po 3 a 12 měsících léčby. Jednorázově byli vyšetřeni zdraví
dobrovolníci odpovídající pohlavím, věkem a BMI (viz tabulka 38). Porovnány byly výsledky
skupiyn nemocných a zdravých dobrovolníků a dále sledována dynamika v průběhu
jednoroční léčby u pacientů s první atakou psychózy.
Tabulka 37. Použité vyšetřovací metody ANA a ACLA.
Parametr
Metoda
ANA
IMTEC-ANA SCREEN (Human)
Normalní hodnoty: 40-55 U/ml
ACLA
ELISA technika (ORGENTEC)
Normalní hodnoty: < 10 GPL IU/ml (IgG)
< 7 MPL IU/ml (IgM)
ANA – antinukleární protilátky, ACLA - antikardiolipinové protilátky, ELISA – Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech)
127
Tabulka 38. Demografické ukazatele studované a kontrolní skupiny.
Proměnná
Pacienti (n = 36;
Zdraví dobrovolníci (n = 37;
ženy n = 17)
ženy n = 18)
Průměr
Medián
Rozmezí
(SD)
Věk (roky)
Průměr
p
Medián
Rozmezí
(Test)
18-53
NS
(SD)
28.1 (8.0) 27.5
18-52
28.1 (8.3) 28
(MW-U)
Hmotnost
67.6
69
(kg)
(13.8)
BMI
22.6 (4.2) 21.9
39-102
71.6
71
16.2-
10.5
trvání
(18.4)
2
23.1 (2.6) 23.5
0.25-80
-
NS
(MW-U)
(11.9)
39.8
Délka
46-101
-
17.5-
NS
29.6
(MW-U)
-
-
onemocnění
(měsíce)
BMI – Body Mass Index, MW-U – Mannův-Whitneyův U test, NS – nevýznamný rozdíl, SD – směrodatná
odchylka
Nebyl významný rozdíl v hladinách ACLA u nemnocných před započetím léčby a
zdravými kontrolami. Hladiny ANA byly významně vyšší ve skupině nemocných oproti
kontrolám na začátku studie (p=0,05), stejně jako po 3 a 12 měsících. Plazmatické hladiny
ACLA IgG se zvyšovaly v průběhu jednoroční léčby (p=0,00027) (obrázek 24). Naopak
ACLA IgM a ANA se během studie neměnily (tabulka 39).
Tabulka 39. Antifosfolipidové a antinukleární protilátky u nemocných v průběhu jednoroční
studie.
V1
V2
V3
P
(n=36)
(n=29)
(n=20:ACLA)
(Test)
(n=23:ANA)
ACLA
Průměr
3,58
4,49
5,27
0,00027
IgG
(SD)
(2,7)
(2,9)
(3,4)
(ANOVA)
128
Medián
3,05
3,93
4,52
(rozmezí)
(2,7)
(2,9)
(3,4)
ACLA
Průměr
3,0
3,07
3,75
IgM
(SD)
(3,5)
(3,36)
(4,49)
(IU/ml)
Medián
1,81
2,14
2,58
(rozmezí)
(3,5)
(3,36)
(4,94)
ANA
Průměr
26,8
26,5
29,6
(U/ml)
(SD)
(13,1)
(18,7)
(21,8)
Medián
25,2
20,9
25,3
(rozmezí)
(13,1)
(18,7)
(21,8)
(IU/ml)
NS
(ANOVA)
NS
(ANOVA)
ANOVA – Friedman ANOVA, NS – nevýznamné, SD – směrodatná odchylka, V1 – vizita 1 (začátek studie),
V2 – vizita 2 (po 3 měsících), V3 – vizita 3 (po 12 měsících), APA – antifosfolipidové protilátky, ANA –
antinukleární protilátky, ACLA - antikardiolipinové protilátky
Obrázek 24. Hladiny ACLA IgG v souboru nemocných v průběhu jednoroční léčby. Červená
přímka označuje medián hladiny ACLA IgG zdravých dobrovolníků.
ACLA IgG 1- antikardiolipinové protilátky ve vizitě 1; ACLA IgG 2- antikardiolipinové protilátky ve vizitě 2;
ACLA IgG 3- antikardiolipinové protilátky ve vizitě 3
129
V podobné bulharské studii (Halacheva et al., 2009) byly významně vyšší hladiny
ACLA u nemocných již před začátkem léčby a dále se nezvyšovaly. Schwartz et al. (2009)
neudávají medián hladin, ale pozitivitu ACLA IgG pozorovali u 24 % pacientů před léčbou
antipsychotiky. Po 3-9 měsících léčby to bylo u 31,8 % nemocných.
Náš nález zvýšených hladin ANA již před začátkem léčby svědčí pro možný podíl
autoimunitních mechanizmů v patofyziologii schizofrenního onemocnění. Na růstu hodnot
ACLA IgG v průběhu jednoroční léčby se může podílet i antipsychotická medikace. Výsledky
také mohou částečně vysvětlovat zvýšené riziko TEN u nemocných s psychózou, protože
antifosfolipidové protilátky mají protrombogenní efekt.
Dále jsme se zaměřili na sledování markeru zánětu hsCRP ve stejném souboru. Na
počátku nebyl významný rozdíl mezi pacienty s první atakou a kontrolním souborem.
V průběhu sledování hladina hsCRP významně rostla (p=0,002). Po jednom roce byl medián
hladin hsCRP významně vyšší u nemocných oproti zdravým kontrolám (p=0,0000014)
(obrázek 25). Zvyšování hladin hsCRP přitom nekorelovalo s nárůstem hmotnosti.
Obrázek 25. Vlevo jsou mediány hladin hsCRP (mg/l) u nemocných před započetím léčby,
po 3 a 12 měsících. Graf vpravo ukazuje rozdál mezi mediánem hsCRP mezi pacienty po
jednom roce léčby a zdravými dobrovolníky.
hsCRP 1 – medián hsCRP při vizitě 1, hsCRP 2 – medián hsCRP při vizitě 2, hsCRP 3 – medián hsCRP při
vizitě 3
130
Výsledky ukazují, že u nemocných schizofrenií dochází k rozvoji zánětlivého stavu.
Medián hsCRP se pohybuje v pásmu středně vysokého kardiovaskulárního rizika, což je
v případě souboru mladých a na počátku somaticky zdravých jedinců alarmující. Dieset a
kolektiv se na základě výsledků vlastní studie (2012) domnívají, že zánětlivý stav projevující
se elevací hladin hsCRP je důsledkem nadváhy a hyperglykémie indukované léčbou ADG.
Dosavadní nálezy naší studie svědčí pro patologickou aktivaci krevního srážení a
zvýšenou fibrinolýzu a trombogenezi, stejně jako přítomnost mírného endoteliálního zánětu a
zvýšené riziko vzniku aterosklerózy u nemocných s první atakou psychózy před započetím
léčby ve srovnání se souborem zdravých dobrovolníků. Uvedený stav do jisté míry přetrvává i
v průběhu jednoroční léčby antipsychotiky.
V rámci prospektivní studie zařazujeme nové pacienty a pokračujeme v provádění
vyšetření ve stanovených intervalech při dlouhodobé antipsychotické léčbě. Není také jisté, do
jaké míry se do výsledků promítají například úpravy životního stylu s dietními opatřeními
nebo změna medikace při výskytu nežádoucích účinků u pacientů pravidelně monitorovaných
v poradně pro léčbu psychóz. Vliv může mít i klesající počet pacientů v průběhu studie. Po
dosažení dostatečného počtu pacientů provedeme analýzy souvislosti psychopatologie, míry
excitace, stresu a jiných faktorů se sledovanými parametry.
Souhrn dosavadních poznatků
Příloha VII
Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin as a factor for increased
platelet aggregation. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 518-523 .
Příloha VIII
Masopust J, Malý R, Vališ M. Risk of venous thromboembolism during treatment with
antipsychotic agents. Psychiatry Clin Neurosci 2012; 66 [v tisku].
V přehledu z roku 2007 (Příloha VII) jsme se zaměřili na možnou souvislost mezi
zvýšenou hladinou prolaktinu a agregací krevních destiček. Jednalo se o poměrně nový a
málo známý faktor zapojující se do trombogeneze. Souhrn poznatků jsme doplnili o
kazuistiku pacientky, u níž obezita a hyperprolaktinémie způsobená mikroadenomem
hypofýzy zřejmy byly významnými etiologickými faktory vzniku TEN.
Pozornost začala být prolaktinu v souvislosti s TEN věnována díky výzkumu
Wallaschofskiho a spolupracovníků (2001). Ve své studii sledovali těhotné ženy, pacienty
131
s tumorem hypofýzy (s normální nebo zvýšenou hladinou prolaktinu) a zdravé dobrovolníky.
Navíc testovali aktivaci a agregaci destiček in vitro. Na základě výsledků této studie dospěli
autoři k závěru, že prolaktin může být fyziologickým kofaktorem rovnováhy koagulace
během těhotenství a může vysvětlit vyšší riziko žilních tromboembolických komplikací
v období kolem porodu. U pacientů s hyperprolaktinémií navozenou antipsychotiky byla
zjištěna statisticky významně vyšší stimulace destiček oproti kontrolám s hladinami
prolaktinu v normě. Hladiny prolaktinu významně korelovaly s ADP-stimulovanou expresí
markeru aktivace destiček P-selektinu (Wallaschofski et al., 2003b).
Nutnost sledování hyperprolaktinémie způsobené antipsychotickou léčbou a jejích
klinických projevů tedy získává další argument. Vedle sexuální dysfunkce či osteoporózy
může tento nežádoucí účinek přispět také ke zvýšenému riziku vzniku žilního
tromboembolizmu.
Souhrnná práce (Příloha VIII) obsahuje současné poznatky o epidemiologii a
patogenezi TEN u nemocných s psychózou léčených antipsychotiky. Ve srovnání s jinými
přehledovými pracemi týkající se tématu (např. Hägg a Spigset, 2002; Hägg et al., 2009;
Jönsson et al., 2012) pojímáme antipsychotika ne jako hlavní rizikový faktor TEN u pacientů
s psychózou, ale jako jeden z více možných etiopatogenetických činitelů.
132
ZÁVĚR A VÝSTUPY PRO PRAXI
Výskyt žilního tromboembolizmu při léčbě antipsychotiky je dokumentován již od
počátku zavedení neuroleptické medikace v 50. letech minulého století. Zvýšená pozornost je
tomuto problému věnována až od přelomu tisíciletí. Informace zatím čerpáme převážně
z observačních studií a kazuistických sérií. Zvýšené riziko TEN je spojeno zejména s léčbou
klozapinem a nízkopotentními antipsychotiky první generace. Přibývají důkazy o výskytu
tohoto nežádoucího účinku při užívání dalších moderních antipsychotik (risperidon,
olanzapin). Nejvyšší riziko patologického krevního srážení se objevuje v prvních 3 měsících
po nasazení preparátu.
Antipsychotika jsou jen jedním z faktorů, které přispívají ke zvýšenému riziku TEN u
nemocných se závažnými duševními poruchami. Mezi možné etiopatogenetické faktory TEN
při léčbě antipsychotiky patří sedace, obezita, metabolické příznaky, hyperprolaktinémie,
elevace hladin antifosfolipidových protilátek a zvýšená aktivace (agregace) destiček. Již
samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy, dlouhodobá hospitalizace se
sníženou mobilitou nebo stres s aktivací sympatiku a zvýšením hladiny katecholaminů jsou
protrombogenními faktory. Negativně působí i životní styl pacientů s nedostatkem pohybu,
špatnými dietními návyky a kouřením.
Rizikovou skupinou jsou hospitalizovaní pacienti, zejména imobilizovaní se sníženou
hybností. Nejčastějším důvodem imobilizace je nutnost fyzického omezení pacienta pro
neklid a agresivitu. Pro tyto případy jsme vytvořili vodítko pro prevenci TEN, ověřili jej
v běžné klinické praxi a upravili. Pacienty léčené ambulantně je třeba poučit o riziku vzniku
tromboembolismu a jeho klinických projevech. U pacientů, kteří mají rizikové faktory TEN
(obezita, žilní insuficience s kmenovými varixy dolních končetin, anamnéza TEN v osobní
nebo rodinné anamnéze), pak sledovat příznaky tromboembolické nemoci při kontrolách.
Důležité je při volbě antipsychotika zohlednit somatický stav nemocného v souvislosti
s možnými vedlejšími nežádoucími účinky. Velká část hluboké žilní trombózy a někdy i
plicní embolie probíhá asymptomaticky. U pacientů s chronickou duševní poruchou může být
žilní tromboembolismus z řady důvodů nedostatečně diagnostikován. Při výskytu TEN je pak
nutné dodržovat standardní diagnostické a terapeutické postupy. V současné době není znám
žádný vysoce senzitivní a současně specifický laboratorní ukazatel zvýšeného rizika TEN.
Při současném stavu poznatků je prvním krokem pro snížení rizika TEN u pacientů
léčených antipsychotiky
sledování jejich tělesného zdraví. Monitorování jednotlivých
rizikových faktorů, zejména obezity a metabolických příznaků, by mělo být nezbytnou
součástí komplexní péče o psychotické nemocné. Screeningem rizikových pacientů,
133
stanovením stupně rizika a následnými opatřeními (od edukace o zdravém životním stylu po
vyšetření příslušným somatickým specialistou) můžeme přispět ke snížení alarmujících
statistik morbidity a mortality nemocných schizofrenií.
 Schizofrenie patří mezi sedm nejvíce invalidizujících nemocí u lidí ve věku 20–45
let.
 Mortalita nemocných schizofrenií je více než dvakrát vyšší než v obecné populaci a
délka jejich života je o 20 % kratší.
 Tělesná onemocnění tvoří asi 60 % příčin úmrtí nemocných schizofrenií; mortalita
z důvodu kardiovaskulárních onemocnění je dvojnásobná oproti normální populaci.
 Pacienti s psychózou mají vyšší výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů:
obezity, DM, arteriální hypertenze, dyslipidémie a kouření.
 TEN patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově rozvinuté části
světa.
 Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000 případů za rok
TEN výrazně převyšuje morbiditní i mortalitní data pro akutní infarkt myokardu a
cévní mozkové příhody.
 Zvýšené riziko TEN u pacientů se schizofrenií léčených antipsychotiky je
dokumentováno řadou observačních studií.
 Nejvíce riziková antipsychotika z hlediska TEN jsou klozapin a sedativní APG.
 Limitovaná data ukazují na zvýšené riziko TEN také při léčbě olanzapinem,
risperidonem či incizivními APG.
 Antipsychotika jsou jednou z více příčin zvýšeného rizika TEN u pacientů se
závažnou duševní poruchou; v patogenezi TEN je obtížné rozlišit úlohu základního
psychiatrického onemocnění, hospitalizace nebo fyzického omezení od působení
antipsychotik.
 I přes řadu nabízených vysvětlení jsou přesné biologické mechanizmy zvýšeného
rizika TEN při užívání antipsychotik stále nejasné.
 Lékaři by měli používat antipsychotika s s ohledem ke specifickým rizikovým
faktorům TEN u daného pacienta (obezita, anamnéza TEN, žilní insuficience,
dyslipidémie atd.).
 Rizikoví jedinci léčení antipsychotiky by měli být jasně informováni o možných
nežádoucích účincích léčby včetně údajů o časných příznacích žilní trombózy a plicní
embolie s nutností vyhledat lékařskou péči, pokud se tyto příznaky objeví.
134
 Neexistují
jasná
data
o
preventivním
podávání
antikoagulancií
(zejména
nízkomolekulárního heparinu) u pacientů léčených antipsychotiky (s výjimkou
prevence TEN u imobilizovaných nemocných).
 U hospitalizovaných imobilizovaných pacientů (nejčastěji z důvodu fyzického
omezení) omezení je třeba stanovit stupeň rizika TEN a provádět prevenci dle
vytvořeného vodítka.
 Při výskytu symptomů TEN je třeba potvrdit nebo vyloučit tuto diagnózu ihned (Ddimery, duplexní ultrazvuk žil, perfuzní-ventilační plicní scan, spirální CT angiografie
plic); vždy ve spolupráci s internisty.
 Souvislost TEN a antipsychotik je třeba podložit novými prospektivními studiemi s
důrazem na kvantifikaci rizika pro jednotlivá antipsychotika a objasnit základní
biologické mechanizmy.
 Při dlouhodobém podávání antipsychotik je nezbytné sledovat bezpečnost této léčby
na základě doporučení odborných společností.
 Podle naší prospektivní studie je přítomen prokoagulační stav u nemocných
s psychózou již před započetím léčby antipsychotiky a přetrvává i po jednoroční léčbě,
během níž se navíc zvyšuje hladina markeru zánětu a kardiovaskulárního rizika hsCRP.
 Kromě sledování a ovlinění metabolických parametrů (glykémie, lipidové spektrum,
hmotnost, obvod pasu, krevní tlak atd.) u pacientů se závažnou duševní poruchou je
vhodné se zaměřit i na prevenci žilní trombózy a plicní embolie.
135
SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK
ACLA – antikardiolipinové protilátky
ADA – American Diabetes Association
ADG – antipsychotika II. generace
ADP – adenosindifosfát APA
aPTT - aktivovaný parciální tromboplastinový čas
AHR – adjustované hazard ratio
ANTRE – ANtipsychotika, TRombóza, Embolie projekt
AOR – adjustované odds ratio
AP – antipsychotika
APA – antifosfolipidové protilátky
APC – aktivovaný protein C
APC-R – rezistence na aktivovaný protein C
APG – antipsychotika I. generace
APS – antifosfolipidový syndrom
ARR – adjustované risk ratio
AT – antitrombin
ATP III – Adult Treatment Panel III
BMI – body mass index
BNP – brain natriuretic peptide
CATIE – Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness
CI – confidence interval (interval spolehlivosti)
CGI – Clinical Global Impression
CK-MB – kreatinkináza, myokardiální frakce
CMP – cévní mozková příhoda
CRF – corticotropin releasing factor
CRP – C-reaktivní protein
CT – výpočetní tomografie
CUtLASS – Cost Utility of the Latest Antipsychotic drugs in Schizophrenia Study
DAI-10 – Drug Attitude Inventory, 10položková verze
DDAVP – desmopresin
DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace
DKA – diabetická ketoacidóza
136
DM – diabetes mellitus
DM2 – diabetes mellitus 2. typu
EKG – elektrokardiogram
ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
EDITH – Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse (studie)
FDA – The Food and Drug Administration
FDP – fibrinogen degradační produkty
F – faktor
FII – faktor II
FVIII – faktor VIII
F VIII:C – koagulační aktivita faktoru VIII
Fbg – fibrinogen
GAF – Global Assessment of Functioning
GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG
HAK – hormonální antikoncepce
HCY – homocystein
HDL – lipoprotein o vysoké hustotě (High Density Lipoprotein)
HHS – hyperglykemický hyperosmolární syndrom
HIV – human immunodeficiency virus
HOMA – Homeostasis Model Assessment
HPA – hypothalamo-pituito-adrenální osa
HTN – hypertenzní nemoc
HRV – Heart Rate Variability
hsCRP – high sensitivity CRP
HST – hormonální substituční terapie
HŽT – hluboká žilní trombóza
H1 – histaminový receptor, typ 1
ICAM – Intercellular Adhesion Molecule
IDF – International Diabetes Federation
IDO - indolamin 2,3-dioxygenáza
IgG – imunoglobulin G
IgM – imunoglobulin M
ICHDK – ischemická choroba dolních končetin
ICHS – ischemická choroba srdeční
137
IL-1 – interleukin 1
IL-1β – interleukin 1 beta
IL-6 – interleukin 6
IL-10 – interleukin 10
IL-12 – interleukin 12
INR – International Normalized Ratio
KMP – kardiomyopatie
KVO – kardiovaskulární onemocnění
KW-H – Kolmogorovův-Smirnovův test
KYNA – kyselina kynureninová
LA – lupus anticoagulans
LDL – lipoprotein o nízké hustotě (Low Density Lipoprotein)
LETS – Leiden Thrombophilia Study
LIA – Latex Immuno Assay
LITE – Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology
LMWH – nízkomolekulární heparin
MHHcy – mírná hyperhomocysteinemie
MKN-10 – Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize
MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM
MPV – střední objem destiček
MR – magnetická rezonance
MS – metabolický syndrom
MTHFR – metylentetrahydrofolát reduktáza
MTHFR C667T – mutace 5,10-metylentetrahydrofolát reduktázy
MW-U – Mannův-Whitneyův U test
M3 – muskarinový receptor, typ 3
n – počet
np – nízkopotentní (nízkoúčinná) antipsychotika první generace
NMDA - N-methyl-D-aspartát
NT-proBNP – prohormon pro BNP
OC – perorální antikoncepce
OKH – oddělení klinické hematologie
OR – odds ratio (poměr rizik)
PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu 1
138
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale
p – statistická významnost
PC – protein C
PE – plicní embolie
PK FN – Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice
PS – protein S
QUIN - kyselina chinolinová
RF – rizikový faktor
SD – směrodatná odchylka
SLE – systémový lupus erythematodes
SPS – sticky platelet syndrome (syndrom lepivých destiček)
SWN – Subjective Well-being Neuroleptics scale
TAG – triglyceridy
TEN – tromboembolická nemoc
TIA – tranzitorní ischemická ataka
TNFα – tumor nekrotizující faktor alfa
t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu
UFH – nefrakcionovaný heparin
UZ – ultrasonografie
u-PA – aktivátor plazminogenu urokinázového typu
ÚKBD – Ústav klinické biochemie a diagnostiky
ÚKIA – Ústav klinické imunologie a alergologie
VCAM – Vascular Cell Adhesion Molecule
vp – vysokopotentní (vysokoúčinná) antipsychotika I. generace
WHO – Světová zdravotnická organizace
WMP – Wilcoxonův párový test
2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I
3-OHKY - 3-hydroxykynurenin
5HT2 – serotoninový receptor, typ 2
5HT2A – serotoninový receptor, typ 2A
5HT2C– serotoninový receptor, typ 2C
139
LITERATURA
Abdollahi M, Cuschman M, Rosendaal FR. Obesity: risk factor of venous thrombosis and the
interaction with coagulation factor levels an oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003;
89: 493–498.
Abi-Dargham A, Laruelle M. Mechanisms of action of second generation antipsychotic drugs
in schizophrenia: insights from brain imaging studies. Eur Psychiatry 2005; 20: 15-27.
Ader M, Kim SP, Catalano KJ, et al.. Metabolic dysregulation with atypical antipsychotics
occurs in the absence of underlying disease. A placebo-controlled study of olanzapine and
risperidone in dogs. Diabetes 2005; 54: 862–871.
Ageno W, Prandoni P, Romualdi E, Ghirarduzzi A, Dentali F, Pesavento R, et al.. The
metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis: a case-control study. J Thromb
Haemost 2006; 4: 1914–1918.
Alikhan R, Cohen AT, Combe S, Samama MM, Desjardins L, Eldor A, Janbon C,
Leizorovicz A, Olsson CG, Turpie AG; MEDENOX Study. Risk factors for venous
thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the
MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004; 164: 963–968.
Alhenc-Gelas M, Aiach M, de Moerloose P. Venous thromboembolic disease: risk factors and
laboratory investigation. Semin Vasc Med 2001; 1: 81–87.
Allaart CF, Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM, Briët E. Increased risk of
venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency. Lancet 1993; 341: 134–138.
Allenet B, Schmidlin S, Genty C, Bosson J. Antipsychotic drugs and risk of pulmonary
embolism. Pharmacoepidemiol. Drug Saf 2012; doi: 10.1002/pds.2210.
140
Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, Weiden PJ,
Cheskin LJ. The distribution of body mass index among individuals with and without
schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215–220.
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of
Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus
development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry
2004; 65: 267–272.
Anders M, Švestka J. Metabolické účinky antipsychotik. Bulletin Academia Medica Pragensis
2004; 1 (2): 5–7.
Andersen BS, Olsen J, Nielsen GL, et al.. Third generation oral contraceptives and hereditable
thrombophilia as risk factor of non fatal venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998;
79: 28–31.
Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B,
Forcier A, Dalen JE. A population-based perspective of the hospital incidence and casefatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study.
Arch Intern Med 1991; 151: 933–938.
André E, Siguret V, Alhenc-Gelas M, Saint-Jean O, Gaussem P. Venous thrombosis in older
people: prevalence of the factor V gene mutation Q506. L Am Geriatr Soc 1998; 46: 1545–
1549.
Andreasen NC, Carpenter WT, Kane JM, Laser RA, Marder SR, Weinberger DR. Remission
in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005; 162:
441–449.
Applebaum J, Shimon H, Sela BA, Belmaker RH, Levine J. Homocysteine levels in newly
admitted schizophrenic patients. J Psychiatr Res 2004; 38: 413–416.
141
APsafety. Internetový modul pro sledování rizika při léčbě antipsychotiky. Dostupný na:
http://www.apsafety.eu.
Ardizzone TD, Bradley RJ, Freeman AM et al. Inhibition of glucose transport in PC12 cells
by the atypical antipsychotic drugs risperidone and clozapine and structural analogs of
clozapine. Brain Res 2001; 27: 82-90.
Arya R, Shehata HA, Patel RK, Sahu S, Rajasingam D, Harrington KF, Nelson-Piercy
C, Parsons JH. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J
Haematol 2001; 115: 153–155.
Assadi SM, Yücel M, Pantelis CH. Dopamine dysregulation in the brain network of decisionmaking: Can this explain the psychopathology of schizofrenia ? In: Kasper S, Papadimitriou
GN, eds. Schizophrenia. Biopsychosocial approaches and current challenges. 2nd edition.
Informa Healthcare: London 2009; 386.
Awad AG, Voruganti LN. Impact of atypical antipsychotics on duality of life in patiens in
schizofrenia. CNS Drugs 2004; 18: 877–893.
Axelsson S, Hägg S, Eriksson AC, Lindahl TL, Whiss PA. In vitro effects of antipsychotics of
human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin Exp Pharmacol
Physiol 2007; 34: 775–780.
Ay C, Tengler T, Vormittag R, Simanek R, Dorda W, Vukovich T, Pabinger I.
Venous thromboembolism – a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica.
2007a; 92: 374–380.
Ay C, Jungbauer LV, Sailer T, et al.. High concentrations of soluble P-selectin are associated
with risk of venous thromboembolism and the P-selectin Thr715 variant. Clin Chem 2007b;
53: 1235–1243.
Barcat D, Vergnes C, Constans J, Boulon C, Conri C. When to measure factors VIII:C and XI
after an acute venous thromboembolic event? J Thromb Haemost 2006; 4: 1631–1632.
142
Baudiš P, Kališová L, Kitzlerová E, Petr T, Miklóš T. Omezovací prostředky. In: Raboch J,
Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II.
Praha: Infopharm 2006; 152–162.
Bär KJ, Berger S, Metzner M, Boettger MK, Schulz S, Ramachandraiah CHT, Terhaar J,
Voss A, Yeragani VK, Sauer H. Autonomic dysfunction in unaffected first-degree relativem
of patiens suffering from schizophrenia. Schizophr Bull 2009; Epub ahead of print.
Bechter K, Reiber H, Herzog S, Fuchs D, Tumani H, Maxeiner HG. Cerebrospinal fluid
analysis in affective and schizophrenic spectrum disorders: identification of subgroups with
immune responses and blood-CSF barrier dysfunction. J Psychiatr Res 2010; 44:321-330.
Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics. New York: Oxford University
Press 2001.
Bernando M, Canas F, Banegas JR, Casademont J, Riesgo Y, Varela C. On behalf of
RICAVA Study Group. Prevalence and awarness of cardiovascular risk factors in patients
with schizophrenia: A cross sectional study in a low cardiovascular disease risk geographical
area. European Psychiatry 2009; 24: 431 – 441.
Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, et al.. Mutation in blood coagulation factor
V associated with resistence to activated protein C. Nature 1994; 369: 64–67.
Bertina RM, Reitsma PH, Rosendaal FR, et al.. Resistence to activated protein C and factor
V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 449–453.
Bhanji NH, Chouinard G, Hoffman L, Margolese HC. Seizures, coma, and coagulopathy
following olanzapine overdose. Can J Psychiatry 2005; 50: 126–127.
Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Semin Thromb Hemost
1994; 20: 3–15.
143
Bick RL. Sticky platelet syndrome: A common cause of unexplained arterial and venous
thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 1998; 4: 77–81.
Blann AD, Dobrotova M, Kubisz P, McCollum CN. von Willebrand factor, soluble P-selectin,
tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor in atherosclerosis. Thromb
Haemost 1995; 74: 626–30.
Blann AD, Noteboom WM, Rosendaal FR. Increased soluble P-selectin levels following deep
venous thrombosis: cause or effect? Br J Haematol 2000; 108: 191–193.
Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Størmer J, Hansen JB.
Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the metabolic
syndrome: the Tromsø study. J Thromb Haemost 2009; 7: 739–745.
Borras L, Eytan A, de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Hermans C. Pulmonary
thromboembolism associated with olanzapine and risperidone. J Emerg Med 2007; 35: 159161.
Boullin DJ, Orr MW, Peters JR. The platelet as a model for investigating the clinical efficacy
of centrally acting drugs: relations between platelet aggregation and clinical condition in
schizophrenics treated with chlorpromazine. In: de Gaetano G, Garattini S, eds. Platelets: a
multidisciplinary approach. New York: Raven Press, 1978: 389–410.
Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of
plasma homocysteine as a risk for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid
intakes. JAMA. 1995; 274: 1049–1057.
Braceland FJ, Meduna LJ, Vaichulis JA. Delayed action of insulin in schizophrenia. Am J
Psychiatry 1945; 102: 108–110.
Bradley AJ, Dinan TG. A systematic review of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function
in schizophrenia: implications for mortality. J Psychopharmacol 2010; 24(4 Suppl): 91-118.
144
Brattström L, Wilcken DEL, Öhrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate
reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease.
Circulation 1998; 98: 2520–2526.
Bray GA. Obesity: the disease. J Med Chem 2006; 49: 4001-4007.
Brehmer G, Ruckdeschel KT. Technic of the hibernation therapy. Dtsch Med Wochenschr
1953; 78: 1724-1725.
Bresee LC, Majumdar SR, Patten SB, Johnson JA. Prevalence of cardiovascular risk factors
and disease in people with schizophrenia: A population-based study. Schizophrenia Research
2010; 117: 75-82
British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on investigation and
management of thrombophilia. J Clin Pathol 1990; 43: 703–710.
Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J
Psychiatry 2000; 177: 212-217.
Brown S, Kim M, Mitchell C, Inskip H. Twenty-five year mortality of a community cohort
with schizophrenia. Br J Psychiatry 2010; 196: 116-121.
Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A metanalysis. Br J Psychiatry 1997; 171: 502–
508.
Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular averse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000;
23: 215–228.
145
Buliková A, Zavřelová J, Penka M. Antifosfolipidový syndrom v roce 2009. Vnitř Lék 2009;
55: 253–262.
Canavy I, Henry M, Morange PE, Tiret L, Poirier O, Ebagosti A, Bory M, Juhan-Vague I.
Genetic polymorphismus and coronary artery
disease in the south of France. Thromb
Haemost 2000; 83: 212–216.
Canoso RT, de Oliveira RM. Chlorpromazine-induced anticardiolipin antibodies and lupus
anticoagulant: absence of thrombosis. Am J Hematol 1988; 27: 272–275.
Canoso RT, Oliveira RM, Nixon R. Neuroleptic-associated autoantibodies. A prevalence
study. Biol Psychiatry 1990; 27: 863–870.
Castro MN, Vigo DE, Chu EM, Fahrer RD, de Achával D, Costanzo EY, Leiguarda RC,
Nogués M, Cardinali DP, Guinjoan SM. Heart rate variability response to mental arithmetic
stress is abnormal in first-degree relatives of individuals with schizophrenia. Schizophr Res
2009; 109: 134-140.
Castro MN, Vigo DE, Weidema H, Fahrer RD, Chu EM, de Achával D, Nogués M, Leiguarda
RC, Cardinali DP, Guinjoan SM. Heart rate variability response to mental arithmetic stress in
patients with schizophrenia: autonomic response to stress in schizophrenia. Schizophr Res
2008; 99: 294-303.
Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Incandela L, De S, Geroulakos G, Lennox A,
Myers KA, Moia M, Ippolito E, Winford M. Venous thrombosis from air travel: the
LONFLIT3 study: prevention with aspirin vs low-molecular-weight heparin (LMWH) in high
risk subject; a randomized trial. Angiology 2002; 53: 1–6.
146
Citrome L. Risk-benefit analysis available treatments for schizophrenia. Psychiatric Times
2007; 1: 27-30.
Cífková R, Býma S, Češka R, Horký K, Karen I, Kunešová M, Králíková E, Rosolová H,
Roztočil K, Soška V, Škrha J. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku.
Společné doporučení českých odborných společností. Cor Vasa 2005 (Suppl); 47: 3–14.
Cífková R, Škodová Z, Bruthansa J, Adámková V, Jozífová M, Galovcová M, Wohlfahrta P,
Krajčoviechová A, Poledne R, Stávek P, Lánská V. Longitudinal trends in major
cardiovscular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8. Czech MONICA
and Czech post-MONICA. Atherosclerosis 2010; 211: 676-681
Clark C, Burge MR. Diabetes mellitus associated with atypical antipsychotic medications.
Diabetes Technol Ther 2003; 5: 669-683.
Clark P, Brennand J, Conkie JA, McCall F, Greer IA, Walker ID. Activated protein C
senzitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998;
79: 1166–1170.
Cohen SH, Ehrlich GE, Kaufman MS, Cope C. Thrombophlebitis following knee surgery. J
Bone Joint Surg. 1973; 55: 106–111.
Cohen AT, Alikhan R, Arcelus JI, Bergmann JF, Haas S, Merli GJ, Spyropoulos AC, Tapson
VF, Turpie AG. Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of
thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 94: 750–759.
Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG,
Egberts JF, Lensing AW. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous
thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ
2006; 332: 325–329.
147
Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA,
Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact
Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The
number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98:
756–764.
Cohen D, Correll CU. Second-generation of antipsychotic-associated diabetes mellitus and
diabetic ketoacidosis: mechanisms, predictors, and screening need. J Clin Psychiatry 2009;
70: 765-766.
Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and imunologic protein S levels are
decreased during pregnancy. Blood 1986; 68: 881–885.
Connolly M, Kelly C. Lifestyle and physical health in schizophrenia. Adv Psychiatr Treat
2005; 11: 125-132.
Cooper D, Tuddenham E. Congenital severe protein C deficiency in adults. Br Med Bull
1994; 50: 833–850.
Cosmi B, Legnani C, Cini M, Favaretto E, Palareti G. D-dimer and factor VIII are
independent risk factors for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic
deep vein thrombosis. Thromb Res 2008; 122: 610–617.
Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol 2007; 44:
62–69.
Cushman M, O'Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR. Coagulation factors IX through XIII and
the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism
Etiology. Blood 2009; 114: 2878–2883.
148
Czobor P, Volavka J, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Cooper TB, Chaos
M, Lieberman JA. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a differential
association. J Clin Psychopharmacol 2002; 244–251.
Češková E, Tůma I, Přikryl R, Pěč O. Schizofrenie. In: Raboch J, Anders M, Praško J,
Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006;
54–63.
Češková E, Přikryl R, Pěč O. Schizofrenie dospělého věku. In: Raboch J, Anders M,
Hellerová P, Uhlíková P. Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče III. Brno:
Tribun EU 2010; 112-117.
Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously
unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C.
Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004–1008.
Dahlbäck B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Restance to activated
protein C caused by Arg 506 to gen mutation in factor V as a pathogenic risk factor for
venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 139–148.
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous
thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977–980.
Daumit GL, Pronovost PJ, Antony CHB, Guallar E, Steinwachs DM, Ford DE. Averse events
during medical and surgical hospitalizations for persons with schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry 2006; 63: 267–272.
Daumit GL, Goff DC, Mezer JM, Davis VG, Nasrallah HA, McEvoy JP, Rosenheck R, Davis
SM, Hsiao JK, Stroup TS, Lieberman JA. Antipsychotic effects on estimated 10-year
coronary heart disease risk in the CATIE Schizophrenia study. Schizophr Res 2008; 105: 175187.
Davis S, Kern HB, Asokan R. Antiphospholipid antibodies associated with clozapine
treatment. Am J Hematol 1994; 46: 166–167.
149
Davison K. Autoimunity in psychiatry. Br J Psychiatry 2012; 200: 353-355.
De Clerck F, Somers Y, Mannaert E et al.. In vitro effects of risperidone and 9hydroxyrisperidone on human platelet function, plasma coagulation, and fibrinolysis. Clin
Ther 2004; 26: 1261–1273.
Declerck PJ, Juhan-Vague I, Felez J, Wiman B. Pathophysiology of fibrinolysis. J Int Med
1994; 236: 425–432.
De Hert M, Van Winkel R, Van Eyck D, Hanssens L, Wampers M, Scheen A, Peuskens J.
Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia
over the course of the illness: a cross-sectional study. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2006;
2: 14.
De Hert M, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolic syndrome in people with
schizophrenia: a review. World Psychiatry 2009a; 8: 15–22.
DeHert M, Dekker JM, Wood D, Kahl KG, Holt RIG, Möller HJ. Cardiovascular disease and
diabetes in people with severe mental illness position statement from the European
Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of
Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur Psychiatry 2009b; 24:
412–424.
DeHert M, Correll CU, Cohen D. Do antipsychotic medications reduce or increase mortality
in schizophrenia ? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res 2010; 117: 68-74.
De Hert M, Einfinger G, Scherpenberg E, Wampers M, Peuskens J. The prevention of deep
venous thrombosis in physically restrained patients with schizophrenia. Int J Clin Pract 2010;
64: 1109-1115.
150
De Hert M, Correll CU, Bobes J et al. Physical illness in patients with severe mental
disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World
Psychiatry 2011a; 10: 52-77.
De Hert M, Cohen D, Bobes J et al. Physical illness in patients with severe mental disorders.
II. Barriers to care, monitoring and treatment guidelines, plus recommendations at the system
and individual level. World Psychiatry 2011b; 10: 138-151.
den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, Reitsma PH, Vandenbroucke JP,
Rosendaal FR. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J
Med 1996; 334: 759–762.
Dennison U, McKernan D, Cryan J, Dinan T. Schizophrenia patients with a history of
childhood trauma have a pro-inflammatory phenotype. Psychol Med 2012; 42: 1865-1871.
de Lissovoy G. Economic issues in the treatment and prevention of deep vein thrombosis
from a managed care perspective. Am J Manag Care 2001; 7(17 Suppl): S535–S538.
De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Casorelli I, Rossi E, Molinari M, Servidei S, Tonali
PA, Leone G. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovaskular
ischemic disease in young patients. Blood 1998; 91: 3562-3665.
del Conde I, Goldhaber SZ. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine.
Thromb Haemost 2006; 96: 690–691.
Dieset I, Hope S, Ueland T, Bjella T, Agartz I, Melle I, Aukrust P, Rossberg JI, Andreassen
OA. Cardiovascular risk factors during sekond generation antipsychotik treatment are
associated with increased C-reactive protein. Schizophr Res 2012; 134 [Epub ahead of print].
151
Dietrich-Muszalska A, Rabe-Jabłońska J, Olas B. The effects of the second generation
antipsychotics and a typical neuroleptic on collagen-induced platelet aggregation in vitro.
World J Biol Psychiatry 2010a;11: 293-299.
Dietrich-Muszalska A, Rabe-Jablonska J, Nowak P, Kontek B. The first- and secondgeneration antipsychotic drugs affect ADP-induced plateletaggregation. World J Biol
Psychiatry 2010b;11: 268-275.
Dixon L, Weiden P, Delahanty J et al. Prevalence and correlates of diabetes in national
schizophrenia symplex. Schizophr Bull 2000; 26: 903–912.
Dobesh PP. Economic burden of venous thromboembolism in hospitalized patients.
Pharmacotherapy 2009; 29: 943–953.
Dranitsaris G, Kahn SR, Stumpo C, Paton TW, Martineau J, Smith R, Ginsberg JS;
Fondaparinux Canadian Health Economic Study Investigators. Pharmacoeconomic analysis of
fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of thromboembolic events in orthopedic
surgery patients. Am J Cardiovasc Drugs; 2004: 4: 325–333.
Dulíček P, Chrobák L, Řeháček V, et al. Prevalence of APC-resistence in the East-Bohemian
region. In: 27. Hamophilie-Symposion Hamburg 1996. Berlin: Springer, 1996: 352–354.
Dulíček P, Malý J, Šafářová M. Risk of Thrombosis in Patients Homozygous and
Heterozygous for Factor V Leiden in the East Bohemian Region. Clin Appl Thromb Hemost
2000; 2: 87–89.
Dunn EJ, Grant PJ. Atherothrombosis and the metabolit syndrome. In: Byrne CHD, Wild SH
(eds.). The metabolic syndrome. London: John Wiley & Sons, Ltd. 2005; 163–187.
Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet 2003; 362: 717-731.
152
Dwyer DS, Pinkofsky HB, Liu Y. Antipsychotic drugs affect glucose uptake and the
expression of glucose transporters in PC12 cells. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 1999; 23: 69-80.
Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, Mortensen PB. Association
of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J
Psychiatry 2006; 163: 521-528.
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–1428.
Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath
Haemorrh 1965; 13: 516–530.
Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle PA.
Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med
2008; 168: 1678–1683.
Eischer L, Gartner V, Schulman S, Kyrle PA, Eichinger S; AUREC-FVIII investigators. 6
versus 30 months anticoagulation for recurrent venous thrombosis in patiens with high factor
VIII. Ann Hematol 2009; 88: 485–490.
Ellingrod VL, Taylor SF, Dalack G, Grove TB, Bly MJ, Brook RD, Zöllner SK, Pop-Busui R.
Risk factors associated with metabolic syndrome in bipolar and schizophrenia subjects treated
with antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 261-265.
Endicott J, Spitzer RL, Fleiss JL et al.. The Global Assessment of Functioning scale. A
procedur efor measuring overall Severity of psychiatric disturbance. Arch Gen Psychiatry
1976; 33: 766–771.
Erkan D, Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 242–
248.
153
Expert Panel on Detection and Evaluation of Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Educational Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486 – 2497.
Faioni EM, Valsecchi C, Palla A, Taiolli E, Razzari C, Mannucci PM. Free protein
S deficiency is a risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1343–1346.
Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, Martinelli I, Mannucci PM. High prevalence of
hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb
1994; 14: 1080–1083.
Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glethoj B, Gattaz WF, Möller HJ. World Federation of
Societes of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2006; 7:
5–40.
Fernandez-Egea E, Bernardo M, Heaphy CM, Griffith JK, Parellada E, Esmatjes E, Conget I,
Nguyen L, George V, Stöppler H, Kirkpatrick B. Telomere length and pulse pressure in newly
diagnosed, antipsychotic-naive patients with nonaffective psychosis. Schizophr Bull 2009; 35:
437-442.
Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous
thromboembolic disease: a case control study Chest 1999; 115: 440–444.
Fiedorowicz JG, Miller DD, Bishop JR, Calarge CA, Ellingrod VL, Haynes WG. Systematic
Review and Meta-analysis of Pharmacological Interventions for Weight Gain from
Antipsychotics and Mood Stabilizers. Curr Psychiatry Rev 2012; 8: 25-36.
154
Firer M, Sirota P, Schild K, Elizur A, Slor H.Anticardiolipin antibodies are elevated in drugfree, multiply affected families with schizophrenia. J Clin Immunol 1994; 14: 73–78.
Flordal PA, Bergqvist D, Ljungström KG, Törngren S. Clinical relevance of the fibrinogen
uptake test in patients having general abdominal surgery-relation to major thromboembolism
and mortality. Thromb Res 1995; 80: 491–497.
Flordal PA, Bergqvist D, Burmark US, Ljungström KG, Törngren S. Risk factors for major
thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. Eur J Surg
1996; 162: 783–789.
Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC, Cushman M. C-reactive protein and venous
thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb Haemost 2009;
102: 615–619.
Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous thrombosis. A
systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005; 94: 362–365.
Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, Simonneau G, Bedock B, Feissel M, Herbecq P, Pordes
R, Poussel JF, Roux L. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute
decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1109–14.
Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349: 1738–1749.
Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den
Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factor for
vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet
1995; 10: 111–113.
Fujibayashi M, Matsumoto T, Kishida I, Kimura T, Ishii C, Ishii N, Moritani T. Autonomic
nervous system activity and psychiatric severity in schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci
2009; 63: 538-545.
155
Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetologia 2005; 48: 679–683.
Gallerani M, Imberti D, Mari E, Marra A, Manfredini R. Risperidone and pulmonary
embolism: a harmful association? Case series and review of the literature. Acta
Neuropsychiatr 2012; 24 DOI: 10.1111/j.1601-5215.2011.00641.x
Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW.
Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 381S–443S.
Ginsberg JS, Wells PS, Kearon C, Anderson D, Crowther M, Weitz JI, Bormanis J, BrillEdwards P, Turpie AG, MacKinnon B, Gent M, Hirsh J. Sensitivity and specificity of a rapid
whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med
1998; 129: 1006–1011.
Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Kleniv W, Libby
P, Lorenzatti AJ, MacFayden JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Rocker PM. A
randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med
2009; 360: 1851–1861.
Goff DC, Sullivan LM, McEvoy JP, Meyer JM, Nasrallah HA, Daumit GL, Lamberti S,
D’Agostino RB, Stroup TS, Davis S, Lieberman JA. A comparison of ten-year cardiac risk
estimates in schizophrenia patiens from the CATIE study and matched controls. Schizophr
Res 2005; 80: 45–53.
Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, Anderson FA Jr, Greene HL, Wheeler HB, Dalen JE.
Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1987;
147: 251–253.
Goldhaber SZ, Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, Kannel WB, McNamara PM,
Gherardi G, Feinleib M. Risk factors for pulmonary embolism. The Framingham Study. Am J
Med 1983; 74: 1023–1028.
156
Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE,
Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in
women. JAMA 1997; 26; 277: 642–645.
Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. for ICOPER. Acute pulmonary embolism: clinical
outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet
1999; 353: 1386–1389.
Goldman LS. Medical illnes in patiens with schizphrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl
21): 10–15.
Grady D, Furberg C. Venous thromboembolic events associated with hormone replacement
therapy. JAMA 1997; 278: 477.
Grady D, Wenger NK, Herrington D, Khan S, Furberg C, Hunninghake D, Vittinghoff
E, Hulley S. Postmenopausal hormone therapy increases risk of venous thromboembolic
disease. Ann Int Med 2000; 132: 689–696.
Graham I, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, Dallongeville J, De Backer G,
Ebrahim S, Gjelsvik B, Hermann-Lingen L, et al. European guidelines on cardiovascular
disease prevention in clinical practice: Executive summary. Fourth Joint Task Force of the
European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in
Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts).
European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007; 14(Supp 2): E10E40.
Grahmann H, Suchenwirth R. Thrombose hazard in chlorpromazine and reserpine therapy of
endogenous psychosis. Nervenarzt 1959; 30: 224–225.
Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in
congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68: 1370–1373.
157
Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC,
Hennekens CH. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in
women. Lancet 1996; 348: 983–987.
Guy W (ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rockville: U.S.DHEW,
1976.
Hafner
H,
Brehm
I.
Thromboembolic
complications
in
neuroleptic
treatment.
Comphrehensive Psychiatry 1965; 6: 25–34.
Haidemenos A, Kontis D, Gazi A, et al. Plasma homocysteine, folate and B12 in chronic
schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1289–1296.
Halacheva K, Dimova S, Tolev T, Dimov D, Nikolova M. Elevated anticardiolipin antibodies
in schizophrenic patients before and during neuroleptic medication. Psychiatry Res 2009; 30;
169: 51–55.
Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated prolactin levels in patients with
schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology 2003; 28
(Suppl. 1): 53–67.
Hamanaka S, Kamijo Y, Nagai T, Kurihara K, Tanaka K, Soma K, et al. Massive pulmonary
thromboembolism demonstrated at necropsy in Japanese psychiatric patients treated with
neuroleptics including atypical antipsychotics. Circ J 2004; 68: 850–852.
Hanzlíček L. Biologické terapie psychos. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství 1959; 264.
Haupt DW, Rosenblatt LC, Kim E, Baker RA, Whitehead R, Newcomer JW. Prevalence and
predictors of lipid and glukose monitoring in commercially insured patients treated with
second-generation antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2009; 166: 345–353.
158
Haupt DW, Newcomer JW. Hyperglycemia and antipsychotic medication. J Clin Psychiatry
2001; 62 (Suppl 27): 15-26.
Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenaemia and thrombophilia. Report on astudy
of the SSC Subcommittee in Fibrinogen. Thromb Haemost 1995; 73: 151–161.
Hayward P, Chan N, Kemp R, Youle S, David A. Medication self management: a preliminary
report on an intervention to improve medication compliance. J Ment Health 1995; 4: 511–517.
Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous tromboembolism and clozapine.
Lancet 2000; 355: 1155–1156.
Hägg S, Spigset O, Bate A. Myocarditis related to clozapine treatment. J Clin
Psychopharmacol 2001; 21: 382–388.
Hägg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous tromboembolism: a review of the evidence.
CNS Drugs 2002; 16: 765–76.
Hägg S, Tatting P, Spigset O. Olanzapine nad venous thromboembolism. Int Clin
Psychopharmacol 2003; 18: 299–300.
Hägg S, Bate A, Stahl M, Spigset O. Associations between venous thromboembolism and
antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug Saf 2008; 31:
685–694.
Hägg S, Jönsson AK, Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug
therapy. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 537–547.
Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Risk factors
for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population based case-control study.
Arch Intern Med 2000; 160: 809–815.
159
Heijboer H, Brandjes DPM, Büller HR, Sturk A, Ten Cate JW. Deficiencies of coagulation
inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep vein thrombosis. N Eng J Med
1990; 332: 1512–1516.
Heit JA, O'Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN, Melton LJ
3rd. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism:
a population-based study. Arch Intern Med 2002; 10; 162: 1245–1248.
Hellewell JS. Treatment-resistant schizophrenia: reviewing the options and identifying the
way forvard. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 23): 14–19.
Hem E, Steen O, Opjordsmoen S. Thrombosis associated with physical restraints. Acta
Psychiatr Scand 2001;103:73–76.
Henderson DC, Copeland PM, Nguyen DD, et al. Homocysteine levels and glucose
metabolism in non-obese, non-diabetic chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006;
113: 121–125.
Henderson DC, Miley K. Glucose intolerance and diabetes in patients with schizophrenia. In:
Meyer JM, Nasrallah HA. Medical illness and schizophrenia. 2 nd ed. Washington: American
Psychiatric Publishing, Inc. 2009; 91-115.
Hindersin P, Siegmund R, Körting HJ. Thrombophile diathesen als Hämostasestörungen bei
akuten psychosen. Psych Neurol Med Psychol 1984; 36: 702–709.
Hoang U, Stewart R, Goldacre MJ. Mortality after hospital discharge for people with
schizophrenia or bipolardisorder: retrospective study of linked English hospital episode
statistics, 1999-2006. BMJ 2011; 343:d5422. doi: 10.1136/bmj.d5422.
Hogan TP, Awad AG, Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in
schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol Med 1983; 13: 177–183.
160
Hogan TP, Awad AG. Subjective response to neuroleptics and outcome in schizophrenia: a
re-examination comparing two measures. Psychol Med 1992; 22: 347–352.
Holt R, Busche C, Citrome L. Diabetes and schizophrenia 2005: are we closer to
understanding the link? J Psychopharmacol 2005; 19 (Suppl): 56–65.
Horáček J, Bubeníková-Valešová V, Kopeček M, Páleníček T, Dockery C, Mohr P, Höschl C.
Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia.
CNS Drugs 2006; 20: 389–409.
Houseknecht KL, Robertson AS, Johnson DE, Rollema H. Clozapine and olanzapine, but not
ziprasidone, cause acute insulin resistence in normal rats. Biol Psychiatry 2005; 57: 1285.
Hudson M, Hutton RA, Wakefield AJ, Sawyerr AM, Pounder RE. Evidence for activation of
coagulation in Crohn‘s disease. Blood Coagul Fibrinol 1992; 3: 733–738.
Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolopin syndrome. J Rheumatol 1986; 13:
486–489.
Hudecek J, Ivanková J, Dobrotová M, Hybenová J, Pullmann R, Kubisz P. Analýza fenotypu
resistence na aktivovaný protein C. Vnitř Lék 1999; 45: 723–728.
Chamouard P, Pencreach E, Maloisel F, Grunebaum L, Ardizzone JF, Meyer A, Gaub
MP, Goetz J, Baumann R, Uring-Lambert B, Levy S, Dufour P, Hauptmann G, Oudet P.
Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. Gastroenterology
1999; 116: 144–148.
Chapelle C, Quenet S, Delavenne X, Lacut K, Mismetti P, Laporte S, Beyens MN.
Antipsychotics: A real or confounding risk factor for venous thromboembolism?
Pharmacopsychiatry 2012 Jul 20. [Epub ahead of print]
161
Charaten FBE, Barlett NG. The effect of chlorpromazine on glukose tolerance. J Mental Sci
1955; 191: 351–353.
Chen SJ, Chao YL, Chen CY, Chang CM, Wu EC, Wu CS, Yeh HH, Chen CH, Tsai HJ.
Prevalence of autoimmune diseases in in-patients with schizophrenia: nationwide populationbased study. Br J Psychiatry 2012; 200: 374-380.
Chengappa KNR, Carpenter AB, Keshavan MS, Yang ZW, Kelly RH, Rabin BS, Ganguli R.
Elevated IgG and IgM anticardiolipin antibodies in a subgroup of medicated and unmedicated
schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 731–735.
Chochola M, Vařejka P, Jirát S, Heller S, Urbánková J, Skalická L, Karetová D, Aschermann
M. Syndrom komprese pánevní žíly (Mayův-Thurnerův syndrom). Kardiol Rev 2002; (suppl):
269–272.
Christiansen
SC, Lijfering
WM, Naess
IA, Hammerstrøm
J, van
Hylckama
Vlieg
A, Rosendaal FR, Cannegieter SC. The relationship between body mass index, activated
protein C resistance and risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2012;10:1761-1767.
Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, Ueno T, Maki S, Noda T, Sugi K, Imaizumi T. Increased soluble
form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995; 92: 1693–1696.
Iribarren C, Crow RS, Hannan PJ, Jacobs DR Jr, Luepker RV. Validation of death certificate
diagnosis of out-of-hospital sudden cardiac death. Am J Cardiol. 1998; 82: 50-53.
Iwata Y, Suzuki K, Nakamura K, Matsuzaki H, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Kakai M,
Minabe Y, Takei N, Mori N. Increased levels of serum soluble L-selectin in unmedicated
patiens with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 89: 154–160.
Jick H, Derby LE, Wald Myers M, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for
idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopasusal oestrogens. Lancet
1996; 348: 981–983.
162
Jin H, Meyer JM, Ještě DV. Phenomenology of and risk factors for new-onset diabetes
mellitus and diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics: an analysis of 45
published CASE. Ann Clin Psychiatry 2002; 14: 59–64.
Jin H, Meyer JM, Mudaliar S, Jeste DV. Impact of atypical antipsychotic therapy on leptin,
ghrelin, and adiponectin. Schizophr Res 2008;100: 70-85.
Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A,
Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on duality of life of second – vs firstgeneration antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost utility of the latest antipsychotic drugs
in schizophrenia study (CUtLASS). Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079–1087.
Joukamaa M, Heliövaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V. Schizophrenia,
neuroleptic mediaction and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122–127.
Jönsson AK, Brudin L, Ahlner J, Hedenmalm K, Ericsson A, Hägg S. Antipsychotics
associated with pulmonary embolism in a Swedish medicolegal autopsy series. Int Clin
Psychopharmacol 2008; 23: 263–268.
Jönsson AK, Horváth-Puhó E, Hägg S, Pedersen L, Sorensen HT. Antipsychotics and risk of
venous thromboembolism: A population-based case-control study. Clin Epidemiol 2009; 1:
19–26.
Jönsson AK, Spigset O, Hägg S. Venous thromboembolism in recipients of antipsychotics:
incidence, mechanisms and management. CNS Drugs 2012; 26: 649-662.
Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European
Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal.
Point statement from the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289–2304.
163
Kamijo Y, Soma K, Nagai T, Kurihara K, Ohwada T. Acute massive pulmonary
thromboembolism associated with risperidone nad convetional phenothiazines. Circ J
2003;67: 46–48.
Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a
thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet 1988; 43:
414–421.
Kanjolia A, Valigorsky JM, Joson-Pasion ML. Clozaril-Induced Lupus Anticoagulant
Am J Hematol 1997; 54: 345–346.
Kannan R, Molina DK. Olanzapine: a new risk factor for pulmonary embolus? Am J Forensic
Med Pathol 2008; 29: 368–70.
Kasanin J. The blood sugar curve in mental disease. Arch Neurol Psychiat 1926; 16: 414–419.
Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for
schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261–276.
Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, Turpie AG, Green D,
Ginsberg JS, Wells P, MacKinnon B, Julian JA. A comparison of three months of
anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous
thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901–907.
Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med 2001; 1: 7–25.
Kelly DL, McMahon RP, Wehring HJ, Liu F, Mackowick KM, Boggs DL, Warren R,
Feldman S, Shim JCH, Love RC, Dixon L. Cigarette smoking and mortality risk in people
with schizophrenia. Schizophr Bull 2011; 37: 832-838.
Kessing LV, Thomsen AF, Mogensen UB, Andersen PK. Treatment with antipsychotics and
the risk of diabetes in clinical practice. Br J Psychiatry 2010; 197: 266-271.
164
Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy.
Acta Obstet Gynecol Scand 1983; 62: 239–243.
Kilbourne AM, Morden NE, Austin K, Ilgen M, McCarthy JF, Dalack G, Blow FC. Excess
heart-disease-related mortality in a national study of patients with mental disorders:
identifying modifiable risk factors. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31: 555-563.
Kim F, Pham M, Maloney E, Rizzo NO, Morton GJ, Wisse BE, Kirk EA, Chait A, Schwartz
MW. Vascular inflammation, insulin resistance, and reduced nitric oxide production precede
the onset of peripheral insulin resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:1982-1988.
Kim YK, Myint AM, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B.
Cytokine changes and tryptophan metabolites in medication-naïve and medication-free
schizophrenic patients. Neuropsychobiology 2009; 59: 123-129.
Kirkpatrick B, Messias E, Harvey PD, Fernandez-Egea E, Bowie CR. Is schizophrenia a
syndrome of accelerated aging? Schizophr Bull 2008; 34: 1024-1032.
Kirkpatrick B, Miller BJ, Garcia-Rizo C, Fernandez-Egea E, Bernardo M. Is abnormal
glucose tolerance in antipsychotics-naïve patients with nonaffective psychosis confounded by
poor health habits? Schizophr Bull 2012; 38: 280-284.
Kitzlerová E, Anders M. The role of some new factors in the patophysiology of depression
and cardiovascular disease: overview of recent research. Neuronedocrinol Lett 2007; 28: 832–
840.
Kleijer B, Heerdink E, van MR. Antipsychotics and venous thrombosis. Dutch experience
differs. BMJ 2010; 341: doi: 10.1136/bmj.c5631.
165
Knudsen JF, Kortepeter C, Dubitsky GM, Ahmad SR, Chen M. Antipsychotic drugs and
venous thromboembolism (letter). Lancet 2000; 356: 252–253.
Koponen H, Alaräisänen A, Saari K, Pelkonen O, Huikuri H, Raatikainen MJ, Savolainen M,
Isohanni M. Schizophrenia and sudden cardiac death: a review. Nord J Psychiatry 2008; 62:
342-345.
Kortepeter C, Chen M, Knudsen JF, Dubitsky GM, Ahmad SR, Beitz J. Clozapine and venous
thromboembolism. Am J Psychiatry 2002; 159: 876–877.
Koster T, Rosendaal FR, Briët E, Protein C deficiency in a controlled series of unselected
outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia
Study). Blood 1995a; 85: 2756–2761.
Koster T, Blann AD, Briët E, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII
in effect of von Wilebrand factor on reccurence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995b; 345:
152–155.
Kraaijenhagen RA, in't Anker PS, Koopman MM, Reitsma PH, Prins MH, van den Ende A,
Büller HR.. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous
thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83: 5–9.
Kvasnička J. Trombofile a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing, 2003:
300.
Kvasnička T, Kvasnička J, Češka R, Grauová B, Vráblík M. Increasing plasma levels of
soluble cell adhesion molecules (sE-Selectin, sP-Selectin and sICAM-1) in overweight adults
with combined hyperlipidemia. Sb Lek 2001; 102: 473–477.
Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, Weltermann A, Speiser
W, Lechner K, Eichinger S. High plasma levels of factor VIII and the risk of
venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 243: 457–462.
recurrent
166
Kyrle PA, Hron G, Eichinger S, Wagner O. Circulating P-selectin and the risk of recurrent
venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2007; 97:880–883.
Laan W, Grobbee DE, Selten JP, Heijnen CJ, Kahn RS, Burger H. Adjuvant aspirin therapy
reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010; 71: 520-527.
Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Cornily G, Leroyer, Mottier D, Oger E. Association
between antipsychotic drugs, antidepressant drugs and venous thrmoboembolism: results from
the EDITH case-control study. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 643–650.
Lapostolle F, Surget V, Borron SW, Desmaizieres M, Sordelet D, Lapandry C, Cupa M,
Adnet F. Severy pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med
2001;345:779–783.
Laske C, Zank M, Klein R, Stransky E, Batra A, Buchkremer G, Schott K.
Autoantibody reactivity in serum of patients with major depression, schizophrenia and healthy
controls. Psychiatry Res 2008; 158: 83-86.
Laursen SB, Jensen TN, Bolwig T, Olsen NV. Deep venous thrombosis and pulmonary
embolism following physical restraint. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 324–327.
Lazarus A. Physical restraints, thromboembolism, and death in 2 patients. J Clin Psychiatry
2001; 63: 207–208.
Lebovitz HE. Diagnosis, classification, and pathogenesis of diabetes mellitus. J Clin
Psychiatry 2001; 62 (Suppl 27): 5-9.
Lee K, Park J, Choi J, Park CG. Heart rate variability and metabolic syndrome in hospitalized
patients with schizophrenia. J Korean Acad Nurs 2011; 41: 788-794.
Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. PREVENT
Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of
167
dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients.
Circulation 2004; 110: 874–879.
Lennox BR, Coles AJ, Vincent A. Antibody-mediated encephalitis: a treatable cause
of schizophrenia. Br J Psychiatry 2012; 200: 92-94.
Lensen RP, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, de Ronde H. Apparent different thrombotic
tendency in patients with factro FV Leiden and protein C deficiency due to selection of
patients. Blood 1996; 88: 4205–4208.
Leonard BE. Metabolic syndrome and schizophrenia: is inflammation the cause? In: Thakore
J,
Leonard
BE,
eds.
Metabolic
effects
of
psychotropic
drugs.
Mod
Trends
Pharmacopsychiatry. Basel: Karger, 2009; 1-11.
Leonard BE, Schwarz M, Myint AM. The metabolic syndrome in schizophrenia: is
inflammation a contributing cause? J Psychopharmacol. 2012; 26(Suppl): 33-41.
Leuci E, Manenti L, Maggini C. Anti-phospholipid antibodies, neuroleptic treatment and
cardiovascular morbidity. Br J Psychiatry 2007; 190: 81.
Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in
schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory metaanalysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003a; 160: 1209–1222.
Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus lowpotency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003b;
361: 1581–1589.
Leucht S, Burkard T, Henderson J, Maj M, Sartorius M. Physical illness and schizophrenia: a
review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2007; 116: 317–333.
Levander S, Eberhard J, Lindström E. Nicotine dependence aminy psychotic patiens, and its
correlates. Acta Psychiatr Scand 2007; 435: 27–32.
168
Levine J, Agam G, Sela BA, Garver DL, Torrey EF, Belmaker RH. CSF homocysteine is not
elevated in schizophrenia. J Neural Transm 2005; 112: 297–302.
Libiger J. Schizofrenní poruchy. In.: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. 2.
vydání. Praha: Tigis 2004; 352–412.
Libiger J. Diabetes u pacientů léčených antipsychotiky. Vnitř Lék 2005; 51 (Suppl 2): S89–
S93.
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perlina DO, Keefe RS,
Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK. Effectiveness of antipsychotic drugs
in patiens with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–1223.
Lieberman JA, Merrill D, Parameswaran S for the APA Council on Research. [accessed April
4, 2010]; APA guidance on the use of antipsychotic drugs and cardiac sudden death.
http://www.omh.state.ny.us/omhweb/advisories/adult_antipsychotic_use_attachment.html.
Liebman HA, Kashani N, Sutherland D, McGehee W, Kam L. The factor V Leiden mutation
increases the risk of venous thrombosis in patients with inflamatory bowel disease.
Gastroenterology 1998; 115: 830–834.
Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis - current
understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010;149: 824-833.
Lillicrap MS, Wright G, Jones AC. Symptomatic antiphospholipid syndrome induced by
chlorpromazine. Br J Rheumatol 1998; 37: 346–347.
Lin PP, Graham D, Hann LE, Boland PJ, Healey JH. Deep venous
orthopedic surgery in adult cancer patients. J Surg Oncol 1998; 68: 41–47.
thrombosis after
169
Lindahl TL, Lundahl TH, Milsson L, Andersson CA. APC-resistance is risk factor for
postoperative thromboembolism in elective replacement of the hip or knee a prospective
study. Thromb Haemost 1999; 81: 18–21.
Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3: 27–
34.
Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, et al.. Venous thromboembolism among eldery patients
treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med 2005;165:
2677–2682.
Liperoti R. Antipsychotics and the risk of venous thromboembolism. BMJ 2010; 341:
613-614.
Lorenz WF. Sugar tolerance in dementi praecox and other mental disorders. Arch Neurol
Psychiatry 1922; 8: 184–196.
Löffler S, Löffler-Ensgraber M, Fehsel K, Klimke A. Clozapine therapy raises serum
concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int Clin
Psychopharmacol. 2010; 25: 101-106.
Masand PS, Culpepper L, Henderson D, Lee S, Littrell K, Newcomer JW, Rasgon N.
Metabolic and endocrine disturbances in psychiatric disorders. A multidisciplinary approach
to appropriate atypical antipsychotics utilization. CNS Spectr 2005; 10 (Suppl 14): 1–15.
Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Veeger NJ, Matthews AG, Navis G, Hillege HL, van der
Meer J; Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND) Study Group.
Microalbuminuria and risk of venous thromboembolism. JAMA 2009; 301 :1790–1797.
170
Maempel JFZ, Darmanin G, Naeem K, Patel M. Olanzapine and pulmonary embolism, a
rare association: a case report. Cases Journal 2010; 3:36. doi:10.1186/1757-1626-3-36
Malm J, Laurell M, Dahlbäck B. Changes in the plasma levels of vitamin K dependent protein
C and protein S and of C4B binding protein during pregnancy and oral contraception. Br J
Haematol 1988; 68: 437–443.
Malý J, Pecka M, Pidrman V, Zadák Z, Gregor J, Jebavý L, Bláha M, Široký O. Antitrombin
III u některých stavů ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 1997; 43: 645–648.
Malý J, Pecka M. Poruchy srážení krve. In: Bureš J, Horáček J (eds.). Základy vnitřního
lékařství. Praha – Karolinum: Galén 2003; 438–456.
Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe žilního tromboembolizmu ve vnitřním lékařství.
Vnitř Lék 2009; 55: 190–195.
Malý R, Masopust J, Konupčíková K, Urban A, Dulíček P. Lupus anticoagulants and FV
Leiden associated with clozapine use and venous thromboembolism. J Thromb Haemost
2005; 3 (Suppl. 1): P1866.
Malý R, Malá H, Pecka M. Změny středního objemu krevních destiček při redukci hmotnosti.
Transfuz Hemat dnes 2003; 9: 48–51.
Malý R, Masopust J, Konupčíková K, Urban A, Dulíček P. Lupus anticoagulant and FV
Leiden associated with clozapine use and venous thromboembolism. J Thromb Haemost
2005; 3 (Suppl 1): P1866.
Malý R, Masopust J, Konupčíková K. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní
tromboembolické nemoci u psychiatrických nemocných. Psychiatrie 2006; 10: 216–219.
Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a risk of venous
thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin
Neurosci 2008; 62: 3–8.
171
Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated
with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 116–118.
Mammen EF. Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 361–345.
Manu P, Correll CH, vanWinkel R, Wampers M, DeHert M. Prediabetes in patients treated
with antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2011; 72: 936-941.
Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE, Davis JM, Kane JM,
Lieberman JA, Schooler NR, Covell N, Stroup S, Weissman EM, Wirshing DA, Hall CS,
Pogach L, Pi-Sunyer X, Bigger JT Jr, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ, Davis B, Shon S.
Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334–
1349.
Margutti P, Delunardo F, Ortona E. Autoantibodies associated with psychiatric disorders.
Curr Neurovasc Res 2006; 3: 149-157.
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E. Antipsychotic drugs as a risk factor
for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–249.
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Konupčíková K. Antipsychotika a žilní
tromboembolizmus. Psychiatrie 2008; 12: 154–159.
Masopust J, Libiger J, Köhler R, Urban A, Čermáková E. Spokojenost nemocných s léčbou
antipsychotiky. Čes a slov Psychiat 2009; 105: 12–19.
Masopust J, Konupčíková K, Malý R, Kalnická D, Bažant J, Hosák L. Prospektivní sledování
prevence tromboembolismu u imobilizovaných psychiatrických pacientů. Čes a slov Psychiat
2010; 106: 577-583.
172
Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. Markers of thrombogenesis are
activated in unmedicated patients with acute psychosis: a matched case control study. BMC
Psychiatry 2011;11:2.
Matýšková M, Zavřelová J, Hrachovinová I. Hematologie pro zdravotní laboranty, 2. díl
Krevní srážení. Brno: IDVPZ 1999; 204.
McCall WV, Mann SC, Shelp FE, Caroff SN. Fatal pulmonary embolism in the catatonic
syndrome: two case reports and literature review. J Clin Psychiatry 1995; 56: 21–25.
McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA, Carty MJ, Greer IA.
Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78:
1183–1188.
McCreadie R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia. Br J
Psychiatry 2003; 183: 534–539.
McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications of the pathogenesis of
atherosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111–128.
McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, Nasrallah HA, Davis SM, Sullivan L, Meltzer HY, Hsiao J,
Scott Stroup T, Lieberman JA. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with
schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotics Trials of Intervention
Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from
NHANES III. Schizophr Res 2005; 80: 19–32.
Meier-Ewert K, Baumgart HH, Friedeberg P. Tromboembolische Komplikationen bei neuround thymoleptischer Behandlung. Deutsche medizinische Wochenschrift 1967; 92: 2174–
2178.
Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of
coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Eng J Med 2000; 342: 696–
701.
173
Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Elevated levels of inzulin, leptin, and blood lipids
in olanzapine treated-patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry
2000; 61: 742-749.
Melkersson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics:
literature review and clinical implications. Drugs 2004; 64: 701–723.
Metzer WS, Canoso RT, Newton JEO. Anticardiolipin antibodies in a sample of chronic
schizophrenics receiving neuroleptic therapy. South Med J 1994; 87: 190–192.
MHRA. Drug Safety Update May 2012; 5 (10): H1. Dostupné na: https://www.mhra.gov.uk
MHRA. The risk of venous thromboembolism associated with antipsychotics, 2009. Dostupné
na: https://www.mhra.gov.uk
Miletich J, Sherman L, Broze GJ. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous
protein C deficiency. N Eng J Med 1987; 317: 991–996.
Mitchell AJ, Vancampfort D, Sweers K, van Winkel R, Yu W, De Hert M. Prevalence of
Metabolic Syndrome and Metabolic Abnormalities in Schizophrenia and Related Disorders-A Systematic Review and Meta-Analysis. Schizophr Bull. 2011 Dec 29. [Epub ahead of print]
Mitchell AJ, Vancampfort D, De Herdt A, Yu W, De Hert M. Is the Prevalence
of Metabolic Syndrome and Metabolic Abnormalities Increased in Early Schizophrenia? A
Comparative Meta-Analysis of First Episode, Untreated and Treated Patients.
Schizophr Bull 2012 [Epub ahead of print].
174
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE
Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos
PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for
definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.
Mohr P. Quality of life in the long-term treatment and the role of second-generation
antipsychotics. Neuroendocrinol Lett 2007; 28 (Suppl 1): 117–133.
Morrato
EH,
Druss
B,
Hartung
state Medicaid programs after
for
second-generation
DM,
et
al.
Metabolic
FDA warnings and
antipsychotic
drugs.
testing
rates
in
3
ADA/APA recommendations
Arch
Gen
Psychiatry
2010;
67: 17–24.
Mukherjee S, Schnur DB, Reddy R. Family history of type 2 diabetes in schizophrenic
patiens. Lancet 1989; 495.
Mukherjee S, Decina P, Bocola V. Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Comp
Psychiatry 1996; 37: 68-73.
Munck-Jorgensen P, Mors O, Mortensen PB, Ewald H. The schizophrenic patiens in the
somatic hospital. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 102: 96–99.
Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, Mueller HH, Zach J, Scharpé S, Steinbusch
HW,Leonard BE, Kim YK. Reversal of imbalance between kynurenic acid and 3hydroxykynurenine by antipsychotics in medication-naïve and medication-free schizophrenic
patients. Brain Behav Immun 2011; 25: 1576-1581.
Müller N, Schwarz MJ. Immune System and Schizophrenia. Curr Immunol Rev 2010; 6: 213220.
175
Müller N, Myint AM, Schwarz MJ. Inflammation in schizophrenia. Adv Protein Chem Struct
Biol 2012; 88: 49-68.
Naber D. A self-rating to measure subjective effects of neuroleptics drugs, relationship to
objective psychopatology, duality of life, compliance and other clinical variables. Int Clin
Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl 3): 133–138.
Nadar SK, Lip GY, Blann AD. Platelet morphology, soluble P selectin and platelet P-selectin
in acute ischaemic stroke: the West Birmingham Stroke Project. Thromb Haemost 2004; 92:
1342–1348.
Nasrallah HA, Meyer JM, Goff DC et al. Low rates of treatment for hypertension,
dyslipidemia and diabetes in schizophrenia: data from the CATIE schizophrenia trial sample
at baseline. Schizophr Res 2006; 86: 15-22.
Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK, Schweiger JA, Cooper BP, Selke G.
Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch
Gen Psychiatry 2002; 59: 337-345.
Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects. A
comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl 1): 1–93.
Newcomer JW. Antipsychotic medications: metabolic and cardiovascular risk. J Clin
Psychiatry 2007; 68 (Suppl 4): 8–13.
NICE. Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in
adults
in
primary
and
secondary
care.
2008;
http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&=42139.
dostupné
na:
176
Nielsen J, Skadhede S, Correll CU. Antipsychotics associated with the development of type
2 diabetes inantipsychotic-naïve schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology 2010;
35:1997-2004.
Nielsen J, Toft E. The spectrum of cardiovascular disease in patients with schizophrenia. In:
Meyer JM, Nasrallah HA. Medical illness and schizophrenia. 2 nd ed. Washington: American
Psychiatric Publishing, Inc. 2009; 91-115.
Nielsen AS. Deep venous thrombosis and fatal pulmonary embolism in a physically restrained
patient. Ugeskr Laeger 2005; 167: 2294.
Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Klejllström T. A prospective study of the incidence
of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232: 155–160.
Novotný J. Hyperkoagulační stavy. Zdrav Nov ČR 2000; 49 (Příl. Lék. Listy): 1–4.
O’Donnell J, Tuddenham EGD, Manning RA, Laffan M. Elevation of FVIII in venous
thromboembolism is persistent and independent of acute phase response. Thromb Haemost
1999; 83: 10–13.
Oger E, Leroyer C, Bressollette L, Nonent M, Le Moigne E, Bizais Y, Amiral J, Grimaux M,
Clavier J, Ill P, Abgrall JF, Mottier D. Evaluation of a new, rapid, and quantitative D-dimer
test in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:
65–70.
Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France.
EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale.
Thromb Haemost 2000; 83; 657–660.
177
Oger E, Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Abalain JH, Mercier B, Mottier D; EDITH (Etude
des Déterminants/Interaction de la THrombose veineuse) Collaborative Study Group.
Interrelation
of
hyperhomocysteinemia
and
inherited
risk
factors
for
venous
thromboembolism. Results from the E.D.I.TH. study: a hospital-based case-control study.
Thromb Res. 2007; 120: 207–214.
Ojala K, Repo-Tiihonen E, Tiihonen J, Niskanen L. Statins are effective in treating
dyslipidemia among psychiatric patients using second-generation antipsychotic agents. J
Psychopharmacol. 2008; 22: 33-38.
Olincy
A, Young
DA, Freedman
R.
metabolite cotinine in schizophrenic smokers
Psychiatry 1997; 42:1-5.
Increased
compared
levels
of
the
nicotine
to
other
smokers.
Biol
Opgen-Rhein C, Brandl EJ, Müller DJ, Neuhaus AH, Tiwari AK, Sander T, Dettling M.
Association of HTR2C, but not LEP or INSIG2, genes with antipsychotic-induced weight
gain in a German sample. Pharmacogenomics 2010;11: 773-780.
Osborn DPJ, Wright CHA, Levy G, King MB, Deo R, Nazareth I. Relative risk of diabetes,
dyslipidaemia, hypertension and the metabolic syndrome in people with severe mental
illnesses: Systematic revew and metaanalysis. BMC Psychiatry 2008; 8: 84.
Ösby U, Correia N, Brandt L, Ekbom A, Sparén P. Time trends in schizophrenia mortality in
Stockholm County, Sweden: cohort study. BMJ 2000; 321: 483–484.
Otten HM, Prins MH. Venous thromboembolism and occult malignancy. Thromb Res
2001; 102: V187–194.
Owe-Larsson B, Ekdahl K, Edbom T, Osby U, Karlsson H, Lundberg C, Lundberg M.
Increased plasma levels of thioredoxin-1 in patients with first episode psychosis and longterm schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: 1117-1121.
178
Paciullo CHA. Evaluating the association between clozapine and venous thromboembolism.
Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: 1825–1829.
Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdré L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S. Predictive
value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal
in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia.
Circulation 2003; 108: 313–318.
Parkin L, Skety DC, Herbison GP, Paul C. Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 659–660.
Parker C, Coupland C, Hippisley-Cox J. Antipsychotic drugs and risk of venous
thromboembolism: nested case-control study. BMJ 2010; 341 doi: 10.1136/bmj.c4245.
Penka M. Aktivace krevního srážení u onkologicky nemocných. Vnitř Lék 1997; 43: 337–
339.
Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger
PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous
thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: 190–195.
Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 2000; 15:
145–151.
Phillips LK, Prins JB. The link between abdominal obesity and the metabolit syndrome. Curr
Hypertens Rep 2008; 10: 156–164.
Phillips LJ, McGorry PD, Garner B, Thompson KN, Pantelis C, Wood SJ, Berger G.
Stress, the hippocampus and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for the
development of psychotic disorders. Aust N Z J Psychiatry 2006; 40: 725-741.
Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and
acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83: 97–102.
179
Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´untranslated
region of the prothrombin gene is
associated with elevated
plasma
prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698–3703.
Porter JB. Oral contraceptives and nonfatal vascular disease – recent experience. Obstet
Gynecol 1982; 59: 299–302.
Prescott SM, Richards KL, Tikoff G et al. Venous thromboembolism in decompensated
chronic obstructive pulmonary disease. A prospective study. Am Rev Respir Dis 1981; 123:
32–36.
Quist-Paulsen P, Næss IA, Cannegieter SC, Romundstad PR, Christiansen SC,
Rosendaal FR, and Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous
thrombosis: results from a population based prospective study (the HUNT 2). Haematologica
2009; doi:10.3324/haematol.2009.011866
Ramirez M, Imaz H, Ruiz JH. Thromboembolism after physical restraint. Acta Psychiatr
Scand 2001; 104: 473–474.
Raphael T, Parsons JP. Blood sugar studies in dementia praecox and manic depressive
insanity. Arch Neurol Psychiatry 1921; 5: 681–709.
Ray JG, Mamdani MM, Yeo EL. Antipsychotic and antidepressant drug use in the elderly and
risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2002; 88: 205–209.
Ray JG, Lonn E, Yi Q, Rathe A, Sheridan P, Kearon C; HOPE-2 investigators, Yusuf S,
Arnold MJ, McQueen MJ, Pogue J, Probstfield J, Fodor G, Held C, Micks M, Genest J Jr.
Venous thromboembolism in association with features of the metabolic syndrome. QJM.
2007; 100: 679–84.
Rectenwald JE, Myers DD Jr, Hawley AE, et al.. D-dimer, P-selectin, and microparticles:
novel markers to predict deep venous thrombosis. A pilot study. Thromb Haemost. 2005; 94:
1312–1317.
180
Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133–
1134.
Reif A, Schneider MF, Kamolz S, Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders:
association with dementia and depression, but not schizophrenia in female patients. J Neural
Transm 2003; 110: 1401–1411.
Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, Manson JE, Shen C, Newcomer LM, Goldhaber SZ,
Hennekens CH. Baseline fibrinolytic state and the risk of future venous thrombosis A
prospective study of endogenous tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator
inhibitor. Circulation 1992; 85: 1822–1827.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and
the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973–
979.
Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive
protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women.
Circulation 1998; 98: 731–733.
Roberts L, Roalfe A, Wilson S, Lester H. Physical health care of patiens with schizophrenia in
primary care: a comparative study. Fam Pract 2007; 24: 34–40.
Rodeghiero F, Tosetto A. Activated protein C resistence and factor V Leiden mutation are
independent risk factor for venous thromboembolism. Ann Intern Med 1999; 130: 643–650.
Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, McNeil JJ. A new monitoring protocol
for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls. Aust N Z
J Psychiatry 2011; 45: 458-465.
181
Rosendaal FR, Koster T, Vandenbrouke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients
homozygous for factor V Leiden. Blood 1995; 85: 1504–1508.
Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk faktors. A focus on venous
thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1–6.
Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS, Hillarp A, Watzke
HH, Bernardi F, Cumming AM, Preston FE, Reitsma PH. Geographic distribution of the
20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 80: 366–369.
Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82: 610–
619.
Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Oral Contraceptives, Hormone
Replacement Therapy and Thrombosis. Thromb Haemost 2001; 86: 112–123.
Rousseau AM. Hyperprolactinemia and atypical antipsychotic therapy in a case of fatal
thromboembolism. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 734-735.
Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose-tolerance in first episode, drugnaive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160: 284–289.
Ryan MCM, Flanagan S, Kinsella U et al.. Atypical antipsychotics and visceral fat
distribution in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Life Sciences 2004a; 74:
1999–2008.
Ryan MCM, Sharifi N, Condren R, Thakore JH. Evidence of basal pituitary-adrenal
overactivity
in
first
episode,
drug-naive
Psychoneuroendocrinology 2004b; 29: 1065–1070.
patients
with
schizophrenia.
182
Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia. Is the
differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 1123–1131.
Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A,
Nguyen H, Olsson CG, Turpie AG, Weisslinger N. A comparison of enoxaparin with placebo
for the prevention of venous thromboembolism in actuely ill medical patients. Prophylaxis in
Medical Patients with Enoxaparin Study Group (MEDENOX). N Engl J Med 1999; 341: 793–
800.
Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical
outpatients: the SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415–20.
Sapolsky RM. Stress and plasticity in the limbic system. Neurochem Res 2003; 28:17351742.
Sartorius N, Schulze H. Reducing the stigma of mental illness. A report from a global
programme of the World Psychiatric Association. Cambridge: Cambridge University Press
2005.
Scarvelis D, Wells PS. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ 2006;
175: 1087–1092.
Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and
prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial.
Lancet 2001; 357: 1485–1489.
Seeman MV. At outcome measure in schizophrenia: mortality. Can J Psychiatry 2007; 52:
55–60.
Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D, Praško
J, Horáček J, Höschl C. Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy České
neuropsychofarmakologické společnosti. 2. revidované vydání. Medical Tribune CZ: Praha
2008; 79–101.
183
Sengupta S, Parrilla-Escobar MA, Klink R, Fathalli F, Ying Kin Ng, Stip E, Baptista T, Malla
A, Joober R. Are metabolic indices different between drug-naïve first-episode psychosis
patients and healthy controls ? Schizophr Res 2008; 102: 329 –336.
Sernyak MJ, Leslie DL, Alacron RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes
mellitus with the use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am J
Psychiatry 2002; 159: 561–566.
Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad
K. Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study.
Circulation. 2009a; 120: 1850–1857.
Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad
K. Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb
Haemost 2009b; 7: 1297–1303.
Shen H, Li R, Xiao H, Zhou Q, Cui Q, Chen J. Higher serum clozapine level is associated
with increased antiphospholipid antibodies in schizophrenia patients. J Psychiatr Res 2008;
43: 615–619.
Schedel A, Thornton S, Klüter H, Bugert P. The Effect of Psychoactive Drugs on in
vitro Platelet Function. Transfus Med Hemother 2010; 37: 293-298.
Schneede J, Refsum H, Ueland PM. Biological and environmental determinants of plasma
homocysteine. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 263–279.
Schwartz M, Rochas M, Weller B, Sheinkman A, Tal I, Golan D, Toubi N, Eldar I, Sharf B,
Attias D. High association of cardiolipin antibodies with psychosis. J Clin Psychiatry 1998;
59: 20–23.
Schwartz M, Kormilachev M, Kushnir M, Keller B, Rochas M, Toubi E. Lupus anticoagulant
and anticardiolipin antibodies in serum of patiens treated with risperidone. J Clin Psychiatry
2009; 70: 769–771.
184
Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier P, Batard MA, Griffin JH. Plasma protein S deficiency in
familal thrombotic disease. Blood 1984; 64: 1297–1300.
Simioni P, Prandoni P, Burlina A, Tormene D, Sardella C, Ferrari V, Benedetti L,
Girolami A. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis: a case-control study. Thromb
Haemost 1996; 76: 883–886.
Simon AE, Lauber CH, Ludewig K, et al. General practitioners and schizophrenia: results
from a Swiss survey. Br J Psychiatry 2005; 187: 274–281.
Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, Colagiuri S, Tuomilehto J, Qiao Q, Ramachandran A,
Tajima N, Brajkovich Mirchov I, Ben-Nakhi A, Reaven G, Hama Sambo B, Mendis S, Roglic
G. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert
Consultation. Diabetologia. 2010; 53: 600-605.
Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RDT. Venous thromboembolism in
pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal
database. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 56–60.
Siscovick DS, Sotoodehnia N, Rea TD, Raghunathan TE, Jouven X, Lemaitre RN.Type 2
diabetes mellitus and the risk of sudden cardiac arrest in the community. Rev Endocr Metab
Disord 2010; 11: 53-59.
Smith A, Quarmby JW, Collins M, Lockhart SM, Burnand KG. Changes in the levels of
soluble adhesion molecules and coagulation factors in patients with deep vein thrombosis.
Thromb Haemost 1999; 82: 1593–1599.
Smith M, Hopkins D, Peveler RC, Holt RI, Woodward M, Ismail K. First- v. secondgeneration antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and metaanalysis. Br J Psychiatry 2008; 192: 406-411.
185
Sommer IE, de Witte L, Begemann M, Kahn RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
schizophrenia: ready for practice or a good start? A meta-analysis. J Clin Psychiatry 2012; 73:
414-419.
Song C, Leonard BE. Fundamentals of psychoneuroimunology. 1st ed. Chichester: John
Wiley & Sons 2000.
Spelman LM, Walsh PI, Sharifi N, Collins P, Thakore JH. Impaired glukose tolerance in firstepisode drug-naive patiens with schizophrenia. Diabet Med 2007; 24: 481–485.
Spivak B, Radwan M, Bartur P, Mester R, Weizman A. Antinuclear autoantibodies in chronic
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92: 266-269.
Spivak B, Schechtman M, Schonherz-Pine Y, Blumensohn R, Mostovoy S, Amital D,
Deckmann M, Weizman A, Shinitzky M. Blind verification of elevated platelet autoantibodies
in serum of schizophrenic patients--part II: adult subjects. Neuropsychobiology 2009; 60: 4954.
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which dones first: atypical antipsychotic treatment or
cardiometabolic risk ? Acta Psychiatr Scand 2009; 119: 171–179.
Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, Heckbert SR, Jacobs DR Jr, Rosamond WD, Folsom
AR. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of
Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost. 2009; 7: 746–751.
Strudsholm U, Johannessen L, Foldager L, Munk-Jørgensen P. Increased risk for pulmonary
embolism in patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 7: 77–81.
Sucharda P. Metabolický syndrom, tělesná hmotnost a žilní trombóza – editorial. Vnitř Lék
2009; 55: 89–90.
186
Suvisaari JM, Saarni SI, Perälä J, Suvisaari JV, Härkänen T, Lönnqvist J, Reunanen A.
Metabolic syndrome aminy persons with schizophrenia and other psychotic disorders in a
general population survey. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1045.
Suvisaari J, Loo BM, Saarni SE, Haukka J, Perälä J, Saarni SI, Viertiö S, Partti K, Lönnqvist
J, Jula A. Inflammation in psychotic disorders: a population-based study. Psychiatry
Res 2011; 189:305-311.
Švestka J. Antipsychotika. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. 2. vydání.
Praha: Tigis 2004; 696–708.
Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of
second-generation antipsychotics on prolactinaemia: Six weeks open-label trial in female inpatients. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 881–888.
Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME, McCall F, Conkie JA, Carrell RW.
Prevalence of antihrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1994; 87:
106–112.
Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing guidelines. 9th edition. London: Inphorma
healthcare 2007; 543.
Taylor D, Paton C, Kapur S. Prescribing guidelines in psychiatry. 11 th ed. London: WilleyBlackwell 2012; 666.
Tenback D, Pijl B, Smeets H, van Os J, van Harten P. All-cause mortality and medication risk
factors in schizophrenia. A prospective cohort study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 3135.
ten Wolde M, Kraaijenhagen RA, Schiereck J, Hagen PJ, Mathijssen JJ, Mac Gillavry
187
MR, Koopman MM, Büller HR. Travel and risk of symptomatic venous thromboembolism.
Thromb Haemost 2003; 499–505.
Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Br J Psychiatry 2005; 186: 455–456.
Thakore JH, Mann JN, Viahos I. Increased visceral fat distribution in drug-naive and drugfree patiens with schizophrenia. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 137–141.
Thaler E, Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. Clin Haematol
1981; 10: 369–390.
Thomassen R, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Antipsychotics medication and venous
thrombosis. Br J Psychiatry 2001; 179: 63–66.
Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka
J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort
study (FIN11 study). Lancet 2009; 22; 374: 620–627.
Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with
antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry 2012; 69: 476-483.
Toglia MR, Wog JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335:
108–114.
Toki S, Morinobu S, Toshibo A, Yamawaki S. A case of venous thromboembolism probably
associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typoval antipsychotics.
J Clin Psychiatry 2004; 65: 1576–1577.
188
Tosetto A, Missiaglia E, Gatto, Rodeghiero F. The VITA project: phenotype resistence to
activated protein C and FV Leiden mutation in the general population. Thromb Haemost
1997; 78: 859–863.
Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of
thrombo-embolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56,022 women. Int J
Gynaecol Obstet 1983; 21: 327–331.
Trousseau A. Plegmasia alba dolens. In: Bailliere, J. B. Clinique Médicale de l´Hotel- Dieu de
Paris. 2nd ed. Paris: 1865; 654–712.
Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Tracy RP, Aleksic N, Folsom AR.
Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal
investigation of thromboembolism etiology (LITE). Am J Med 2002; 113: 636–642.
Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P,
Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M;
Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 13431350.
Turpie AGG, Norris TM. Thromboprophylaxis in medical patients, the role of LMWH,
Thromb Haemost 2004; 92: 3–12.
Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. Vitamin B12, vitamin B6, and folate
nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1993; 57: 47–53.
Ueland PM, Refsum H, Schneede J. Determinants of plasma homocysteine. In: Robinson K.
Homocysteine and vascular disease. Dordrecht, Kluswer Academic Publishers, 2000; 59–84.
Ulcickas Yood M, Delorenze GN, Quesenberry CP Jr, Oliveria SA, Tsai AL, Kim E, Cziraky
MJ, McQuade RD, Newcomer JW, L'italien GJ. Association between second-generation
antipsychotics and newly diagnosed treated diabetes mellitus: does the effect differ by dose?
BMC Psychiatry 2011;11: 197.
189
Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin as a factor for increased
platelet aggregation. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 518–523.
Van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet 2009; 374: 635-645.
van Venrooij JA, Fluitman SB, Lijmer JG, Kavelaars A, Heijnen CJ, Westenberg HG, Kahn
RS, Gispen-de Wied CC. Impaired neuroendocrine and immune response to acute stress in
medication-naive patients with a first episode of psychosis. Schizophr Bull 2012; 38: 272279.
van Winkel R, Stefanis NC, Myin-Germeys I. Psychosocial stress and psychosis. A review of
the neurobiological mechanisms and the evidence for gene-stress interaction. Schizophr Bull.
2008; 34: 1095-1105.
Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk
of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden
mutation. Lancet 1994; 344: 1453–1457.
Van der Meer FJM, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. The Leiden Thrombophilia
Study (LETS). Thromb Haemost 1997; 78: 631–635.
Van Harten PN, Van Agtmael MA. Komplete anticoagulation for treatment of neuroleptic
malignant syndrome ? Am J Psychiatry 1995; 152: 1103–1104.
van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor
IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95: 3678–3682.
van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The
venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type:
results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 13; 339:b2921. doi: 10.1136/bmj.b2921.
190
Vargas-Alarcon G, Yamamoto-Furusho JK, Zuniga J, Canoso R, Granados J. HLA-DR7 in
association with chlorpromazine-induced lupus anticoagulant (LA).
J
Autoimmun
1997;
10:
579–83.
Varia I, Krishnan RR, Davidson J. Deep-vein thrombosis in antipsychotic drugs.
Psychosomatice 1983; 24: 1097–1098.
Verma SK, Subramaniam M, Liew A, Poon LY. Metabolic risk factors in drug-naive patients
with first-episode psychosis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 997–1000.
Vik-Mo AO, Birkenaes AB, Ferno J, Jonsdottir H, Andreassen OA, Steen VM. Increased
expression of lipid biosynthesis genes in peripheral blood cell sof olanzapine-treated patiens.
Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: 679–684.
Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefässystem. In: Gesammelte Abhandlungen zur
Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt: Staatsdruckerei; 1856.
Von Hausswolff-Juhlin Y, Bjartveit M, Lindström E, Jones P. Schizophrenia and physical
health problems. Acta Psychiatr Scand 2009; 119 (Suppl. 438): 15–21.
Waage IM, Gedde-Dahl A. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine
treatment. BMJ 2003; 327: 1384.
Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic
polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year
prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173: 325–329.
Wallaschofski H, Donné M, Eigenthaler M, Hentschel B, Faber R, Stepan H, Koksch M,
Lohmann T. PRL as a Novel Potent Cofactor for Platelet Aggregation. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 5912–5919.
191
Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M, Donné M, Hentschel B, Gertz HJ, Lohmann T.
Hyperprolactinemia in patients on antipsychotics drugs causes ADP-stimulated platelet
activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study. J
Clin Psychofarmacol 2003a; 23: 479–483.
Wallaschofski H, Kobsar A, Koksch M, Siegemund A, Hentschel B, Tuschy U, Lohmann T,
Sokolova O, Eigenthaler M. Prolactin receptor signaling during platelet activation. Horm
Metab Res 2003b; 35: 228–235.
Wallaschofski H, Kobzar A, Sokolova O, Siegemund A, Stepan H, Faber R, Eigenthaler M,
Lohmann T. Differences in platelet acivation by prolactin and leptin. Horm Metab Res 2004;
36: 1–6.
Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of
clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671–677.
Weber P, Husemann S, Vielhaber H, Zimmer KP, Nowak-Göttl U. Coagulation and
fibrinolysis in children, adolescents, and young adults with inflamatory bowel disease. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 418–422.
Weiden PJ, Mackell JA, McDonnell DD. Obesity as a risk factor for antipsychotic
noncompliance. Schizophr Res 2004; 66: 51–57.
Weinberger
DR, Lipska BK. Critical maldevelopment, antipsychotic drugs,
and
schizophrenia: a search for common ground. Schizophr Res 1995; 16: 87–110.
Weinmann S, Read J, Aderhold V. Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia:
systematic review. Schizophr Res 2009; 113: 1–11.
Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize
patients´ probability of pulmonary embolism: increasing the model´s utility with the
SimpliRED D-dimer. Thromb Haemostat 2000; 83: 416–420.
192
Wells PS, Langlois NJ, Webster MA, Jaffey J, Anderson JA. Elevated factor VIII is a risk
factor for idiopathic venous thromboembolism in Canada – is it necessary to define a new
upper reference range for factor VIII? Thromb Haemost 2005; 93: 842–846.
Widimský J, Malý J. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. 2. rozšířené a přepracované
vydání. Praha: Triton 2005; 381.
WHO. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major
risks. Geneva: World Health Organization 2009.
Widimský J, Malý J, Eliáš P, Lang O, Franc P, Roztočil K. Doporučení diagnostiky, léčby a
prevence plicní embolie, verze 2007. Cor Vasa 2008; 50 (Suppl): 1S25–1S72.
Wildgust HJ, Hodgson R, Beary M. The paradox of premature mortality in schizophrenia:
new research questions. J Psychopharmacol 2010; 24: 9-15.
Wisse BE, Kim F, Schwartz MW. Physiology. An integrative view of obesity. Science.
2007; 318: 928-929.
White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after
different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90: 446–455.
Wonodi I, Schwarcz R. Cortical kynurenine pathway metabolism: a novel target for cognitive
enhancement in Schizophrenia. Schizophr Bull 2010; 36: 211-218.
Zhang R, Dong L, Shao F, Tan X, Ying K. Antipsychotics and venous thromboembolism risk:
193
a meta-analysis. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 183-188.
Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti G, Shaw J. The metabolic syndrome: a global
public health problem and new definition. J Atheroscler Thromb 2005; 12: 295–300.
Zornberg GI, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous
thromboembolism: a case control study. Lancet 2000; 356: 1219–1223.
Žák A. Klinický význam mírné hyperhomocysteinémie. Postgrad Med 2003; 5: 593–598.
194
PŘÍLOHY