Imunitní systém

Imunitní systém, transplantace
Imunita
• Schopnost organizmu bránit se proti
antigenům – z vnějšího i vnitřního
prostředí
• Spouští imunitní odpověď
• Řídí ji imunitní systém
Imunitní systém
• Zajišťuje integritu organizmu
• Rozeznávání a odstraňování
– nefunkčních složek organizmu – buňky staré,
mrtvé, nádorové, nemocné nebo tělu cizí
– parazitujících mikroorganizmů
– cizorodých makromolekulárních látek
(proteiny, polysacharidy
• Obranyschopnost X autotolerance
Antigen
• Molekula, na kterou je organizmus
schopen zareagovat specifickou imunitní
reakcí
• Cizí
• Vlastní – autoantigen
• Většinou na ně nereaguje - imunotolerance
• Nadměrná reakce – poškození orgánů autoimunitní choroba
Prezentace antigenu
MHC (major histocompatibility complex)
• MHC I receptory – mají je všechny jaderné
buňky
– prezentace cytosolických proteinů (peptidy buňce
vlastní + peptidy virů a bakterií žijících v cytosolu) 811 aminokyselin
– receptory na povrchu Tc lymfocytů – rozeznávají
peptid i MHC receptor
aktiv. CD8+ T lymfocytů
• MHC II receptory– 1.antigen-prezentující buňky;
2. neprofesionální – epitelové, endotelové b.
– prezentace peptidů z prostředí mimo buňku
– 12-25 aminokyselin, vyšší citlivost
komplex antigenu s MHC II receptorem – aktiv.T
CD4+ lymfocytů
B-lymfocyty
MHC receptory –
glykoproteiny
Imunita – 3 složky
• 1. linie – vnější - ochranné bariéry (kůže +
sliznice + jejich výměšky)
• 2. linie – nespecifická odpověď (fagocytóza) –
leukocyty (dendritické buňky, makrofágy, granulocyty,
NK buňky) + antimikrobiální proteiny – zánět
• 3. linie – specifická odpověď - T-lymfocyty, Blymfocyty - protilátky
Dělení imunity - podle specifity
• Vrozená = nespecifická - buněčná i látková
složka – fagocyty (makrofágy a neutrofily),
role sliznic a pokožky
• Adaptivní = získaná = specifická - stykem s
infekcí
– Antigeny na MHC II receptorech – specifická
imunitní odpověď (déle trvá)
– Imunologická paměť
– buněčná i látková složka – T-lymfocyty + Blymfocyty – protilátky!
- podle povahy imunitní obrany
• Buněčná - buňky – leukocyty, lymfocyty
– Autoimunita X imunodeficience
• Látková – humorální
– B lymfocyty – protilátky – imunoglobuliny
– Komplement - vrozený
– Interferony
1. Imunita kůže
• Nespecifické bariérové
mechanizmy
• Výkonný imunitní systém
– Nespecifické imunitní
mechanizmy
• Keratinocyty – sekrece IL,
chemokinů, IFN, TNF,TGF; za
určitých okolností i exprese MHC II
– specifické imunitní mechanizmy
• Langerhansovy buňky – nezralé
dendritické buňky, styk s infekcí antigen na MHC II, do spádové
uzliny
2. Fagocytóza
Specifická
imunita
Lymfocyty – buněčná imunita
• Vyzrávají v primárních lymfatických
orgánech (thymus, kostní dřeň)
• Imunitní dozor
• Stálá cirkulace krev – tkáň – lymfatické
cévy – krev
• B-lymfocyty, T-lymfocyty
T lymfocyty
• T-lymfocyty - buňkami
zprostředkovaná specifická
imunita; rozpoznávají
antigen pomocí TCR
receptorů
– Kostní dřeň – brzlík
- Pomocné Th lymfocyty - regulační funkce
- Cytotoxické Tc lymfocyty – ničí buňky –
CD8+, CD4+
- NK buňky
- Paměťové T-lymfocyty
B lymfocyty
• Specifická, protilátkami zprostředkovaná
imunitní odpověď
• Imunitní pamět; očkování
• Zrání – přeskupování v DNA - konkrétní,
neměnná produkce Ig
• Rozpoznání antigenu – (BCR – imunoglobulin) –
pomnožení a přeměna na plazmatický Blymf. –
produkce velkého množství protilátek
• Opsonizace ---- fagocytóza
Opsonizace
• navázání určitých
látek na povrch
antigenu, které
navozuje jeho
fagocytózu imunitními
buňkami. Látky, jež
se na povrch antigenů
vážou, se nazývají
opsoniny –
imunoglobuliny, C3b
částice komplementu
Imunoglobuliny
• IgG – nejčastější, přechází přes
placentu; označení patogenů,
aktivátor komplementu
• IgA – v sekretech sliznic,
opsonizace
• IgM – primární imunitní odpověď,
opsonizace, druhý nejčetnější
• IgD – málo, funkce neznámá
• IgE –na membráně granulocytů a
žírných buněk, ochrana proti
parazitům, neaktivuje komplement,
alergie
Imunita
• Látková – humorální
– protilátky – imunoglobuliny – IgM; IgG; IgA;
IgE
– komplement – nejrozsáhlejší efektorový
systém imunity; 30 membránových a
sérových proteinů; propojuje f-ce přirozené a
specifické imunity – zabíjí mikroorganizmy,
usnadňuje fagocytózu - opsonizace, vyvolává
zánět; kaskádový sled – 10 stupňů
– interleukiny
Hlavní rysy imunitního systému
• Specificita rozpoznávání – vazebné místo
rozpoznávací molekuly lymfocytu detekují i
nepatrné rozdíly v antigenu
• Diverzita – generování velkého množství genů
pro vazebná místa – množství klonů lymfocytů –
rozpoznání většiny cizích molekul
• Imunologická paměť – dlouhodobé přežívání
klonů lymfocytů – rychlá reakce při opakovaném
kontaktu (očkování)
Očkování
• Imunoprofylaxe
– Aktivní imunizace - podání antigenu – vakcína
– Pasivní imunizace – vytvořené protilátky –
hyperimunitní séra
• Účinná a neškodná
• Převaha Th1 nebo Th2 odpovědi
• Živé vakcíny – oslabené kmeny, antigenní
podobnost
• Mrtvé vakcíny – celá baktérie nebo toxin
• Rekombinantní vakcíny – přenos genu do jiného
organizmu
Alergie
• Alergen – exogenní antigen
(glykoproteiny, proteiny), který vyvolá
reakci imunitního systému
zánět
• Aktivace protilátek IgE
• Nepřiměřená reakce imunitního systému
– Zduření sliznice
– Zúžení průdušek
astmatický záchvat
– Kožní reakce, ekzém
– Anafylaktický šok
Autoimunitní onemocnění
• Reakce imun.systému na struktury
organizmu vlastní
• Imunitní odpověď na vlastní antigeny
• Mutace v genomu, špatná f-ce hormonů
• Vliv infekce, UV záření, léky
• Roztroušená skleróza, revmatoidní
artritida
AIDS
• Syndrom získaného selhání imunity, 1981
• Virové onemocnění – poškození
imunitníhosystému
– Přenos krví
– Sexuální přenos
– V těhotenství z matky na dítě
• Inkubační doba 3 – 8 týdnů
• Nelze vyléčit, pouze oddálit a zpomalit
průběh
Lymfatické orgány
•
•
•
•
•
Kostní dřeň - primární
Brzlík (thymus) - primární
Slezina (lien) - sekundární
Mízní uzliny a cévy - sekundární
Mandle - sekundární
– Primární – vyvíjejí se lymfocyty
– Sekundární – probíhají specifické imunitní
reakce
Mízní cévy
•
•
•
•
začínají slepě
tenkostěnné cévy (stěna tenčí než u žil)
větší množství chlopní
do průběhu cév vloženy mízní uzliny
Funkce uzliny
• a) produkce lymfocytů,
• b) filtrace lymfy,
• c) díky působení T a B lymfocytů uzliny
zabezpečují obrannou schopnost těla –
humorální a buněčná imunita
• regionální uzliny
• sentinelová uzlina
• záněty – bolestivá zduření
• nádory – nebolestivá zduření
Brzlík (thymus)
• lymfoepitelový orgán
• primární lymfatický
orgán
• obalen vazivem
• relativně největší při
narození (12-14g)
• podléhá involuci a
tukové přeměně
• pozůstatky jsou
patrné i ve stáří
mediastinum superius za
sternem
30-40 g
novorozenec
pod štítnou žlázou - až na
perikard
16 g
• postupná involuce od puberty
• po 50. roce náhrada tukovou
tkání
• Leží v levé klenbě
brániční
• V kontaktu s 9. až
11. žebrem
• Vnitřní stavba:
trámce bílé pulpy
(folliculi lymphatici)
a pulpa červená
(Billrothovy
provazce)
• marginální zóna
Slezina (lien, splen)
Slezina – funkce
• tvorba lymfocytů v bílé pulpě
• imunologický filtr krve – vychytávání
antigenů
• aktivace B lymfocytů - zdroj protilátek
perzistují pak jako plazmatické buňky –
výhoda při opakované infekci
• krevní „hřbitov“ pro erytrocyty starší 120 dnů
• zásobárna krve (nevýrazně - asi 50 ml)
• prenatálně místo hematopoezy !!!
Slezina – klinický význam
•
•
•
•
normálně nehmatná
splenomegalie
dvojdobá ruptura sleziny
splenektomie – vyšší náchylnost k
infekcím a nádorovým onemocněním
Transplantace
• Transplantát – s vlastním
cévním zásobením
• Štěp – bez cévního
zásobení
• Nebezpečí odhojení –
immunosupresivní terapie
• Ledviny, srdce, játra, plíce,
pankreas, střevo
• Kůže, krevní buňky, kostní
dřeň
• Hodně pacientů X málo
orgánů
Transplantace
• Přenos živých buněk, tkáně nebo orgánu z
jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince
na jiného.
• Osud transplantátu závisí na genetickém rozdílu
mezi dárcem a příjemcem
• Geneticky odlišní jedinci – transplantační
imunita – transplantát je odhojen
• Imunitní reakce příjemce proti MHC antigenům
nebo slabým histokompatibilním antigenům
dárce
Transplantace
• Autotransplantace – v rámci jednoho
organizmu
• Syngenní (izo)transplantace –
jednovaječná dvojčata
• U laboratorních zvířat imbrední kmeny
• Alotransplantace – mezi geneticky
odličnými jedinci v rámci druhu
• Xenotransplantace – mezi jedinci dvou
různých druhů
Transplantační reakce
• 2 skupiny histokompatibilních antigenů –
hlavní a vedlejší
• Rozdíl v MHC – rychlé odhojení
transplantátu
• Rozdíl v 1 slabém histokompatibilním
antigenu – pomalá odhojovací reakce
• Reakce příjemce proti buňkám dárce
• Přenos imunokompetentních buněk – i
reakce štěpu proti hostiteli
Transplantační reakce
• Aferentní fáze (senzibilizace) – rozpoznání
cizích histokompatibilních antigenů
– Přímé (akutní rejekce) x nepřímé
rozpoznávání
• Centrální fáze – rozvoj imunitní reakce
• Efektorová (odhojovací) fáze – proti MHC I
– Tc lymfocyty, proti MHC II – Th
lymfocyty
Potlačení transplantačních reakcí
• Imunosupresivní látky – potlačují imunitní
odpověď x nespecificky inhibují funkce
imunitního systému, toxické účinky na různé
buňky
• Cyklosporin A, rapamycin, cyklofosfamid,
kortikosteroidy –inhibuje aktivaci T lymfocytů
• Selektivnější imunosupresivní účinky
–
–
–
–
ALS antilymfocytární sérum
mAb proti T lymfocytům; subpopulacím CD4+, CD8+
mAb blokující receptor pro IL-2
mAb proti adhezivním molekulám
• Dosažení specifické imunologické tolerance –
reakce proti jedinému antigenu
HLA - Human Leukocyte Antigenes
• Geny pro MHC se nachází u člověka na
chromozomu 6. Tyto geny se značí velmi často
zkratkou HLA. Celkem je v lidském shluku genů
pro MHC na chromozomu 6 přítomno 128 genů
a 96 pseudogenů. Celá oblast je rozdělena na tři
části, a to geny pro MHC I, geny pro MHC II a
MHC III.
• Ke genům pro MHC I komplex patří u člověka
HLA–A, HLA–B a HLA–C. Každá lidská diploidní
buňka exprimuje samozřejmě od každého typu
dva geny; jeden od otce a jeden od matky.
Proč se provádí HLA typizace
• Shoda v HLA antigenech mezi dárcem a
příjemcem i přes velký pokrok v
imunosupresivní léčbě je životně důležitá
pro transplantaci kmenových buněk a má
(stále) význam pro dlouhodobé přežití
transplantovaných orgánů (ledviny, srdce,
pankreas)
Historie transplantací
•
•
•
•
2. st. př.n.l. – Čína – transplantace orgánů a štěpů
Indie – autologní kožní štěpy
3. st.n.l. – Kosmos a Damián – transplantace nohy
V roce 1668 popsal holandský lékař Job van Meereken
první úspěšnou transplantaci kosti. Defekt lebeční kosti
ruského vojáka, který utrpěl ránu šavlí, vyplnil tkáňovým
štěpem získaným z lebky psa.
• 1. klinický přenos autologní kosti - 1820 v Německu
Philips von Walter -nahradil chirurgicky odstraněné části
lebky.
1. alogenní transplantaci kosti provedl roku 1880 William
MacEwen ve Skotsku, když úspěšně rekonstruoval pažní
kost 4-letého chlapce štěpem získaným z holenní kosti
amputované dolní končetiny.
Historie transplantací
• Alexis Carrel (1873 – 1951) - zakladatel cévní a
transplantační chirurgie. Zásoby tkání pro chirurgické
účely, vědecký základ metodám konzervací tkání.
– Specializované tkáňové banky
• 30.léta 20.stol – Filatov - prvním transplantovaným
kadaverózním štěpem byla rohovka.
• V 50. letech 20. století vznikají první „vícetkáňové“
banky.
• Objev cyklosporinu A - imunosupresivní léčba - zahájil
tak začátkem osmdesátých let úspěšnou éru orgánových
transplantací.
Transplantace ledviny
• V prosinci 1952 byla provedena 1.
transplantace ledvin na světě (přenos
matka- syn). Transplantovaná ledvina
byla funkční, ale po 32 dnech pacient
zemřel na její selhání-rejekce.
• Prosinec 1954 – 1. úspěšná
transplantace (jednovaječná
dvojčata) – pacient žil 9 let
• Transplantace od kadaverózních
dárců neúspěšné
• 1. transplantace v Hradci Králové v
roce 1961
Transplantace srdce
• 1.transplantace srdce 9. prosince 1967
Christian Barnard v Kapském Městě; pacient
zemřel 18. den po operaci; 2. pacient žil 18
měsíců.
• 1.transplantace srdce ČR provedl 9.
července 1968 tým akademika Šišky.
Pacientka po šesti hodinách zemřela.
• Nedokonalá imunosuprese, akutní rejekce
• Další transplantace až v 80. letech
(cyklosporiny)
• V ČR nyní více než 800 pacientů po
transplantaci srdce, jednoleté přežívání u
80%, desetileté u 50% pacientů
Transplantace plic
• První transplantaci plic provedl v USA
James Hardy v roce 1963, pacient však
zemřel po 18 dnech
• Blok srdce – plíce byl poprvé úspěšně
transplantován ve Stanfordu v roce
1980
• V ČR - program zahájen koncem roku
1997 na 3. chirurgické klinice 1. LF UK
ve FN Motol
• Ročně se ve světě provádí asi 1400 –
1500 transplantací plic
Transplantace jater
• V červenci r. 1967 byla v Denveru uskutečněna
poprvé úspěšná transplantace jater. Pacient s
rozsáhlým hepatomem (nezhoubný nádor jater)
přežíval od výkonu déle než 1 rok a zemřel na
rekurenci (znovuvzplanutí) nádorového
onemocnění
• V roce 1983 byla transplantace jater úspěšně
provedena i poprvé v Československé republice
v Brně týmem II. chirurgické kliniky
• V současnosti se v celém světě provádí přibližně
10 000 transplantací jater za rok.
Transplantace slinivky břišní
• Pokusy již počátkem 20.stol- léčba cukrovky
• 16. prosince 1966 v Minneapolis první
kombinovaná transplantace pankreatu a ledviny
u člověka, pacientka zemřela po 10 týdnech.
• 80. léta – rozvoj, u nás IKEM
• transplantace izolovaných Langerhansových
ostrůvků – Edmonton r. 2000, jednoroční
přetrvávání plné funkce může dosahovat až
80%, ale většinou se zatím pohybuje kolem
50%.
Transplantace statistiky
• Ledvina 205/26
• Srdce 47
• Játra 58
• Pankreas 20
• Langerhansovy o. 9
• Plíce 12
Údaje České Transplantační Společnosti