ke stažení

Komentáře

Transkript

ke stažení
Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí
Grace P. Tamesis a Ronina A. Covar
Department of Pediatrics, National Jewish Medical
and Research Center, Denver, Colorado, USA
Adresa pro korespondenci: Ronina A. Covar, MD,
1400 Jackson Street, A303, Denver, CO 80206,
USA E‑mail: [email protected]
Long‑term effects of asthma medications in
children Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:163–167 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams
& Wilkins
Účel přehledu
V tomto přehledovém článku jsou popsány poslední studie hodnotící dlouhodobé
výsledky farmakologické léčby astmatu u dětí.
Nové poznatky
Studiím prokazujícím okamžité a silné účinky inhalačních kortikosteroidů z hlediska
zmírnění příznaků onemocnění, snížení morbidity a mortality, zlepšení plicních funkcí,
hyperreaktivity průdušek a ukazatelů zánětu je věnována celá řada publikací. Nedávno
získané důkazy potvrzují, že ani tento velmi účinný způsob léčby neovlivňuje progresi
recidivujících pískotů do astmatu a že jeho vliv na postupný pokles plicních funkcí je
omezený. Absence důkazů svědčících pro lepší účinek léčby kombinací nízkých dávek
inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících b‑agonistů v porovnání s léčbou
inhalačními kortikosteroidy v plné dávce, pokud jde o dlouhodobou účinnost a ovlivnění
růstu, naznačuje, že monoterapie pomocí přijatelné dávky inhalačních kortikosteroidů je
u dětí s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem upřednostňovaným způsobem
léčby. Je prokázáno, že montelukast v porovnání s placebem významně snižuje
frekvenci exacerbací astmatu a snižuje potřebnou dávku inhalačních kortikosteroidů.
Souhrn
Přibývá důkazů o tom, že léky pro léčbu dětského astmatu, které jsou v současné době
dostupné, mají významný účinek na celou řadu parametrů kontroly astmatu. Nezjistilo
se však, že by některý z léků z našeho současného arzenálu měnil u disponovaných
dětí přirozenou progresi dětského astmatu nebo brzdil postupně rostoucí poškození
dýchacích cest.
Klíčová slova
astma, dlouhodobě působící b‑agonisté, inhalační kortikosteroidy, montelukast,
vyšetření plicních funkcí
Úvod
Podle doporučení pro klinickou praxi ve zprávě odborníků
z National Asthma Education and Prevention Program
(NAEPP) amerického National Heart, Lung, and Blood
Institute (NHLBI) [1] a organizace Global Initiative for
Asthma [2] je stupňovitý systém léčby astmatu historicky
založen především na hodnocení frekvence výskytu
a intenzity příznaků i funkčního omezení (tedy nočního
probouzení, spotřeby krátkodobě působících b‑agonistů
nutných pro rychlou úlevu od obtíží, počtu zameškaných
dnů ve škole či v zaměstnání, schopnosti účastnit se obvyk‑
lých nebo zamýšlených aktivit a hodnocení kvality života),
jež se u pacienta vyskytly za poslední období. U školních
dětí a mládeže se sleduje rovněž omezení proudění vzdu‑
chu dýchacími cestami. Zatímco z výše uvedených para‑
metrů se vychází při zahájení léčby astmatu, ke konečným
cílům léčby patří potlačení příznaků onemocnění a sníže­
ní potřeby záchranné medikace, zlepšení kvality života
a zejména zachování „normálních“ plicních funkcí, stejně
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28
jako prevence exacerbací při minimálních nebo žádných
nežádoucích účincích léčby. Většinu z těchto cílů lze
považovat za krátkodobé a snáze sledovatelné, ale dlouho‑
dobé účinky léčby, jako je snížení výskytu exacerbací,
zamezení postupnému zhoršování plicních funkcí a remo‑
delaci dýchacích cest, navození remise onemocnění nebo
prevence rozvoje astmatu u pacientů s vysokým rizikem, se
zkoumají a hodnotí obtížněji. Nicméně právě tyto cíle patří
k nejdůležitějším, neboť mohou pacienty i jejich rodiny
motivovat, pokud potřebné intervence dokáží změnit při‑
rozený vývoj onemocnění.
V posledních 1–2 letech se objevilo několik významných
studií zabývajících se dlouhodobými výsledky léčby dět‑
ských pacientů léky, které jsou v současnosti dostupné, ať se
již jednalo o pravidelné nebo ad hoc užívání inhalačních
­kortikosteroidů (IKS), dlouhodobě působících b‑agonistů
(long‑acting b‑agonists, LABA) nebo antagonistů leukotrie‑
nových receptorů (leukotriene receptor antagonists, LTRA).
Velmi důležitými otázkami léčby dětského astmatu zůstáva‑
jí vhodný věk pro nasazení léčby a mechanismy, jimiž tyto
25
Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí – Tamesis a Covar
léky dlouhodobě působí na děti. V tomto článku se na tyto
otázky pokusíme odpovědět.
Inhalační kortikosteroidy
Nejdelší randomizovanou placebem kontrolovanou klinic‑
kou studií s dětskými pacienty trpícími astmatem, která kdy
byla zveřejněna, zůstává Childhood Asthma Management
Program (CAMP). Porovnávaly se v ní dlouhodobé účinky
léčby pomocí IKS a nedocromilu s podáváním placeba [3].
Tato studie prokázala – stejně jako celá řada jiných studií
– přínos léčby pomocí IKS oproti placebu u perzistujícího
astmatu. Ve skupině pacientů léčených budesonidem bylo
prokázáno výraznější zmírnění příznaků onemocnění, sní­
žení potřeby záchranné léčby b‑agonisty a nižší bronchiální
hyperreaktivita. Dlouhodobé účinky, pokud jde o potlačení
exacerbací, byly v porovnání s placebem zjištěny u IKS
i u nedocromilu. Konkrétně děti léčené po dobu 4–6 let
pomocí IKS prodělaly méně hospitalizací, musely méně
často vyhledat akutní ošetření a podstoupily méně kúr pred‑
nisonem. Děti léčené nedocromilem musely podstatně
méně často vyhledat akutní ošetření a rovněž podstoupily
méně kúr prednisonem v porovnání s placebem. Děti ze
skupiny léčené budesonidem vykazovaly v porovnání s pla‑
cebovou skupinou statisticky významně menší pokles pomě‑
ru mezi usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu
(forced expiratory volume in 1 s, FEV1) a usilovnou vitální
kapacitou (forced vital capacity, FVC) (0,2 % oproti 1,8 %).
Naproti tomu nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi
oběma způsoby léčby a placebem, pokud jde o hodnocený
parametr, tedy míru změny FEV1 po bronchodilataci, vyjád­
řenou jako procento náležité hodnoty. Dalším důležitým
zjištěním bylo to, že hodnoty parametrů kontroly astmatu
a bronchiální hyperreaktivity byly ve skupině léčené bude­
sonidem okamžitě po ukončení léčby – během vymývacího
období – podobné jako u placebové skupiny; nebylo tedy
zjištěno přetrvávání účinků IKS v nízké dávce. Ačkoli se stá‑
le jedná pouze o domněnku, není pravděpodobné, že by
dlouhodobé podávání IKS nebo nedocromilu mohlo zajistit
remisi onemocnění.
V samostatné publikaci, v níž byly zveřejněny výsledky
studie CAMP [4••], se hodnotil vliv lehkého až středně
těžkého astmatu na růst plic. Porovnávaly se v ní výsledky
vyšetření plicních funkcí vztažené k věku a pohlaví, které
pocházely od 1 041 dětí zařazených do studie CAMP a od
5 415 dětí bez astmatu ze studie Harvard Six Cities Study.
Porovnání bylo provedeno pomocí modelů mnohočetné
lineární regrese s opakovaným měřením. Poměr FEV1/FVC
byl u chlapců i dívek s astmatem v porovnání s dětmi bez
astmatu statisticky významně nižší (p < 0,001), s odpovídají‑
cím nárůstem FVC u dětí s astmatem (p < 0,001). Chlapci
s astmatem měli v porovnání s chlapci bez astmatu nižší
hodnotu FEV1 (p < 0,001); u dívek – s astmatem i bez něj
– nebyl tento rozdíl zjištěn. Charakteristika růstu plic byla
u dětí s astmatem, které byly během studie CAMP léčeny
26
po dobu 4,3 roku budesonidem či nedocromilem a place‑
bem, stejná. Výsledky této zatím nejdelší placebem kontro‑
lované klinické studie hodnotící dětské astma tedy nejsou
– alespoň pokud jde o dlouhodobé účinky léčby pomocí
IKS na charakter růstu plic – nijak pozoruhodné.
Je možné, že vliv astmatu na plicní funkce lze ovlivnit
časnou intervencí. Aby se zjistilo, zda tříletá léčba nízkou
dávkou IKS dokáže u pacientů s lehkým perzistujícím ast‑
matem trvajícím méně než dva roky zamezit výskytu těžších
příhod spojených s astmatem (severe asthma‑related events,
SARE) a zrychlenému poklesu plicních funkcí, byla prove‑
dena velká dlouhodobá randomizovaná placebem kontrolo‑
vaná studie s názvem START (Inhaled Steroid Treatment as
Regular Therapy in Early Asthma). Podle starší publikace
vykazovali pacienti v aktivní skupině méně exacerbací ast‑
matu, méně kúr systémovými kortikosteroidy a více dnů
bez příznaků než pacienti, jimž bylo podáváno placebo [5].
Další samostatná práce se zaměřila na děti ve věku 5–10 let
[6•]. Z porovnání výsledků 1 000 dětí ze skupiny léčené
budesonidem (200 µg denně Turbuhaler®; Astra Zeneca)
a 974 dětí, jimž bylo podáváno placebo, vyplynulo, že u dětí
léčených IKS se významně prodloužila doba do prvního
výskytu SARE a v průběhu tří let došlo ke 40% snížení rizi‑
ka SARE (relativní riziko: 0,60; 95% interval spolehlivosti:
0,40–0,90; p = 0,012). Děti, jimž byl aplikován budesonid,
rovněž potřebovaly méně intervencí dalšími IKS (12,3 %
oproti 22,5 % během tří let; p < 0,01). Účinek léčby byl patr‑
ný v tom, že u skupiny léčené budesonidem byl po jednom
roce zjištěn menší průměrný pokles FEV1 v % náležité hod‑
noty oproti výchozím hodnotám v porovnání se skupinou
pacientů, jimž bylo podáváno placebo (–0,78 % oproti
–1,84 %), a stejně tomu bylo po třech letech (–1,84 % oproti
–2,31 %). I přes podávání nízkých dávek IKS došlo časem
ke zhoršení hodnoty FEV1 (% náležité hodnoty) po bron‑
chodilataci; což bylo zjištěno i v dalších věkových skupi‑
nách (11–17 let a 18–66 let). Nejnižší pokles byl přitom
zaznamenán u dospívajících [7]. Tato zjištění naznačují, že
léčba nízkou dávkou IKS může vést ke zmírnění příznaků
astmatu a může dlouhodobě snížit riziko exacerbací, nicmé‑
ně některé složky onemocnění nemusí tyto léky (ani podané
dávky) ovlivnit, což se projeví postupným zhoršování plic‑
ních funkcí.
Může časná intervence ještě před stanovením diagnózy
astmatu ovlivnit přirozený průběh onemocnění? V roce
2006 byly publikovány tři významné práce, které se snažily
zjistit, zda by léčba pomocí IKS zahájená brzy po výskytu
prvních příznaků onemocnění rozvoj astmatu ovlivnila
[8••,9•,10••].
Ve studii PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids),
provedené systémem CARE (Childhood Asthma Research
and Education), sponzorovaným americkým NHLBI, dostá‑
valo přibližně 300 dětí ve věku 2–3 let (při zařazení) s rizi‑
kem rozvoje perzistujícího astmatu (stanoveným podle pozi‑
tivního výsledku upraveného dotazníku Asthma Predictive
Index) 88 µg fluticason‑propionátu pomocí aerosolového
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28
Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí – Tamesis a Covar
tlakového dávkovače (pressurized metered dose inhaler,
pMDI) nebo placebo dvakrát denně po dobu dvou let.
Primárním hodnoceným parametrem bylo procento dnů
bez epizod astmatu v průběhu třetího roku sledování. Ve
studii nebyly mezi oběma skupinami zjištěny žádné rozdíly,
pokud jde o podíl dětí s aktivními pískoty v průběhu třetího
roku sledování po vysazení léčby. Navíc se nelišily ani hod‑
noty plicních funkcí, zjištěné pomocí impulsní oscilometrie.
U pacientů léčených pomocí IKS po dobu dvou let však
byly prokázány výraznější zmírnění příznaků astmatu a nižší
výskyt exacerbací než v placebové skupině. Ve skupině
léčené pomocí IKS bylo během prvních osmi měsíců pozo‑
rováno zpomalení růstu (6,6 ± 1,0 cm/rok oproti 7,3 ±
1,0 cm/rok mezi 1. a 8. měsícem; p = 0,005) a různý prů‑
měrný nárůst tělesné výšky (4,5 ± 1,1 cm oproti 4,9 ± 1,1 cm
mezi 4. a 12. měsícem; p = 0,001). Během posledních
12 měsíců léčebné fáze byla rychlost růstu u obou hodnoce‑
ných skupin podobná a během ročního sledování byla rych‑
lost růstu ve skupině s IKS vyšší než v placebové skupině
(7,0 ± 0,8 cm/rok oproti 6,4 ± 0,9 cm/rok; p = 0,001).
Cílem další studie (IFWIN, Inhaled Fluticasone Pro­
pionate in Wheezy Infants) [9•] bylo zjistit, zda je možné
časným nasazením IKS malým dětem s pískoty zabránit
rozvoji aktivního astmatu a úbytku plicních funkcí v dalším
průběhu dětství. Celkem 200 dětí ze souboru, narozených
ve stanoveném období (o průměrném věku v době zařazení
do studie 1,2 roku), u nichž byly doloženy dvě epizody pís‑
kotů, popřípadě jedna protrahovaná epizoda trvající déle
než 1 měsíc, a u jejichž rodičů se vyskytovala atopie, dostá‑
valo po randomizaci 100 µg fluticason‑propionátu nebo pla‑
cebo dvakrát denně. Skupina byla sledována až do věku
dětí pěti let, kdy jim byly vyšetřeny plicní funkce a reaktivi‑
ta průdušek. Autoři u pětiletých dětí nezjistili mezi skupinou
dětí léčených pomocí IKS a těmi, které dostávaly placebo,
žádný rozdíl v procentu dětí s aktuálními pískoty, lékařem
diagnostikovaným astmatem, použitím doplňkové léčby
pomocí nezaslepeného IKS (fluticason 100 µg dvakrát den‑
ně), v počtu exacerbací, v plicních funkcích nebo v reaktivi‑
tě průdušek. V článku bylo rovněž popsáno přechodné zpo‑
malení růstu u dětí s aktivní léčbou (tedy těch, které dostá‑
valy IKS), zejména po 6–12 měsících.
Ve třetí studii, nazvané PAC (Prevention of Asthma in
Childhood) [10••], se zjišťovalo, zda by časná intervence
pomocí intermitentně podávaných IKS, pokud se s ní začne
hned při první epizodě pískotů a pokud se IKS podávají
i při dalších epizodách pískotů, mohla ovlivnit rozvoj astma‑
tu. Ze 411 dětí, které se narodily ženám s astmatem a které
byly do studie zařazeny ve věku jednoho měsíce, prodělalo
přibližně 300 dětí alespoň jednu 14denní kúru budesonidem
v dávce 400 µg/den nebo placebem, jež byly podávány
pomocí pMDI přes inhalační nástavec (průměrný věk
v době první kúry hodnoceným lékem činil 10,7 měsíce).
Při každém akutním onemocnění měly děti začít s léčbou po
třech dnech pískotů. Po skončení této tříleté studie se zjisti‑
lo, že procento dnů bez příznaků bylo v léčené skupině
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28
podobné jako ve skupině placebové (83 % oproti 82 %).
Navíc se nelišilo ani procento dětí s perzistujícími pískoty na
konci léčby (24 % oproti 21 %). Kromě toho průměrná délka
akutní epizody pískotů nebyla léčbou budesonidem zkráce‑
na. Tělesná výška se v obou skupinách rovněž nelišila.
Léčba pomocí IKS tedy nedokázala změnit přirozený roz‑
voj astmatu ani zkrátit délku akutních epizod pískotů.
Tři výše uvedené studie se lišily ve vstupních kritériích
pro zařazení, ve výskytu posledních epizod pískotů a ve
způsobu a délce léčby. Nicméně všechny prokázaly, že čas‑
ná intervence pomocí IKS u předškolních dětí s opakovaný‑
mi pískoty nemění přirozený rozvoj astmatu. Proto lze léčbu
pomocí IKS indikovat ke zmírnění příznaků astmatu, nelze
však předpokládat, že zamezí rozvoji astmatu, a to ani u dětí
s vysokým rizikem.
Dlouhodobě působící b‑agonisté
Tyto léky jsou indikovány především jako doplňková léčba
dětských pacientů se středně těžkým perzistujícím astmatem
nebo těch, u nichž se podáváním nízkých dávek IKS nedo‑
sáhne plné kontroly tohoto onemocnění. Dlouhodobé účin‑
ky těchto léků nebyly u dětí dosud zcela prozkoumány.
V nedávno provedené studii PACT (Pediatric Asthma
Controller Trial), kterou rovněž uskutečnil systém CARE
založený americkým NHLBI, se porovnávaly tři léčebné
režimy aplikované 48 týdnů dětem s lehkým až středně
těžkým astmatem. Celkem 285 dětem (ve věku 6–14 let) byl
náhodně přidělen jeden ze tří dvojitě zaslepených režimů
léčby: a) fluticason 100 µg dvakrát denně, b) fluticason
100 µg/salmeterol 50 µg ráno a salmeterol 50 µg večer
(kombinace PACT), c) montelukast 5 mg večer [11••].
V průběhu 48 týdnů studie bylo dosaženo zmírnění přízna‑
ků astmatu u monoterapie fluticasonem v 64,2 % dnů,
u kombinace PACT v 59,6 % dnů a u monoterapie montelu‑
kastem v 52,5 % dnů. Jak při monoterapii fluticasonem, tak
při použití kombinovaného režimu PACT bylo dosaženo
většího nárůstu procenta dnů se zmírněním příznaků astma‑
tu v porovnání s léčbou montelukastem, ale kombinovaný
režim PACT nebyl stejně účinný jako monoterapie fluti‑
casonem, pokud jde o zlepšení parametrů, jako jsou počet
dnů se zmírněním příznaků astmatu, doba do nasazení pred‑
nisonu (time to prednisone burst) nebo doba do selhání léč‑
by. Mezi monoterapií fluticasonem a kombinací PACT
nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl, pokud jde o zlepšení
skóre podle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ).
Nekorigovaný průměr nárůstu tělesné výšky oproti výcho‑
zím hodnotám vztažený k dané léčbě činil za 48 týdnů léčby
u fluticasonu 5,3 ± 1,8 cm, u kombinace PACT 5,3 ± 1,5 cm
a u montelukastu 5,7 ± 2,0 cm. Příznivější výsledky při
monoterapii fluticasonem v porovnání s kombinací PACT
a nulový rozdíl ve vlivu obou léčebných režimů na růst tedy
nehovoří ve prospěch použití uvedeného kombinovaného
režimu u dětí jako strategie omezující potřebu podávání
­kortikosteroidů, a to i přes nižší dávku IKS.
27
Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí – Tamesis a Covar
Antagonisté leukotrienových receptorů
V posledních pěti letech byly provedeny studie, které hodno‑
tily dlouhodobé účinky antagonistů leukotrienových recepto‑
rů (trvalá [12,13] a intermitentní léčba [14]) ve smyslu výskytu
exacerbací. Jeden rok trvající randomizovaná dvojitě slepá
multicentrická studie účinků montelukastu u dětí s astmatem
byla koncipována jako studie rovnocennosti (noninferiority)
hodnocených léčiv, přičemž hlavním hodnoceným paramet‑
rem byl počet dní bez použití záchranné léčby (rescue‑free
days, RFD) [12]. Aby byla léčba montelukastem označena za
méně účinnou, musel by být po kúře montelukastem v porov‑
nání s fluticason‑propionátem nalezen větší než 7% rozdíl
v RFD. Téměř 1 000 dětí s lehkým perzistujícím astmatem
dostávalo po randomizaci 100 µg fluticason‑propionátu dva‑
krát denně nebo montelukast. Léčba fluticason‑propionátem
vedla ke zvýšení procenta RFD z 64 % na 86,7 %, zatímco pro‑
cento RFD se po léčbě montelukastem zvýšilo z 64 % na 84 %.
To představovalo procentuální rozdíl v hodnotě RFD pouze
ve výši 2,8 % ve prospěch fluticason‑propionátu. I porovnání
dalších hodnocených parametrů, jako byly změna FEV1,
počet dnů s nutností použití b‑agonistů, kvalita života nebo
potřeba systémové léčby kortikosteroidy pro akutní zhoršení
astmatu, vyznělo příznivěji pro fluticason‑propionát.
V paralelní dvojitě slepé studii, která si kladla za cíl zmapovat
postavení montelukastu v prevenci exacerbací astmatu vyvola‑
ných virovou infekcí u dětí ve věku 2–5 let s příznaky intermi‑
tentního astmatu v anamnéze [13], dostávali pacienti po randomi‑
zaci každý den perorálně 4 nebo 5 mg montelukastu (podle věku)
(n = 278) nebo placebo (n = 271) po dobu 12 měsíců. V průběhu
studie montelukast statisticky významně snížil výskyt exacerba‑
cí astmatu o 31,9 % oproti placebu. Podáváním montelukastu se
prodloužil střední čas (medián) do první exacerbace přibližně
o dva měsíce a snížil se počet kúr IKS v porovnání s placebem.
Celkem 200 dětí ve věku 2–14 let s intermitentním astma‑
tem dostávalo během randomizované dvojitě slepé placebem
kontrolované studie – opět po dobu 12 měsíců – intermitentně
montelukast nebo placebo při nástupu astmatu nebo při pří‑
znacích infekce horních cest dýchacích trvajících minimálně
sedm dnů [14]. Ve skupině pacientů, kteří dostávali montelu‑
kast, došlo ke 163 případům neplánovaného využití zdravotní
péče v důsledku astmatu v porovnání s 228 případy v placebo‑
vé skupině (relativní riziko: 0,65; 95% interval spolehlivosti:
0,47–0,89). Naproti tomu snížení počtu návštěv u specialisty
a hospitalizací, zkrácení délky epizod astmatu a snížená spotře‑
ba b‑agonistů a prednisolonu byly nevýznamné.
Zmíněné studie naznačují, že intermitentní nebo trvalá
léčba dětí s příznaky intermitentního astmatu montelukas‑
tem oproti placebu účinně snižuje riziko exacerbací a že
pravidelné užívání montelukastu má z hlediska zmírňování
příznaků srovnatelné výsledky jako léčba pomocí IKS.
Závěr
Dětské astma je složité a heterogenní chronické onemocnění
s různorodým průběhem. V klinických studiích se používá
28
celá řada důležitých hodnocených parametrů, podle nichž se
určuje úspěšná odpověď na léčbu. Pro převážnou většinu dětí
s astmatem představuje největší riziko výskyt těžkých exacer‑
bací, nikoli představa progrese onemocnění, jakou vídáme
u dalších chronických onemocnění, například u hypertenze
nebo diabetu. Naštěstí jsme dnes schopni pomocí farmakolo‑
gické léčby riziko výskytu těžkých nebo častých exacerbací
astmatu snížit. Žádná léčba však zatím nedokáže změnit při‑
rozený postup onemocnění, například zastavit rozvoj perzis‑
tujícího astmatu nebo navodit remisi, a u některých vníma‑
vých pacientů nedovede ani zabránit významnému poškoze‑
ní dýchacích cest. Jako doplňková léčba se u starších dětí
a u dospělých s těžkým perzistujícím alergickým astmatem
v současné době doporučuje terapie monoklonální protilát‑
kou proti IgE (krok 5 a 6) [1]. Tato léčba však zatím není
indikována pro děti mladší 12 let. Z tohoto důvodu neznáme
její dlouhodobé účinky u mladších dětí, jejichž dýchací cesty
jsou možná náchylnější k poškození i obnově. Klíč k vypra‑
cování individualizované léčby pacientů a cílené léčby zamě‑
řené na prevenci vzniku komplikací astmatu a následného
poškození plic se možná skrývá v budoucích studiích zaměře‑
ných na imunitní a buněčné markery zánětu dýchacích cest.
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report 3 (EPR
3). Guidelines for the diagnosis and management of asthma 08‑4051;2007.
2. Global Initiative for Asthma: GINA report. Global strategy for asthma man‑
agement and prevention; 2006.
3. Long‑term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma.
The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J
Med 2000;343:1054–1063.
4. Strunk RC, Weiss ST, Yates KP, et al., for the CAMP Research Group. Mild
to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents. J Al‑
lergy Clin Immunol 2006;118:1040–1047.
• • Studie CAMP je nejdelší a největší studií u dětí s astmatem. Výsledky této
sledovací (sentinel) studie přinášejí důležité důkazy týkající se léčby dětí
s astmatem a jejích dlouhodobých účinků.
5. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al., START Investigators Group.
Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a random‑
ized, double blind trial. Lancet 2003;361:1071–1076.
6. Chen YZ, Busse WW, Pedersen S, et al. Early intervention of recent onset
mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the Steroid Treatment
As Regular Therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol
2006;17 (Suppl 17):7–13.
•
Dobře sestavená studie, která zkoumá úlohu časné intervence pomocí IKS
u dětí do 11 let.
7. O’Byrne PM, Pedersen S, Busse WW, et al. Effects of early intervention
with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma.
Chest 2006;129:1478–1485.
8. Guilbert T, Morgan W, Zeiger R, et al. Long‑term inhaled corticosteroids in
preschool children at risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985–1997.
• • Dobře sestavená studie s dobrým uspořádáním, která přináší zásadní
důkazy o nedostatečné účinnosti léčby pomocí IKS u malých dětí, pokud
jde o ovlivnění progrese onemocnění do perzistujícího astmatu.
9. Murray C, Woodcock A, Langley S, et al., for the IFWIN Study Team. Sec‑
ondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate
in Wheezy Infants (IFWIN). Lancet 2006;368:754–762.
• Studie přinášející další důkazy o účinnosti IKS u velmi malých dětí, u nichž
může v pozdějším životě dojít k rozvoji astmatu.
10. Bisgaard H, Hermansen M, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticoste‑
roids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998–2005.
• • Tato studie, která se zabývala intermitentním podáváním IKS, potvrdila
výsledky předchozích studií hodnotících časnou intervenci pomocí IKS.
11. Sorkness C, Lemanske R, Mauger D, et al., for the Childhood Asthma Research
and Education Network of the National Heart, Lung and Blood Institute. Long‑term
comparison of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asth‑
ma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:64–72.
• • Jedinečná studie s dobrým uspořádáním, v níž jsou porovnávány tři hlavní
způsoby farmakoterapie dětského astmatu – IKS, LABA a montelukast.
12. Garcia Garcia L, Wahn U, Gilles L, et al. 6 to 14 year old patients with mild
asthma: the MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.
13. Bisgaard H, Zielen S, Garcia Garcia L, et al. Montelukast reduces asthma
exacerbations in 2 to 5 year‑old children with intermittent asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2005;171:315–322.
14. Robertson C, Price D, Henry R, et al. Short‑course montelukast for inter‑
mittent asthma in children. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:323–329.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28
Strategie farmakoterapie dětského astmatu
Kai‑Håkon Carlsena,b a Karin C. L. Carlsena,c
a
University of Oslo, b Voksentoppen Department of
Paediatrics, Rikshospitalet, a c Section of
Respiratory Medicine and Allergology, Department
of Paediatrics, Ullevål University Hospital, Oslo,
Norsko
Adresa pro korespondenci: Kai‑Håkon Carlsen,
University of Oslo, Oslo, Norway E‑mail: [email protected]
Pharmaceutical treatment strategies for childhood
asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:168–176 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams
& Wilkins
Účel přehledu
Ačkoli v posledních desetiletích bylo dosaženo významného pokroku ve zlepšování
kvality života dětí trpících astmatem a ve zvládání jejich onemocnění, přesto v názorech
na léčbu astmatu dosud existuje řada rozporů. Cílem předkládaného článku je diskuse
o těchto rozporech.
Nové poznatky
Výsledky uváděné v publikacích věnovaných léčbě dětského astmatu z poslední doby
vedou ke zpochybnění současných dogmat. I u dětí je důležitým předpokladem pro předepsání správné léčby stanovení správné diagnózy. V této práci se zabýváme
fenotypy dětského astmatu ve vztahu k rozhodování o léčbě. Stále probíhá diskuse
o časném užívání inhalačních kortikosteroidů u malých dětí, jakož i o upřednostňování
inhalačních dlouhodobě působících b2‑agonistů či antagonistů leukotrienových
receptorů v rámci léčby doplňující podávání inhalačních kortikosteroidů. Pokud jsou
současně přítomny alergická rýma a astma, je třeba léčit obě onemocnění souběžně,
abychom lépe dosáhli dlouhodobého potlačení jejich příznaků. Pokud jde o léčbu
námahového astmatu u dětí, pojednává se zde o nových výsledcích týkajících se
podávání antagonistů leukotrienových receptorů i o akutní léčbě kojenců trpících
bronchiální obstrukcí.
Souhrn
V léčbě dětí s astmatem dosud přetrvává několik rozporů. K vyřešení těchto problémů
bude zapotřebí uskutečnit nové studie uspořádané speciálně pro dětské pacienty.
V léčbě dětí se nelze spoléhat na studie prováděné u dospělých. Zmíněné rozpory
mohou být vyřešeny pouze novými studiemi uspořádanými s cílem zkoumat dětské
astma.
Klíčová slova
akutní astma, astma, děti, farmakoterapie, fenotypy astmatu, námahové astma
Úvod
Jak vyplývá z nedávno zveřejněných dílčích projektů mezi‑
národní studie ISAAC (International Study of Asthma and
Allergies in Childhood), patří alergická onemocnění dýcha‑
cích cest mezi nejčastější chronická onemocnění dětského
věku [1,2•], což platí zejména o astmatu, jehož celoživotní
prevalence se v posledních 50 letech podle dostupných úda‑
jů dramaticky zvýšila. Podle studií publikovaných v Norsku
se prevalence astmatu u dětí zvýšila z hodnoty 0,4 % zjištěné
v roce 1948 [3] nejprve na 12 % – v 90. letech 20. století
[4] – a následně podle nejnovější zprávy o výsledcích kohor‑
tové studie zahrnující děti s podobným datem narození pře‑
kročila 20 % [5•]. Ačkoli některé publikace naznačují, že pre‑
valence dětského astmatu začíná stagnovat [6,7], nedávno
zveřejněné studie stále hovoří o jejím nárůstu [5•,8•] a rovněž
nová zpráva o studii ISAAC uvádí zvyšování výskytu astma‑
tu ve většině lokalit [2•]. Astma často začíná v raném věku,
zejména je‑li těžké [9]. Jedna mezinárodní konsenzuální
zpráva o léčbě astmatu v raném dětství [10] byla zveřejněna
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
před více než 15 lety a později byla dvakrát aktualizována
[11,12]. Nověji bylo dětské astma zahrnuto do obecných
doporučení týkajících se astmatu u dospělých i dětí, napří‑
klad do tzv. Skandinávského konsenzu [13], do druhé revize
doporučení iniciativy GINA (Global Initiative for Asthma)
[14] i do jejich poslední aktualizace (z listopadu 2006) a také
do britských směrnic [15]. Britské směrnice byly vypracová‑
ny na základě doporučení založených na důkazech (kritéria
SIGN) [16]. Na dětské astma se často pohlíželo jako na astma
dospělých postihující mladé jedince, což se do jisté míry
odráželo i ve znění léčebných doporučení. Vzhledem k cel‑
kovému záběru se však obecná doporučení nemusí podrob‑
ně zabývat specifickými otázkami týkajícími se dětského
astmatu. Jde o otázky, jako je astma u velmi malých dětí,
jeho měnící se klinický obraz a odlišné kauzální faktory
v různých obdobích v průběhu dětství i o specifické problé‑
my typu námahového astmatu (exercise‑induced asthma,
EIA). Hlavním cílem tohoto článku je probrat sporné aspek‑
ty léčby astmatu a alergických onemocnění dýchacích cest,
které mohou ovlivňovat výběr vhodné léčby.
29
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
Definice a charakteristiky astmatu
a jeho fenotypů
Poslední revize doporučení GINA (z listopadu 2006) defi‑
nuje dětské astma ve třech jednotkách, jak je původně
popsali Martinez a spol. [17]:
1. Přechodné časné pískoty (transient early wheezing), jež čas‑
to vymizí v průběhu prvních tří let života. Tento typ bývá
často spojen s předčasným porodem a s kouřením rodičů.
2. Perzistující pískoty s časným začátkem (persistent early­
‑onset wheezing) (první příznaky se dostavují do tří let
věku). Děti s tímto typem typicky trpí opakovanými epizo‑
dami pískotů ve spojitosti s akutními virovými respiračními
infekcemi, nevykazují známky atopie a – na rozdíl od dětí
s následujícím typem pískotů/astmatu (s pozdním začát‑
kem) – nemají atopii ani v rodinné anamnéze. Příznaky
zpravidla přetrvávají po celou dobu školní docházky a jsou
stále přítomny u velkého procenta dětí ve věku 12 let.
Příčinou jednotlivé epizody bývá u dětí ve věku do dvou let
infekce respiračním syncytiálním virem, zatímco u starších
dětí předškolního věku převažují jiné typy virů.
3. Pískoty/astma s pozdním začátkem (late‑onset wheezing/
/asthma). Děti s tímto typem trpí astmatem, které často pře‑
trvává po celé dětství i v dospělosti. Obvykle mívají atopii
v anamnéze, často s výskytem ekzému, a vykazují pato­
logické postižení dýchacích cest charakteristické pro astma.
Vymezení uvedených tří fenotypů pomáhá pochopit spe‑
cifika astmatu a obstrukčního postižení dýchacích cest v dět‑
ském věku. Vzhledem k retrospektivnímu pohledu, z něhož
uvedené fenotypy popisují dětské astma, však tyto definice
nejsou pro léčbu dětského pacienta přínosné, neboť nikdy
předem nevíme, jaký bude výsledný stav. Jednotky dětské‑
ho astmatu by měly být snadno rozpoznatelné v každoden‑
ní klinické praxi. Tabulka 1 shrnuje některé klinické fenoty‑
py astmatu, které lze snadno rozpoznat, které však vyžadují
různé léčebné přístupy a celkovou péči.
Mezinárodní doporučení pro léčbu
dětského astmatu
Všechna doporučení pro léčbu dětského astmatu vycházejí
ze stejných principů léčby. Původně se astma dělilo na leh‑
ké, středně těžké a těžké, později na lehké, středně těžké
intermitentní a perzistující [14]. Léčba lehkého astmatu se
běžně zahajuje intermitentním podáváním inhalačních krát‑
kodobě působících b2‑agonistů podle potřeby, k nimž se při
recidivujícím či přetrvávajícím výskytu příznaků přidávají
inhalační kortikosteroidy (IKS). V minulosti se běžně podá‑
valy vysoké dávky IKS, nicméně ze studií zaměřených na
vztah mezi dávkou a léčebnou odpovědí [18,19] vyplynulo,
že u lokálních protizánětlivých účinků a u systémových
účinků je tento vztah odlišný [20]. Na základě tohoto zjištění
byl zvolen opatrnější přístup k vysokým dávkám IKS.
V poslední době se věnuje větší pozornost dlouhodobému
30
Tabulka 1 Různé klinické charakteristiky a fenotypy dětského
astmatu
Fenotyp dětského
astmatu
Popis
Kojenecké astma
astma vyskytující se v prvním roce života,
nejméně se třemi epizodami potvrzené
bronchiální obstrukce
Astma navozené
viry
astma, k jehož exacerbacím dochází
nejčastěji a zejména při respiračních
virových infekcích, a to s alergií či bez ní
Astma podmíněné
alergeny
alergické astma, u něhož je příčinou
exacerbací nebo alergického zánětu
dýchacích cest potvrzený kontakt
s alergenem
Perzistující
epizodické astma
astma s přetrvávajícími příznaky, ovšem
i s exacerbacemi v důsledku virových
infekcí, kontaktu s alergeny, tělesného
cvičení a dalších podnětů
Námahové astma
příznaky astmatu vyvolává tělesné cvičení;
lze je potvrdit zátěžovým vyšetřením;
může představovat jediný příznak astmatu,
ovšem může se vyskytovat i u astmatu
s dalšími spouštěcími faktory
Těžké, obtížně
léčitelné astma
astma nereagující na běžnou léčbu,
např. na inhalační kortikosteroidy
potlačování příznaků astmatu s ohledem na skutečnou
potřebu použití příslušných léků.
Léčba akutně zmírňující příznaky a léčba
dlouhodobě potlačující příznaky
Alergická onemocnění dýchacích cest jsou považována za
onemocnění zánětlivá. Tradičně byly léčebné alternativy
děleny na terapii protizánětlivou a bronchodilatační/sym‑
ptomatickou. Hlavními protizánětlivými léky byly IKS.
Posléze se objevily nové látky, a léky dosud používané
k akutnímu zmírnění příznaků (podávané podle potřeby) se
začaly uplatňovat v jejich dlouhodobém potlačování.
V doporučeních GINA byly hlavní léčebné možnosti pře‑
jmenovány právě v tomto duchu – nyní se rozlišuje léčba
akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující
příznaky (reliever and controller therapy) [14]. Nejdůleži­
tějšími léky pro terapii dětského bronchiálního astmatu jsou
stále IKS. Studie prováděné u dospělých pacientů prokáza‑
ly, že klíčový význam pro potlačení remodelace dýchacích
cest podmíněné zánětlivými procesy má časná protizánětli‑
vá léčba [21]. Tento princip platí i v léčbě dětského astmatu
[22]. V nedávno zveřejněné studii zabývající se bronchiální‑
mi biopsiemi u dětského astmatu [23] nebyla remodelace
dýchacích cest zjištěna u žádného dítěte ve věku do tří let,
přičemž nezáleželo na závažnosti příznaků ani na přítom‑
nosti atopie. Časnou protizánětlivou léčbou se budeme
zabývat později; v následujících odstavcích se budeme
věnovat kombinované léčbě spočívající v podávání IKS
a dlouhodobě působících b2‑agonistů (long‑acting b2‑ago‑
nists, LABA) nebo antagonistů leukotrienových receptorů
(leukotriene receptor antagonists, LTRA).
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
Dlouhodobě působící inhalační b2‑agonisté
V posledních letech se stalo běžnou praxí přidávat k IKS
inhalační LABA s cílem dosáhnout optimálního dlouhodo‑
bého potlačení příznaků. Bylo prokázáno, že tento typ léčby
je přínosný u astmatu dospělých [24], přičemž se začaly běž‑
ně používat stabilní kombinace IKS a LABA (Seretide®
a Symbicort®). Uvedený přístup pronikl i do léčby dětského
astmatu, ačkoli jeho příznivý dopad nebyl u dětí zdokumen‑
tován tak dobře jako u dospělých [25]. V jedné studii [26]
bylo potvrzeno příznivé působení přidání formoterolu k IKS
na plicní funkce, ne však na závažnost příznaků. Vzhledem
k přesvědčivým závěrům studií prováděných u dospělých
nebyl kladen dostatečný důraz na uspořádání samostatných
příslušných studií u dětí [27]. Později se zjistilo, že stabilní
kombinace LABA a IKS lze bezpečně podávat i dětem [28],
a potvrdilo se, že díky přidání salmeterolu k IKS se u nich
jak zlepšují plicní funkce, tak se účinněji potlačují příznaky
[29]. Podle nedávno zveřejněné americké multicentrické stu‑
die [30••] má ovšem na stav dětí trpících lehkým až středně
těžkým perzistujícím astmatem vyšší dávka samotného fluti‑
casonu lepší dopad než kombinace nižší dávky fluticasonu se
salmeterolem. Nedávno byla u dětí rovněž potvrzena mož‑
nost úspěšného uplatňování tzv. principu SMART, spočíva‑
jícího v pravidelném podávání udržovacích dávek kombina‑
ce IKS budesonidu a formoterolu, což je LABA s rychlým
nástupem účinku, a v doplňkové aplikaci dávek pro akutní
zmírnění příznaků podle potřeby [31].
V několika studiích byl však při pravidelném používání
inhalačních b2‑agonistů, a to krátkodobě i dlouhodobě půso‑
bících, shodně zaznamenán rozvoj tolerance [32–37], při‑
čemž zmíněná skutečnost by měla být důvodem k pravidel‑
nému sledování takto léčených pacientů. Jak vyplynulo
z metaanalýzy týkající se dospělých pacientů, vykazují oso‑
by trpící astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí,
které užívají LABA, zvýšený výskyt nežádoucích kardiovas‑
kulárních účinků [38]. Nedávno prováděná rozsáhlá studie
zaměřená na užívání LABA byla navíc předčasně ukonče‑
na, jelikož byl hlášen výskyt úmrtí v souvislosti s astmatem
(13 úmrtí mezi 26 000 pacienty, přičemž většinou šlo o Afro‑
američany žijící v centru města) [39•], a na tuto studii navá‑
zala metaanalýza vztahu mezi LABA a závažnými exacerba‑
cemi astmatu [40•]. Přestože zmíněná metaanalýza byla
později kritizována [41] a její výsledky nejsou z hlediska dětí
platné, možných nežádoucích účinků LABA při jejich dlouho­
dobém podávání bychom si měli být vědomi. Tuto skuteč‑
nost bychom měli mít na paměti, než zahájíme léčbu pomo‑
cí LABA u malých dětí, které je následně mohou užívat
dlouhou dobu.
Antagonisté leukotrienových receptorů
Antagonisté leukotrienových receptorů jako alternativa
LABA mohou v souladu s doporučeními doplňovat léčbu
pomocí IKS [42]. Tito antagonisté vykazují jak bronchodila‑
tační, tak protizánětlivé účinky, jež mohou zvyšovat přínos
léčby pomocí IKS. Jeden z přípravků patřících do skupiny
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
LTRA – montelukast – potlačuje u dětí projevy EIA [43,44•].
De Benedictis a spol. [44•] prokázali, že při podávání monte‑
lukastu nedochází z hlediska jeho působení na EIA k rozvoji
tolerance, avšak že mnozí pacienti na podávání tohoto léku
nereagují. Montelukast zmírňuje příznaky u dětí školního
[45] i předškolního věku [46]. Jeho přidání k terapii IKS je
přínosné [42]. V jedné studii [47] byly u dětí porovnávány
účinky IKS s účinky montelukastu, přičemž IKS se u většiny
dětí osvědčily více, nicméně i montelukast vykazoval dob‑
rou schopnost dlouhodobě potlačovat projevy dětského ast‑
matu. V jiné studii s dospělými pacienty byla u osob, u nichž
se příznaky astmatu nedařilo dlouhodobě potlačovat samot‑
nými IKS, porovnávána doplňková léčba montelukastem
a salmeterolem. Salmeterol i montelukast zmírňovaly bron‑
chiální hyperreaktivitu a závažnost příznaků a zlepšovaly
maximální výdechový průtok [48]. Podobná studie porovná‑
vala léčbu pomocí IKS, léčbu pomocí IKS v kombinaci
s LABA a monoterapii montelukastem u dětí s lehkým až
středně těžkým perzistujícím astmatem, přičemž IKS i kom‑
binovaná léčba zajišťovaly lepší dlouhodobé potlačení pří‑
znaků astmatu než montelukast [30••]. V poslední revizi
doporučení GINA (z listopadu 2006) byly LTRA v rámci
doplňkové léčby při podávání IKS vyzdviženy na stejnou
úroveň jako inhalační b2‑agonisté [49•]. Velmi nedávno se
v doporučeních iniciativy PRACTALL pro léčbu dětského
astmatu objevil návrh, podle něhož se LTRA mohou u zvlášť
vybraných pacientů ojediněle uplatnit dokonce jako alterna‑
tivní léčba první linie, nahrazující IKS [50].
Dýchací cesty jako kontinuum – vztah mezi
alergickou rýmou a astmatem
Jak alergická rýma, tak astma tvoří součást tzv. „alergického
pochodu“ (allergic march) [51], jenž začíná atopickým ekzé‑
mem a potravinovou alergií se specifickými protilátkami
typu IgE proti potravinovým alergenům během prvního
roku života [52]. Zatímco atopický ekzém a reakce na potra‑
vinové alergeny mohou začít od druhého roku věku dítěte
ustupovat, objevují se specifické protilátky typu IgE proti
inhalačním alergenům, jakož i příznaky alergické rinokon‑
junktivitidy a astmatu [52]. Na existenci vztahu mezi astma‑
tem a alergickou rýmou poukázalo několik přehledových
článků [53,54], přičemž doporučení „Allergic Rhinitis and
Its Impact on Asthma“ z této vazby vycházejí [55]. Alergická
rýma, zejména celoroční, představuje rizikový faktor astma‑
tu [56]. Děti trpící astmatem vykazují nápadnější známky
eozinofilního zánětu nosní sliznice [57] a naopak u pacientů
s alergickou rýmou je patrna zvýšená bronchiální reaktivita
na podání metacholinu [58].
V randomizované placebem kontrolované zkřížené stu‑
dii byla zkoumána léčba pacientů trpících lehkým astmatem
a alergickou rýmou, přičemž se zjistilo, že během intrana­
zální léčby kortikosteroidy klesá nespecifická bronchiální
reaktivita [59]. Léčba lehkého astmatu a alergické rýmy
lorata­dinem a pseudoefedrinem navíc zlepšovala plicní
funkce [usilovný výdechový objem za 1 sekundu (forced
31
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
expiratory volume in 1 s, FEV1) a maximální výdechový
průtok] i kvalitu života související s astmatem [60]. V ran­
domizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii
zmírňovala perorální inhalace budesonidu (Turbuhaler®;
AstraZeneca, Lund, Švédsko) příznaky alergické rýmy
během sezonního výskytu pylu břízy [61]. Ve dvou rozsáh‑
lých retrospektivních kohortových studiích [62,63] byl pro‑
kázán pokles rizika hospitalizace pro akutní astma u pacien‑
tů trpících zároveň alergickou rýmou a astmatem, jejichž
léčba byla zaměřena nejen na astma, ale i na alergickou
rýmu. Adams a spol. [63] zaznamenali snížené riziko přijetí
do nemocnice pro astma při léčbě souběžně se vyskytující‑
ho astmatu a alergické rýmy pomocí antihistaminik a intra‑
nazálních steroidů, přičemž významnější dopad vykazoval
druhý z uvedených typů léků.
Pokud se tedy vyskytují alergická rýma a astma současně,
je třeba, aby žádné z těchto onemocnění nebylo zanedbává‑
no, nýbrž aby byla obě léčena [55].
Změny fenotypu astmatu s přibývajícím věkem
Stanovení diagnózy astmatu u kojenců a malých dětí může
být obtížné. Příznaky a klinický obraz akutní bronchiolitidy
mohou být podobné jako u astmatu, přičemž existuje vztah
mezi akutní bronchiolitidou a obstrukčními onemocněními
dýchacích cest vznikajícími později v průběhu dětství
[64–66]. Martinez [67] dělí pískoty u dětí z hlediska dlouho‑
dobé prognózy na přechodné časné pískoty, pískoty bez
známek atopie a pískoty/astma spojené s přítomností proti‑
látek typu IgE. V raném období života je však obtížné tyto
skupiny vzájemně odlišit a léčbu dlouhodobě potlačující
příznaky je třeba volit podle závažnosti a četnosti výskytu
příznaků. Dospět ke shodě ohledně užívání léků akutně
zmírňujících a dlouhodobě potlačujících příznaky u malých
dětí je stále nelehkým úkolem. Příčinou tohoto jevu jsou jak
pochybnosti o účinnosti léčby, tak obavy z možných
nežádoucích účinků [68–70].
Inhalační kortikosteroidy u kojenců a malých dětí
Maayan a spol. vydali v roce 1986 práci [71], v níž popisují
příznivé působení dvoutýdenní léčby nebulizovaným beclo­
metasonem na plicní funkce kojenců ve věku 15–36 týdnů
trpících postbronchiolitickými pískoty. V jiné studii se uvá‑
dí příznivý dopad 12týdenního podávání nebulizovaného
beclometason‑dipropionátu na bronchiální obstrukci u ko­
jenců s třemi opakovanými obstrukčními epizodami nava‑
zujícími na akutní bronchiolitidu. Uvedený přínos přetrvá‑
val až jeden rok [72]. Wennergren a spol. [18] zaznamenali
podobný vliv nebulizovaného budesonidu na opakované
epizody pískotů u malých dětí, zatímco v později zveřejněné
studii [73] nebyl u kojenců s opakovanými epizodami písko‑
tů po prodělané bronchiolitidě zjištěn žádný rozdíl mezi
dopadem užívání vysoké a nízké dávky budesonidu.
Zatímco u těžkého kojeneckého astmatu byl přínos po‑
užívání IKS jasně prokázán [74,75], diskuse o smyslu jejich
podávání dětem s opakovanými epizodami pískotů stále
32
pokračuje. Podle systematického přehledu byl pozitivní
dopad zaznamenán u intermitentního podávání vysokých
dávek IKS, nikoli však u kontinuálního podávání jejich níz‑
kých dávek [76]. Nedávno publikovaná práce z norského
Osla [77] přinesla výsledky popisné studie typu „případ–kon‑
trola“, která tvořila součást prospektivní kohortové studie
zahrnující děti s podobným datem narození. V uvedené stu‑
dii nebyla pozorována skupina nemocných pečlivě vybra‑
ných podle přesných zařazovacích kritérií, nýbrž hodnotily
se vlivy působící ve skutečném životě. Do této studie zkou‑
mající kohortu podle narození byly zařazeny děti ve věku
do dvou let, které trpěly opakovanými epizodami bron‑
chiální obstrukce. Některým z nich předepsali ošetřující
lékaři IKS. Bylo zjištěno, že děti trpící opakovanými epizo‑
dami bronchiální obstrukce (případy) mají horší plicní funk‑
ce než jim přiřazené zdravé děti s podobnými charakteristi‑
kami (kontroly). Děti, kterým ošetřující lékaři předepsali
IKS, navíc již před zahájením léčby vykazovaly horší plicní
funkce než děti neléčené. Podáváním IKS bylo do následu‑
jícího vyšetření prováděného s časovým odstupem dosaženo
zlepšení plicních funkcí, přičemž míra zlepšení významně
korelovala s délkou léčby pomocí IKS [77]. Bisgaard léčil
kojence prodělávající první epizodu pískotů intermitentním
podáváním IKS. Nezaznamenal žádné příznivé ovlivnění
jejich stavu, nicméně průměrná délka léčby činila pouze
dva týdny ročně, přičemž od protizánětlivé léčby s touto
dobou trvání nelze očekávat žádný účinek [78].
Časná protizánětlivá léčba a odstup jejího zahájení
od stanovení diagnózy astmatu
IKS v současné době představují nejúčinnější známou léčbu
dětského astmatu, přičemž zmírňují nespecifickou bron‑
chiální reaktivitu [79] a projevy EIA [80], a to i v nízkých
dávkách [81]. Podle Agertofta a Pedersena [22] je u dětí,
u nichž byla léčba pomocí IKS zahájena do dvou let od sta‑
novení diagnózy astmatu, patrný významně větší roční ná‑
růst plicních funkcí než u dětí, u kterých byla tato léčba
zahájena s odstupem pěti let a déle od stanovení diagnózy.
Jejich studie byla sice nekontrolovaná, nicméně zmíněné
nálezy potvrdili také König a Schaffer [82]. Ve studii CAMP
(Childhood Asthma Management Program) byla u 1 041
dětí trpících lehkým až středně těžkým astmatem, které byly
léčeny po dobu 4–6 let, porovnávána léčba inhalačním
budesonidem a nedocromilem s podáváním placeba [83].
U skupiny léčené budesonidem byla zaznamenána význam‑
ně vyšší výchozí hodnota FEV1 než u dalších dvou skupin,
avšak po podání bronchodilatancia tento rozdíl vymizel.
V době zahájení studie ovšem pacienti již trpěli astmatem
přibližně pět let [83], čímž se podobali dětem z druhé skupi‑
ny zkoumané Agertoftem a Pedersenem [22].
Ve studiích s dětmi školního věku bylo opakovaně proká‑
záno, že léčba pomocí IKS účinně potlačuje příznaky a zlep‑
šuje plicní funkce [79]. Nicméně pokus o vysazení IKS po
28–36 měsících užívání vedl k recidivě příznaků, ke zhoršení
plicních funkcí a k rozvoji výraznější bronchiální reaktivity
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
[84]. Podobné zjištění vyplynulo i ze dvou nedávno publiko‑
vaných studií s dětmi předškolního věku. Jednou z nich byla
randomizovaná placebem kontrolovaná studie, jejímiž účast‑
níky byly děti ve věku 2–3 let vybrané podle indexu závaž‑
nosti astmatu svědčícího pro nepříznivou dlouhodobou pro‑
gnózu [85]. Tyto malé děti byly po dobu dvou let léčeny
nízkou dávkou IKS a poté byly déle než rok sledovány bez
jakékoli aktivní léčby [86•]. Ve druhém případě se jednalo
o vnořenou randomizovanou placebem kontrolovanou stu‑
dii typu „případ–kontrola“, která byla součástí studie zkou‑
mající kohortu podle narození, v níž byly děti sledovány do
věku pět let [87••]. V obou uvedených studiích došlo po
vysazení IKS ke zhoršení příznaků a plicních funkcí až na
úroveň, která byla v placebové skupině. Autoři tedy dospěli
k závěru, že léčba pomocí IKS u dětí předškolního věku trpí‑
cích astmatem zmírňuje příznaky a zlepšuje plicní funkce;
pokud je však vysazena, nijak nezlepšuje dlouhodobou pro‑
gnózu těchto pacientů [86•,87••]. Uvedené studie potvrdily,
že IKS vyléčit astma nedokáží. Autoři těchto studií ovšem
v diskusi nezmiňují možnost, že by zánět dýchacích cest při
léčbě pomocí IKS pokračoval a že by se po ukončení proti‑
zánětlivé léčby znovu objevil, jak uvedli autoři nizozemských
článků týkajících se dětí školního věku [84].
Inhalační kortikosteroidy, růst a systémové působení
Pediatři, kteří léčí děti s astmatem pomocí IKS, mívají oba‑
vu z možného vlivu této léčby na longitudinální růst. Pro
ovlivnění tělesného růstu zmíněnou léčbou svědčí výsledky
několika studií, v nichž byly podávány nízké až střední dáv‑
ky IKS [88,89]. Ke zpomalení růstu ovšem zřejmě dochází
pouze v malé míře a pouze v počáteční fázi léčby [90].
Během dlouhodobého sledování ve studii CAMP bylo zjiš‑
těno, že v porovnání s léčbou nedocromilem a s užíváním
placeba vedlo podávání IKS ke zpomalení růstu přibližně
jen o 1 cm za 4–6 let, během nichž byly trvale užívány [83].
V jiné studii, v níž byly děti sledovány až do dospělosti,
nebyly mezi dospělými pacienty s astmatem, kteří byli
v průběhu růstu léčeni pomocí IKS, zdravými kontrolními
osobami a sourozenci jedinců s astmatem zaznamenány
žádné rozdíly v naměřené ani cílové tělesné výšce [91].
Další obavy se týkají možného systémového působení
vysokých dávek IKS, o němž se jako první zmiňují Priftis
a spol. [92,93], a nověji též výskytu případů s projevy sym‑
ptomatické hypoglykémie, které popsali Drake a spol. [94]
i jiní autoři [95–97]. U předčasně narozených dětí s velmi
nízkou porodní hmotností, které byly léčeny fluticasonem,
byla zaznamenána suprese hypotalamo‑hypofyzární osy
[98] a Kannisto a spol. [99] uvádějí u dětí užívajících střední
dávky budesonidu a fluticasonu mírné potlačení činnosti
nadledvin. Z těchto studií vyplývá nutnost individuálně
posuzovat všechny děti léčené pomocí IKS, přičemž u dětí
vyžadujících střední až vysoké dávky těchto léků by se měl
provést stimulační test ověřující činnost nadledvin.
V nedávno publikovaném článku popisují Priftis a spol.
[100•] zhoršení funkce nadledvin a zpomalení růstu u dětí
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
s astmatem léčených pomocí IKS. Zjistili, že ke zpomalení
růstu a k potlačení činnosti nadledvin nedocházelo u týchž
dětí a že chybění jednoho ze zmíněných jevů nevylučovalo
přítomnost druhého [100•].
Léčebná disciplína a edukace pacientů
a jejich rodičů
Léčebná disciplína (compliance) u dětí není nikdy zcela
optimální [101]. Při dlouhodobé léčbě se disciplína zřejmě
postupem času zhoršuje. Zatímco po 12 týdnech léčby inha‑
lačním budesonidem dosahovala hodnoty 77 % [102], po
27 měsících měla z hlediska užívání ranních dávek již hod‑
notu pouze 40 % a z hlediska užívání večerních dávek hod‑
notu 46 % [103]. Pro děti s astmatem a jejich rodiče byly
vytvořeny speciální edukační programy [104], které podpo‑
rují zapojení dětí i rodičů do léčby a zlepšení zvládání one‑
mocnění.
Léčba námahového astmatu, tělesné cvičení
a trénink
Tělesné cvičení a každodenní hra jsou pro děti s astmatem,
jejich růst a normální vývoj velmi důležité [105]. Jedním
z hlavních cílů léčby dětí trpících astmatem je pomoci jim
zvládat projevy EIA [106].
V několika studiích byl zkoumán vliv tělesného cvičení
na aktivitu astmatu. Metaanalýzou několika studií [107]
nebyl u jedinců s astmatem zjištěn žádný vliv pravidelného
tělesného cvičení na plicní funkce, bronchiální reaktivitu
a dlouhodobé potlačení příznaků nemoci. Nicméně kvalita
života a tělesná zdatnost sledovaných pacientů se zlepšova‑
ly. Nízká tělesná zdatnost snad může predisponovat k poz‑
dějšímu rozvoji astmatu [108]. Možná existuje i vztah mezi
rozvojem astmatu, indexem tělesné hmotnosti, tělesnou
aktivitou a genem pro b2‑receptor, který ovlivňuje – zejmé‑
na u žen – závažnost astmatu v závislosti na míře podstupo‑
vané tělesné námahy [109].
Projevy EIA lze v dětství nejlépe zvládat podáváním
IKS. Díky pravidelné léčbě může dojít k vymizení či k doko‑
nalému potlačení příznaků [80,81]. Příznaky u dětí lze dlou‑
hodobě potlačit také pomocí LABA a LTRA [44•,110,111],
avšak často ne úplně, takže bývá nutno podávat několik
léků v kombinaci [112]. Pravidelné užívání LABA může
vést k navození jisté tolerance, což ovšem neplatí pro LTRA
[44•]. Lékař pečující o děti s astmatem, jež jsou sportovně
aktivní, by měl sledovat znění pravidel vztahujících se
k podávání inhalačních b2‑agonistů a IKS, která stanoví
Světová antidopingová asociace (World Anti‑Doping
Association) a Lékařská komise Mezinárodního olympijské‑
ho výboru (International Olympic Committee Medical
Commision), a měl by se řídit jejich nejnovějšími revizemi.
Těžké a obtížně léčitelné formy dětského astmatu
Humanizovanou protilátku anti‑IgE (omalizumab) je dnes
možno podávat i starším dětem školního věku trpícím
těžkou a obtížně léčitelnou formou astmatu, pokud nereagu‑
33
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
jí na léčbu pomocí IKS. U dětí bylo zatím provedeno jen
několik studií věnovaných dané problematice. Silkoff a spol.
[113] prokázali vliv této léčby na podíl oxidu dusnatého
ve vydechovaném vzduchu, srovnatelný s vlivem IKS.
Bousquet a spol. [114••] nedávno zveřejnili metaanalýzu
a systematický přehled vycházející ze sedmi randomizova‑
ných kontrolovaných studií zabývajících se léčbou těžkého
perzistujícího astmatu pomocí omalizumabu, přičemž
u 61 % pacientů prokázali pozitivní odpověď. Možnost vy‑
užití dané léčby je v současné době vyhrazena pro pacienty
s horní hranicí celkové koncentrace IgE ve výši 750 kU/l. Je
třeba provést další studie zaměřené na význam omalizuma‑
bu v léčbě těžkého astmatu u dětí, v nichž by se upřesnila
úloha anti‑IgE v rámci dětského astmatu.
Akutní astma u dětí
V mnoha zemích představuje akutní astma nejčastější pří­
činu hospitalizace u dětí [115–117], a to zejména v před­
školním věku [116,118]. V několika zemích byl během
80. a 90. let 20. století zaznamenán pozvolný nárůst případů
hospitalizace dětí z důvodu astmatu [115,117], přičemž ke
konci daného období se četnost opakovaných hospitalizací
u dětí ve věku nad pět let ustálila či dokonce poklesla
[115,116,119].
Nejdůležitější je v této souvislosti skutečnost, že rozvoji
akutně ohrožujících stavů podmíněných astmatem lze
důslednou léčbou tohoto onemocnění zabránit; význam‑
ným problémem, zejména u malých dětí, však zůstává hos‑
pitalizace pro akutní astma. Neméně důležitou otázkou je
i správné uplatňování léčebných postupů při hospitalizaci
indikované pro akutní projevy astmatu.
Léčba akutního astmatu
Možnost volně dýchat je těsně spjata s „pocitem, že žijeme“.
Akutní dýchací obtíže jsou vždy spojeny s prožitkem stra‑
chu, který může zpětně přispívat ke zhoršování dušnosti.
Zdravotnický personál komunikující s dětským pacientem
a jeho rodiči by měl jednat ohleduplně a měl by umět vzbu‑
dit pocit bezpečí. Úmrtí dítěte v důsledku akutního astmatu
je dnes mimořádně vzácným jevem; pokud k němu ve výji‑
mečných případech dojde, bývá nejčastěji na vině podceně‑
ní závažnosti astmatického záchvatu a prodleva v podnik‑
nutí odpovídajících opatření [120–122]. V léčbě akutního
astmatu se obvykle uplatňuje následující léčebný princip
– zahájit bronchodilatační léčbu krátkodobým inhalačním
b2‑agonistou a tu pak podle potřeby doplňovat dalšími
léčebnými postupy. Podrobný návod k léčbě akutního ast‑
matu by přesahoval rámec tohoto článku; stručně se ovšem
zamyslíme nad volbou vhodných bronchodilatancií u ma­
lých dětí trpících akutním astmatem.
Léčba akutního astmatu u dětí ve věku 0–2 let
Principy platné pro léčbu kojeneckého astmatu [123] jsou
podobné jako u starších dětí, přičemž konkrétně jde
34
o dosažení okamžité úlevy pomocí bronchodilatancií,
u těžkých případů pak pomocí systémových steroidů.
Nejčastějším diferenciálně‑diagnostickým problémem bývá
akutní bronchiolitida. Léčba akutní bronchiální obstrukce
u astmatu a bronchiolitidy je ovšem dosti podobná a akutní
bronchiolitida může navíc představovat první epizodu ast‑
matu. U malých dětí nehrají během akutních astmatických
záchvatů příliš významnou úlohu spasmy bronchiálního
svalstva; důležitější je léčebně ovlivnit sekreci hlenu a otok
sliznic v bronších. U kojenců se v porovnání se staršími dět‑
mi mnohem častěji zpochybňuje symptomatický broncho‑
dilatační vliv inhalačních b2‑agonistů [124], a bylo dokonce
popsáno paradoxní zhoršení stavu kojence po jejich podání
[125]. V několika studiích sledujících kojence s akutní bron‑
chiální obstrukcí bylo naopak popsáno příznivé symptoma‑
tické působení inhalačního racemického adrenalinu, a to
u obstrukce na podkladě akutní bronchiolitidy [126,127] či
kojeneckého astmatu [128]. Inhalace racemického adrenali‑
nu má podobný vliv jako inhalace salbutamolu dokonce
i u dospělých [129] a u dětí ve věku od 1 roku do 17 let
[69,130].
Závěr
U dítěte trpícího astmatem lze uplatnit několik různých
léčebných postupů. Každé dítě by mělo být řádně vyšetře‑
no, aby se zvolila optimální léčba, a mělo by být sledováno
s cílem tuto léčbu vhodně usměrňovat. Důraz by se měl
klást na zvládnutí nemoci a nároků každodenního života.
V souladu s novou nomenklaturou léčby astmatu se za nej‑
důležitější složku léčby tohoto onemocnění považuje terapie
dlouhodobě potlačující příznaky (controller therapy), která
snižuje výskyt akutních exacerbací astmatu. Díky moderní
léčbě astmatu lze dnes dítěti s astmatem zajistit mnohem
vyšší kvalitu života, než jaké bylo možno dosáhnout před
pouhými 15–20 lety.
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the Interna‑
tional Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J
1998;12:315–335.
2. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the
prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and
­eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry
cross‑sectional surveys. Lancet 2006;368:733–743.
• Článek popisuje vývoj prevalence astmatu a alergické rinokonjunktivitidy
na celém světě v letech 1997–2004. V mnoha zemích výskyt astmatu
stále nestagnuje, nýbrž stoupá.
3. Claussen O. Asthma prevalence among school children in Norway. Nord
Med 1948;37:525.
4. Dotterud LK, Kvammen B, Bolle R, Falk ES. A survey of atopic diseases
among school children in Sor‑Varanger community. Possible effects of
subarctic climate and industrial pollution from Russia. Acta Derm Vene‑
reol 1994;74:124–128.
5. Lodrup Carlsen KC, Haland G, Devulapalli CS, et al. Asthma in every fifth
child in Oslo, Norway: a 10‑year follow up of a birth cohort study. Allergy
2006;61:454–460.
• Celoživotní prevalence astmatu u 10letých dětí v norském Oslu dosahuje
podle této populační studie hodnoty 20,2 % a je tedy v porovnání s ob‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
dobím před 10 lety dvojnásobná; v současné době činí prevalence
onemocnění astmatem 11,15 %.
6. Braun‑Fahrlander C, Gassner M, Grize L, et al. No further increase in
asthma, hay fever and atopic sensitisation in adolescents living in Swit‑
zerland. Eur Respir J 2004;23:407–413.
7. Wang XS, Tan TN, Shek LP, et al. The prevalence of asthma and allergies
in Singapore;data from two ISAAC surveys seven years apart. Arch Dis
Child 2004;89:423–426.
8. Burr ML, Wat D, Evans C, et al. Asthma prevalence in 1973, 1988 and
2003. Thorax 2006;61:296–299.
• Tento článek popisuje setrvalý nárůst prevalence astmatu ve Velké Britá‑
nii od roku 1973 do roku 1988 a dále do roku 2003.
9. von Mutius E. Paediatric origins of adult lung disease. Thorax 2001;56:
153–157.
10. Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma: a consen‑
sus statement. Arch Dis Child 1989;64:1065–1079.
11. International Paediatric Consensus Group on Asthma. Asthma: a follow
up statement from an international paediatric asthma consensus group.
Arch Dis Child 1992;67:240–248.
12. Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus statement
on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma
Consensus Group [see comments]. Pediatr Pulmonol 1998;25:1–17.
13. Dahl R, Bjermer L. Nordic consensus report on asthma management.
Nordic Asthma Consensus Group. Respir Med 2000;94:299–327.
14. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2nd ed. Bethes‑
da: National Institutes of Health; 2002.
15. British guideline on the management of asthma. Thorax 2003;58 (Suppl 1):
i1–i94.
16. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evi‑
dence based guidelines. BMJ 2001;323:334–336.
17. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the
first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133–138.
18. Wennergren G, Nordvall SL, Hedlin G, et al. Nebulized budesonide for the
treatment of moderate to severe asthma for infants and toddlers. Acta
Paediatr 1996;85:183–189.
19. Vikre‑Jorgensen J, Agertoft L, Pedersen S. Dose titration of nebulized
budesonide in young children. Pediatr Pulmonol 1997;23:270–277.
20. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe
asthma in children: a dose–response study. J Allergy Clin Immunol 1995;
95 (1 Pt 1):29–33.
21. Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al. Damage of the airway epithelium
and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985;
131:599–606.
22. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long‑term treatment with an inhaled
corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children.
Respir Med 1994;88:373–381.
23. Saglani S, Malmstrom K, Pelkonen AS, et al. Airway remodeling and in‑
flammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am
J Respir Crit Care Med 2005;171:722–727.
24. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus
higher‑dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing
inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet
1994;344:219–224.
25. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, et al. Addition of salmeterol versus
doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch
Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:213–219.
26. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, et al. Budesonide/formoterol in a single
inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma.
Pediatr Pulmonol 2002;34:342–350.
27. Verberne AA. Options for bronchodilation in children: can we rely on adult
data? Allergy 1999;54 (Suppl 49):51–54.
28. van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA, et al. Salmeterol/fluticasone
propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide)
is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;30:
97–105.
29. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in chil‑
dren on high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75:
423–428.
30. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long‑term comparison
of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asthma: the
Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: 64–72.
• • Dlouhodobé porovnání léčby fluticasonem, kombinací nízké dávky fluti‑
casonu se salmeterolem a podávání montelukastu, při němž bylo zjištěno,
že dvojitá dávka fluticasonu u dětí zajišťuje účinnější zmírňování příznaků
astmatu oproti kombinaci fluticason/salmeterol i samotnému montelukastu.
31. Bisgaard H, Le RP, Bjamer D, et al. Budesonide/formoterol maintenance
plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest
2006;130:1733–1743.
32. Lipworth B, Tan S, Devlin M, et al. Effects of treatment with formoterol on
bronchoprotection against methacholine [see comments]. Am J Med
1998;104:431–438.
33. Hancox RJ, Aldridge RE, Cowan JO, et al. Tolerance to beta‑agonists
during acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;14:283–287.
34. Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2‑agonist tolerance and
exercise‑induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:
1068–1070.
35. Haney S, Hancox RJ. Tolerance to bronchodilation during treatment with
long‑acting beta‑agonists, a randomised controlled trial. Respir Res 2005;
6:107.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
36. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: respiratory toler‑
ance to regular beta2‑agonist use in patients with asthma. Ann Intern
Med 2004;140:802–813.
37. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective
effect of salmeterol in adolescents with exercise‑induced asthma using
concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655–659.
38. Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2)‑adrenoceptor agonist use
in patients with obstructive airway disease: a systematic review. Drugs
Aging 2004;21:405–414.
39. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter
Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asth‑
ma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15–26.
• Často diskutovaná studie sledující dospělé s astmatem nebo CHOPN,
kteří byli dlouhodobě léčeni salmeterolem. Bylo v ní prokázáno, že po­
dávání salmeterolu je oproti placebu spojeno se zvýšenou úmrtností.
Úmrtí nastalo ve většině případů u nemocných trpících „astmatem
městských center“ (inner‑city asthma).
40. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: ef‑
fect of long‑acting b agonists on severe asthma exacerbations and
asthma­‑related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904–912.
• Tato metaanalýza je zaměřena na těžké exacerbace astmatu ve vztahu
k LABA a na úmrtí související s LABA. Jediným článkem zabývajícím se
úmrtími, jenž byl do této metaanalýzy zahrnut, byla práce Nelsona a spol.
[39•]. Uvedená metaanalýza byla později kritizována [41].
41. Chinchilli VM. General principles for systematic reviews and meta‑analy‑
ses and a critique of a recent systematic review of long‑acting beta‑ago‑
nists. J Allergy Clin Immunol 2007;119:303–306.
42. Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in
children with persistent asthma: a randomized, double‑blind, crossover
study. J Pediatr 2001;138:694–698.
43. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits
exercise‑induced bronchoconstriction in 6‑ to 14‑year‑old children with
asthma. J Pediatr 1998;133:424–428.
44. de Benedictis FM, del Giudice MM, Forenza N, et al. Lack of tolerance to
the protective effect of montelukast in exercise‑induced bronchoconstric‑
tion in children. Eur Respir J 2006;28:291–295.
• V této studii byl v průběhu čtyř týdnů analyzován vliv montelukastu na
námahové astma u dětí. Bylo v ní potvrzeno, že montelukast dokáže
zabraňovat projevům námahového astmatu u dětí a že při jeho podávání
nedochází v tomto smyslu k rozvoji tolerance. Z jednotlivých údajů
zároveň vyplynulo, že některé děti na léčbu montelukastem nereagovaly.
45. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in
6‑ to 14‑year‑old children: a randomized, double‑blind trial. Pediatric
­Montelukast Study Group [see comments]. JAMA 1998;279:1181–1186.
46. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene recep‑
tor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to
5 years. Pediatrics 2001;108:E48.
47. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within­
‑subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma.
J Allergy Clin Immunol 2005;115:233–242.
48. Cash R, Blonski J. In patients with asthma that is not well controlled with
inhaled steroids, does salmeterol (Serevent) or montelukast (Singulair)
offer better symptom relief? J Fam Pract 2001;50:802.
49. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Response profiles to fluticasone
and montelukast in mild‑to‑moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45–52.
• V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované zkřížené studii
trvající 16 týdnů byl u dětí ve věku 7–17 let zkoumán profil odpovědí na
montelukast a fluticason. Autoři dospěli k následujícímu závěru: „Vzhle‑
dem k tomu, že z hlediska klinického obrazu, plicních funkcí i projevů
zánětu byla při podávání IKS prokázána příznivější odpověď než při léčbě
pomocí LTRA, lze na základě těchto údajů získaných ve skupině dětí
doporučit podávání IKS v případech lehkého až středně těžkého perzis‑
tujícího dětského astmatu jako preferovanou léčbu první linie.“
50. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of
asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63:
5–34.
51. Kjellman NI. Natural course of asthma and allergy in childhood. Pediatr
Allergy Immunol 1994;5 (6 Suppl):13–18.
52. Hattevig G, Kjellman G, Björkstén B. Appearance of IgE antibodies to
­ingested and inhaled allergens during the first12 years of life in atopic and
nonatopic children. Pediatr Allergy Immunol 1993;4:182–186.
53. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma‑allergic rhinitis link. J Al‑
lergy Clin Immunol 1999;104 (3 Pt 1):534–540.
54. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationships between
­rhinitis and asthma. Allergy 1998;53:833–839.
55. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its im‑
pact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5 Suppl):S147–S334.
56. Linna O, Kokkonen J, Lukin M. A 10‑year prognosis for childhood allergic
rhinitis. Acta Paediatr 1992;81:100–102.
57. Chanez P, Vignola AM, Vic P, et al. Comparison between nasal and bron‑
chial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit
Care Med 1999;159:588–595.
58. Prieto L, Berto JM, Gutierrez V. Airway responsiveness to methacholine
and risk of asthma in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy 1994;72:
534– 539.
59. Watson WT, Becker AB, Simons FE. Treatment of allergic rhinitis with
­intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower
­airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993;91 (1 Pt 1):97–101.
35
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
60. Corren J, Harris AG, Aaronson D, et al. Efficacy and safety of loratadine
plus pseudoephedrine in patients with seasonal allergic rhinitis and mild
asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100 (6 Pt 1):781–788.
61. Greiff L, Andersson M, Svensson C, et al. Effects of two weeks of topical
budesonide treatment on microvascular exudative responsiveness in
healthy human nasal airways. Eur Respir J 1997;10:841–845.
62. Crystal‑Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhini‑
tis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma‑related hospital‑
izations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002;
109:57–62.
63. Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids
and the risk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin
­Immunol 2002;109:636–642.
64. Carlsen KH, Larsen S, Ørstavik I. Acute bronchiolitis in infancy. The rela‑
tionship to later obstructive airways disease and characterization of
­infants at risk. Eur J Respir Dis 1987;70:86–92.
65. Wennergren G, Amark M, Amark K, et al. Wheezing bronchitis reinvesti‑
gated at the age of 10 years. Acta Paediatr 1997;86:351–355.
66. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncy‑
tial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and
allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501–1507.
67. Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in pre‑
school children. Pediatrics 2002;109 (2 Suppl):362–367.
68. Kristjansson S, Berg‑Kelly K, Winso E. Inhalation of racemic adrenaline in
the treatment of mild and moderately severe croup. Clinical symptom
score and oxygen saturation measurements for evaluation of treatment
effects. Acta Paediatr 1994;83:1156–1160.
69. Flores G, Horwitz RI. Efficacy of b2‑agonists in bronchiolitis: a reapprais‑
al and meta‑analysis. Pediatrics 1997;100:233–239.
70. Sanchez I, De Koster J, Powell RE, et al. Effect of racemic epinephrine
and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with
bronchiolitis. J Pediatr 1993;122:145–151.
71. Maayan C, Itzhaki T, Bar‑Yishay E, et al. The functional response of
­infants with persistent wheezing to nebulized beclomethasone dipropio‑
nate. Pediatr Pulmonol 1986;2:9–14.
72. Carlsen KH, Leegaard J, Larsen S, Ørstavik I. Nebulised beclomethasone
dipropionate in recurrent obstructive episodes after acute bronchiolitis
during the first two years of life. Arch Dis Child 1988;63:1428– 1433.
73. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH, Nikander K, et al. Nebulized budesonide
after hospitalization for recurrent bronchial obstruction in children young‑
er than 18 months. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:159–165.
74. Ilangovan P, Pedersen S, Godfrey S, et al. Treatment of severe steroid
dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension.
Arch Dis Child 1993;68:356–359.
75. de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, et al. Efficacy of nebulized
budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double‑blind study.
J Allergy Clin Immunol 1996;98:14–20.
76. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of
childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001107.
77. Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids
on lung function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004;­ 23:­869–875.
78. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled cortico‑
steroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:
1998–2005.
79. van Essen Zandlivet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22
months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta‑2‑agonists
on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with
asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Am
Rev Respir Dis 1992;146:547–554.
80. Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone and in combi‑
nation with low‑dose terbutaline in children with exercise‑induced asthma.
Am Rev Respir Dis 1983;128:993–997.
81. Jonasson G, Carlsen KH, Hultquist C. Low‑dose budesonide improves
exercise‑induced bronchospasm in schoolchildren. Pediatr Allergy Immu‑
nol 2000;11:120–125.
82. König P, Schaffer J. The effect of drug therapy on long‑term outcome of
childhood asthma: A possible preview of the international guidelines. J Al‑
lergy Clin Immunol 1996;98:1103–1111.
83. The Childhood Asthma Management Program Research Group.
Long‑term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma.
N Engl J Med 2000;343:1054–1063.
84. Waalkens HJ, van Essen‑Zandvliet EE, Hughes MD, et al. Cessation of
long‑term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children
with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am
Rev Respir Dis 1993;148:1252–1257.
85. Castro‑Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical in‑
dex to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.
Am J Respir Crit Care Med 2000;162 (4 Pt 1):1403–1406.
86. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long‑term inhaled corticoste‑
roids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:
1985–1997.
• Tato práce uvádí, že inhalační budesonid u dětí předškolního věku trpících
lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem zajišťoval zlepšení
­klinického stavu. Po dvou letech autoři aktivní léčbu vysadili a děti dále
sledovali déle než jeden rok. Zjistili, že u dětí, které původně dostávaly
­aktivní léčbu, došlo během jednoho roku po jejím ukončení k opětovnému
zhoršení klinického stavu na úroveň placebové skupiny; dospěli tedy
k závěru, že IKS nemají na progresi daného onemocnění vliv.
36
87. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al. Secondary prevention of asthma
by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN):
double‑blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754–762.
• • V rámci kohorty dětí s podobným datem narození se uskutečnila rando­
mizovaná dvojitě slepá kontrolovaná studie zaměřená na vliv podávání
inhalačního fluticason‑propionátu v dávce 100 µg dvakrát denně malým
dětem, které byly randomizovány buď po jedné prolongované epizodě
(trvající déle než jeden měsíc), nebo po dvou lékařsky potvrzených epi‑
zodách pískotů. Při absenci příznaků onemocnění byla dávka snížena.
Pokud se stávající léčbou nedařilo zmírňovat příznaky, bylo k této léčbě
v rámci studie přidáno otevřené podávání fluticasonu. Děti byly sledovány
do věku pět let. Autoři dospěli k závěru, že časná léčba pískotů
u předškolních dětí inhalačním fluticason‑propionátem nemá žádný vliv
na přirozený vývoj astmatu či pískotů později v průběhu dětství a že
nezabraňuje zhoršování plicních funkcí ani nesnižuje reaktivitu dýchacích
cest.
88. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate ST, Doull IJ. Growth of prepubertal chil‑
dren with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1715–1719.
89. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethas­
one dipropionate compared with theophylline as primary treatment of
chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993;92:
64–77.
90. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects
of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;78:172–173.
91. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long‑term treatment with inhaled
budesonide on adult height in children with asthma [see comments].
N Engl J Med 2000;343:1064–1069.
92. Priftis K, Everard ML, Milner AD. Unexpected side‑effects of inhaled ste‑
roids: a case report. Eur J Pediatr 1991;150:448–449.
93. Priftis K, Milner AD, Conway E, Honour JW. Adrenal function in asthma.
Arch Dis Child 1990;65:838–840.
94. Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH, et al. Lesson of the week: Symptom‑
atic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in children with
asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. Commentary:
Exogenous glucocorticoids influence adrenal function, but assessment
can be difficult. BMJ 2002;324:1081–1083.
95. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, et al. Symptomatic adrenal insufficiency
during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85:330–334.
96. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, et al. Growth and adrenal suppression in
asthmatic children treated with high‑dose fluticasone propionate. Lancet
1996;348:27–29.
97. Todd GRG, Acerini CL, Buck JJ, et al. Acute adrenal crisis in asthmatics
treated with high‑dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002;19:
1207–1209.
98. Ng PC, Fok TF, Wong GW, et al. Pituitary‑adrenal suppression in preterm,
very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treat‑
ment. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2390–2393.
99. Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal suppression,
evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmat‑
ic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:
652–657.
100. Priftis KN, Papadimitriou A, Gatsopoulou E, et al. The effect of inhaled
budesonide on adrenal and growth suppression in asthmatic children. Eur
Respir J 2006;27:316–320.
• Do této studie bylo zahrnuto 72 dětí dlouhodobě léčených nízkými až
středními dávkami inhalačního budesonidu. Pomocí nízké dávky Synac‑
thenu® u nich byl zjišťován výskyt potlačení činnosti nadledvin a byl též
posuzován jejich tělesný růst. Z výsledků studie vyplynulo, že dlouhodobá
léčba nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu může vést
k mírné supresi nadledvin, kterou nelze předpovídat na základě zpo­
malení růstu. Čím déle léčba IKS trvá, tím více slábne nepříznivý vliv
těchto léků na růst.
101. Milgrom H, Bender B, Ackerson L, et al. Noncompliance and treatment
failure in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98:
1051–1057.
102. Jonasson G, Carlsen KH, Sodal A, et al. Patient compliance in a clinical
trial with inhaled budesonide in children with mild asthma. Eur Respir J
1999;14:150–154.
103. Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P. Asthma drug adherence in a long
term clinical trial. Arch Dis Child 2000;83:330–333.
104. Boner AL, Valletta EA. Education in asthmatic children. Monaldi Arch
Chest Dis 1994;49:250–253.
105. Strunk RC, Mrazek DA, Fukuhara JT, et al. Cardiovascular fitness in
­children with asthma correlates with psychologic functioning of the child.
Pediatrics 1989;84:460–464.
106. Carlsen KH, Carlsen KC. Exercise‑induced asthma. Paediatr Respir Rev
2002;3:154–160.
107. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Effects of physical training in asthma:
a systematic review [citace zařazená v průběhu zpracování]. Br J Sports
Med 2000;34:162–167.
108. Rasmussen F, Lambrechtsen J, Siersted HC, et al. Low physical fitness in
childhood is associated with the development of asthma in young adult‑
hood: the Odense schoolchild study. Eur Respir J 2000;16:866–870.
109. Barr RG, Cooper DM, Speizer FE, et al. Beta(2)‑adrenoceptor polymor‑
phism and body mass index are associated with adult‑onset asthma in
sedentary but not active women. Chest 2001;120:1474–1479.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
110. Boner AL, Spezia E, Piovesan P, et al. Inhaled formoterol in the preven‑
tion of exercise‑induced bronchoconstriction in asthmatic children. Am J
Respir Crit Care Med 1994;149:935–939.
111. Carlsen KH, Røksund O, Olsholt K, et al. Overnight protection by inhaled
salmeterol on exercise‑induced asthma in children. Eur Respir J 1995;
8:1852–1855.
112. de Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P, et al. Combination drug therapy for
the prevention of exercise‑induced bronchoconstriction in children. Ann
Allergy Asthma Immunol 1998;80:352–356.
113. Silkoff PE, Romero FA, Gupta N, et al. Exhaled nitric oxide in children
with asthma receiving Xolair (omalizumab), a monoclonal antiimmuno‑
globulin E antibody. Pediatrics 2004;113:e308–e312.
114. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating re‑
sponse to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir
Med 2007;101:1483–1492.
• • Z této metaanalýzy zahrnující sedm studií nevyplynula žádná výchozí
charakteristika, na jejímž základě by bylo možné předpovídat léčebnou
odpověď. Autoři zjistili, že na podávání omalizumabu reaguje 61 %
pacientů.
115. Jonasson G, Lodrup Carlsen KC, Leegaard J, et al. Trends in hospital ad‑
missions for childhood asthma in Oslo, Norway, 1980–95. Allergy 2000;55:
232–239.
116. Wennergren G, Kristjansson S, Strannegard IL. Decrease in hospitaliza‑
tion for treatment of childhood asthma with increased use of antiinflam‑
matory treatment, despite an increase in the prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97:742–748.
117. Malmstrom K, Korhonen K, Kaila M, et al. Acute childhood asthma in Fin‑
land: a retrospective review of hospital admissions from 1976 to 1995.
Pediatr Allergy Immunol 2000;11:236–240.
118. Wever‑Hess J, Hermans J, Kouwenberg JM, et al. Hospital admissions
and readmissions for asthma in the age group 0–4 years. Pediatr Pul­
monol 2001;31:30–36.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
119. Wennergren G, Strannegard IL. Asthma hospitalizations continue to de‑
crease in schoolchildren but hospitalization rates for wheezing illnesses
remain high in young children. Acta Paediatr 2002;91:1239–1245.
120. Fletcher HJ, Ibrahim SA, Speight N. Survey of asthma deaths in the
Northern region, 1970–85 [see comments]. Arch Dis Child 1990;65:
163–167.
121. Carswell F. Thirty deaths from asthma. Arch Dis Child 1985;60:25–28.
122. Lødrup KC, Svindland A, Refvem OK, Carlsen KH. Sudden unexpected
death and near death among children with asthma [in Norwegian]. Tidsskr
Nor Laegeforen 1992;112:620–622.
123. Tabachnik E, Levison H. Infantile bronchial asthma. J Allergy Clin Immu‑
nol 1981;67:339–347.
124. Schweich PJ, Hurt L, Walkley EI, et al. The use of nebulized albuterol in
wheezing infants. Pediatr Emerg Care 1992;8:184–188.
125. O’Callaghan C, Milner AD, Swabrick A. Paradoxical deterioration in lung
function after nebulised salbutamol in wheezy infants. Lancet 1986;2:
1424–1425.
126. Kristjansson S, Lodrup Carlsen KC, Wennergren G, et al. Nebulised
­racemic adrenaline in the treatment of acute bronchiolitis in infants and
toddlers. Arch Dis Child 1993;69:650–654.
127. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH. Inhaled nebulized adrenaline improves
lung function in infants with acute bronchiolitis. Respir Med 2000;94:
709–714.
128. Kjellman B, Tollig H, Wettrell G. Inhalation of racemic epinephrine in chil‑
dren with asthma. Dose–response relation and comparison with salbuta‑
mol. Allergy 1980;35:605–610.
129. Coupe MO, Guly U, Brown E, Barnes PJ. Nebulised adrenaline in acute
severe asthma: comparison with salbutamol. Eur J Respir Dis 1987;71:
227–232.
130. Abroug F, Nouira S, Bchir A, et al. A controlled trial of nebulized salbut­
amol and adrenaline in acute severe asthma. Intensive Care Med 1995;
21:18–23.
37
Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu
E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie
Institute of Food Research, Norwich, Veľká Británia
Účel prehľadu
Adresa pre korešpondenciu: Dr Clare Mills,
Institute of Food Research, Norwich, NR4 7UA,
United Kingdom E‑mail: [email protected]
Postupy spracovania potravín a ich štruktúra môžu meniť alergizujúce vlastnosti
The impact of processing on allergenicity of food Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:249–253 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams
& Wilkins
tak nemôžeme poskytnúť primerané rady ohľadom toho, čo je bezpečné konzumovať.
potravín. Nedostatok poznatkov v tejto oblasti však neumožňuje dostatočne predvídať
a minimalizovať dopad spracovania potravín na ich alergenicitu. Alergickým pacientom
Nové poznatky
Nové údaje o hlavnom alergéne peľu brezy – Bet v 1 – ukázali, že je termostabilný,
zatiaľ čo zložité interakcie s lipidmi jeho stabilitu zvyšujú alebo znižujú. Štúdie týkajúce
sa alergií na obilniny ukázali, že alergizujúci členovia prolamínovej nadrodiny
s disulfidovými väzbami (lipidové transferové proteíny, inhibítory a‑amylázy) odolávajú
vareniu. Zistilo sa však, že medzi kukuričnými a pšeničnými lipidovými transferovými
proteínmi môžu existovať medzidruhové rozdiely. Hľadajú sa nové metódy na potlačenie
alergenicity potravín pomocou enzýmov, napríklad transglutaminázy, a ošetrením
fytochemikáliami, ako je fytát.
Súhrn
K tomu, aby sa objasnili jemné rozdiely v citlivosti spracovania potravín na alergizujúci
potenciál homológov Bet v 1 v jablku a zeleri a na alergizujúci potenciál lipidových
transferových proteínov rôznych obilnín, je potrebný ďalší výskum. Účinnosť nových
postupov spracovania pri znižovaní alergenicity potravín sa musí potvrdiť u alergických
jedincov. Dosiaľ chýbajú štúdie o vplyve potravinovej matrix na alergenicitu a o vplyve
spracovania potravín na senzibilizujúce schopnosti.
Kľúčové slová
alergia, Maillardova modifikácia, ohrev, polyfenol, potraviny, spracovanie
Úvod
Jedna zo základných otázok výskumu potravinovej alergie,
najmä vo vzťahu k alergii sprostredkovanej IgE, znie: Čo
spôsobuje, že niektoré potraviny a potravinové proteíny alergizujú
oveľa viac ako iné? Napriek tomu, že schopnosť vyvolať potra‑
vinovú alergiu sa predpokladá u veľa potravín a že jedinec
sa zrejme môže stať precitliveným na takmer akúkoľvek
potravinu, štúdie prevalencie potravinovej alergie ukazujú,
že určité potraviny dominujú [1•]. U dojčiat a malých detí sú
dôležitými alergizujúcimi potravinami kravské mlieko a vaj‑
ce, zatiaľ čo u dospelých sú významnejšie stromové orechy,
arašidy, mäkkýši, kôrovce, ryby a určité druhy čerstvého
ovocia, napríklad jablko. Príčina toho, prečo niektoré potra‑
viny dominujú v schopnosti vyvolávať alergiu, nie je objas‑
nená. Čiastočne sa môžu viazať na individuálnu predispo­
zíciu k atopii, ale je jasné, že dôležité sú ďalšie faktory.
Jedným z takýchto faktorov je spracovanie potravín, známe
už v raných časoch potravinovej alergie vďaka správe
Prausnitza [2] o senzibilizácii jeho kolegu Kustnera na
varenú rybu, ale nie na surovú rybu.
38
Hoci je vplyv spracovania potravín na ich schopnosť sen‑
zibilizácie dôležitý, za posledných 12 mesiacov sa v tejto
oblasti urobil len malý pokrok. Tento článok sa preto zame‑
riava na prehľad súčasných štúdií, ktoré pojednávajú o tom,
ako proces spracovania narušuje štruktúru proteínov
a ovplyvňuje tak alergenicitu vzhľadom k väzbe IgE a spus‑
teniu reakcie u precitlivených jedincov.
Spôsoby spracovania potravín
Skúmanie vplyvu spracovania štruktúry potravín na ich
alergénne vlastnosti je nevyhnutne veľmi obťažné, pretože
potraviny sú v svojej podstate veľmi zložité látky. Spracovanie
potravín sa vyvinulo už v ranej histórii ľudstva ako účinný
spôsob konzervácie (sušenie, údenie, nakladanie, nasoľova‑
nie). Potraviny sa upravovali tak, aby boli požívateľné, zba‑
vené toxínov a faktorov znižujúcich ich nutričnú hodnotu.
Ľudia boli vynaliezaví pri využívaní požívateľných rastlín
a zvieracích tkanív na výrobu potravín so širokou škálou
štruktúr a príchutí, príjemných na jedenie. V prvom rade
môže spracovanie zahrňovať odstránenie nejedlých tkanív
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42
Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu – Mills a Mackie
(opaľovanie, ošupovanie) alebo konzervovanie. Príkladom
bolo ohrievanie orechov v šupine, aby sa zabránilo rastu
plesní a aby sa zneškodnil hmyz. Pri príprave pšeničnej
múky, sóje a srvátky sa používajú zložitejšie metódy spraco‑
vania. Na zabránenie pokazenia a na zlepšenie funkčných
vlastností potravinových prísad sa používa kombinácia
mokrého a suchého procesu spracovania, často s tepelnou
úpravou a úpravou pH. Nakoniec zloženie potravín zahrňu‑
je výrobu zložitých hotových potravinových výrobkov, od
koláčov, chleba a pečiva, cez omáčky, zmrzliny a hotové
jedlá, ktoré kombinujú mnohé rôzne prísady.
Takmer všetky tieto spracovateľské procesy môžu nie
úplne známym spôsobom narušiť štruktúru a vlastnosti
potravinových proteínov. Následne sa tak môže ovplyvniť
schopnosť daného proteínu pôsobiť ako alergén, a to buď
senzibilizáciou dovtedy zdravého jedinca, alebo vyvolaním
alergickej reakcie. Mnohé spracovateľské postupy zmenia
potravinové proteíny na nerozpustnú masu, často v spojitos‑
ti s tukmi, cukrami a diétnou vlákninou. Tieto proteíny nie
sú potom prístupné vylúhovaní v jednoduchom soľnom roz‑
toku, ktorý sa bežne používa pre sérologické alebo klinické
analýzy, čo ďalej komplikuje zisťovanie vplyvu spracovania
potravín na alergický potenciál. Spracovanie taktiež zavád‑
za do potravín nové štruktúry – časť z nich im dáva formu
a štruktúrne vlastnosti. Patria sem peny (napr. snehové
pusinky, obaľované alebo šľahané výrobky, ako sú šľahané
peny), emulzie (omáčky, ako je majonéza) a gélové spleti
(nachádzajúce sa vo varenom vaječnom bielku, želatíno‑
vých géloch alebo jogurtoch). Tieto štruktúry môžu ovplyv‑
niť spôsob, akým sa proteíny uvoľňujú, štiepia počas tráve‑
nia a prezentujú imunitnému systému počas senzibilizácie
a pri vyprovokovaní jednotlivých fáz alergickej odpovede.
Napríklad pred niekoľkými rokmi sa dokázalo, že na tuky
bohatá čokoládová hmota obohatená o rastlinný tuk pridá‑
vaný na stmelenie arašidov ovplyvňuje kinetiku uvoľňova‑
nia alergénov a zosilňuje ťažké alergické reakcie [3].
Spracovanie potravín a jeho vplyv
na štruktúru proteínov a na alergický potenciál
Získanie úplnej predstavy o tom, ako môžu potravinové
proteíny ovplyvniť alergenicitu, si vyžaduje pochopiť, ako
spracovanie narušuje štruktúru a vlastnosti potravinových
proteínov na molekulovej a makroskopickej úrovni.
Predpokladá sa, že väčšina epitopov je svojou podstatou
konformačného typu [4], a je obzvlášť zložité definovať, kde
môže spracovanie poškodiť prirodzenú štruktúru proteínu
vo vzťahu k potravinovým alergénom.
Jednými z najdokonalejšie preskúmaných potravinových
proteínov sú hlavné proteíny srvátky b‑laktoglobulín
a a‑laktalbumín (a‑La), ktoré sa vzhľadom na svoju globu‑
lárnu štruktúru a relatívne malú veľkosť podarilo dobre
popísať pomocou metód, ako je magneticko‑rezonančná
(NMR) spektroskopia a röntgenová difrakcia. Alfa‑La sa
používa ako model pre skúmanie skladania proteínov, pre‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42
tože zaujíma stav roztavenej globuly, ktorá je len čiastočne
poskladaná. Nedávno realizované štúdie ukázali, že takéto
štruktúry sa vytvárajú po tepelnej úprave a úprave pH a‑La
[5••]. Zachováva sa tak značná časť prirodzenej sekundárnej
štruktúry, ale stáva sa pružnejšou a dynamickejšou, čo sú
zmeny sprevádzané zvýšeným hydrodynamickým poten­
ciálom. Natívny a‑La má rádius 19,4 Å, ktorý sa v stave roz‑
tavenej globuly pri pH 2 zvyšuje na 21,6 Å a po zohriatí pri
neutrálnom pH na 23,8 Å. Teplom indukovaná čiastočne
skladaná forma je kineticky znehybnená v dôsledku medzi­
molekulovej výmeny disulfidov a zachováva väčšinu zo svo‑
jej pôvodnej sekundárnej štruktúry natívneho proteínu.
Takéto zmeny ovplyvnia dispozíciu epitopov IgE so stratou
konformačných epitopov IgE zahrňujúcich natívne terciár‑
ne štruktúrne zložky, zatiaľ čo zložky spojené so sekundár‑
nymi štruktúrami ostávajú zachované aj s lineárnymi epitop‑
mi lokalizovanými v mobilnejších oblastiach. V rozvinutom
stave proteínu sa v dôsledku zvýšenej flexibility polypepti‑
dov môžu vytvoriť nové epitopy; vytvorené neolineárne
epitopy vytvárajú nové epitopy pripojením sa k polypepti‑
dovým reťazcom, ktoré sú za normálnych okolností ukryté
vo vnútri proteínu a na povrch sa dostávajú až čiastočným
rozvinutím proteínu. Podobným spôsobom sa pravde­po­
dobne budú po tepelnom spracovaní správať všetky globu‑
lárne proteíny, obzvlášť tie, ktoré majú vnútromolekulové
disulfidové väzby. Tieto predpoklady bude potrebné overiť
ďalšími štúdiami na iných modelových proteínoch.
Jedna z hlavných alergénových rodín, ktorá zrejme strá‑
ca schopnosť vyvolať alergickú reakciu v spracovaných
potravinách, je nadrodina rastlinných potravinových aler‑
génov Bet v 1. Tieto proteíny spôsobujú syndróm skríženej
alergie medzi peľom a ovocím/zeleninou. Pretože primár‑
ne senzibilizujúcou zložkou je peľový alergén Bet v 1, hlav‑
nými väzobnými miestami pre skrížené IgE‑reakcie na
týchto proteínoch sú konformačné epitopy na natívnom
proteíne [6,7]. Aj keď úprava čerstvého ovocia, napríklad
jablka, vedie k strate alergénneho potenciálu homológa Bet
v 1 [8], predpokladá sa, že homológy Bet v 1 sú vo všeobec‑
nosti termolabilné. Toto ale neplatí pre iné potraviny, ako
je zelerový koreň, ktorý si zachováva alergénny potenciál aj
po varení [9]. Novšie práce so samotným Bet v 1 ukázali, že
je relatívne termostabilný a proteín sa rozvinie až pri teplo‑
te nad 68 °C [10••]. Proteín navyše vykazuje zložité interak‑
cie s fosfolipidmi, ktoré môžu buď zvýšiť, alebo znížiť stabi‑
litu proteínu voči teplote alebo proteázam v dôsledku jeho
schopnosti sa rozvinúť a vsunúť do fosfolipidovej dvojvrst‑
vy, čo je pravdepodobne jeho funkcia u rastlín. Výsledky,
ktoré uviedli Mogensen a spol. [10••], majú vplyv na pocho‑
penie správania sa homológov Bet v 1 v potravinách a na
ich alergický potenciál. Vzhľadom na veľkú štruktúrnu
homológiu v rámci rodiny Bet v 1 [11] sa zdá veľmi
pravdepodobné, že iné homológy Bet v 1 sa budú správať
podobných spôsobom. Na základe tohto sa predpokladá,
že za zjavnú labilitu homológov Bet v 1 v potravinách
blízkych jablku v porovnaní so zelerovým koreňom môžu
39
Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu – Mills a Mackie
byť zodpovedné iné faktory, ako je potravinová matrix
a spracovateľské postupy.
Druhou alergénovou rodinou zodpovednou za alergiu na
rastlinné potraviny je prolamínová nadrodina, v ktorej jed‑
nou z hlavných podrodín sú lipidové transferové proteíny
(LTP) [11]. Tieto proteíny sa javia ako veľmi termostabilné
[12,13]; nedávno sa však v jednej práci týkajúcej sa alergie
na ryžový LTP zistilo, že varenie odstraňuje schopnosť ryžo‑
vého extraktu viazať IgE [14•]. Jej autori sa domnievajú, že
alergén môže byť strhnutý do prirodzenej matrix rastlinnej
potraviny, a tak prestáva byť rozpustný a dostupný pre spus‑
tenie reakcie. Alternatívnou príčinou straty reaktivity môže
byť vylúhovanie alergénu do vriacej vody, ako sa pozorova‑
lo v prípade nízkomolekulárnych alergénov arašidov, vráta‑
ne iného člena prolamínovej nadrodiny – arašidového aler‑
génu Ara h 2 [15].
Ďalšia podrobnejšia štúdia s tromi rôznymi typmi alergé‑
nov prolamínovej nadrodiny z pšenice, ktoré patria medzi
inhibítory a‑amylázy, LTP a rodinu zásobných prolamínov
semien, zisťovala účinok tepelnej denaturácie [16••]. S po­
užitím modelového procesu varenia, ktorý vytvára múčny
gél porovnateľný s kašou, a s použitím imunoblotovej analý‑
zy títo autori zistili, že zatiaľ čo IgE‑väzbová kapacita inhibí‑
tora a‑amylázy ostala nezmenená, v prípade niektorých
pacientov došlo k strate väzobnej kapacity pre IgE proti
LTP. Pripísalo sa to rozvinutiu pšeničného LTP po veľkom
zohriatí, čo je v zhode s poznatkami z podobných štúdií
o tepelnej denaturácii jačmenného LTP [17]. Pastorello
a spol. [16••] predložili výsledky, ktoré naznačujú, že pšenič‑
ný LTP je menej termostabilný ako homológne proteíny
z kukurice. Tieto výsledky bude potrebné overiť pomocou
podrobných biofyzikálnych štúdií. LTP z Triticeae (pšenica,
jačmeň, raž) sú ale štruktúrne odlišné od LTP kukurice, ryže
a ovocia [11] a majú aspartátové rezíduum na pozícii 7, kto‑
ré sa môže zmeniť pridaním aduktu podobného lipidu. Ako
sa nedávno ukázalo, tento obsadzuje tunel viažuci lipidy
a zvyšuje dynamiku proteínu [18], čo môže taktiež znižovať
stabilitu proteínu voči spracovaniu. Takéto pozorovania
môžu vysvetliť, prečo jedinci s astmou pekárov, ktorí sú
inhalačnou cestou senzibilizovaní na natívny pšeničný LTP,
môžu vo všeobecnosti jesť pečené pšeničné výrobky, v kto‑
rých sa IgE‑epitopy na natívnom LTP zničili v dôsledku roz‑
vinutia a agregácie počas pečenia [19].
Kovalentná modifikácia proteínov
prostredníctvom spracovania potravín
Spracovanie potravín môže priniesť aj nové modifikácie
proteínov. Premysleným vložením priečnych väzieb sa
pomocou enzýmu transglutaminázy môžu vytvárať nové
väzby medzi glutamínovými rezíduami a nové modifikácie
môžu vznikať aj vložením nových aduktov, ako sú cukry
a rastlinné fenoly. Niektoré z týchto modifikácií môžu vzni‑
kať mimovoľne počas spracovania, ale niektoré sa skúmajú
s ohľadom na možnosť zníženia alergenicity potravín.
40
Transglutamináza sa využíva na zlepšenie funkčných vlast‑
ností arašidových proteínov ako potravinárska prísada [20].
Tvorba priečnych väzieb v tomto prípade zjavne neovplyv‑
nila schopnosť viazať protilátky, čo sa stanovilo pomocou
komerčne dostupnej súpravy na detekciu arašidového aler‑
génu. Táto skutočnosť môže vysvetľovať, prečo sú uvedené
výsledky v príkrom protiklade s výsledkami získanými
po vytvorení priečnych väzieb u pšeničného alergénu,
ω‑5‑gliadínu. Oveľa podrobnejšia štúdia v tomto prípade
potvrdila pomocou panelu ľudských sér od alergických
pacientov a kožnými testami in vivo zvýšenie alergickej akti‑
vity [21]. Ďalšou zo stratégií, ktorá sa skúma za účelom
zníženia alergenicity proteínov bohatých na disulfidové väz‑
by, je ošetrenie pomocou proteínu zvaného tioredoxín, kto‑
rý dokáže katalyzovať ich preskupovanie. Táto látka, pôvod‑
ne známa svojou schopnosťou znižovať alergenicitu b‑lakto‑
globulínu, alergénu kravského mlieka [22], sa teraz používa
na zníženie alergenicity cereálnych proteínov u jedincov
s pekárskou astmou [23]. Tioredoxíny sú ale prítomné kde‑
koľvek v prírode a nachádzajú sa u zvierat aj rastlín. Nedávno
sa ukázalo, že sú významnou skupinou alergénov u samot‑
nej pekárskej astmy, a u dvoch jedincov sa potvrdili IgE­
‑protilátky reagujúce proti ľudskému tioredoxínu [24].
Jednou z najdôležitejších kovalentných modifikácií zave‑
dených do spracovania potravinových proteínov je neenzy‑
matická glykácia ako výsledok Maillardovej reakcie. Ide
o reakciu voľných aminoskupín (vo všeobecnosti lyzíno‑
vých rezíduí) na proteínoch s redukujúcimi cukrami (ako sú
glukóza a laktóza) a ich následné preskupenie a vytvorenie
komplexnej zmesi Amadoriho produktov a koncových pro‑
duktov pokročilej glykácie. V minulosti sa u týchto produk‑
tov predpokladala možná úloha v alergenicite potravín, ako
sú arašidy [25,26]. Nedávny pokrok v oblasti hmotnostnej
spektrometrie umožní v budúcnosti zistiť pôvod a umiest‑
nenie cukorných aduktov v polypeptidových reťazcoch
[27•] a pripraviť tak cestu pokroku ohľadom poznania
vplyvu Maillardovej modifikácie na alergenicitu potravín.
Nový výskum sa zameral aj na interakcie s rastlinnými
polyfenolmi, vrátane obidvoch nekovalentných interakcií,
ktoré, ako sa ukázalo, spôsobujú zhutnenie kazeínov krav‑
ského mlieka s polyfenolom epigalokatechínom. Použitím
atomového mikroskopu sa ukázalo, že molekuly kazeínu
obaľujú polyfenol a spolu s hydrofóbnymi interakciami
vytvárajú komplexné zovretie [28]. Takéto interakcie
pravdepodobne ovplyvňujú väzobnú kapacitu proteínov
pre IgE, hoci výsledky Jöbstla a spol. [28] by naznačovali, že
polyfenol je skôr „pochovaný“ pod proteínmi, než by viazal
a blokoval IgE‑epitopy na proteíne. Štúdie ohľadom modifi‑
kácie arašidových alergénov Ara h 1 a Ara h 2 s kyselinou
fytovou ukázali, že táto zložka redukuje rozpustnosť aj
IgE‑reaktivitu alergénov, čo odzrkadľuje účinok ošetrenia
arašidového masla pomocou kyseliny fytovej [29•]. Toto
pozorovanie viedlo k domnienke, že ošetrenie kyselinou
fytovou môže potlačiť alergenicitu arašidového masla.
Kyselina fytová sa ale bežne považuje za antinutričný faktor,
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42
Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu – Mills a Mackie
najmä pre jej chelátotvorný vplyv na železo, čo môže
obmedziť takéto špecifické použitie.
Mikroštruktúra potravín a jej vplyv
na biologickú dostupnosť proteínov
Potraviny sú v skutočnosti zložitými zmesami proteínov
a v dôsledku tepelnej úpravy sa proteíny rozvinujú, čo vedie
k tvorbe proteínových zhlukov. Zhluky sa formujú ako
dôsledok teplom indukovaného preskupenia disulfidových
väzieb a proteínovo‑proteínových interakcií, ktoré sú často
vedené expozíciou hyrofóbnych povrchov, ukrytých za nor‑
málnych okolností v jadre pôvodne zloženého proteínu.
Takéto interakcie sú kľúčové pre formovanie mnohých
štruktúr spracovaných potravín, vrátane rozhraní stabilizo‑
vaných proteínmi, ako sú peny, emulzie a gély. Takéto
interakcie môžu odkryť nové epitopy, ktoré sa formujú
pomocou spojení medzi jednotlivými molekulami pro­
teínov. Práca s týmito systémami je jedna z najzložitejších,
pretože sú nerozpustné. Mikroštruktúra potravinovej matrix
(bunková štruktúra, napr. rastlinných tkanív, alebo štruktú‑
ry formované spracovaním) ovplyvňuje aj biologickú do­
stupnosť potravinových proteínov. Niektoré štruktúry môžu
zachytávať proteíny, čím zabraňujú ich rozpustnosti v teku‑
tinách, ako sú sliny, žalúdočná a duodenálna šťava.
Napriek tomu, ako významné je pochopenie spôsobu,
ako ľudia trpiaci alergiou získavajú včasné varovné prízna‑
ky nastávajúcej alergickej reakcie z primárne orálnych sig‑
nálov, vieme len veľmi málo o tom, ako štruktúra potravín
a jej zloženie ovplyvňuje vylúhovanie alergénov do slín
a následnú expozíciu orálnych slizníc. Podobne málo vieme
ohľadom uvoľňovania alergénov z potravinových štruktúr
v hornej časti gastrointestinálneho traktu a tiež o tom, ako
môže tento proces ovplyvniť kinetiku a závažnosť alergickej
reakcie. Štúdie s purifikovanými alergénmi v tráviacich sys‑
témoch simulovaných in vitro sú informatívne, ale je potreb‑
né ich doplniť o štúdie trávenia potravín in vivo naviazané na
potravinové provokačné testy u alergických pacientov.
Záver
Autori prehľadového článku z roku 2004, týkajúceho sa
vplyvu spracovania potravín na alergenicitu [30], postrehli
nedostatok vtedy dostupných výskumných prác a objek­
tívnych informácií. Napriek pokračujúcim štúdiám zamera‑
ným na purifikované proteíny, ktoré môžu zlepšiť sérologic‑
kú diagnostiku a tak pomôcť klinickým pracovníkom pri
predvídaní reaktivity jednotlivcov na spracované proteíny,
nenastala vo všeobecnosti podstatnejšia zmena. Chýbajú
relevantné podrobné štúdie o účinku spracovania na štruk‑
túru alergénu, o význame tejto zmeny v spracovaných
potravinách a o dopade na klinickú reaktivitu. Mnohé
výskumné aktivity sa objavujú na poli výskumu potravín,
najmä s cieľom identifikovať spracovateľské stratégie a nové
spracovateľské techniky, ktoré môžu znížiť alergenicitu
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42
potravín [31]. Bohužiaľ často sa nedržia správnej praxe
v zmysle klinickej charakteristiky pacientov, najúčinnejšej
kombinácie meraní alergenicity in vitro (väzba IgE, uvoľňo‑
vanie histamínu) a štúdií in vivo alebo dostatočnej štatistickej
sily, aby tak jasne definovali každý vplyv spôsobený spraco‑
vaním potraviny. Ak sa majú získať doteraz chýbajúce
objektívne dôkazy, ktoré by sa mohli použiť pre účinnejšiu
diagnostiku a pre odporúčania pacientom, čím by sa im
umožnilo účinne zvládať ich zdravotné ťažkosti, je nevy‑
hnutná úzka spolupráca medzi potravinárskymi chemikmi
a klinickými výskumníkmi.
Poďakovanie
E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie ďakujú za podporu britskej organi‑
zácie Biotechnology and Biological Sciences Research Council
(BBSRC) prostredníctvom súťažného strategického grantu výskumné‑
mu ústavu Institute of Food Research.
Odkazy a odporučená literatúra
Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado­
vého článku sú označené nasledovne:
• = významné,
• • = mimoriadne významné.
1. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a meta‑
analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:638–646.
• Analýza publikovaných epidemiologických štúdií, ktorá poukazuje na
hlavné potraviny zodpovedné za potravinovú alergiu v neselektovaných
populáciách.
2. Prausnitz C, Kustner H. Study on hypersensitivity [v nemčine]. Zentralblatt
fur Bakteriologie 1921;86:160–169.
3. Grimshaw KEC, King RM, Nordlee JA, et al. Presentation of allergen in dif‑
ferent food preparations affects the nature of the allergic reaction: a case
series. Clin Exp Allergy 2003;33:1581–1585.
4. Van Regenmortel MHV. Molecular dissection of protein antigens. In: Van
Regenmortel MHV, editor. Structure of Antigens Vol 1 Florida: CRC Press
Inc; 1992, pp. 1–28.
5. Wijesinha‑Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Heat treatment of bovine
alpha‑lactalbumin results in partially folded, disulfide bond shuffled states
with enhanced surface activity. Biochemistry 2007;46:9774–9784.
• • Článok preukazuje, že tepelná denaturácia vedie k vytvoreniu čiastočne
rozvinutého alfa‑laktalbumínu, zanechávajúc veľkú časť pôvodnej
sekundárnej štruktúry, ale so zvýšenou mobilitou polypeptidov. Modi‑
fikované formy sú stabilizované preskupovaním disulfidových väzieb.
6. Gajhede M, Osmark P, Poulsen FM, et al. X‑ray and NMR structure of Bet
v 1, the origin of birch pollen allergy. Nature Struct Biol 1996;3:1040–1045.
7. Neudecker P, Schweimer K, Nerkamp J, et al. Allergic cross‑reactivity
made visible: solution structure of the major cherry allergen Pru av 1. J Biol
Chem 2001;276:22756–22763.
8. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S. PT with heat‑processed apple
peel extract to detect LTP hypersensitivity. Allerg Immunol (Paris) 2006;
38:351–354.
9. Ballmer‑Weber BK, Hoffmann A, Wüthrich B, et al. Influence of food pro‑
cessing on the allergenicity of celery: DBPCFC with celery spice and
cooked celery in patients with celery allergy. Allergy 2002;57:228–235.
10. Mogensen JE, Ferreras M, Wimmer R, et al. The major allergen from birch
tree pollen, Bet v 1, binds and permeabilizes membranes. Biochemistry
2007;46:3356–3365.
• • Vynikajúca publikácia opisujúca molekulové vlastnosti Bet v 1 v zmysle jej
membránovej aktivity. Prináša významný pohľad na potenciálne správanie
sa a úlohu tohto dôležitého proteínu u rastlín.
11. Jenkins JA, Griffith‑Jones S, Shewry PR, et al. Structural relatedness of
plant food allergens with specific reference to cross‑reactive allergens: an
in silico analysis. J Allergy Clin Immunol 2005;115:163–170.
12. Sancho AI, Rigby NM, Zuidmeer L, et al. Mills ENC The effect of thermal
processing on the IgE reactivity of the nonspecific lipid transfer protein
from apple Mal d 3. Allergy 2005;60:1262–1268.
13. Schad SG, Trcka J, Vieths S, et al. Wine anaphylaxis in a German patient:
IgE‑mediated allergy against a lipid transfer protein of grapes. Int Arch Al‑
lergy Immunol 2005;136:159–164.
14. Asero R, Amato S, Alfieri B, et al. Rice: another potential cause of food al‑
lergy in patients sensitized to lipid transfer protein. Int Arch Allergy Immu‑
nol 2007;143:69–74.
• Práca opisuje jedincov s LTP‑alergickým syndrómom, ktorí trpeli na aler‑
gické reakcie spojené s ryžou, a obsahuje stanovenie účinkov varenia.
41
Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu – Mills a Mackie
15. Mondoulet L, Paty E, Drumare MF, et al. Influence of thermal processing
on the allergenicity of peanut proteins. J Agric Food Chem 2005;53:
4547–4553.
16. Pastorello EA, Farioli L, Conti A, et al. Wheat IgE‑mediated food allergy in
European patients: alpha‑amylase inhibitors, lipid transfer proteins and low
molecular‑weight glutenins. Allergenic molecules recognized by double­
‑blind, placebo‑controlled food challenge. Int Arch Allergy Immunol 2007;
144:10–22.
• • Článok popisuje podrobnú štúdiu klinickej a biochemickej práce spôso‑
bom, ktorý je veľmi potrebný, ak máme pochopiť účinok spracovania na
alergenicitu a ak chceme podporiť lepšiu liečbu pacientov. V práci sa vy­
užíva skupina dobre definovaných alergických pacientov spolu s proteo­
mickou analýzou obilných alergénov.
17. Perrocheau L, Bakan B, Poivin P, Marion D. Stability of barley and malt
lipid transfer protein 1 (LTP1) toward heating and reducing agents; relation‑
ship with the brewing process. J Agric Food Chem 2006;54:3108–3113.
18. Wijesinha‑Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Posttranslational modifica‑
tion of barley LTP1b: the lipid adduct lies in the hydrophobic cavity and
­alters the protein dynamics. FEBS Lett 2007;581:4557–4561.
19. Palacin A, Quirce S, Armentia A, et al. Wheat lipid transfer protein is a ma‑
jor allergen associated with baker’s asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;
120:1132–1138.
20. Clare DA, Gharst G, Sanders TH. Transglutaminase polymerization of pea‑
nut proteins. J Agric Food Chem 2007;55:432–438.
21. Palosuo K, Varjonen E, Nurkkala J, et al. Transglutaminase‑mediated
cross‑linking of a peptic fraction of omega‑5 gliadin enhances IgE reactiv‑
ity in wheat‑dependent, exercise‑induced anaphylaxis. J Allergy Clin Im‑
munol 2003;111:1386–1392.
22. del Val G, Yee BC, Lozano RM, et al. Thioredoxin treatment increases di‑
gestibility and lowers allergenicity of milk. Allergy Clin Immunol 1999;103:
690–697.
23. Matsumoto T, Shimada Y, Hirai S. Mitigated binding of IgE to thioredox‑
in‑treated salt‑soluble wheat allergens in a child with baker’s asthma. Ann
Allergy Asthma Immunol 2007;98:599–600.
42
24. Weichel M, Glaser AG, Ballmer‑Weber BK, et al. Wheat and maize thiore‑
doxins: a novel cross‑reactive cereal allergen family related to baker’s
asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:676–681.
25. Beyer K, Morrow E, Li XM, et al. Effects of cooking methods on peanut
­allergenicity. J Allergy Clin Immunol 2001;107:1077–1081.
26. Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effects of roasting
on the allergenic properties of peanut proteins. J Allergy Clin Immunol
2000;106:763–768.
27. Zhang Q, Frolov A, Tang N, et al. Application of electron transfer dissocia‑
tion mass spectrometry in analyses of nonenzymatically glycated peptides.
Rapid Commun Mass Spectrom 2007;21:661–666.
• Pri použití hmotnostnej spektroskopie na analýzu proteínov sa urobil vý­
znamný pokrok. Táto práca opisuje novú metódu, pomocou ktorej sa cha‑
rakterizujú glykované proteíny a peptidy, čo v budúcnosti zlepší charakte­
rizáciu Maillardovej modifikácie potravinových proteínov.
28. Jöbstl E, Howse JR, Fairclough JP, Williamson MP. Noncovalent cross­
‑linking of casein by epigallocatechin gallate characterized by single mol‑
ecule force microscopy. J Agric Food Chem 2006;54:4077–4081.
29. Chung SY. Champagne ET Effects of phytic acid on peanut allergens and
allergenic properties of extracts. J Agric Food Chem 2007;55:9054–9058.
• Táto práca je dobrým príkladom skupinovej práce na výskume potravín, so
snahou identifikovať spracovateľské postupy, ktoré môžu zmierniť alerge‑
nicitu. Ilustruje komplexnosť a zložitosť tohto typu výskumu a pracuje na
hypotéze, podľa ktorej spracovanie proteínov do nerozpustnej formy zníži
ich alergenicitu.
30. Fiocchi A, Bouygue GR, Sarratud T, et al. Clinical tolerance of processed
foods. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93 (5 Suppl 3):S38–S46.
31. Meyer‑Pitroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno‑modulation and ther‑
apy by means of high pressure treated allergens. High Press Res 2007;
27:63–67.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42
Kedy je vhodné predpísať pacientovi s potravinovou alergiou
autoinjektor s adrenalínom a kedy sa má použiť?
Richard S. H. Pumphrey
Manchester Royal Infirmary, Manchester, Veľká Británia
Adresa pre korešpondenciu: Richard S. H.
Pumphrey, Honorary Consultant Clinical
Immunologist, Manchester Royal Infirmary,
Manchester, M13 0JH, United Kingdom E‑mail: [email protected]
When should self‑injectible epinephrine be
prescribed for food allergy and when should it be used? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:254–260 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams
& Wilkins
Účel prehľadu
Zistiť, prečo autoinjektory s adrenalínom zlyhali v prevencii fatálnej potravinovej
anafylaxie a ako je možné tento problém vyriešiť.
Nové poznatky
Autoinjektory nedokážu zachrániť život, keď sú použité príliš neskoro, nesprávne, ak ich
pacient nenosí pri sebe alebo ak nedôjde k vstrebaniu dostatočnej dávky. Ak je vedenie
liečby astmy vyvolanej potravinovou alergiou suboptimálne, nemusí ochornie vždy
zareagovať. Boli popísané nové ukazovatele ťažkej reakcie.
Súhrn
Nespoľahlivosť autoinjektorov je signálom toho, že vo vedení liečby potravinovej alergie
musí byť ich používanie až na druhom mieste. Prvoradá je presná identifikácia
spúšťacích potravín, vyhýbanie sa ich požívaniu a optimálna liečba ďalších zdravotných
ťažkostí, ktoré prehlbujú alergickú reakciu pacienta.
Kľúčové slová
adrenalín, autoinjektor, fatálny, potravinová alergia
Úvod
Neznalosť zaobchádzania s autoinjektorom
Prvé štúdie fatálnych a takmer fatálnych reakcií na potravi‑
nové alergény zdôraznili potrebu liečby adrenalínom hneď
v skorom štádiu reakcie [1,2] a odporúčali, aby osoby
s vysokým rizikom mali vždy pri sebe vlastnú medikáciu
– adrenalín. To spôsobovalo problémy, pretože pre pa­
cientov bolo komplikované zostaviť ihlu a striekačku,
potom nabrať správnu dávku a aplikovať si ju [3], a to
obzvlášť v panike pred prichádzajúcou anafylaktickou
reakciou (tab. 1) [4–6,7•]. Prvá jednoduchá pomôcka na
samoaplikáciu adrenalínu bola prvýkrát popísaná v roku
1980 [4]. Dostupnosť tejto pomôcky bola dlho obmedzená
a doteraz je dostupná z celosvetového hľadiska len v malom
počte krajín [5,6]. EpiPen® je v súčasnosti dostupný
v Argentíne, Austrálii (1998: 4 758; 2006: 35 657 predpísa‑
ných balení [7•]), Dánsku, Fínsku, Izraeli, Japonsku,
Juhoafrickej republike, Kanade, Nemecku, Nizozemsku,
Nórsku, na Novom Zélande, v Paname, Portugalsku,
Rakúsku, Španielsku, Švajčiarsku, Švédsku, Taliansku,
USA a vo Veľkej Británii.
Osoby, ktoré majú pri sebe autoinjektor s adrenalínom
z dôvodu potravinovej alergie, ho musia použiť len zriedka‑
vo. Na rozdiel od diabetikov, ktorí sú vďaka dennému
používaniu zruční v samoaplikácii, pacienti s adrenalínom
potrebujú pravidelne opakovať spôsob aplikácie. Bolo ziste‑
né, že často ani lekár predpisujúci autoinjektor nevedel, ako
sa prístroj používa [8•], a ani nezabezpečil zaškolenie pa­
cientov [9]. Keď boli pacienti skúšaní ohľadom správneho
používania pomôcky, mnohí urobili chybu v jednom alebo
viacerých krokoch potrebných na správnu aplikáciu a lieč‑
bu reakcie. Vždy, keď sa autoinjektory používajú, sú zistené
podobné problémy s tréningom a podporou pacientov ohľa‑
dom samoaplikácie lieku [8•,9,10–12].
Kliniky špecializované na potravinovú alergiu sú si dnes
natoľko vedomí rozsahu tohto problému, že väčšina z nich
ponúka pacientom dlhodobý program opakovaného nacvi‑
čovania použitia autoinjektorov. Toto školenie je možné
realizovať aj iným spôsobom, napríklad pomocou školení
vedených zdravotnou sestrou v miestnej všeobecnej nemoc‑
nici [13]. Audit ambulantných pracovísk dokázal, že ak sú
autoinjektory predpísané pacientovi u praktického lekára
alebo u pediatra prvého kontaktu, až príliš často títo pacien‑
ti neabsolvujú žiaden tréning ani žiadne školenie o použití
adrenalínu [14]. Jednoznačným záverom týchto skutočností
je, že všetci pacienti s adrenalínom určeným na samoapliká‑
ciu by mali byť vedení systémom infraštruktúry, ktorá by
Definícia problémov a možné riešenia
V posledných rokoch sú autoinjektory s adrenalínom širo‑
ko dostupné (viď tab. 1). Prečo sa napriek tomu nevyriešili
všetky problémy u pacientov s rizikom život ohrozujúcej
reakcie?
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
43
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
Tabuľka 1 Dostupnosť Anapenu®
Veľká Británia
2001
2002
2003
2004
2005
1 500a
16 000
16 000
18 000
27 000
21 000
32 000
19 000
22 000
56 000
80 000
101 000
68 000
Francúzsko
a
2006
2007
Nemecko
6 000
9 000
23 600
27 000
29 000
Švédsko
7 500
14 000
21 000
30 000
34 000
16 000
18 000
23 000
23 000
24 000
Írsko
Údaje predstavujú počty predaných balení. Od roku 2005 sa Anapen predáva v menšom množstve aj v Poľsku, Maďarsku, Českej republike, Nizozemsku, Portugal‑
sku, Bulharsku, Rumunsku, Rakúsku a od roku 2007 vo Švajčiarsku.
a Dostupný na základe presného zoznamu pacientov ešte pred všeobecným schválením.
®
zabezpečovala dlhodobý tréning. Ak ho nie je možné zabez‑
pečiť prostredníctvom praktického lekára, je treba odporu‑
čiť pacienta na špecialistu, ktorý tréning zabezpečí. Žiaľ
dokonca ani v takomto prípade sa pacienti vždy nedosta‑
vujú na tréning [7•,14]. Rovnaká podpora je potrebná pre
osoby, ktoré sa starajú o deti s potravinovou alergiou v ško‑
lách [15]. Hoci existujú dôkazy, že účinnosť autoinjektorov
je aj po vyše roku od exspirácie aspoň čiastočne zachovaná
[16], tréning má zabezpečiť, aby boli takéto perá nahradené
hneď po čase exspirácie, pretože sú známe prípady úmrtia
po použití pier po exspirácii (tab. 2) [17].
Keďže sa ukázalo, že je ťažké trénovať správnu samoapli‑
káciu u pacientov, uvažovalo sa o alternatívnych spôsoboch
aplikácie. Pokusy na modeloch s králikmi potvrdili použiteľ‑
nosť rýchlo rozpustných tabliet uvoľňujúcich adrenalín sub‑
lingválne [18]. Menej stresujúcu alternatívu injekcií by moh‑
li predstavovať inhalátory s adrenalínom, ale objavili sa
problémy so stabilitou, slabým vstrebávaním a ťažkosti s in­
haláciou 20 alebo viac vdychov, ktoré sú potrebné, bez
toho, aby pacient hyperventiloval [19].
Nežiaduci vplyv na kvalitu života
Alergia na potraviny nežiaduco ovplyvňuje kvalitu života
[20•,21•,22••]. Je tento účinok potláčaný, alebo potencovaný
predpísaním autoinjektora adrenalínu? Užívatelia autoin‑
jektora tvrdia, že autoinjektor na pacienta pôsobí upokojaco
a zlepšuje kvalitu jeho života, pretože zmierňuje jeho obavy,
že by zomrel pri alergickej reakcii. Ale samoliečba môže
zlyhať (viď tab. 2) a potom je takéto uistenie mylné. Niektorí
autori upozornili, že je treba brať s rezervou predstavu, že
predpísať pacientovi adrenalín na samoliečbu je vždy dobré
Tabuľka 2 Použitie autoinjektora a mortalita
Použitie pera
Prípady úmrtia
Podrobnosti
Správne použitie
13
Desať pacientov použilo jednu dávku, jeden pacient použil dve dávky a dvaja pacienti použili tri
dávky.
Nízka dávka
2
Jeden pacient použil inhalátor s adrenalínom, jeden pacient použil dávku 0,15 mg pre dieťa s hmot‑
nosťou 36 kg (mal k dispozícii ďalšiu dávku, ale bola chybne použitá).
Neskoré použitie
5
Jednu pacientku našiel jej manžel skolabovanú a potom jej bol aplikovaný obsah pera.
Dvaja pacienti zabudli perá doma a museli ísť pre ne (a u jedného z pier bola prekročená doba
exspirácie).
Jeden pacient skolaboval, kým čakal v rade v lekárni na vydanie pera.
U jedného pacienta nebol dôvod známy.
Nesprávne použitie
1
Pero bolo vytiahnuté hneď po vpichu, znovu vpichnuté, ale väčšina adrenalínu sa vyliala.
Zlyhanie pera
1
Pero sa neaktivovalo.
Nepoužitie
8
U jedného pacienta bolo pero indikované na alergiu na orechy, ale pacient reagoval na latex a pero
nepoužil [17].
Dvaja pacienti pero stratili.
Jeden pacient nepoužil pero, pretože sa reakcia odlišovala od predchádzajúcich reakcií.
Dvaja pacienti si po použití nezaistili výmenu pier (jeden ho použil deň pred tým, druhý pred niekoľ‑
kými rokmi).
Jeden pacient zistil, že u pera bola prekročená doba exspirácie, preto išiel do nemocnice a zomrel
po i.v. podaní bolusu adrenalínu.
U jedného pacienta nebol dôvod známy.
Bez pera
70
V jednom prípade bolo zistené, že praktický lekár odmietol predpísať autoinjektor s adrenalínom.
a
Od roku 1992 malo vo Veľkej Británii zo 100 pacientov (zhodou okolností ide o počet pacientov vo Veľkej Británii, ktorí boli zapísaní v registri fatálnych reakcií, a nie
o 100 náhodne vybratých úmrtí) s potravinovou alergiou, ktorých smrť bola pripísaná anafylaxii, 30 pacientov súpravu s autoinjektorom adrenalínu (jeden Medihaler­
‑Epi®, dva Min‑i‑jet®, štyri EpiPen Junior®, 23 EpiPen®).
a Jeden z 13 pacientov mal pero z dôvodu potravinovej alergie, ale mal zástavu dýchania 30 minút po užití tabletky (kyselina acetylsalicylová?) zo skrinky v kúpeľni.
Táto reakcia nebola považovaná za reakciu vyvolanú potravinami.
44
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
[23,24]. Existujú dôkazy, že skutočnosť, že pacient má k dis‑
pozícii adrenalín na samoliečbu, môže mať na kvalitu života
nežiaduci účinok [24].
Po správnej diagnostike potravinovej alergie, presného
zistenia vyvolávajúcich potravín, edukácii pacienta o správ‑
nom vyhýbaní sa konzumácii týchto potravín a optimalizá‑
cii vedenia liečby ostatných zdravotných ťažkostí pacienta,
ktoré by mohli pacientovu reakciu zhoršiť, by sa zdalo naj‑
vhodnejšie ponechať na voľbu pacienta, či chce alebo ne‑
chce mať takúto pomôcku pri sebe, a to po jeho dôslednom
informovaní o výhodách a rizikách všetkých možných
spôsobov liečby. Len pacienti, ktorí chcú mať možnosť
samoliečby adrenalínom, ho budú mať pravdepodobne pri
sebe vo chvíli, keď ho budú potrebovať.
Keď pacient nenosí autoinjektor pri sebe
Tri štvrtiny pacientov, ktorí zomrú na anafylaxiu po potravi‑
nách, mali v minulosti len minimálnu reakciu [25]; takže aj
keď majú predpísaný adrenalín, majú len veľmi malú moti‑
váciu nosiť ho pri sebe alebo dokonca si vôbec vyzdvihnúť
tento liek v lekárni na základe vystaveného receptu [26].
Dokonca ani niektorí spomedzi pacientov, ktorí zažili poten‑
ciálne vážnu potravinovú alergiu a ktorí majú predpísaný
autoinjektor, nemali pero pri sebe, keď ho potrebovali, pre­
tože si ho buď zabudli zobrať so sebou, alebo si ho zabudli
doplniť alebo vymeniť, alebo si odvykli ho mať pri sebe, lebo
nemali už dlhý čas reakciu (viď tab. 2).
Ako je možné presvedčiť týchto pacientov, aby nosili
pero vždy pri sebe? Jednou možnosťou je vysvetliť im poten‑
ciálne nebezpečenstvo život ohrozujúcej reakcie. Tu vzniká
etická dilema: takáto obava z bezprostredne hroziacej smrti
je viac než z 99,9 % neoprávnená, pretože percento úmrtia
na potravinovú anafylaxiu je v porovnaní s prevalenciou
potravinovej alergie v populácii extrémne nízke [25]. Vďaka
argumentu, že záchrana hoci len jedného života vyváži
predpísanie samoaplikovateľného adrenalínu 1 000 ľuďom,
sa zvyčajne prehliada psychická ujma, ktorá vzniká u ostat‑
ných pacientov, ktorých stresujeme rizikom smrti, napriek
dôkazom, že takáto hrozba znižuje kvalitu života pacienta
[27]. Aby sme mohli s takýmto argumentom uspieť, bolo by
potrebné dokázať, že široké predpisovanie autoinjektorov
zachránilo životy, ale takýto dôkaz je takmer nemožné zís‑
kať. Bez veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií
nie sú presvedčivé ani historky o prípadoch alebo úmrtiach
po použití autoinjektorov, pretože takmer každý pacient so
závažnou reakciou na potraviny prežije bez liečby a pri zly‑
haní autoinjektora je možné zvyčajne zabezpečiť iné, alter‑
natívne spôsoby na záchranu pacienta.
Vyššie uvedené argumenty sú založené na predpoklade,
že nosenie adrenalínu pri sebe má zachrániť život. Ak však
samoliečba adrenalínom nasleduje po reakcii, ktorá by
nebola fatálna, potom si fyzické, psychické a sociálne ne­
žiaduce účinky vyžadujú podrobnejšie posúdenie. Dôležitým
možným nežiaducim účinkom je neopodstatnená istota pa‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
cienta daná tým, že nosí adrenalín, ktorý potom nemusí
v prípade reakcie pacienta zachrániť. Niektorí pacienti totiž
vďaka tejto istote jednoznačne riskujú viac, čo vyústilo mini‑
málne do jedného úmrtia [28••].
Keďže je pravdepodobné, že pacienti nebudú mať pri
sebe pero v situácii, keď ho budú potrebovať, je potrebné
zvažovať zabezpečenie dostupnosti pier na takých miestach,
kde je vyššia pravdepodobnosť alergických reakcií na potra‑
viny, ako sú reštaurácie, jedálne, školy a podujatia s caterin‑
gom. V niektorých krajinách (od roku 1997 vo Veľkej
Británii [29]) môže každý legálne aplikovať injekčne adrena‑
lín bez predpisu, ak ide o záchranu života osoby s anafyla­
xiou. Aby však bolo zabezpečené správne použitie týchto
verejne dostupných pier, bolo by potrebné školenie perso‑
nálu. Analógiou by mohlo byť vybavenie letísk a ďalších
významných miest defibrilátormi [30]. Infraštruktúra potreb‑
ná na účinné uplatňovanie takejto stratégie je nákladná,
a keďže úmrtia na potravinovú anafylaxiu sú toľkokrát
zriedkavejšie než zástava srdca, tieto argumenty sú pre
ekonómov v zdravotníctve nepresvedčivé.
Nesprávne použitie autoinjektora
Nesprávne použitie pier celkovo nie je nebezpečné, ale
môže spôsobovať problémy. Injekcia do prstov na ruke je
častá a vedie k ischémii z vazospazmu [31•,32]; ten je možné
zvrátiť lokálnym podaním fentolamínu. Pružina EpiPenu®
(Dey Laboratories, Kalifornia, USA) je dostatočne silná, aby
pretlačila ihlu cez kosť článku prsta [33]. Bolo popísaných
veľa prípadov, kde bol adrenalín podaný rodičom alebo
učiteľom ako reakcia na paniku dieťaťa, ktorá vznikla len na
základe strachu z možnej začínajúcej reakcie. Jedna dávka
adrenalínu zvyčajne len zvýši paniku a nemá liečebný úči‑
nok, ale vyskytli sa prípady, kedy bol adrenalín podávaný aj
ďalej, čo v jednom prípade viedlo k tachyarytmii trvajúcej
niekoľko hodín, a čo je horšie, toto dieťa nemalo žiadne
dôkazy o prítomnosti alergie, a napriek tomu malo pred‑
písané pero.
Riešenie problému s podaním do prsta spočíva buď
v lepšom tréningu pacientov, alebo v zmene dizajnu auto­
injektora. Podľa mojich skúseností sú zranenia od pier akti‑
vovaných tlakom na ich distálnom konci menej časté ako
u pier aktivovaných na proximálnom konci, ale nenašiel
som žiadne publikované dôkazy.
Neskoré použitie autoinjektora
Oneskorené podanie adrenalínu sa považovalo za hlavnú
príčinu úmrtí pacientov. To sa môže stať u pacientov, ktorí
autoaplikátory majú, buď preto, že nemajú pri sebe pero,
alebo preto, že si liek aplikovali oneskorene, lebo dúfali, že
reakcia nebude vážna. Priebeh reakcie je nepredvídateľný
a stupňovanie príznakov môže byť postupné, ale aj náhle.
Pacienti celkovo považujú rozhodnutie, či už majú použiť
pero, za zložité a ich lekári im väčšinou nedajú jednoznačné
45
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
pokyny – najpravdepodobnejšie preto, že sami lekári ne­
vedia na túto otázku odpovedať [7•,11].
Takže kedy je správny čas na injekciu adrenalínu? Pa­
cienti bežne popisujú recidivujúce ľahké reakcie s prí­znakmi
v ústach alebo v hrdle alebo nauzeu. Pacient si nemusí byť
istý, či idú tieto príznaky skutočne na vrub reakcie, alebo či
sú dôsledkom strachu, že môže dôjsť k reakcii. Ako bolo
uvedené vyše, podanie adrenalínu môže v takejto situácii
zhoršiť panickú reakciu a môže viesť k pocitom sťaženého
dýchania a hyperventilácii. Preto nie je možné pacientom
jednoducho povedať, aby si vpichli adrenalín hneď, keď
majú pocit, že u nich dochádza k alergickej reakcii.
Pacientovi nie je možné ani povedať, aby si podal liek v si­
tuácii, keď si myslia, že zjedli potravinu, ktorá u nich vyvo‑
láva alergiu. Látka spôsobujúca reakciu býva vo všeobec‑
nosti nejasná, najmä v situácii, že väčšina pacientov sa vyhý‑
ba potravinám, o ktorých si myslia, že u nich vyvolajú reak‑
ciu. Dokonca aj v prípade fatálnych reakcií môže až konečná
analýza dokázať, že spúšťačom bola látka, ktorá v minulosti
vyvolala len minimálne príznaky. Až dokým nie je potrava
analyzovaná a nebola zistená precitlivenosť, je náhodná
chyba v konzumácii danej potraviny zvyčajne len teoretická
možnosť, a preto je v takom prípade málo dôvodov podať
autoinjekciu.
Okrem toho nie je ľahké definovať čas, kedy je „príliš
neskoro“. Úmrtia sa vyskytli aj po skorom podaní autoin‑
jekcie (napr. hneď ako osoba zbadala orech po zahryznutí
do čokolády alebo pocítila napätí na prsoch po náhodnom
vypití kravského mlieka). V takých prípadoch je potrebné
nájsť iný dôvod zlyhania liečby. Môže ísť o pomalé vstre‑
bávanie, rezistenciu na adrenalín, potrebu vyššej dávky
atď. Na druhej strane, keď sa pero použije po tom, ako
pacient skolabuje so zástavou dýchania alebo cirkulácie, je
možné ľahko stav považovať za dôsledok oneskoreného
podania.
Všetky tieto faktory vedú k záveru, že nebude možné
zostaviť jednoduchý algoritmus vhodný pre všetkých pa­
cientov. Skutočnosť, že skorá aplikácia adrenalínu znižuje
potrebu hospitalizácie po reakcii [34], znamená, že pacienti
si pravdepodobne liek často podávajú správne. Pacienti čas‑
to udávajú, že vedeli, že reakcia bude silná, ešte pred tým,
než sa objavili najťažšie príznaky, a preto si liek podali
v správnom čase.
Suboptimálne miesto podania
Aby sa adrenalín vstrebal optimálne, musí byť dávka apli‑
kovaná intramuskulárne. Bolusové intravenózne podanie
spôsobuje krátky, ale potenciálne nebezpečný nárast krvné‑
ho tlaku, subkutánna injekcia spôsobuje intenzívny va­
zospazmus v mieste vpichu, pretože adrenalín zostáva na
nejaký čas v podkožnom tkanive. Ukázalo sa, že vhodným
miestom vstrebávania adrenalínu sú extenzory stehna
(m. vastus lateralis) [35], ktoré sú zároveň našťastie aj mies‑
tom pre ľahkú aplikáciu autoinjekcie. V pokusoch so zvie‑
46
ratami však prietok krvi svalmi v prítomnosti adrenalínu
závisí od mnohých faktorov: cvičenie a vyšší vek vedú
k paradoxným reakciám na reaktivitu svalových ciev na
adrenalín [36•]. Predpokladá sa, že je potrebný ďalší
výskum, ktorý by preukázal, že sa adrenalín bude rovnako
dobre vstrebávať zo svalov stehna u starších pacientov
a u pacientov so sedavým spôsobom života.
Absorpciu adrenalínu môže tiež priamo ovplyvniť obezi‑
ta: u štíhlych mladých pacientov 16 mm dlhá ihla autoinjek‑
tora za normálnych okolností ľahko zabezpečí intramusku‑
lárne podanie (obr. 1A). Žiaľ stúpajúca incidencia obezity
spôsobuje, že ihla je často príliš krátka, aby dosiahla sval
(obr. 1B, 1C) [37]. Keďže toto mohla byť u niektorých pa­
cientov príčina zlyhania samoliečby [28••], nie je pochýb
o tom, že je treba zamyslieť sa nad tým, ako obéznym pa­
cientom zaistiť vhodný typ záchrannej liečby.
U pacientov, u ktorých sa uvažuje o autoinjekcii adrena‑
línu, je treba odporúčať rutinné meranie hrúbky subkután‑
neho tkaniva v predpokladanom mieste aplikácie, čo má
často prekvapivé výsledky: inak štíhli mladí chlapci môžu
mať v tomto mieste tukové podušky a naopak plnoštíhle
ženy môžu mať veľmi svalnaté stehná s malým množstvom
tuku. Merania by minimálne mali viesť k posúdeniu hrúbky
kože a podkožia v mieste vpichu. Táto sa často zle interpre‑
tuje, preto sú potrebné merania pomocou ultrazvuku alebo
magnetickej rezonancie. Jednou z možností pre pacientov
s príliš hrubou vrstvou podkožného tkaniva by mohla byť
posterolaterálna injekcia do lýtka (do oblasti m. gastro­
cnemius/soleus). Subkutánny tuk je tu často v tenkej vrstve
aj u ťažko obéznych pacientov a nie sú tu žiadne povrchové
tepny ani nervy, ktoré by sa mohli poškodiť, ale zatiaľ nebo‑
li publikované dôkazy o rýchlom vstrebávaní adrenalínu
z tejto oblasti. Poprípade je možné niektorých z týchto pa­
cientov naučiť používať vopred naplnenú injekčnú striekač‑
ku s dlhšou ihlou, ktorá by sa aplikovala na klasické miesto;
aj v takom prípade sú však potrebné ďalšie experimenty na
potvrdenie toho, či sa adrenalín na tomto klasickom mieste
u veľmi obéznych pacientov spoľahlivo vstrebáva.
Podanie správnej dávky
Terapeutické rozpätie adrenalínu je úzke, preto ľahko
dochádza k poddávkovaniu alebo predávkovaniu. Bežne
zavedená intramuskulárna dávka pre dospelého pri auto­
injekčnej aplikácii je 0,3 mg. Rovnaká dávka sa používa
pre deti s hmotnosťou nad 30 kg a dávka 0,15 mg/kg pre
deti s hmotnosťou 15–30 kg (ale pozri [38••] – diskusia
o vhodnejšom dávkovaní). V prípade liečby detí pod 15 kg
rodinnými príslušníkmi by mala rodina podstúpiť školenie
u špecialistu. Ten často konštatuje, že riziká predávkovania
pri použití 0,15 mg sú menšie než riziko neskorého poda‑
nia a aj menšie než chyby spôsobené snahou podať menšiu
dávku s použitím liekovky a injekčnej striekačky. Bolo by
výhodou, keby existoval širší výber dávok [39], ale v ta‑
kom prípade by sa lekár, ktorý liek predpisuje, musel
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
Obrázok 1 Magnetická rezonancia – sken zo stehna so siluetou
tréningového pera použitého ku stlačeniu povrchových tkanív
A
B
C
podrobiť školeniu, aby predpisoval pero so správnou dáv‑
kou lieku.
Ďalšie problémy sa môžu vyskytnúť u starších pacientov
s potravinovou alergiou. Ak sa ich svaly správajú analogicky
ku svalom pri testoch so staršími potkanmi [35], môže byť
vstrebávanie adrenalínu oneskorené. Inhibítory angiotenzín­
‑konvertujúceho enzýmu môžu vyvolať bradykinínom spô­
sobený opuch alebo zosilniť šok pri anafylaxii znížením
koncentrácie angiotenzínu II. Oba tieto účinky bývajú rela‑
tívne rezistentné voči adrenalínu. Avšak títo pacienti môžu
byť na druhej strane citlivejší k nežiaducim kardiorespirač‑
ným účinkom adrenalínu. Ak majú výraznú dýchavicu pri
chôdzi do prvého poschodia, pri indikácii adrenalínu je
potrebná opatrnosť. Riešením môže byť použitie najprv
pediatrickej dávky (0,15 mg), a až keď táto nie je účinná,
podá sa dávka pre dospelého.
Pacienti po použití autoinjektora občas udávajú bezpro‑
stredný vznik bolestí hlavy a zvracanie, ako aj silné palpitá‑
cie; tieto príznaky sú typické pre intravenózne podanie
bolusu adrenalínu. Intravaskulárna aplikácia pri použití
autoinjektora nie je pravdepodobná (p < 0,05), ale distribú‑
cia väčších žíl v mieste aplikácie injekcie môže byť na príči‑
ne ojedinelých prípadov vpichu hrotu ihly do žily. Informácie
od našich pacientov, ktorí používajú autoinjektory, sú v sú‑
lade s týmto názorom; predpokladá sa frekvencia asi 1 : 100
alebo väčšia.
Odporučenie aplikovať počas 5–10 minút druhú dávku,
ak prvá nebola terapeutická, nastoľuje otázku, koľko pier by
mal pacient nosiť pri sebe. Rovnako ako možná potreba
druhej dávky je častou situáciou nesprávne použitie jedného
alebo viacerých pier v prípade reakcie, preto by sa mohlo
uvažovať o potrebe troch alebo viacerých pier. Pacienti čas‑
to požadujú ďalšie perá, aby ich mohli mať doma a v škole
alebo doma a v práci, a tak mávajú často šesť alebo viac pier.
Správny postup pre takéto situácie môže byť tento: mať jed‑
no pero, nosiť ho vždy pri sebe a mať správny tréning na
jeho použitie. V tejto súvislosti môže byť užitočné pero, kto‑
ré by poskytlo druhú dávku. Pre pacientov, ktorí sú príliš
mladí na to, aby si nosili vlastné pero, môže byť vhodné mať
druhé pero aj v škole.
Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko adrenalínu
A – U zdravého dospievajúceho by 16 mm dlhá ihla dostatočne dosiahla do svalu.
B – Obézny pacient s anamnézou anafylaxie, tréningové pero pritlačené na
stehno. Napriek podrobnému tréningu na klinike je aplikácia pera príliš vzadu
oproti správnemu miestu vpichu. Ihla by musela byť vyše 35 mm dlhá, aby sa
dosiahla intramuskulárna aplikácia.
C – Ďalší pacient s anamnézou anafylaxie: tlačí tréningové pero do stehna
s napnutými svalmi v snahe stlačiť tukovú vrstvu a priblížiť hrot ihly ku svalu.
Táto stratégia môže byť úspešná, len keď je vzdialenosť svalu od kože minimál‑
ne väčšia než dĺžka ihly.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
Tricyklické antidepresíva, ako imipramín a amitriptylín,
ak sú podané vo vysokých dávkach, môžu pacientov pre‑
disponovať ku vzniku kardiálnych arytmií a pri súčasnom
podaní adrenalínu aj v nízkych dávkach. Kokaín vo forme
roztoku a inhalácie tiež zvyšuje arytmogenitu adrenalínu.
Hoci sa adrenalín považuje za rizikový v kombinácii
s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO), bol v liečbe
anafylaxie u pacientov užívajúcich tento liek opakovane
použitý [40]. Beta‑blokátory môžu po injekcii adrenalínu
vzostup krvného tlaku výrazne potencovať, pretože bránia
normálnej beta‑adrenergnej vazodilatácii v kostrových
svaloch.
47
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
U pacientov so sklonom k rozvoju kardiálnych arytmií
môže injekcia adrenalínu tieto arytmie vyvolať, najmä po
náhodnej intravenóznej aplikácii bolusu. Kým lekár pred­
píše autoinjektor s adrenalínom, mal by preskripciu u také‑
hoto pacienta vždy konzultovať s kardiológom a rozhodnúť,
či prínos prevyšuje u takéhoto pacienta riziko.
čiť, aby rozoznávali ďalšie rizikové faktory fatálnych reakcií,
ako sú okolnosti expozície (príležitostná konzumácia je viac
nebezpečná než bežné denné jedlá), exacerbácia astmy ale‑
bo ďalšie alergické príznaky [28••], a aby sa vo zvýšenej mie‑
re vyhýbali v týchto situáciách alergénom. Ak vezmeme do
úvahy údaje z tabuľky 2, je zníženie rizika expozície lepšou
stratégiou než viera v pomoc autoinjektora.
Suboptimálna denná liečba astmy
Z pacientov s potravinovou alergiou boli fatálne reakcie vo
veľkej miere zaznamenané u mládeže a mladých dospelých,
ktorí užívajú každodennú liečbu na astmu. Podobne ako pri
fatálnej astme býva fatálna potravinová alergia často spoje‑
ná s prebiehajúcou exacerbáciou alebo liečbou suboptimál‑
ne potlačujúcou príznaky astmy [28••], a skutočne pri väčši‑
ne úmrtí na potravinovú alergiu je hlavnou zložkou fatálnej
reakcie bronchospazmus a upchanie bronchiolov hlienom
[41]. Medzi pacientmi, u ktorých nebola samoliečba adrena‑
línom úspešná, sú pacienti, ktorí potrebovali časté a opako‑
vané inhalácie prípravku zmierňujúceho príznaky (krátko‑
dobo pôsobiaci b2‑agonista) [42]. Možným vysvetlením tejto
skutočnosti je, že dýchacie cesty týchto pacientov sa stali
rezistentnými voči účinku adrenalínu. Pred odporučením,
aby pacient pri sebe nosil adrenalín, je dôležité zabezpečiť
u astmatických pacientov optimálne potlačenie príznakov
astmy. V niektorých fatálnych prípadov pacienti buď vôbec
neužívali inhalačné kortikoidy, alebo ich nedávno vysadili
[28••], a tak je možné, že obmedzenie liečby astmy u pacien‑
tov s potravinovou alergiou by malo byť opatrnejšie než
u pacientov bez potravinovej alergie.
Záver
Nežiaduci dopad potravinovej alergie na kvalitu života
ostatných 99,9 % pacientov a ich rodín by mali minimalizo‑
vať nielen prevencia zriedkavého výskytu fatálnej reakcie,
ale aj celkové vedenie liečby tohto ochorenia. Kľúčom
k úspešnej liečbe je presná identifikácia spúšťačov reakcie,
súhrn rád, ako sa účinne vyhýbať konzumácii týchto spúšťa‑
čov, optimalizácia denného zvládania astmy, hypertenzie
a ďalších chorôb, ktoré by mohli zhoršiť závažnosť reakcií.
Posledným krokom, ak si to správne vyšetrený a plne infor‑
movaný pacient želá, by malo byť predpísanie záchranného
balíčka pripraveného podľa potrieb pacienta, za súčasného
opakovaného školenia a možnosti konzultácie lekára.
Poďakovanie
Poďakovanie si zaslúži dr. Richard Whitehouse za pomoc pri získaní
MR‑skenov pacientov z autorovho pracoviska a John de Mora
Mieszkowski za informácie o predaji a distribúcii prípravku Anapen®.
Odkazy a odporučená literatúra
Dokážeme predpisovať autoinjektor
s adrenalínom cielenejšie?
Bolo publikovaných niekoľko stratégií na správne rozhodo‑
vanie o tom, kto by mal mať predpísaný adrenalín na samo‑
liečbu: Newcastle, Veľká Británia [43], pre deti EAACI Task
Force on Anaphylaxis in Children [44•] a odporúčania, kto‑
ré vypracovala Section on Allergy and Immunology,
American Academy of Pediatrics [37]. Prieskumy u pediat‑
rov [45] a praktických lekárov ukázalo slabé znalosti o tom,
kto by mal mať predpísaný autoinjektor. Publikované odpo‑
rúčania uvádzajú ako dôvod preskripcie autoinjektora pred‑
chádzajúce ťažké reakcie, idiopatickú anafylaxiu a anamné‑
zu astmy. Väčšina pacientov zomierajúcich na potravinovú
alergiu však doteraz ťažkú reakciu nemala. Sú známe ďalšie
rizikové faktory, vrátane nízkej koncentrácie angiotenzín­
‑konvertujúceho enzýmu [46•] alebo nízkej koncentrácie
faktora acetylhydrolázy aktivujúceho doštičky [47•], ako aj
povaha alergénu (napr. vlašské orechy a para orechy spôso‑
bujú závažnejšie reakcie ako arašidy [46•]; vo Veľkej Británii
zomiera väčšie percento pacientov s alergiou na vlašské ore‑
chy a para orechy v porovnaní s pacientmi s alergiou na
arašidy). Tieto a ďalšie faktory sa môžu časom stať súčasťou
štandardnej indikácie autoinjektora. Pacientov možno nau‑
48
Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado­
vého článku sú označené nasledovne:
• = významné,
• • = mimoriadne významné.
1. Yunginger JW, Sweeney KG, Sturner WQ, et al. Fatal food‑induced anaphy‑
laxis. JAMA 1988;260:1450–1452.
2. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near‑fatal anaphylactic
reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992;327:
380–384.
3. Simons FE, Chan ES, Gu X, Simons KJ. Epinephrine for the out‑of‑hospital
(first‑aid) treatment of anaphylaxis in infants: is the ampoule/syringe/­needle
method practical? J Allergy Clin Immunol 2001;108:1040–1044.
4. Lockey SD. A new method of administering aqueous epinephrine: the
EpiPen, an automatic syringe. J Asthma Res 1980;17:153–155.
5. Simons FE. Lack of worldwide availability of epinephrine autoinjectors for
outpatients at risk of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:
534–538.
6. Shek LP, Lee BW. Food allergy in Asia. Curr Opin Allergy Clin Immunol
2006;6:197–201.
7. Allen CW, Campbell DE, Kemp AS. EpiPen use in children with food aller‑
gies. Med J Aust 2007;187:542.
• Článok s ďalšími štatistickými údajmi, ktorý poukazuje na potrebu dlhodo‑
bej podpory a tréningu rodín, v ktorých je potrebný autoinjektor.
8. Mehr S, Robinson M, Tang M. Doctor: how do I use my EpiPen? Pediatr
­Allergy Immunol 2007;18:448–452.
• Prieskum o znalosti problematiky autoinjektorov u pediatrov pracujúcich
v nemocniciach, ktorý ukázal, že len malý počet lekárov dáva pacientovi
správne pokyny.
9. Sicherer SH, Forman JA, Noone SA. Use assessment of self‑administered
epinephrine among food‑allergic children and pediatricians. Pediatrics
2000;105:359–362.
10. Pouessel G, Deschildre A, Castelain C, et al. Parental knowledge and use
of epinephrine auto‑injector for children with food allergy. Pediatr Allergy
Immunol 2006;17:221–226.
11. Ferreira MB, Alves RR. Are general practitioners alert to anaphylaxis diag‑
nosis and treatment? Allerg Immunol (Paris) 2006;38:83–86.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey
12. Grouhi M, Alshehri M, Hummel D, Roifman CM. Anaphylaxis and epineph‑
rine auto‑injector training: who will teach the teachers? J Allergy Clin Im‑
munol 1999;104:190–193.
13. Ratnaweera D, von Trilsbach J, Rangasami J, et al. Audit of nurse‑led train‑
ing for EpiPen in a District General Hospital. Allergy 2006;61:1019– 1020.
14. Arkwright PD, Farragher AJ. Factors determining the ability of parents to
effectively administer intramuscular adrenaline to food allergic children.
­Pediatr Allergy Immunol 2006;17:227–229.
15. Ewan PW, Clark AT. Efficacy of a management plan based on severity as‑
sessment in longitudinal and case‑controlled studies of 747 children with
nut allergy: proposal for good practice. Clin Exp Allergy 2005;35:751–756.
16. Simons FE, Gu X, Simons KJ. Outdated EpiPen and EpiPen Jr autoinjec‑
tors: past their prime? J Allergy Clin Immunol 2000;105:1025–1030.
17. Pumphrey RS, Duddridge M, Norton J. Fatal latex allergy. J Allergy Clin
­Immunol 2001;107:558.
18. Rawas‑Qalaji MM, Simons FE, Simons KJ. Sublingual epinephrine tablets
versus intramuscular injection of epinephrine: dose equivalence for poten‑
tial treatment of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:398–403.
19. Simons FE, Gu X, Johnston LM, Simons KJ. Can epinephrine inhalations
be substituted for epinephrine injection in children at risk for systemic ana‑
phylaxis? Pediatrics 2000;106:1040–1044.
20. Teufel M, Biedermann T, Rapps N, et al. Psychological burden of food
­allergy. World J Gastroenterol 2007;13:3456–3465.
• Štúdia ohľadom psychických aspektov pri objavení sa príznakov v súvis‑
losti s alergiou na potraviny. Poskytuje užitočný pohľad na problémy, odde‑
ľuje psychické mechanizmy od imunologických.
21. Marklund B, Wilde‑Larsson B, Ahlstedt S, Nordström G. Adolescents’ experi‑
ences of being food‑hypersensitive: a qualitative study. BMC Nurs 2007;6:8.
• Pokus pochopiť psychické aspekty potravinovej alergie medzi mládežou.
22. Marklund B, Ahlstedt S, Nordström G. Food hypersensitivity and quality of
life. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:279–287.
• • Užitočný prehľad, ako potravinová alergia ovplyvňuje kvalitu života.
23. Kemp AS. EpiPen use: good clinical practice. J Paediatr Child Health
2004;40:72–74.
24. Dubois AE. The Epipen: panacea or double‑edged sword? Curr Opin Al‑
lergy Clin Immunol 2006;6:278.
25. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction?
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:285–290.
26. Johnson TL, Parker AL. Rates of retrieval of self‑injectable epinephrine
prescriptions: a descriptive report. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:
694–697.
27. Avery NJ, King RM, Knight S, Hourihane JO. Assessment of quality of life
in children with peanut allergy. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:378–382.
28. Pumphrey RS, Gowland MH. Further fatal allergic reactions to food in the
United Kingdom, 1999–2006. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1018–1019.
• • Register fatálnych prípadov anafylaxie vo Veľkej Británii poskytuje podrob‑
ný prehľad o zlyhaní autoinjektora a o fatálnej alergii na potraviny.
29. The Stationery Office Limited. The Prescription Only Medicines (Human
Use); 1997. Order No. 1830. http://www.opsi.gov.uk/si/si1997/19971830.htm.
30. Caffrey SL, Willoughby PJ, Pepe PE, Becker LB. Public use of automated
external defibrillators. N Engl J Med 2002;347:1242–1247.
31. Singh T, Randhawa S, Khanna R. The EpiPen and the ischaemic finger. Eur
J Emerg Med 2007;14:222–223.
• Jedna z mnohých správ o náhodnom intradigitálnom podaní adrenalínu.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49
32. Turner MJ, Purushotham AD. Accidental Epipen injection into a digit: the
value of a Google search. Ann R Coll Surg Engl 2004;86:218–219.
33. Schintler MV, Arbab E, Aberer W, et al. Accidental perforating bone injury
using the EpiPen autoinjection device. Allergy 2005;60:259–260.
34. Gold MS, Sainsbury R. First aid anaphylaxis management in children who
were prescribed an epinephrine autoinjector device (EpiPen). J Allergy Clin
Immunol 2000;106:171–176.
35. Simons FE, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in adults: intramuscular
versus subcutaneous injection. J Allergy Clin Immunol 2001;108:871–873.
36. Donato AJ, Lesniewski LA, Delp MD. Ageing and exercise training alter ad‑
renergic vasomotor responses of rat skeletal muscle arterioles. J Physiol
2007;579 (Pt 1):115–125.
• Táto štúdia so zvieratami vyzdvihuje potrebu ďalšieho skúmania vstrebávania
adrenalínu u starších pacientov a pacientov so sedavým spôsobom života.
37. Song TT, Nelson MR, Chang JH, et al. Adequacy of the epinephrine auto‑
injector needle length in delivering epinephrine to the intramuscular tis‑
sues. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:539–542.
38. Sicherer SH, Simons FE, Section on Allergy and Immunology, American
Academy of Pediatrics. Self‑injectable epinephrine for first‑aid manage‑
ment of anaphylaxis [review]. Pediatrics 2007;119:638–646. [Oprava v ča‑
sopise Pediatrics 2007;119:1271 – v pôvodnom texte uvedená chybná
dávka.]
• • Ide o základnú publikáciu pre každého, kto vedie liečbu detí s anafylaxiou.
39. Simons FE, Peterson S, Black CD. Epinephrine dispensing for the out­
‑of‑hospital treatment of anaphylaxis in infants and children: a popula‑
tion‑based study. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:622–626.
40. Fenwick MJ, Muwanga CL. Anaphylaxis and monoamine oxidase inhibi‑
tors: the use of adrenaline. J Accid Emerg Med 2000;17:143–144.
41. Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic
­reactions. J Clin Pathol 2000;53:273–276.
42. Pumphrey RS, Nicholls JM. Epinephrine‑resistant food anaphylaxis. ­Lancet
2000;355:1099.
43. McLean‑Tooke AP, Bethune CA, Fay AC, Spickett GP. Adrenaline in the
treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 2003;327:1332–1335.
44. Muraro A, Roberts G, Clark A, et al., EAACI Task Force on Anaphylaxis in
Children. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of
the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy
2007;62:857–871.
• Medzi rôznymi aspektmi vedenia liečby anafylaxie vymenúva toto oficiálne
stanovisko pracovnej skupiny pohľad na indikácie predpísania autoinjekto‑
ra u detí.
45. Krugman SD, Chiaramonte DR, Matsui EC. Diagnosis and management of
food‑induced anaphylaxis: a national survey of pediatricians. Pediatrics
2006;118:e554–e560.
46. Summers C, Pumphrey RSH, Woods CN, et al. Factors predicting anaphy‑
laxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center.
J Allergy Clin Immunol 2008;121:632–638.
• Táto štúdia popisuje faktory spojené s ťažkými reakciami, vrátane typu
alergénu, prejavov atopie a sérových koncentrácií angiotenzín‑konvertujú‑
ceho enzýmu.
47. Vadas P, Gold M, Perelman B, et al. Platelet‑activating factor, PAF acetyl‑
hydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008;358:28–35.
• Táto štúdia popisuje nový ukazovateľ ťažkej anafylaxie.
49

Podobné dokumenty

Fulltext PDF

Fulltext PDF LTRA – montelukast – potlačuje u dětí projevy EIA [43,44•]. De Benedictis a spol. [44•] prokázali, že při podávání monte‑ lukastu nedochází z hlediska jeho působení na EIA k rozvoji tolerance, avša...

Více

Diagnostika potravinové alergie: vědecké i neověřené metody

Diagnostika potravinové alergie: vědecké i neověřené metody dráždivého tračníku [39]. Pacienti byli randomizováni do skupiny s dietou, z níž byly vyloučeny všechny potraviny, proti kterým měli zvýšené koncentrace IgG, nebo do skupiny držící falešnou dietu, ...

Více

Nemocní s průlomovou bolestí si umějí vážit života

Nemocní s průlomovou bolestí si umějí vážit života ných uvedly, že maximálního efektu léčiva bylo dosaženo během 30 minut po  jeho aplikaci; nástup reakce léku byl pacienty s  předchozí zkušeností s  jinými příprav‑ ky hodnocen jako rychlejší v 88 ...

Více

Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu

Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu nevylučují přítomnost astmatu. Při trvající klinické nejistotě je vhodné provedení bronchokonstrikčního testu. ● K potvrzení přítomnosti eozinofilního typu zánětu má významný praktický přínos vyšet...

Více

příbalová informace: informace pro uživatele

příbalová informace: informace pro uživatele u Vás nebo Vašeho dítěte vyvine kombinace příznaků, jako je chřipkové onemocnění, mravenčení nebo necitlivost v rukou či nohou, zhoršení plicních příznaků a/nebo vyrážka, musíte se obrátit na svého...

Více

Zprávy APZL (2/2015)

Zprávy APZL (2/2015) V tomto čísle Zpráv APZL se věnujeme odbornému tématu – genetic(Motto: Papež František požehnal geneticky modifikované zlaté rýži.) kým modifikacím u rostlin a neuvěřitel□ Ing. Lenka Švábová, Ph.D....

Více

první linie_2_2012

první linie_2_2012 stránkách SVL – byl založen touto společností. V  roce 2002 vytvořila a začala tento časopis vydávat naše firma Practi­cus s.r.o. a nabídli jsme v něm určitý, striktně omezený prostor pro prezentac...

Více

13. ročník (květen 2014) - 16. Setkání lékařů ČR a SR v Litomyšli

13. ročník (květen 2014) - 16. Setkání lékařů ČR a SR v Litomyšli Vysvětlivky: BHR – bronchiální hyperreaktivita, *zlepšení statisticky signifikantní, **zlepšení statisticky vysoce signifikantní

Více

Kassa - 2007.ppt [Režim kompatibility]

Kassa - 2007.ppt [Režim kompatibility] Vliv farmakologické profylaxe na terapeutickou účinnost antidot v případě otravy myší somanem Pretreatment

Více