3:1

Vrozené x naučené v chování
Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch
Cyril Höschl
www.hoschl.cz
Národní ústav duševního zdraví
Psychiatrické centrum Praha
& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
D
NU Z
NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
Košice, 8.11.2013
Vrozené x naučené v chování
aneb
„Po kom to dítě je?“ a „Kdo za to může?“
Národní ústav duševního zdraví
Psychiatrické centrum Praha
& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
D
NU Z
NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
Košice, 8.11.2013
Mendelovy hráchy
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
ČČ
bb
Čb Čb bČ bČ
3:1
ČČ Čb bČ bb
Mendelovy hráchy
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
ČČ
bb
Čb Čb bČ bČ
1:2:1
ČČ Čb bČ bb
Mendelovy hráchy
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
ČČ
bb
Hardy-Weinbergův zákon
bb
Čb Čb
3:1
ČČ Čb bČ bb
Čb
ČČ
p² + 2pq + q² = 1
Populační riziko
Celoživotní riziko schizofrenie
48
Monozygotické dvojče
17
Dizygotické dvojče
13
Sourozenec
4
Synovec, neteř
2
Strýc, teta
1
Populace
0
20
40
Riziko (%)
60
Populační riziko
Porodnost v SRN
Závěr:
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Počet hnízdících čápů
Genetické riziko
Dysbindin
Neuregulin 1
DAAO
G72
Chromozom 6
Chromozom 8
Chromozom 12 Chromozom 13
G72/G30
BDNF
COMT
(PIP5K)
(PRODH)
RGS4
Dysbindin
DISC1
NRG1
G72/G30
BDNF
COMT
(PIP5K)
(XBP1)
(SERT)
Prominent psychotic
Vztah mezi kandidátnímiand
geny
a klinickým
fenotypem. Elipsy
affective
features
znázorňují překrývající se sety genů: geny ovlivňující rozvoj
SCH, geny pro poruchy s psychotickými a afektivními
symptomy a geny ovlivňující poruchy nálady.
(Upraveno podle Craddock et al., 2006)
Paměť -LTP
Paměť -LTP
Neuronální vývoj, synaptogeneze, myelinizace
Metabolismus
katecholaminů
Glutamátergní transmise
Metabolismus
katecholaminů
Odpověď Glu-transmise
na stress
Reuptake
serotoninu
Odpověď
na stress
Psychiatrická genetika
Otázky
Metody
Je onemocnění familiální?
Rodokmeny
Jak se podílí geny a jak prostředí?
Dvojčecí studie,
adoptivní studie
Jsou psychiatrické poruchy
geneticky heterogenní?
Rodokmeny, dvojčecí
a adoptivní studie
Jaký je způsob přenosu?
Segregační analýza
Kde je gen lokalizován?
Studie vazby,
asociační studie
Jaké jsou mechanismy prevence?
Epidemiologické aj.
studie
Psychiatrická genetika
Počet párů: 169/162 444/653 115/184 85/67 45/36 259/424 199/201
Konkordance dvojčat
0.8
Jednovaječná
Dvouvaječná
0.6
0.4
0.2
Mental disorders and genetics. Nuffield Council on Bioethics 1998.
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění
VG genetické faktory
VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
Heritabilita
ASD: poruchy autistického spektra
H2Alzheimerova
[0,1]
AD:
demence
ADHD:
Porucha
pozornosti s hyperaktivitou
H2 = 0
úder blesku
AN:
nervosa
H2Anorexia
= 1 krevní
skupina
ALC: závislost na alkoholu
BIP: Bipolární porucha
BRCA: Karcinom prsu
CD: Crohnova nemoc
MDD: Velká depresivní porucha
NIC: závislost na nikotinu
SCZ: Schizofrenie
T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění
VG genetické faktory
VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
Heritabilita
ASD: poruchy autistického spektra
AD: Alzheimerova demence
ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou
AN: Anorexia nervosa
ALC: závislost na alkoholu
BIP: Bipolární porucha
BRCA: Karcinom prsu
CD: Crohnova nemoc
MDD: Velká depresivní porucha
NIC: závislost na nikotinu
SCZ: Schizofrenie
T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
ASD, SCZ, BIP, ADHD a MDD  rizikové
alely genů regulujících influx kalcia.
Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium.
The Lancet, February 28, 2013
POLYMORFISMUS
MUTACE
„COPY NUMBER“
EPIGENETIKA
GENY
VÝŽIVA
NEMOC
TOXINY, INFEKCE
VÝCHOVA
VRSTEVNÍCI
PROSTŘEDÍ
ŠKOLA
MEDIA
KULTURA
ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI
Rudolf Uher, King’s College London: Gene-Environment Interactions, FEAM autumn conference Prague, Sept 18, 2009
Prostředí X genetická vloha
Heredita
Gen X
Genové exprese
Časné období Prostředí A Prostředí B
Dospělost
Protein
Fenotyp
 aktivní XA  aktivní XB
HODNĚ
A
MÁLO
B
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
CRF
GR mRNA
Suprese ACTH
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
strach
zvídavost
o
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
Stres, strach, nezájem, Odolnost, odvaha, zvídavost,
horší výkon v bludišti lepší výkon v bludišti
Vzorec je stejný u matek i potomků!
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Adoptivní studie
Hodně lízací matka
Málo lízací matka
HH
HM
MH
MM
H
H
M
M
Meaney 1999
Jak maminky programují genom
serotonin
Mazlení (LG)
Demetyláza
Proteinkináza A
Nervový růstový faktor
Hodně lízací
Málo lízací
Meaney and Szyf, TRENDS
in Neurosciences, 28,2005;9
Domény kauzality a interakce faktorů
Dysforie
Aktivace
stresové
osy
Depresogenní
kognitivní
schémata
Deplece
monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD
KBT
Synch
Domény kauzality a interakce faktorů
Dysforie
Aktivace
stresové
osy
Depresogenní
kognitivní
schémata
Deplece
monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD
KBT
Synch
Kognitivní cykly: zranitelné
Negativní události
Negativně zkreslené
hodnocení
Pokleslá nálada
Neuroticismus
Pozitivní rodinná anamnéza
Negativní vzpomínky
Negativní schemata
Klinická deprese
V minulosti jsem udělal tolik chyb
Cokoliv dělám, špatně skončí
Nemám nikoho blízkého
Cokoliv dělat dá strašné úsilí
Žádná naděje není
Domény kauzality a interakce faktorů
Dysforie
Aktivace
stresové
osy
Depresogenní
kognitivní
schémata
Deplece
monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD
KBT
Synch
Sebevražedné
chování
Suicidal
Behavior
Ernest Hemingway:
Hemingway: Rodinný
Ernest
Familystrom
Tree
Clarence
1928
Clarence
zastřelením
1928: gunshot
Marceline
Marcelline
Ernest
Ernest
 1961
1961:
gunshot
zastřelením
Ursula
Ursula
1966
předávkování
1966: overdose
John H.N.
Gregory H.
Patrick
Leicester
Leicester
1982
zastřelením
1982: gunshot
Madalaine
Madelaine
Carol
Margaux
Margaux1996
1996:
overdose
předávkování
Mariel
Ernest
Marcelline
Sunny
Ursula
Joan
C.E. Hemingway Grace
Neuroticismus a riziko deprese
Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517)
tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí
Riziko nástupu Velké deprese
ve 2-měsíčním období
Muži
Ženy
Velmi nízký
neuroticismus (-2SD)
Nízký neuroticismus (-1SD)
Průměrný neuroticismus
Vysoký neuroticismus
(+1SD)
Velmi vysoký
neuroticismus (+2SD)
žádná
malá
Středně
nízká
Středně
vysoká
těžká
žádná
malá
Středně
nízká
Středně
vysoká
Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události
těžká
Kendler et al, 2004
Co může být neurobiologický
základ neuroticismu?
Jak rozpoznáváme emoce v tvářích…..
Viz též Catherine Harder, ECNP 2013
Rozpoznávání výrazů tváře
vyděšený
zlostný
málo
zhnusený
středně
vysoce
Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)
Experiment
• Studenti bez osobní či rodinné anamnézy
deprese
• Vysoké skóre neuroticismu
• Nízké skóre neuroticismu
• Bez rozdílu věku a sociálního prostředí
Měření mozkové aktivity pomocí fMRI
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
Větší odpověď pravé amygdaly na
FIXACE STRACHU vyděšené tváře
Vysoký N
Nízký N
Procento změny BOLD signálu
L
L
R
Středně: vyděšený
šťastný
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje
Procento změny BOLD signálu
Vyděšený málo
středně
Vysoký N
Nízký N
vysoce
Zpětné maskování

0
30 ms
Zpětné maskování
?

0
30 ms
Arachnofobie
Maskované obrázky pavouků (30 ms)
zvýšily kožní vodivost u
arachnofobiků.
 Bez efektu u kontrol (fobie z hadů)
Autonomní reakce na hrozbu probíhá
i bez sémantického uvědomění!
Ohman 1994

Zpětné maskování: uspořádání
Neutrální cílové tváře:
• Pokyn: Zmačkněte 1, uvidíte-li cílový obličej, 2 pro jiný obličej
Smutný
Neutrální
Šťastný
N
26 ms
104 ms
Neutrální
N
26 ms
10-13 s
ISI 10-13s
Interval mezi stimuly
Neutrální Neutrální
MUŽ
N
N
Neutrální Neutrální
ŽENA
N
N
104 ms
10-13 s
ISI 10-13s
Interval mezi stimuly
10-13 s
Interval mezi stimuly
Podle Drevetse, 2009 a 2010
„Bias“ emočního zpracování se v lat. amygdale
objevuje automaticky!
t – hodnota
Podle Drevetse 2010
Kontroly
N=25
rMDD-remise N=16
dMDD-deprese N=22
X= -26, Y= -3, Z= -15
Smut Neut - Šťast Neut
0.4
Šťast Neut- Neut Neut
Smut Neut - Neut Neut
0.3
0.3
0.25
0.3
0.2
0.2
0.2
0.15
0.1
0.1
0
0.05
0.1
0
0
-0.1
-0.1
-0.05
-0.2
-0.2
-0.1
-0.3
-0.15
-0.3
Kontroly rMDD dMDD
Kontroly rMDD dMDD
Kontroly rMDD dMDD
x= -26, y= -3, z= -15
x= -26, y= -3, z= -15
x= -28, y= 1, z= -15
Zkreslení automatického emočního zpracování
se u deprese upravuje s účinnou léčbou
x= -26, y= -1, z= -18
Smut N - NN
0.4
x= -22, y= - 4, z= - 12
0.25
Šťast N - NN
0.2
0.3
0.15
0.2
0.1
0.05
0.1
0
0
-0.05
-0.1
-0.2
-0.1
Před
Po
-0.15
Před
Po
Podle Drevetse 2010
Kaskáda mechanismu odměny
hypotalamus
5-HT
stimulace
inhibice
sb. nigra
GABA
ENK
VTA
Ventrální tegmentální
DA
oblast
amygdala
DA
nc.accumbens
D2
DA
ODMĚNA
hipokampus
DA
D2
ODMĚNA
Blum et al.,1996
Syndrom narušené závislosti na odměně
Populace
Alkoholici
Non- alkoholici
Kokainisté
Bez návyku
Kokainisté+ rizika 1
Kuřáci 2
Obézní
Neobézní
Obézní+ rizika 3
Obézní+ faktory 4
Obézní+ alkoh.+ drogy
Hráči
Hráči + drogy
Sy poruch pozornosti
Děti bez syndromu
Sy Gilles de la Tourette
Mladiství násilníci
1
2
3
4
Výskyt alely A1 (%)
69
20
52
21
87
48
45
19
viz obézní
85
82
51
76
49
27
45
60
Autor
Blum et al.1990
Noble et al.1993
Noble et al.1994
Noble et al.1994
Comings et al.1993
Blum et al.1996
Comings et al.1996
Comings et al.1991
Comings et al.1991
Blum, nepubl.
Alkoholismus rodičů+drogy; potence drogy (intranasální); poruchy chování v dětství
fA1 věk kuřáctví; kuřáci>bývalí kuřáci>nekuřáci
Vyšší cholesterol, hypertenze
Obezita rodičů, pozdní nástup obezity, preference sladkého.
Höschl
Syndrom narušené závislosti na odměně
Adiktivní
chování
 Alkohol
 Drogová
závislost
Impulzivní
chování
Poruchy
osobnosti
Kompulzivní
chování
 Sy poruch
pozornosti
 Kouření
 Touretteův
sy
 Obezita
 Autismus
 Deviantní
sexuální
chování
 Patologické
hráčství
Höschl
 Poruchy
chování
 Antisociální
osobnost
 Agresivní
chování
Blum et al., 1996
SCH soubor:
GM TG+ < TG– : bilat. nc caudatus,
stř. cingulum, talamus, okcipitální
kůra a levé cerebellum.
GM TG+ > TG– : 0
Kontroly:
GM TG+ < TG– : 0
GM TG+ > TG– : 0
Regionální redukce objemu šedé hmoty u schizofrenie u celého souboru, T. gondii (TG) pozitivní a T. gondii negativní subjekty.
Signifikantní nálezy (p≤0.05, FWE, cluster 50 voxelů) jsou zobrazeny na ad hoc specifickém 3D templátu a zprůměrovaných řezech.
Legenda: L či R, levá či pravá hemisféra; sch či con, schizofrenie či kontrolní subjekty, sloupec v pravém dolním rohu jsou T hodnoty
pro řezy.
Horacek et al., WJBP, 2012;13, 7: 501-509
Souhrn: latentní toxoplazmóza 
redukce šedé hmoty u SCH, ale
nikoli u kontrol
Lokální maxima redukce šedé hmoty
odpovídají předchozím studiím
uuschizofrenie (Fornito et al. 2009; Glahn et al. 2008)
T. gondii může být na pozadí některých
(ne-li všech) rozdílů vvmorfometrii šedé
hmoty u SCH
Závěr
• Ani geny ani životní události (traumata) nevysvětlí
příčiny hlavních duševních poruch
• Teprve jejich společné vyhodnocení dává významný
signál:
Geny+infekce(?)+kanabis+?=schizofrenie
Geny+stres+traumata=deprese
Geny+sociální učení=úzkost
Geny+prostředí=alkoholismus
atd.
• V interakci genů a prostředí zřejmě platí dvojí
prostředí
kvantifikace geny prostředí
= geny
• Vztah mezi geny a chováním je asi jako mezi
tělesnou výškou a schopností hrát košíkovou