Orphan drugs

OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Základní principy vývoje nových léčiv
OCH/ZPVNL
Mgr. Radim Nencka, Ph.D.
ZS 2012/2013
Úvod od výzkumu a vývoje léčiv
Učebnice
2008
2004
2013
Primární literatura
Praktická medicinální chemie
•Medicinální chemie x Farmaceutická chemie
• „Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline,
also involving aspects of biological, medical and
pharmaceutical sciences. It is concerned with the
invention, discovery, design, identification and
preparation of biologically active compounds, the
study of their metabolism, the interpretation of their
mode of action at the molecular level and the
construction of structure-activity relationships.“ IUPAC
Recommendations 1998
Léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka
•Zákon č. 378/2007 Sb., „o léčivech a o změnách některých
souvisejících zákonů“
•Léčiva - jsou všechny léčivé přípravky a léčivé látky.
•Léčivé přípravky - látky nebo kombinace látek určené lidem i
zvířatům upravující nebo obnovující fyziologické funkce, ale také
určené pro stanovení diagnózy nebo prezentované jako látky a jejich
kombinace s léčebnými nebo preventivními vlastnostmi.
•Léčivé látky - součásti léčivého přípravku, které způsobují jeho
účinek.
Léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka
•Pomocné látky - nemají vlastní účinek - usnadňují nebo umožňují
výrobu, případně příznivě ovlivňují farmakokinetické vlastnosti
léčivých látek.
•K 31. 12. 2010 bylo Státním úřadem pro kontrolu léčiv registrováno
13617 (55 837 SÚKL kódů) léčivých přípravků, z nichž 4923 (7354
SÚKL kódů) bylo reálně obchodováno. Tyto léčivé přípravky
obsahovaly 2412 různých léčivých látek.
Proces výzkumu a vývoje léčiv
Dlouhodobý proces – 10 až 15 let
Finanční náročnost 800 M – 1 700 M $ ?
Některé výzkumy ukazují že může být mnohem vyšší, ale také mnohem
nižší.
Discovery: 236-824 M USD
Development: 632-1054 M USD
Proces výzkumu a vývoje léčiv
1.Vyhledávací výzkum (Drug discovery, 2-5 let)
Identifikace nových molekulárních cílů
Syntéza a screening nových látek („hit finding“ a „hit validation“)
Selekce „lead“ struktury a její optimalizace
Tato část bude do značné míry předmětem této přednášky a bude
podrobně diskutována později.
Proces výzkumu a vývoje léčiv
2. Preklinická fáze hodnocení (1-5 let)
•Farmakokinetické studie
ADMET studie
•Farmakodynamické studie
•Toxikologické studie – minimálně 2 zvířecí druhy
akutní toxicita – LD
subakutní a chronická toxicita
teratogenita a reprodukční funkce
kancerogenita
mutagenita
speciání toxikologie
Proces výzkumu a vývoje léčiv
3. Klinické hodnocení (6-7 let)
•Investigational New Drug (IND) – USA
•Clinical Trial Exception (CTX) – UK
Shrnutí preklinických studií a plán klinických studií – podání žádosti k
příslušné autoritě
Fáze 1 (20-80 zdravých dobrovolníků, 6-9 měsíců)
Cílem fáze 1 je zjištění rozdílné toxicity u lidí v porovnání
s pokusnými zvířaty. Determinuje se závislost počtu vedlejších
účinků na zvolené dávce.
Proces výzkumu a vývoje léčiv
Fáze 2 (100-500 pacientů trpících chorobou, pro kterou je léčivo
indikováno, 6 měsíců-3 roky)
Cílem této fáze je ověření účinnosti léčiva a jeho bezpečnosti,
většinou jsou tyto studie randomizované. Jedna skupina pacientů
dostává léčivo druhá placebo. Většina těchto studií je dvojitě
zaslepená („double-blinded“) s tím, že ani lékař ani pacient neví, jestli
dostávají léčivo nebo placebo.
Fáze 3 (1000-5000 pacientů trpících chorobou, pro kterou je léčivo
indikováno, 1-4 roky)
Jedná se o podrobnou studii účinnosti a bezpečnosti
experimentálního léčiva. Většinou se jedná o dvojitě zaslepené
randomizované studie.
Proces výzkumu a vývoje léčiv
4. Schválení léčiva (0.5-2 roky)
•Žádost o schválení výroby léčiva
New Drug Application (NDA) - USA
Marketing Authorization Application (MAA) – UK
Obsahuje všechny informace získané v průběhu vývoje léčiva týkající
se jak bezpečnosti, tak účinnosti. Musí obsahovat jednoznačný
důkaz že léčivo má deklarovaný effekt.
5. Postmarketingové sledování léčiva
Původce léčiva musí sledovat jeho osud i po jeho uvedení na trh.
Zde se jedná zejména o sledovaní nežádoucích vedlejších účinků,
které nebyly zachyceny v klinických zkouškách. V případě závažných
důvodů může být léčivo i z trhu.
O názvosloví léčiv
•Chemický název ([{2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy}methyl]phosphonic acid)
•Semitriviální (9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine)
•Kódový název (H-2547, PMEA)
•Generické názvy (adefovir) - název vytvořený objevitelem nebo výrobcem
•Mezinárodní nechráněný název – International Nonproprietary Name – INN
(adefovir)
O názvosloví léčiv
•Chemický název ([{2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy}methyl]phosphonic acid)
•Semitriviální (9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine)
•Kódový název (H-2547, PMEA)
•Generické názvy (adefovir) - název vytvořený objevitelem nebo výrobcem
•Mezinárodní nechráněný název – International Nonproprietary Name – INN
(adefovir)
•Obchodní název (HEPSERA®) – INN adefovir dipivoxil
Nejčastější diagnózy
http://www.cdc.gov/nchs/data/ahcd/namcs_summary/2009_namcs_
web_tables.pdf
Nejčastější příčiny smrti
National Vital Statistics Reports; Volume 60, Number 6; June 6, 2012
Nejčastěji předepisované léky
Health, United States, 2011: With Special Feature on Socioeconomic Status and Health. http://www.cdc.gov/nchs/hus.htm
Nejčastěji předepisované léky
Health, United States, 2011: With Special Feature on Socioeconomic Status and Health. http://www.cdc.gov/nchs/hus.htm
Nejčastěji předepisované léky
Health, United States, 2011: With Special Feature on Socioeconomic Status and Health. http://www.cdc.gov/nchs/hus.htm
Nejčastěji předepisované léky
Gu Q, Dillon CF, Burt VL. Prescription drug use continues to increase: U.S. prescription drug data for 2007–2008. NCHS data brief,
no 42. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics. 2010.
Nejprodávanější léky USA (2012)
Nejprodávanější léky USA (2012)
Nejprodávanější léky USA (2010)
Učinná látka - INN
Hlavní indikační
skupina
Molekulární cíl
1 Lipitor ®
atorvastatin
hypolipidemikum
enzym
2 Nexium ®
esomeprazole
antiulcerozum
iontový transport
6,3
0.00%
3 Plavix ®
klopidogrel
antitrombotikum
receptor
6,1
8.93% 110.34%
4 Advair Diskus ®
flutikason/
salmeterol
antiastmatikum
receptor/receptor
4,7
0.00%
5 Abilify ®
aripiprazol
antipsychotikum
receptor
6 Seroquel ®
kvetiapin
antipsychotikum
unknown receptor?
7 Singulair ®
montelukast
antiastmatikum
receptor
8 Crestor ®
rosuvastatin
hypolipidemikum
enzym
pioglitazon
antidiabetikum
receptor
3,5
2.94%
34.62%
epoetin alfa
antianemikum
receptor přirozený
3,3
3.12%
3.12%
Obchodní název
9 Actos ®
10 Epogen ®
Prodej v Změna Změna
roce
za 1 rok za 5 let
$7.2 b
-5.26% -16.28%
23.53%
20.51%
4,6 15.00% 142.11%
4,4
4.76%
46.67%
4,1 10.81%
36.67%
3,8 26.67% 192.31%
Nejprodávanější léky USA (2012)
Nejprodávanější léčiva ČR (2011)
INN
Hlavní indikace
Prodej v roce 2011
(v M Kč)
1
Atorvastatin
hypolipidemikum
726
2
Omeprazol
antiulcerozum
356
3
Salmeterol
antiastmatikum
353
4
Diosmin
vazoprotektivum
314
5
Formoterol
antiastmatikum
267
6
Ramipril
antihypertensivum
253
7
Tamsulosin
benigní hyperplasie
prostaty
246
8
Perindopril
antihypertensivum
227
9
Metformin
antidiabetikum
224
10
Gestoden a estrogen
kontraceptivum
216
11
Metoprolol
antihypertensivum
182
12
Losartan
antihypertensivum
181
13
Olanzapin
antipsychotikum
177
14
Inzulin glargin
antidiabetikum
176
15
Amlodipin
antihypertensivum
172
Nejprodávanější léčiva ČR
Farmaceutické společnosti
Vzácná onemocnění a orphan drugs
Vzácná onemocnění – rare diseases - orphan diseases – 1 případ na
2000 lidí
Orphan drugs
USA 1983 - Orphan Drug Act (ODA)
•Daňové úlevy
•Prodloužená patentová ochrana a práva na prodej
•Nižší poplatky za registrační řízení
Evropský výbor pro léky pro vzácná onemocnění COMP (Committee
for Orphan Medicinal Products) 2000
Speciální grantová podpora
OPVK CZ.1.07/2.2.00/2/.0184