ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Univerzita Karlova v Praze
2. lékařská fakulta
Ústav imunologie
ULCERÓZNÍ KOLITIDA
Svatava Šrůtková, Avetis Awik Švamberk, Anton Vik
3. ročník
1. Definice ulcerózní kolitidy
Úvod. Ulcerózní kolitida (dále UC z anglického
Ulcerative Colitis) je choroba neznámého původu
patřící mezi nemoci označované jako nespecifické
střevní záněty. Tato skupina chorob zahrnuje nejméně
dvě klinicko-patologické jednotky, a to Crohnovu
chorobu a UC. Crohnova choroba a UC se od sebe
odlišují
klinickými
projevy,
patologickými,
radiologickými a laboratorními nálezy, průběhem
onemocnění, odpovědí na léčbu a také prognosticky,
přesto lze říci, že prokazují společné mechanismy
patogeneze [3,4]. Klinicky jsou tato onemocnění
charakterizována opakujícími se záněty, které často
přecházejí v záněty chronické s nepředvídatelným
průběhem. [3].
Lokalizace. UC je choroba orgánově lokalizovaná
(stejně jako Crohnova choroba) [1] postihující hlavně
povrchové vrstvy colon (mukózu případně submukózu)
a rektosigmoidea, proximálně však může být postiženo
v těžších případech i celé tlusté střevo[5].
1.1 Etiologie UC
Nespecifické střevní záněty, tedy i UC, nemají etiologii
známou. Jedná se o multifaktoriální onemocnění, která
jsou podmíněna polygenním genetickým základem a
jsou
ovlivněna
velmi
pravděpodobně
také
enviromentálními faktory. Patofyziologicky je
nepochybně zapojen imunitní systém (Obr. 1.1) Není
však shoda, zda je pro vznik a rozvoj nespecifických
střevních zánětů úloha imunitního systému rozhodující
[4].
Pro možný genetický podklad choroby byly provedeny
pokusy na transgenních a knock-outových liniích
myších modelů. Proběhly také velké studie ohledně
enviromentálních
faktorů
ovlivňujících
vznik
nespecifických střevních zánětů [4]. Zdá se ale, že
genetický podklad nemoci je oproti Crohnově chorobě
při UC minimální, ne-li zanedbatelný [6].
Imunopatogeneze UC
genetické
predispozice
enviromentální
faktory
polymorfismus nebo chybění genů
pro: HLA DR2 (některé zdroje
tento fakt nepotvrzují); prozánětové
cytokiny (TNFα, IL-1, IL-2);
protizánětové cytokiny (TGFβ, IL10); receptory cytokinů a jejich
antagonistů (IL-4R, IL-1Ra, IL10R); TcR; adhezivní molekuly (αřetězec LFA-1, ICAM-1, mucin)
Nesteroidní protizánětové léky,
hormonální antikoncepce, úroveň
hygieny v domácnosti a frekvence
infekcí v dětství (podle tzv.
hygienické hypotézy je nynější
civilizace
málo
vystavována
patogenům a je na ně více citlivá),
enteropatogenní E.coli (obecně
složení
střevní
mikroflóry),
tabakismus
a
prodělaná
apendicitida riziko snižuje
[3,4,6]
Proniklé bakteriální antigeny jsou pod sliznicí tlustého střeva pohlceny makrofágy a dendritickými buňkami. Dendritické buňky
umí „polarizovat“ adaptivní imunitní odpověď aktivací nediferencovaných pomocných T lymfocytů v jejich konečný typ. Při
imunopatogenezi UC je specifická aktivace Th2 subsetu pomocných T lymfocytů [4, 6]. Podobným procesem dochází i k aktivaci
Th1 (produkuje IFNγ, který stimuluje makrofágy) a Th17 (produkuje IL-17, který stimuluje neutrofily) subsetů, což ale není
charakteristické pro UC [6]. Th2 lymfocyt produkuje specifické cytokiny. Pro nás bude důležité zmínit produkci IL-4, IL-13 a
CXC chemokinů [4,6,7]. IL-4 je zodpovědný za aktivaci B-lymfocytů, které pak produkují protilátky třídy G [9]. Pravděpodobně
se jedná o protilátky nasměrované proti strukturám vlastního těla (viz výše) [3]. IL-13 ve snaze zabránit bakteriální infekci
epitel tlustého střeva spíše poškodí. CXC chemokiny jsou vedle Th2 lymfocytů produkovány i aktivovanými makrofágy [4]. Tyto
chemotaktické cytokiny CXC spolu s produkty kyseliny arachidonové (LTD4 a PAF – pocházejí z leukocytů v místě zánětu) jsou
zodpovědné za akumulaci granulocytů [4,6]. Pro UC je typická akumulace neutrofilních granulocytů [4], zvláště v blízkosti
střevních krypt [5]. Na poškození tkáně se zřejmě podílejí i eosinofilní granulocyty [4]. V obou případech se jedná o zástupce
vrozené neboli neadaptivní imunity [1]. Po masivní degranulaci cytoplazmatických granul neutrofilů, stimulované cytokinově
nevyváženým prostředím dojde k imunitní reakci a tvorbě protilátek namířené právě proti těmto granulím (Anti-Neutropil
Cytoplasmic Antibodies). K této reakci dochází v perinukleární oblasti, jedná se tedy o tzv. autoprotilátky pANCA. Výskyt
pANCA je vyšší u nemocných s UC, kde se pohybuje v rozmezí 40%-80%, než u nemocných s Crohnovou chorobou, kde je výskyt
mezi 10%-40%. S ohledem na uvedené překryvy je samostatné stanovení ANCA protilátek u nemocných s nespecifickými
střevními záněty diagnosticky ne příliš významné. Nebyly omezeny ani korelace mezi hladinou pANCA a aktivitou nemoci. Jsouli však zkombinovány současně průkaz pANCA a protilátek ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies), je možné
nemocné s Crohnovou chorobou detailně členit. Členění má diagnostický i prognostický význam [4]. Pro diagnózu UC je
rozhodující radiologické, endoskopické a histologické vyšetření. Odběr krve a jeho analýza je spíše podpůrná a slouží k odlišení
od Crohnovy choroby. Dalším aktivovaný zástupce neadaptivní imunity [1] účastnící se na patogenezi UC je makrofág. Po jeho
aktivaci pohlcením antigenu (ze složek mikrobiální flóry) produkuje jednak látky atrahující další hráče imunitní rekce (viz výše),
ale i tzv. prozánětové cytokiny. Za zmínku stojí produkce prozánětových cytokinů IL-1, IL-6 a TNFα [3,4]. Cytokinová a
radikálová (ROS) produkce pocházející jednak z granulocytárního infiltrátu, ale i z makrofágů je zodpovědná za další
poškozování střevního epitelu [4] a tím zvyšování jeho propustnosti. Permeabilní epitel se tak stává branou pro vnik dalších
mikrobiálních antigenů indukující imunitní odpověď [6]. Dostáváme se do jakéhosi „začarovaného kruhu“. Je také aktivována
fosfolipáza A2 v buňkách epitelu, což vede ke zvýšené tvorbě prozánětových leukotrienů (z COX-2), které mají negativní vliv na
epitel. Bohužel je zánětem tlumena konstitutivní aktivita COX-1, jejíž produkty mají naopak protektivní účinek na epitel. [4].
Obr. 1.1 Imunopatogeneze ulcerózní kolitidy
1.2 Imunopatogeneze UC
Pokud uvážíme patologickou roli imunitního systému
na vývoji UC, tak se v tomto smyslu projeví jak její
neadaptivní tak i adaptivní složka.
Dosud ne jednoznačně určené faktory vnějšího prostředí
(infekce, složky potravy, xenobiotika) indukují
v geneticky
disponovaném
jedinci
vznik
imunopatologické reakce, která poškozuje trávicí
trubici. Primárně jde o poškození epitelu, jehož
integrita je tím narušena a umožní dostupnost
vyvolávajícího činitele buňkám imunitního systému,
které se nacházejí v podslizniční vrstvě [4]. Mezi
možné faktory vnějšího prostředí bychom mohli zařadit
složky mikrobiální flóry ve střevě a potravinové
antigeny, které normálně imunitní odpověď nevyvolají
[5]. Je potřeba dodat, že poškození integrity epitelu
může být vyvoláno i reakcí složek imunitního systému
na látky tělu vlastní. V souvislosti s UC byly za tzv.
autoantigeny
označeny
proteinové
struktury
epiteliálních buněk tlustého střeva a autoantigeny
v hlenu na epitelu, které ovšem mohou zkříženě
reagovat s antigeny buněčné stěny bakterií [3,5].
Prevalence. Výskyt choroby se pohybuje od 37 do 80
případů na 100 000 obyvatel s mírnou převahou žen.
Častěji se onemocnění vyskytuje u jedinců bílé rasy a to
hlavně kolem třicáté a padesáté dekády [5] života
v zemích s nejvyšší životní úrovní [4]. Často bývá
významné
nakupení
familiárních
případů
s nepotvrzeným
typem
dědičnosti.[5]
2. Klinické projevy UC
Klinická podoba UC je velmi závažná, jelikož je to
nespecifická střevní chronická choroba, která se
akutně projevuje ve formě relapsů. [7]
je první ataka také poslední. Zvláště závažný relaps
může být provázen vodnatým masivním krvácením do
střeva ústícím v dysbalanci elektrolytů, což ve finále
vede až k přeložení pacienta na JIP.
2.1 Symptomy
Symptomy této choroby jsou záněty, krvácivé vředy na
tlustém střevě, dále jsou zde bolesti v abdominální části,
diarea, krev v exkrementech a s tím související anemie,
únava a výrazné hubnutí způsobená nechutí k jídlu. Ani
krvácení z rekta není žádnou výjimkou. [7]
Fáze onemocnění. Prvním příznakem onemocnění může
být nenápadný průjem, který později získá příměs krve.
Tato fáze se nazývá fáze první ataky. Další fáze je
fáze remise, která se vyznačuje vymizením příznaků a
obtíží. Dokonce i endoskopické nálezy jsou v pořádku.
V této fázi se snaží doktor nastavit takovou léčbu, aby
zabránil relapsu, což je třetí fáze. Ta se vyznačuje
opětovným vzplanutím nespecifického střevního zánětu
tlustého střeva. Délka relapsu se liší případ od případu,
jelikož je ovlivněna mnohými faktory včetně adekvátně
zvolené léčby.
U malého počtu pacientů se objevuje zácpa, která se
projevuje během přerušení normální peristaltiky.
Většinou prvním příznakům předchází stresové období
pacientova života. Vzplanutí nastává a může se urychlit
díky emocionálnímu nebo fyzickému stresu. Náhlé
přerušení funkce střeva s toxickou dilatací (toxický
megacolon) se zřídka kdy rozvine v bouřlivou akutní
ataku, kde perforace vedou k potencionálnímu
letálnímu konci. [10] „Šťastný“ je ten pacient, u kterého
2.2 Klinické příznaky
Klinicky se UC projevuje rektálním nebo kolitickým
syndromem. Rektální syndrom se projevuje nutkavým
pocitem na stolici, při němž se defekuje nepřiměřeně
málo stolice (tenesmus alvi). Kolitický syndrom je
charakterizován tenesmy, hlenovitými průjmy s příměsí
krve nebo hnisu, bolestí břicha a střevní dyspepsií. [8]
Onemocnění postihuje hlavně pacienty ve věku mezi
20-40 let. Pokud postihne mladšího nebo staršího
pacienta je pravidlem, že nemoc je mnohem závažnější.
[9] Poškozená sliznice u pacientu s UC vykazuje určité
alergické projevy, zvláště v souvislosti s potravinovými
alergeny. [24]
2.3 Makroskopické projevy
Makroskopicky UC se rovněž projevuje zánětem, který
má difuzní charakter, postihuje vždy rektum a šíří se na
další části tlustého střeva. Zánětlivé změny se mohou
někdy najít i v několika cm terminálního ilea (tzv.
Backwash ileitis). Makroskopicky je sliznice tlustého
střeva ve floridním období zpočátku překrvená, kyprá a
nápadně křehká, s četnými krevními výrony (krvácivé
stádium). Obraz přechází do stádia vředů, kdy jsou ve
sliznici mnohočetné ploché mapovité vředy. Ulcerace
postihují převážně sliznici, v některých případech
mohou pronikat i do submukozy. Sliznice mezi vředy
tvoří ostrůvky nebo můstky, později se ze zbytků
sliznice tvoří polypozní útvary. V klidovém období je
sliznice zarudlá, jemně zrnitá, křehká (zrnité stádium).
V průběhu hojení vředů se mohou na sliznici objevit
polypozní útvary (pozánětlivé slizniční výčnělky –
pseudopolypy). Tento obraz charakterizuje stádium
polypů. [8,10]
a lamina muscularis mucosae je zanětlivý infiltrát, ve
kterém
převažují
plazmocyty
(tzv.
bazální
plazmocytóza).
Klidové
období
(remise)
je
charakterizováno výraznou redukcí zanětlivého
infiltrátu, v lamina propria bývají jen řídce rozptýleny
mononukleáry. Krypty obvykle vykazují známky
atrofie, jsou zkrácené a nepravidelně uspořádané. [8,10]
2.4 Mikroskopické projevy
2.5 Prognóza
Mikroskopicky ve floridním období je obraz aktivní
kolitidy charakterizovaný hyperemií a smíšenou
zánětlivou infiltrací lamina propria mucosae.
Neutrofilní granulocyty pronikají do dylatovaných
krypt
a
vytvářejí
tzv.
kryptové
abscesy
(pseudoabscesy). Přechod do klidového období se
vyznačuje
úbytkem
neutrofilních
granulocytů
v zánětlivém infiltrátu a vymizením kryptových
abscesů. Regenerující krypty jsou kratší, nepravidelně
uspořádané, často se větví. Mezi bazí zkrácených krypt
Vyhlídka pro pacienty s UC zaleží na dvou faktorech:
1) závažnosti nemoci 2) délka trvání nemoci. Přibližně
60% pacientů má klinicky středně vážné onemocnění. U
těchto jednotlivců krvácení a průjmy nejsou silné a
systematické problémy a symptomy nejsou zřetelné.
Pokud není chirurgicky nebo medikamentózně
kontrolován její průběh, může se forma tohoto
onemocnění vyvinou až v smrt, a to již brzy po jejím
začátku. Nejobávanější dlouhodobé okolnosti, které
mohou být komplikací UC je rakovina. [12]
3. Léčba ulcerózní kolitidy
UC je onemocnění konzervativním přístupem
nevyléčitelné. Terapie UC je založena na léčbě akutního
relapsu s cílem navození remise a její co nejdelší
udržení. Toho je docilováno vícerými typy léčby.
Klasickou farmakologickou léčbou pozůstávající
z aminosalicylátů,
kortikosteroidů,
antibiotik,
imunosupresiv. Nejnovější z této kategorie je
biologická léčba, o které bude podrobně pojednáno
níže. Další kategorii je chirurgická léčba spočívající
v proktokolektomii.
Antibiotika. Ciprofloxacin nebo metronidazol slouží
především k potlačení mikrobiální flóry. Tim urychlí
hojení střevních zánětů. [9]
3.1 Farmakologická léčba UC
3.2 Biologická léčba UC
Aminosalicyláty. Jsou léky první volby, které se
využívají především u pacientů s lehčí formou UC.
Používaným zástupcem této skupiny je mesalazín (5aminosalicylová kyselina). Je účinný v 40-50% případů
a funguje na principu inhibice mediátorů zánětu. Taky
je nezbytným doplňkem biologické léčby. Užívá se taky
během fáze remise. [9]
Nespokojenost s výsledky farmakologické terapie vedli
k vývoji biologické léčby. Počátky sahají do 70-tých let
minulého století. Její podstatou je cílená intervence
biologickou
látkou
(vytvořenou
především
rekombinantním způsobem) na specifický mechanizmus
vyvolávající zánětlivé změny. Vzhledem k možnosti
léčby UC chirurgicky je biologická léčba testována
hlavně na pacientech s Crohnovou nemocí. Avšak léčba
UC je maximálně podobná, ne-li stejná jako u
Crohnovy nemoci. [11, 15]
Kortikosteroidy. Jsou alternativou léků první volby.
Budesonid je nejčastěji požívaným preparátem, dalšími
jsou prednison a metylprednison. Nejsou vhodné pro
dlouhodobé užívaní. [9, 21]
Imunosupresiva. Azathiopirin potláčí tvorbu DNA a
RNA a tím snižuje počet buněk imunitního systému.
Užívá se především jako lék pro udržování fáze remise
při selhání léčby mesalazinem a následné léčby
kortikosteroidy, které mají výrazné vedlejší efekty při
dlouhodobém užívaní. [9]
Indikace. Biologická terapie je v současnosti třetí
volbou léčby UC. Týká se pacientů, kteří nereagují na
léčbu vysokými dávkami aminosalicylátů a na normální
dávky kortikosteroidů a imunosupresiv. Další možností
je výskyt nežádoucích účinků.
Infliximab. Je nejstarší běžně používaný preparát
biologické léčby. Jedná se o monoklonální IgG1
protilátku proti TNF-α. [13] Specificky se na něj
navazuje a blokuje jeho interakci s TNF receptory na
povrchu buněk. Mimo to způsobuje zánik aktivovaných
T-lymfocytů produkujících TNF-α, tím snižuje jeho
přebytek. Oba mechanizmy vedou ke zmírnění a léčbě
zánětu. [13,14,15] Do klinické praxe byl zaveden v roce
1998 v USA a v roce 2006 v Česku. Podává se současně
s imunosupresivami (azathiopirinom) po dobu 6
měsíců. Následně se imunosupresiva vysazují, kvůli
možným nežádoucím účinkům v podobě infekčních a
lymfoproliferativních onemocnění. [22] Pozorovaný byl
vyšší účinek u dětských pacientů, avšak prozatím bez
známého důvodu. Možná teorie je, že u dětí je
infliximab podáván v průměru dříve po nástupu
příznaků. [23] Zatím však není schválen jako rutinní
léčba u dětských pacientů. Infiximab má výhodu
rychlého nástupu účinku, je bezpečný, nevýhodou je,
že časem klesá jeho účinnost (viz tabulku 3.1).
Tabulka 3.1 - Účinnost infiximabu (ISCAE 2007-2010)
Krátkodobý efekt
Dlouhodobý efekt
10 týdnů
72 týdnů
3.2.1 Nežádoucí účinky biologické terapie UC
Autoimunitní projevy. 50% pacientů užívajících
infliximab má laboratorní autoimunitní syndrom,
kde jsou pozorovány různě vychýlené hodnoty různých
protilátek. Klinické projevy jsou však vzácné. [11]
Infuzní reakce. U 20 % pacientů se objevili okamžité
infuzní reakce, u 1,2 % pozdní infuzní reakce (3-5
dnů od podání infliximabu). Většinou se jedná o lokální
reakci, erytém, svědění, edém, bolestivost. Pozdní
infuzní reakce vede k ukončení podávání infliximabu.
Adalimumab nevyvolává žádné pozdní infuzní reakce.
[17,19]
Kožní projevy. U 15 až 20 % pacientů, kteří užívají
infliximab nebo adalimumab se objevili výsevy a
exematózní ložiska. Původ těchto komplikací není
znám, uvádí se, že by to mohli být aktivované latentní
kožní infekce. [11]
Oportunní infekce. Vyskytují se u imunokompromitovaných pacientů. Jedná se především o
infekce CMV, herpesviridae, superinfekce, kožní a
mykotické infekce. [17,11]
3.3 Chirurgická léčba UC
85%
66%
[18]
Adalimumab. Je monoklonální protilátka IgG1 proti
TNF-α. Momentálně se provádějí klinické testy
zkoumající efektivitu při léčbě UC, no už od roku 2007
se používá k léčbě Crohnovy nemoci. [11]
Certolizumab pegol. Je to imunoglobulinový fragment
proti TNF-α. Kromě toho že má pomalý nástup účinku
je zajímavý proto, že neprochází placentou a je tak
potencionálně vhodný k užívaní během těhotenství.
Zatím se však používá jenom v USA a ve Švýcarsku.
[11]
Vedolizumab. Je další monoklonální protilátka IgG1
zaměřená na α4β7 integrínový receptor leukocytů.
[12] Zabraňuje tak navázaní leukocytu na endoteliální
membránu, co vede k nemožnosti průniku z kapiláry do
tkáně. Má výhodu v tom, že je specifický jen pro
lymfocyty v Peyerových placích. [11,16]
10 až 20 procent pacientů nakonec podstoupí
chirurgickou intervenci jako definitivní způsob léčby
UC.
Indikace.
V 3/4
případů
dochází
k selhání
farmakologické
léčby,
nebo
komplikace
z dlouhodobého průběhu choroby neumožňují další
konzervativní terapii. V 1/4 případů se jedná o akutní
nezvládnutelný relaps. [18] Pacienti léčeni před
zákrokem vysokými dávkami kortikosteroidů mají
zvýšené riziko pooperačních komplikací a zvýšenou
mortalitu. [11]
Proktokolektomie a ileostomie. Je výkon, při kterém je
pacientovy resekováno rectum a celé tlusté střevo.
Terminální ileum je vyvedeno do pravého dolního
kvadrantu břišního. Tento typ zákroku se provádí
zejména u starších pacientů. [20]
Proktokolektómie a ileo-pouch-anal anastomóza. Od
konce 70-tych let se provádí operace, kdy se pacientovy
z kliček terminálního ilea sešije rezervoár pro stolici
(Koch pouch), který je našit na canalis analis. (Obr. 3.1
a 3.2) Předpokladem operace je zachování funkčních
sfinkterů. Operaci podstupují hlavně mladší pacienti.
[20]
Obr. 3.2 Reservoár ze sešitého terminálního ilea
Obr. 3.1 Našívání ilea k reservoáru
Zdroje použitý literatury
[1]
HOŘEJŠÍ, Václav a Jiřina BARTŮŇKOVÁ. Základy imunologie. 4. vyd. Praha: Triton, 2009, s. 238. ISBN
978-807-3872-809.
[2]
SPICKETT, Gavin. Oxford Handbook of Clinical Immunology. New York: Oxford University Press, 1999.
ISBN 019262721XX
[3]
PEAKMAN, Mark a Diego VERGANI. Basic and Clinical Immunology. New York: Churchill Livingstone,
c1997, s. 210-211. ISBN 04-430-4672-7.
[4]
KREJSEK, Jan a Otakar KOPECKÝ. Klinická imunologie. 1. vyd. Hradec Králové: NUCLEUS HK, 2004,
s. 624-627. ISBN 80-862-2550-X.
[5]
STITES, Daniel P a Abba I TERR. Základní a klinická imunologie. Praha: Victoria Publishing, 1994, s.
458-459. ISBN 80-856-0537-6.
[6]
KUMAR, Vinay, Abul K ABBAS, Jon C ASTER a Stanley L ROBBINS. Robbins Basic Pathology. 9th ed.
Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, c2013, s. 587-592. ISBN 978-080-8924-326.
[7]
Захарий Кръстев, Константин Чернев -Болести на храносмилателната система, Софиа, 1998, s. 278.
[8]
C. Povýšil, I. Šteiner, Speciální patologie, Praha, 2007, s. 163. ISBN 978-80-7262-494-2
[9]
Ulcerózní kolitida. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]
<http://cs.wikipedia.org/wiki/Ulcer%C3%B3zn%C3%AD_kolitida>
[10]
Robbins, Cotran, Pathology basis of disease, Philadelphia, 2005, s. 849-852. ISBN 0-7216-0187-1
[11]
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., Idiopatické střevní záněty a biologická léčba, Postgraduální medicína,
2009, čís. 7, str. 36, ISSN: 1212-4184
[12]
Food and Drug Administration, Statement on a nonproprietary name adopted by the usan council,
<http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/vedolizumab.pdf>
[13]
Infliximab, In: Wikipedia: the free encyclopedia [online] <http://en.wikipedia.org/wiki/Infliximab>
[14]
Tumor necrosis factor-alpha, In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]
<http://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor-alpha>
[15]
Autor neznámý, Biologická léčba, In: Farmakologický ústav 2. LF UK [online]
<http://www.lf2.cuni.cz/info2lf/ustavy/fu/biolog.pdf>
[16]
Mitchell Zoler; Vedolizumab Shows Safety, Efficacy for UC; GI & Hepatology News; 2012, roč. 6, čís. 8,
18-19, ISSN: 1934-3450.
[17]
prof. MUDr. Pavel Chalupa, CSc.; Biologická léčba a její komplikace; Zdravotnické noviny; 2010, čís. 13,
str. 25, ISSN: 0044-1996
[18]
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.; Biologická léčba u nemocných s ulcerózní kolitidou; Postgraduální
medicína; 2011, čís. 9; ISSN: 1212-4184
[19]
MUDr. Stanislav Adamec; Symptomatologie, průběh a léčba při ulcerózní kolitidě; Lékařské listy ZN;
2000, čís. 5, str. 5, ISSN: 0044-1996
[20]
WB Saunders Company; UC: Proctocolectomy with Ileostomy [online]; 1999,
<http://www.drjantaams.com/_pdfs/PG637.pdf>
[21]
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.; Farmakoterapie idiopatických střevních zánětů, Praktický Lékař, 2009,
roč. 5, čís. 2;
[22]
Van ASSCHE, MAGDELAINE-BEUYELIN, D’HAENS, a kol.; Withdrawal if immunosuppression in
Crohn’s disease treated with scheduled infliximab maintenance: A randomized trial; Gastroenterology,
2008, 134, str. 1861–1868
[23]
Duricová, Pedersen, Leníček, a kol. Infliximab dependency in children with Crohn´s disease; Alimentary
Pharmacology and Therapeutics; 2009, roč. 29, čís. 7, str. 792–798;
[24]
A, D'Arienzo et al. Allergy and mucosal eosinophil infiltrate in ulcerative colitis. Scandinavian journal of
gastroenterology. 2000, roč. 35, č. 6 [cit. 2012-11-17]. ISSN 0036-5521