APA co je noveho

Antifosfolipidové protilátky
– co je nového?
Buliková Alena
Oddělení klinické hematologie FN Brno
Lékařská fakulta Masarykovy University v Brně
Praha 17.3. 2015
antifosfolipidové protilátky
 protilátky fosfolipid-dependentní
 heterogenní skupina autoprotilátek
namířených proti makromolekulárním
proteinům vázaným na negativně nabité,
většinou fosfolipidové povrchy
Cílové antigeny: b2-glykoprotein I,
protrombin, anexin V, protein C, protein S,
HMWK, FXII, fosfolipáza A2, FVII/VIIa, TFPI,
TM, faktor H komplementu, heparan-sulfát
cévní stěny…
patofyziologie – trombóza
Přirozené inhibitory:
- inhibice aktivace PC a
funkce APC
- inhibice funkce PS
- inhibice aktivace AT
závislé na heparanu
- inhibice TFPI
- inhibice TM
Fibrinolýza:
- zvýšení PAI
- inhibice aktivace tPA
- zvýšení Lp(a)
Trombocyty:
- aktivace adheze a
agregace
- prokoaguační nastavení
(ApoER2‘ a GPIba)
- zvýšená tvrba mikropatrikulí
Endotel:
- snížení tvorby prostacyklinu a
zvýšení TXA2
- zvýšení exprese TF
- zvýšení exprese prozánětlivých
cytokinů
- zvýšení uvolňování vWF
- porucha funkce eNOS
APA
Monocyty:
- zvýšená exprese TF
- zvýšená expese
prozánětlivých cytokinů
zejména TNF
- zvýšená exprese TLR4
- ovlivnění funkce
beta2glykoproteinu I
- ovlivnění funkce annexinu V
- ovlivnění funkce
komplementu
- zvýšení oxidativního stresu
(snížení paraoxonázy)
PŮSOBENÍ ANTIFOSFOLIPIDOVÝCH PROTILÁTEK
Pierangeli SS, Chen PP, Gonzalez EB. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and pathogenic mechanisms. Curr
Opin in Hematology 2006; 13: 366-375
patofyziologie – ne-trombotické mechanizmy - gravidita
Porucha tvorby/funkce trofoblastu:
- přímé buněčné poškození/indukce apoptózy
- inhibice proliferace a tvorby syncytia
- snížení produkce hCG
- abnormální trofoblastická exprese integrinů a kadherinů
- defektivní invazivita trofoblastu
- zvýšení placentárního TXA2
- snížení IL3 v trofoblastu
- snížení funkce EGF-like RF vázajícího heparin nutného pro tvorbu trofoblastu
Lokální zánětlivé vlivy (nejdůležitější?):
- aktivace komplementu/vzplanutí neutrofilů
- pro-zánětlivé cytokiny/chemokiny
- pro-zánětlivé nastavení endoteliálních buněk endometria
- zvýšení hladin TNFa, IL-6, IL-1b, snížení hladin IL3
- vyšší zastoupení „zánětlivých“ buněk zejména
makrofágů, neutrofilů a deciduálních NK buněk
Další možné vlivy:
- inhibice endometriální angiogeneze
- role TF/ TFPI u selhání implantace
Pierangelli SS, Chen PP, Raschi E. et al. Antihpshosholipid antibodies and antiphosholiid syndrome: Pathogenic mechanisms. Semin Thromb Haemost 2008; 34: 236-250
Meroni PL. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: Additional example of the mosaic of automimmunity J Autoimmun 2008; 30; 99-103
Mehdi AA, Uthman I, Khamashta: APS: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. E J Clin Invest 2010;40:451-464
Girardi G. Role of tissue factor in feto-maternal development: a xiphos. J Thromb Hemost 2011; 9: 250-256
The role of TLR4 in pathophysiology of antiphospholipid
syndrome‐associated thrombosis and pregnancy morbidity
Xie H, Sheng L, Zhou H, Yan J.
British Journal of Haematology
8 OCT 2013 DOI: 10.1111/bjh.12587
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/
10.1111/bjh.12587/full#bjh12587-fig-0001
Cellular signaling by antiphospholipid antibodies
Journal of Thrombosis and Haemostasis
Volume 12, Issue 5, pages 773-775, 22 MAY 2014 DOI: 10.1111/jth.12540
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.12540/full#jth12540-fig-0001
Choroby, u nichž se APA popisují

Systémové choroby pojiva:




Infekční onemocnění:

virové: HIV, mononukleóza, rubeola, parvovirus, hepatitis A,B,C, spalničky

bakteriální: syfilis, Lymská choroba, tuberkulóza, lepra, infekční endokarditida, Klebsielová
revmatická horečka

protozoální: malárie, toxoplazmóza
Nádory:

Solidní: plíce, střevo, čípek, prostata, játra, ledviny, jícen, čelist, ovárium, prso

Hematologické: myeloidní a lymfatické leukémie, PV, IMF, HL, NHL, monoklonální
gamapatie všech typů
Nemaligní hematologické stavy:


ITP, srpkovitá anémie, perniciózní anémie
Léky:


SLE, RA, systémová skleróza, primární Sjögrenův syndrom, dermato- resp. polymyositida,
vaskulitidy (včetně polyarteritis nodosa, mikrospokooická polyateritida, velkobuněčná
polyarteritida, Behcetova choroba, relabující polychonritida, leukostatická vaskulitida)
prokainamid, fenothiaziny, chlorthiazid, chinidin, etosuximid, orální kontraceptiva, léčba
antagonisty TNFa
Další stavy:

diabetes mellitus, autoiminitní hypotyreoiditida, IBD, dialýza, Klineferterův syndrom, ErhlesDanlosův syndrom
Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification ot the antipphospholipid syndrome. J Autoim 2014; 48-49:20-25
APS revidovaná kriteria
trombóza
 jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní
trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či
orgánu; je prokázána objektivními validovanými kriterii, v
případě histopatologického průkazu bez známek zánětu
v cévní stěně
porucha těhotenství
 jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního
plodu v nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální
morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením
 jedno či více předčasných narození morfologicky normálního
novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie
či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při
prokázaných známkách placentární insuficience
 tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů
před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či
hormonálních abnormit matky a po vyloučení
chromozomálních abnormit rodičů
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on update of an update of the classification criteria for definite
antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
APS revidovaná kriteria
 LA je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém
odstupu 12-ti a více týdnů je detekován podle doporučení
Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu
 ACLA je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotypu, ve
středním a vysokém titru (tj. 40 GPL či MPL, nebo > 99.
percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu
12-ti a více týdnů, je měřen standardizovaným typem ELISA
metody
 antib2-GP I je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotypu
(titr >99tý percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém
odstupu 12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA
podle doporučeného postupu
klinická manifestace a opakovaný průkaz protilátek nejméně za 12 týdnů,
nejvíce za 5 let
incidence APS je 5/100 000 osob ročně
prevalence APS je 40-50/100 000 osob
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on update of an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
Mehrania T. Petri M. Epidemiology of antiphospholipid syndome. Elsevier 2009; Amsterodam
rozdělení APA dle detekce
v „solidní“ fázi
 protilátky proti kardiolipinům
 protilátky proti b2-glykoproteinu I
 „čisté“ antifosfolipidové protilátky
 „jiné“ protilátky u antifosfolipidového syndromu
 protilátky proti annexinu V, protilátky proti protrombinu,
protilátky proti komplexu PS/PT, protilátky proti doméně I
b2-glykoproteinu I, protilátky proti komplexu oxLDL/ b2glykoprotein I, protilátky proti komplexu
vimetin/kardiolipin….
v „tekuté“ fázi
 lupus antikoaglant
McIntyre JA, Wagenknecht DR. Anti-phosphatidylethanolamine (aPE) antibodies: a survey. J Autoimmunity 2000; 15: 185-193
Ruffatti A, Olivieri S, Tonello M, et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.
J Thromb Haemost 2008; 6: 1693-1696.
Shoenfeld Y, Twig G, Katz U, Sherer Y. Autoantibody explosion in antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity 2008; 74-83
Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, et al. Vimetin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010; 116: 2960-2967
Iaccarino L, Ghirardello A, Canova M, et al. Anti-annexins antibodies: Their role as biomarkers of autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2011;
doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.007
Berolaccini LM, Sciascia S, Murru V, et al. Prevalence of antibodies to prothrombin in solid phased (aPT) and to phosphatidylserine-prothrombin complex
(aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulant. Thromb Haemost 2013; 109: 207-213
diagnostická kriteria APS,
průkaz protilátek
 falešně negativní testy
 konzumpce vazbou na cílové struktury (gravidita, masivní TEN,
CAPS)
 jen IgA?
 falešně pozitivní testy
 pozitivita u infekce, sepse, léčba katecholaminy…
 časté prodloužení aPTT; pozitivní nález LA u pacientů na JIP až 53%
 „cut-off“
 co vyšetřovat - třída protilátek – IgM?, ACLA?
Wenzel C, Stoiser B, Locker GJ et al. Frequent development of lupus anticoagulants in critically ill patients treated intensive care conditions.
Crit Care Med 2002; 30: 763-770.
Swadzba J, Iwaniec T, Szczeklik A, Musial J. Revised classification criteria for antiphospholipid syndrome and the thrombotic risk in patients with
autoimmune disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 1883-1889.
Ruffatti A, Olivieri S, Tonello M et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.
J Thromb Haemost 2008; 6: 1693-1696.
Galli M, Reber G, de Moerloose P, deGroot PG. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphopsholipid syndrome.
J Thromb Haemost 2008; 6: 399-401.
Pengo V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 1048-1049.
Swadzba J, Musial J. Letters to the Editor. More on: The debate on antiphospholipid syndrome classification criteria. J Thromb Haemost 2009; 7: 501-502
Ruffatti A, Pengo V. Antipospholipid syndrome classification criteria: comments to the Letter of Jakub Swadzba and Jacek Musial. J Thromb Haemost; 7: 503-504
Paulmyer-Lacroix O, Despierres L, Courbiere B, Bardin N. Antiphospholipid antibodies in women undergoind in vitro fertilization treatment: clinical value of IgA
anti-b 2glycoprotein I antibodies determination. BioMd Research Int 2014; doi.org./10.1155/2014/314704
aktualizovaná doporučení pro průkaz LA
 vyšetření indikovat dle stratifikace rizika
 nízké: VTE a AT u starších jedinců
 střední: náhodně prodloužené aPTT, rekurentní časné ztráty
plodu, provokovaná trombóza u mladých jedinců
 vysoké: neprovokovaná VTE a nevysvětlitelná AT u mladých
jedinců (< 50 let), pozdní reprodukční ztráta, jakákoli trombóza a
nebo těhotenská komplikace u osob s autoimunitním
onemocněním
 vysoce nedoporučován plošný sreening, vždy nutné potvrzení v
odstupu > 12ti týdnu
 kde není nebezpečí z prodlení (např. CAPS) nevyšetřovat v
akutním stavu (časté prodloužení aPTT na ICU, vysoký FVIII)
 používat 2 screeningové testy – jeden nestačí, tři jsou zatíženy
rizikem falešně pozitivních nálezů
 nastavit vlastní cut-off na každý krok (nejméně 40 zdravých
dárců pod 50 let věku)
 nálezy interpretovat i s ohledem na klinickou situaci a dále
kompletní APL profil
 diskuze je vedena o potřebě směsných testů
Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Hemost 2009; 7: 1737-1740
Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. BJH 2012: 157:47-58
Pennings MTT, de Groot PG, Meijers JCM, et al. Optimisation of lupus anticoagulant tests: shoud test samples always be mixed with normal plasma?
Thromb Hemost 2014; 112: 736-742
co by měli klinici dále vědět o vyšetřování LA

neexistuje specifický test; laboratorní diagnostika je nepřímá díky ovlivnění
fosfolipidově-závislých koagulačních testů přítomností LA

senzitivita testů kolísá a žádný ze současně dostupných typů testů nezachytí
všechny LA

LA nízkých titrů mohou „vymizet“ po zamražení plazmy, zejména tehdy, kdy
není plazma úplně „bezdestičková“ před zamražením, ale i při dlouhém
odstupu od odběru do separace trombocytů

detekce LA
 je nemožná při léčbě UFH
 může být problematická při léčbě LMWH
 může být problematická při léčbě p.o. antikoagulacii typu kumarinů
 je problematická při léčbě p.o. DOAC
 měla by být provedena mimo akutní trombotickou příhodu (kontroluj CRP!)

přítomnost specifického inhibitoru proti koagulačnímu faktoru může
ovlivňovat interpretaci výsledků

národní a mezinárodní sledování ukazují, že senzitivita testování je na
akceptovatelné úrovni, zatímco specifita není

centralizované vyšetřování v konfirmační laboratoři prokázalo u 33% lokálně
pozitivních vzorků negativní nález
Tripodi A. Testing for lupus anticoagulants: all that a clinician should know. Lupus 2009; 291-298
Pengo V, Biasiolo A, Gresele P. et al. Participating centres of Italian federation od thrombosis centres (FCSA). Survey of lupus anticoagulant
Diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost 2007; 5: 925-930
Tripodi A, de Groot PG, Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Int Med 2011; 270: 110-122
doporučení pro průkaz LA

odběr krve
 odstup od antitrombotické medikace
 dvojitá centrifugace (ne filtry!) ke získání bezdestičkové plazmy
 rychlé zmražení nebo vyšetření, rozmražení důsledně při 37 st C

výběr testu (screening)
 provést dva testy, 1. volba dRVVT, 2. volba senzitivní aPTT s nízkým obsahem fosfolipidů
s silikou jako aktivátorem
 ve vyšetřování na LA pokračovat je-li kterýkoli z testů pozitivní


výsledek převyšuje lokálně stanovený cut-off určený 99. percentilem zdravých dárců
směsné testy (diferenciální diagnostika defektu a inhibitoru)
 pro testování může být použita jak „home made“ připravená plazma poolovaná tak i
komerční lyofilizovaná
 poměr pacientovy a normální plazmy je 1:1, preinkubace 30 minut
 vyšetřování není provedeno v případě významně prodlouženého TT

vyhodnocení výsledků:
 nastavení „cut-off“ testováním plazem zdravých dárců a normální plazmy 1:1 s
preinkubací 30 minut a stanovením cut-off jako 99. percentilu
 „cut-off“ může být definován hodnotou ICA
kdy ICA=/(směs-normální plazma)/pacientova plazmax100
 pozitivní výsledek směsných testů je v případě překročení lokálních cut-off definovaných
jedním nebo druhým způsobem
Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Hemost 2009; 7: 1737-1740
Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. J Lab Hematol 2014; 36: 352-362
doporučení pro průkaz LA II

konfirmační testy (průkaz fosfolipidové závislosti inhibitoru)
 jsou provedeny navýšením koncentrace fosfolipidů
 fosfolipidy ve dvouvrstvém či hexagonálním uspořádání jsou přípustné
 pro interpretaci nálezů je nutno použít:
 provést testování zdravých dárců v prostředí s nízkou (screening) a vysokou koncentrací
(konfirmace) fosfolipidů
 stanovit cut-off, který je průměrem individuálního % korekce dle kalkulace
/(sceeningový test-konfirmační test)/x100
 pozitivní nálezy jsou dány překročením lokálně stanoveného cut-off % korekce

interpretace nálezů, vydávání výsledků
 pro interpretaci nálezů je nutno zhodnotit všechny jednotlivé kroky laboratorně
diagnostického procesu (včetně opakovaného vyšetření ve více než 12ti týdenním
odstupem
 je nutno provést vysvětlení resp. komentář k výslednému nálezu
 již dříve uvedeno, že interpretaci všech nálezů přítomnosti antifosfolipidových protilátek je
nutno pojmout komplexně, zejména s ohledem na vysokou pozitivitu falešně pozitivních
výsledů přítomnosti LA (ne vždy v silách hemokoagulační laboratoře, vhodné upozornění
pro klinika)
 je nezbytná účast v EQC programu!
Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Hemost 2009; 7: 1737-1740
Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. J Lab Hematol 2014; 36: 352-363
Testy v „solidní fázi“ dle doporučení ISTH
 ACLA a antib2-GPI IgG a IgM
 jsou nejčastěji detekovány ELISA, ale v poslední době jsou
zavedeny i srovnatelné metodiky chemoluminiscencí (CIA)
 jsou diskutovány výsledky IgA
 vzorky vnitřních kontroly kvality by měly být zahrnuty v
každé sérii
 je zapotřebí náležitého nastavené „cut off“ a taktéž míry
možného rozptylu mezi sériemi (CV) dle použité metodiky
 interference
 stanovení APA může nejčastěji interferovat s:
 s hladinami RF (IgM)
 koncentrací hemoglobinu/ bilirubinu/triglyceridů
 mohou se podílet i další faktory
Devreese KMJ, Pierangeli SS, de Laat B. et al. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidelines from SSC of ISTH.
JTH 2014: 792-795
Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. J Lab Hematol 2014; 36: 352-362
cut-off pro různé reagencie
test
ACLA G
udané
ACLA G
99.perc
ACLA M
udané
ACLA M
99.perc
abGPG
udané
abGPG
99.perc
abGPM
udané
abGPM
99.perc
Phadia
10,0
10,0
10,0
28,0
10,0
3,5
10,0
5,0
Orgentec
10,0
3,0
7,0
5,5
8,0
3,5
8,0
8,0
Aescu
12,0
6,5
12,0
8,0
12,0
13,0
12,0
26,0
Menarini
10,0
6,0
13,0
19,0
10,0
4,0
10,0
9,0
Inova
15,0
16,0
12,5
17,0
20,0
4,0
20,0
26,3
Různá laboratorní diagnostika a různé přístroje dávají různé
výsledky, je nutné nastavit vlastní cut-off, nedá se použít
literárních dat a ani cut-off udané výrobcem není spolehlivé.
Pro různé situace – riziko trombózy a riziko komplikací gravidity
je vhodné používat různý cut-off.
Montaruli B, De luna E, Mengozzi G, et al. Anti-cardiolipin and anti-b2-glycoprotein I antibodies: normal reference ranges in northwestern Italy.
Lupus 2012; 21: 799-801
Ruffati A, Olivieri S, Tonello M, et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.
J Thromb Heamost 2008; 6: 1693-1696
další autoprotilátky u APS – protilátky
proti doméně I beta2- glykoproteinu I
 LA aktivita může být závislá nebo nezávislá na b2glykoproteinu I
 cílovým epitopem je Gly 40 – Arg 43 na doméně I b2glykoproteinu I, detekce možná ELISA i CIA
 OR pro trombózu je 18,9 pro IgG
 velká retrospektivní studie 442 pacientů s protilátkami
proti b2-glykoproteinu I zjistila u 55% IgG protilátek proti
doméně I
 asociace s trombózou s OR 3,5
 asociace s těhotenskými komplikacemi s OR 2,4
De Laat BH, et al. b2-GPI-dependent lupus anticoagulant activity highly correlates with thrombosis in the antiphospholipid syndrome.
Blood 2004; 104: 3538-3602
De Laat BH, et al. IgG antibodies that recognize epitope Gly40-Arg43 in domain I of b2-glycoprotein I cause LAC, and their presence correlates
strongly with thrombosis. Blood 2005; 105: 1540-1545
De Laat BH, et al. The association between circulation antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J
Thromb Haemost 2009; 1767-1773
Mondejar R, González-Rodrígez C, Toyos-Sáenz FJ et al. Role of antipshopholipid score and anti-b2-glycoprotein I domain I autoantibodies in the diagnosis of
antiphopholipid syndrome. Clin Chim Act 2014; 431: 174-178
další protilátky u APS – protilátky proti
komplexu fosfatidylserin/protrombin
 jejich průkaz se zdá být nezávislým RF trombotických komplikací
 VTE IgG OR 7,44* resp. 4,1**
 VTE IgM OR 2,54* resp. 3,5**
 ATE IgM 2,7*
 jejich průkaz je spojen s poruchami gravidity
 OR 2,37*
 při zjišťování souvislosti aPS/PT s přítomností LA bylo zjištěno, že průkaz
LA a protilátek aPS/PT přinášejí samostatné a nezávislé riziko pro
trombózy i reprodukční ztráty***
 dvojitá pozitivita tj. protilátky proti beta2- GP I a proti komplexu aPS/PT
jsou silným protrombotickým rizikem, zatímco dvojitá negativita
významným preventivním faktorem žilního tromboembolizmu****
 dvojitá pozitivita OR 7,00
 dvojitá negativita OR 0,189
* Vlagea A, Gil A, Cuesta MA, et al. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies as potential markers of antiphospholipid syndrome.
Clin App Thromb Hemost. 2012: DOI: 10.1177/1076029612437578
**Hoxha A, Ruffatti A, Tonello M, at al. Antiphosphatidylserin/prothrombin antibodies in primary antiphospholipd syndrome. Lupus 2012: 21: 787-789
***Bertolaccini ML, Sciascia S, Murru V, et al. Prevalence of antibodies to prothrombin, in solid phase (aPT) and to phosphatidylserine-prothrombin
complex (aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2013; 109: 207-213
**** Kim H, Kim J-E, Hwang SM, et al. Synergistic thrombotic risk od antibodies against prosphatidylserine and prothrombin and b -2-glycoprotein I . Clin App
Thromb Hemost 2014; 20: 442-447
klinické spektrum působení APA

asymptomatická APA pozitivita
 1-5% osob běžné populace

APS s cévními projevy
 APA pozitivita 13% u CMP, 11% u AIM, 9,5% i DVT


katastrofický APS (< 1% pts s APA)
APS s poruchami těhotenství
 APA má 6% pts s reprodukčními ztrátami

„asymptomatická“ APA pozitivita
 s „non-criteria“ APA manifestací
 trombocytopenie, APA-asociovaná nefropatie, APA-asociovaná choroba
chlopní, livedo reticularis, plicní hypertenze….
Podskupiny APS:
 probable APS
 seronegative APS
 žádný rozdíl v klinické manifestaci v porovnání
- trombotických komplikací
- komplikací gravidity
 RAPS (rapid)
 MAPS (MAHA associated)
Erkan D., Lockshin M.D. Antiphospholipid syndrome Curr Opp Rheumatol 2006; 18: 242-248
Asherson.R.A. Subset and variants of the antiphospholipid syndrome in 2007. Clin and Exp Rheumatology 2007 suppl. 2
Rodriges-Garcia JL, Bertolaccini LM, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestation of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphosholipid
antibodies. (the co-called !seronegative APS“). Ann Rheum Dis 2012; 71: 242-244
Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification ot the antipphospholipid syndrome. J Autoim 2014; 48-49:20-25
séronegativní APS?
Jsou přítomny známky či
charakteristické symptomy APS?
ano
ne
Jsou pozitivní rutinní testy přítomnosti APA?
APS
ne
ano
Je jiná vrozená či získaná
trombofilní dispozice?
ano
ne
Manifestace není
spojená s APA
Je příčina dočasné
séronegativity?
ano
ne
Je opakované testování
APA pozitivní?
ne
Opakuj!
ano
seronegativní APS
Cervera R, Conti F, Doria A, et al. Does seronegative antiphospholipid syndrome really exist? Autoim Rev 2012; 11: 581-584
APS
séronegativní APS?
klinika
APS
(87pts)
SN-APS
(67pts)
DVT
31,4%
31,0%
PE
23,8%
28,7%
CMP
14,9%
17,2%
TIA
11,9%
10,3%
Časný potrat
67,1%
52,1%
Pozdní potrat
62,5%
59,4%
Nezralost
28,1%
21,7%
preeklampsie
28,1%
23,1%
Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71: 242-244:
SN-APS:
- klinické projevy APS
- trvale negativní APA
- 2 non-kritéria manifestace
Závěr:
Klasický a SN-APS mají
podobný klinický profil.
kombinovaná tzv. „triple“ pozitivita APA (LA + ACLA IgG +
antib2-GPI IgG) ve vztahu k trombóze a poruchám gravidity
Ruffati A. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity.
Thromb Haemost 2006; 96: 337-341
Rufatti A, Calligaro A, Hoxha A, et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome
and neonatal outcome. Arthritis Care Research 2010; 62; 302-307
prognóza doposud asymptomatických
nemocných s triple pozitivitou
Pengo V et al. Blood 2011;118:4714-4718, N = 104
i u nemocných s APS je vysoké riziko rekurence, vyšší bez
antikoagulační léčby (HR 2,4; p< 0,003)
(160 pts; 47,5% VTE, 43,1% AT, 9,7 poruchy gravidity, 2,5% CAPS)
- kumulativní incidence při sledování je 12,2% v 1 roce, 26,1% po
5-ti letech a 44,2% po 10-ti letech
Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Hemost 2009; 8: 237-242
Pengo V, Ruffati A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event. In asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile:
a multicenter prospetive study. Blood 2011; 118: 4714-4718
©2011 by American Society of Hematology
APL skóre – prediktivní hodnota
pro trombotické příhody
parametr
Cut off
skóre
aPTT směs
*N+8,6> (orig. > 49s)
5
1,3>
1,1>
2
1
KCT směs
*N+6,3> (orig.>29s)
8
dRVVT směs
*N+13,9> (orig.>45s)
4
1,3>
1,1>
2
1
aPTT confirm R
dRVVT confirm R
Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al. Efficacy of the antipospholipid score for the diagnosis of antipshopholipid syndrome and its
Predictive value for thromobotic events. Arthr Rheumat 2012; 64: 504-512
Atsumi T, et al. EHA kongres Milán, červen 2014*
APL skóre – prediktivní hodnota
pro trombotické příhody
parametr
Cut off
skóre
ACLA IgG
30>
18,5>
20
4
ACLA IgM
7>
2
antibeta2GPI IgG
15>
2,2>
20
6
antibeta2GPI IgM
6>
1
antiPS/PT IgG
10>
2>
20
13
anitPS/PT IgM
9,2>
8
Kdo mají APL skóre > 30 mají vysoké riziko trombózy a mají mít
antitrombotickou léčbu.
Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al. Efficacy of the antipospholipid score for the diagnosis of antipshopholipid syndrome and its
Predictive value for thromobotic events. Arthr Rheumat 2012; 64: 504-512
Atsumi T, et al. EHA kongres Milán, červen 2014*
Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and
its predictive value for thrombotic events
Arthritis & Rheumatism
Volume 64, Issue 2, pages 504-512, 27 JAN 2012 DOI: 10.1002/art.33340
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.33340/full#fig1
Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and
its predictive value for thrombotic events
Arthritis & Rheumatism
Volume 64, Issue 2, pages 504-512, 27 JAN 2012 DOI: 10.1002/art.33340
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.33340/full#fig2
globální APS skóre – univariantní analýza
logistickou regresí (staticky významné nálezy)
riziko/léčba
OR
p
hyperlipidémie
2,492
0,036
art. hypertenze
1,831
0,035
anti-RNP
1,324
0,047
ACLA IgG/IgM
3,998
0,023
antib2GPI IgG/IgM
3,980
0,049
aPS/PT IgG/IgM
2,133
0,006
antiPT IgG/IgM
2,778
0,034
LA
1,885
0,031
LDA
0,379
0,47
HCQ
0,63
0,32
OA
0,55
0,67
statisticky nevýznamné
nálezy:
• kouření
• HAK/HRT
• diabetes mellitus
• anti-dsDNA
• ENA, anti-Ro, La
• anti-Sm
• Anti-ProtS IgG
• antiPE IgG/IgM
Sciascia S, Sanna G, Murru V, et al. GAPSS: the Global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology 2013; 52: 1397-1403
globální APS skóre – multivariantní
analýza logistickou regresí
(staticky významné nálezy)
b-koeficient
GAPSS
hyperlipidémie
1,73
3
art. hypertenze
0,54
1
ACLA IgG/IgM
2,63
5
anti-b2GPI IgG/IgM
2,02
4
anti-PS/PT IgG/IgM
1,78
3
LA
2,35
4
cut off ≥ 10 poskytuje vysokou diagnostickou spolehlivost
senzitivita = 0,709; specificita = 0,817; NPV = 0,7705; PPV = 0,7045; p=0,000
Sciascia S, Sanna G, Murru V, et al. GAPSS: the Global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology 2013; 52: 1397-1403
validace GAPSS v prospektivní
kohortě
Sciascia S, Cuadrado MJ, Sanna G, et al. Thrombotic risk asessment in systemic lupus erythematosus: validation of the global
Antiphospholipid syndrome score (GAPSS) in a prospective cohort. Arthritis Care Research, accepted article 2014; doi.10.1002/acr.22388
Role protilátek proti doméně I b2-glykoproteinu I
v APL skóre
 dle výpočtu rizika použitého dříve Otomo et al tj.
aPL-S = 5 x exp (OR-5)/4
byli testováni pacienti a kontroly na význam přítomnosti:
 lupus antikoagulants
 protilátek: ACLA a antib2GPI IgG/IgM
 ELISA
 chemolimuniscencí (CIA)
 protilátek proti doméně I b2GPI
 CIA
Mondejar R, González-Rodriguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, et al. Role of antiphospholipid score and antib2-glycoprotein I domain I autoantibodies
iIn the diagnosis of antiphospolipid syndrome. Clin Chimica Acta 2014; doi/10.1016/j.cca.2014.01.047
Relativní riziko klinické manifestace pro
každý test APA
test
senzitivita
specificita
OR
APL-S
51,3%
97,4%
39,5
20
ACLA IgG ELISA*
41,0/12,8%
86,1/96,1%
17,2/3,6
20/4
ACLA IgM ELISA
43,6%
85,7%
4,6
5
antib2-GPI IgG ELISA
35,9%
97,4%
21,0
20
antib2-GPI IgM ELISA
41,0%
84,4%
3,8
3
ACLA IgG CIA
51,3%
94,8%
19,2
20
ACLA IgM CIA
33,3%
87,0%
3,4
3
antib2-GPI IgG CIA
46,2%
90,9%
8,6
12
antib2-GPI IgM CIA
28,2%
94,8%
7,2
9
antib2-GPI D1 CIA
35,9%
97,4%
21,0
20
LA
* dle cut-off >40 versus 20-40
-
narůstající skóre zvyšuje pravděpodobnost klinické manifestace
neprokázán signifikantní rozdíl mezi detekcí ELISA a CIA (chemoluminiscenční imunoassayí)
Mondejar R, González-Rodriguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, et al. Role of antiphospholipid score and antib2-glycoprotein I domain I autoantibodies
iIn the diagnosis of antiphospolipid syndrome. Clin Chimica Acta 2014; doi/10.1016/j.cca.2014.01.047
management trombózy u pacientů s
antifosfolipidovými protilátkami
 1. všeobecná opatření u nosičů APA
 1.1. přísná kontrola běžných kardiovaskulárních faktorů u
pacientů s HR APL profilem, řešení současného SLE – NG
 1.2. všichni nosiči APA tromboprofylaxe LMWH v rizikových
situacích - 1C
 2. primární profylaxe u SLE pts
 2.1. pts se SLE pravidelně vyšetřovat na přítomnost APA - NG
 2.2. pts s s LA nebo izolovanými ACLA středních až vysokých
titrů dostanou primární profylaxi HCQ – 1B/2B - a LD ASA – 2B
 3. primární profylaxe u APA pozitivních pts bez SLE
 pts s HR profilem APL dostanou LD ASA zejména v přítomnosti
dalších rizikových faktorů – 2C
NG – non-graded recommendation
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Azzura I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management
of thrombosis in antiphospholipid antibody- positive patients: report a task force at the 13th international congress on antiphospholipid
Antibodies. Lupus 2011; 20:206-218
Aspirin v primární prevenci nemocných s
antifosfolipidovými protilátkami
Další analýza :
- prokázala protektivní efekt u arteriální trombózy OR 0,48 (0,28-0,82)
- neprokázala protektivní efekt u venózní trombózy OR 0,58 (0,52-1,59)
- efekt je u retrospektivních (OR 0,23) ne však u prospetivních studií (OR 0,91)
- signifikantní efekt je u
- asymptomatických nosičů APA /OR 0,5 (0,25-0,99)/
u nemocných se SLE /OR 0,55 (0,31-0,98)/
- žen s poruchami gravidity /OR 0,25 (0,10-0,62)/
Laurent Arnaud L, Mathian A, Ruffatti A, et al. Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: An
international and collaborative meta-analysis Autoimmunity Reviews, Volume 13, Issue 3, 2014, 281 – 291 http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2013.10.014
management trombózy u pacientů s
antifosfolipidovými protilátkami
 4. sekundární tromboprofylaxe
 4.1. pts s žilní či tepennou trombózou a APA, kteří nenaplňují
kritéria APS jsou řešení jako pts bez APA – 1C
 4.2. pts s definitivní dg. APS a s první žilní trombózou dostanou
antikoagulační léčbu s cílovým INR 2,0-3,0 – 1B
 4.3. pts s definitivní dg. APS a tepennou trombózou jsou léčeni
antikoagulační léčbou s INR > 3,0 nebo kombinovanou
antikoagulační léčba s INR 2.0-3,0 + protidestičková léčba –
NG – není konsenzus
 4.4. před HD warfarin resp. W + protidestičková léčba zjistit
rizika krvácivých komplikací - NG
 4.5. pts bez SLE s první non-kardioembolických CMP s LR APL
profilem a s přítomností odstranitelných RF mohou být
individuálně posouzeni k podávání protidestičkové léčby - NG
NG – non-graded recommendation
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Azzura I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management
of thrombosis in antiphospholipid antibody- positive patients: report a task force at the 13th international congress on antiphospholipid
Antibodies. Lupus 2011; 20:206-218
management trombózy u pacientů s
antifosfolipidovými protilátkami
 5. trvání léčby
 5.1. pts s definitní dg. APS a trombózou léčit napořád – 1C
 5.2. pts s první žilní trombózou, LR APL profilem a známým
odstranitelným RF antikoagulaci limitovat 3-6 měsíců - NG
 6. refrakterní případy
 6.1. u pts s rekurentní trombózu, fluktujícím INR, závažným
krvácením či vysokým rizikem krvácení může být alternativou
antitrombotické léčby - NG
 LMWH
 hydroxychorochin
 statiny
 IVIG?
 HSCT? (ojedinělé case reporty)
NG – non-graded recommendation
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Azzura I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management
of thrombosis in antiphospholipid antibody- positive patients: report a task force at the 13th international congress on antiphospholipid
antibodies. Lupus 2011; 20:206-218
Sciascia S, Giachino O, Roccatello D. Prevention of thrombosis relapse in antiphospholipid syndrome patients refraktory to convetional therapy
using intravenou simmunoglobulin. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 409-413
Tenti S, Guidelli GM, Belisai F, et al. Long-term treatment of antiphospholipid syndome with intravenous immunoglobulin in addititon to conventional
therapy. Clin Exp Rheumatol 2013; 31: 877-882
Owaidah TM, Maghrabi K, Elkarouti MA, et al. Successful tratment of a case of catastrofic antiphospholipid syndrome with autologous BMT: case report
and review of literature. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 597-600
APS a DOAC
 nejsou ukončeny žádné klinické studie
 5-10% nemocných s trombofilií bylo zahrnuto do
předchozích sledování, ale specificky nevyhodnoceno
 vyšetření lupus antikoagulant je podáváním DOAC
ovlivněno (taipan/ecarin u rivaroxabanu?)
 rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS)
 3 měsíce warfarin, pak radomizace – pokračování ve
warfarinu (INR 2,5) či rivaroxaban 20mg, resp. 15 mg při CC
30-49ml/min), měření TGA
 http://www.controled-trials.com/ISRCTN68222801
 ojediněle se objevují zprávy o selhání antitrombotické
léčby DOAC po převodu z warfarinu
Cohen H, Machin SJ. Antithrombotick treatment failures in antiphospholipid syndrome: the new anticoagulants? Lupus 2010; 19: 486-491
Giles I, Khamashta M, D‘Cruz D, Cohen H. A new dawn of anticoagulation for patients with antiphospholipid syndrome: Lupus 2012
21: 1263-1265
Alberio L. The new direct oral anticoagulants in special indications: rationale and preliminary data in cancer, mechnic hert valves,
antiphospholipid syndrome, and heparin-induced thrombocytopenie and beyond. Semin Hematol 2014; 51: 152-156
Shaered JK, McBane DR, Black DF, et al. Failure of dabigatran and rivaroxaban to prevent thrombembolism in antiphospholipid syndrome:
a case series of three patients. J Thromb Hemost 2014; 112: 947-950
Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid
syndrome treatment trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695
Sciascia S, Khamashta MA, D‘Cruz DP. Taget therapy in antiphospholipid syndrome. Curr opin Rheumatol 2014; 26: 269-275
APS + vitamín D
 vitamín D deficit (< 10-20ng/ml)
10-50% pts u APS
 vitamín D insuficience (< 30ng/ml)
70% pts u APS
 nedostatek vitamínu D koreluje s tepennou, žilní trombózou
ale i s „non-criteria“ klinickou manifestací
 ženy s RPL mají často (47,4%) nízké hladiny vitamínu D

výskyt APA je ve skupině žen s hypovitaminózou D zřetelně vyšší
(P< 0,05); adjustované OR APA u VD low je 2,22
 na velké studii z běžné populace potvrzena asociace
narůstání rizika VTE s poklesem hladiny 25-hydroxyvitamínu D
 18 791 účastníků
Agmon-Levin, Blank M, Zandman-Goddard G, et al. Vitamin D: an instrumentál factor in the anti-phopholipid syndrome by inhibition of
tissue factor expression. Ann Rheumat Dis 2011; 70: 145-150
Andreoli I, Piantoni S, Dall‘Ara F, et al. Vitamin D and antiphopholipid syndrome. Lupus 2012; 21: 736-740
Piantoni S, Andreoli L, Allegri F, et al. Low levels of vitamin D are common in primary antiphospholipid syndrome with thrombotic disease.
Reumatimo 2012; 64: 307-313
Kuniaki O, Dambaeva S, Han 1 A-R, et al. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular
immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014; 29: 208-219
Brondum-Jacobsen P Benn M, TyjERG- Hansen A, Nordestraard BG. 25-hydoxyvitamin D concentration and risk of venous thromboembolismn in the
general population with 18791 participants. J Thromb Haemost 2013; 11: 423-431
I
možné role vitamínu D u pacientů
s antifosfolipidovými protilátkami
oblast postižení
T-buňky
B-buňky
dendritické
buňky
makrofágy
neutrofily
typ možného ovlivnění
snížení INFg, IL-12 (↓ Th1 odpovědi)
zvýšení IL-4, IL-5, IL-6 (↑ Th2 odpovědi)
snížení IL-17, IL_23 (↓Th17)
indukce Treg a IL-10
inhibice proliferace
snížení produkce IL-12
snížení produkce IgG a IgE
snížení produkce IL-10
inhibice proliferace
snížené nastavení MCH
inhibice vyzrávání závislého na TLR
snížené nastavení ko-stimulačních molekul
(CD40, CD80, CD86)
zvýšení produkce IL-10
indukce tvorby antimikrobiálních látek
zvýšení fagocytózy
snížení tvorby pro-zánětlivých cytokinů
Navíc:
- nedostatek vitamínu D
je považován za
protrombotický stav
- vitamín D lze
považovat za přídatný
antitrombotický lék, může
inhibovat expresi TF
zapříčiněnou antib2-GPI
snížení tvorby antimikrobiálních látek
Parravacini V, Caserta S. The immunomodulatory roles of vitamin D3: New tricks for an old dog. Molecular Interventions 2010; 10: 204-208
Ohsawa M, Koyma T, Yamamoto K, et al. 1-alfa, 25-dihydroxyvitamin D (3) and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin
expression in monocytic cells, counteraction the effects of tumor necrosis factor oxidized LDL Circulation 2000; 102: 2867-2872
role hydroxychoroquinu

u nemocných se SLE je používán řadu let pro jejich protizánětlivé a
imunoregulační účinky
 inhibuje fosfolipázovou aktivitu. stabilizuje lysozomální enzymy, blokuje některé proinflamatorní cytokiny, narušuje reakce antigen-protilátka závislé na komplementu

efekt na krevní destičky
 inhibuje agregaci a uvolnění kyseliny arachidonové s aktivovaných trombocytů
 inhibuje expresi destičkových receptorů GPIIb/IIIa, která je indukována přítomností
antifosfolipidových protilátek

na tkáňových modelech restauruje APA zapříčiněnou sníženou diferenciaci
cytotrofoblastu

je prokázán jeho pozitivní účinek na rekurenci trombózy i u nemocných s PAPS

lék přímo snižuje vazbu komplexů antifosfolipidová protilátka + b2-glykoprotein I
na fosfolipidové povrchy a ochraňuje celistvost antitrombotického štítu
tvořeného annexinem A5

může snižovat titry APA a OR pro TEN u nemocných s trvalou pozitivitou APA

probíhající studie:
 efekt HCQ na vyšetření annexin V resistence – clinicaltrials.govNTC01475149
 „HCQ trial“ – primární profylaxe TEN u trvale APA pozitivních osob –
clinicaltrials.govNCT01784523
Rand JH, Xiao-Xuan W, Quinn AS, et a. Hydrochloroquin protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphosphilipid antibiodies: evidence
for a novel effect for an old antimalarian drug. Blood 2010; 115: 2292-2299
Pierangeli SS, Erkan D. Antiphopholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus 2010; 19: 475-485
Wu X-X, Guller S, Rand J. Hydroxychlorochin reduces binding of antiphospholipid antibidies to syncytiotrophoblasts and restores annexin A5 expression.
Am J Obstet Gynecol 20011; 205:576.e7-14
Schmidt-Tangue A, Voswinkel J, Henrion D, at al. Antithrombotic effects of hydroxychloroquine in primary antiphospholipid syndrome patients.
J Thromb Hemost 2013; 11: 1927-1929
Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid
syndrome treatment trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695
Marchetii T, Ruffati A, Waillemin C, et al. Hydrochoroquin restores throphoblast fusion afected by antiphospholipid antibodies. J Thromb Hemost 2014; 12: 912-920
léčebné konsekvence patogeneze APS
Giannakopolous B, Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. NEJM 2013; 1033-1044
další léky u APA pozitivních pacientů
cílová
struktura/medikace
průkaz účinku in vitro/animální modely
průkaz účinku v humánní
medicíně
TF
dilazep inhibuje APA indukovanou expresi TF na
monocytech a endoteliích
ne
NF-kB
inhibice NF-kB snižuje APA indukovanou expresi TF na
endoteliích a APA potencovanou trombózu u myší
ne
P38-MAPK
inhibice P38MAPK snižuje APA indukovanou expresi TF
na endoteliích, aktivaci destiček a snižuje tvorbu
trombu u myší
ne
receptory
trombocytů
antagonisté destičkových GP snižují APA
potencovanou aktivaci destiček a ruší APA
indukovanou tvoru trombu u myší
ne
antiTNFa
uvolnění antiTNFa hraje podstatnou roli fetálního
poškození cestou aktivace C5 na myších modelech,
blokáda tohoto účinku vede k zabránění efektu
jiné autoimunitní choroby,
podáváno i v graviditě,
účinný u RFL nebo selhání IVF,
2 případy indukovaného APS!
Pierangeli SS, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet. Lupus 2010;19: 475-485
Pierangeli SS, Wilis R. Harpet B. Harrie NE. Antiphospholipid syndrome – an evnovlving story of a mutlisystemic disease. In Buliková A (Ed). Antiphosholipid
syndrome Intech 2012, Rieka; 199-232
Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the
Therapeutic management. Lupus 2013; 22: 6-17
Winger EE, Reed JL, Ashoush S, et al. Treatment eith adalimubab (Humira) and intravenous immunoglobulin improves rates in women undergoing IVF. Am J
Reprod Immunol 2009; 61: 113-120
Mangubat CP, Thaker PP, Cavalcant M, et al. Etanercept and immune treatment in multiple IVF failures. Am J Reprod 2001; 45:24
Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid
syndrome treatment trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695
další léky u APA pozitivních pacientů
cílová
struktura/medikace
průkaz účinku in vitro/animální modely
průkaz účinku v
humánní medicíně
statiny
statiny ruší APA indukovanou aktivaci endoteliálních buněk
a expresi TF a upravují zvýšenou tvorbu trombu u myší
snížení prozánětlivých a
protrombotických markerů
b2-GPI a jeho vazba
na cílové bb
peptidy napodobující domény b2-GPI nebo blokátory jeho
receptorů inhibují APA indukovanou aktivaci endotelií
a/nebo APA mediovanou trombózů u myší
ne
komplement
antiC5-monoklonální protilátky snižují APA mediovanou
tvoru trombu u myší, anti-C5aRA peptidy inhibují expresi TF
a trombózu u myší, CH2 doména-deletované
monoklonální protilátky proti doméně I b2-GPI jsou účinné
jak proti trombóze tak i reprodukční ztrátě na myšíchkrysích modelech
„case reports“ s
eculizumabem, probíhá
studie pts po CAPS před
transplantací ledvin
B-lymfocyty
blokace B-buněčné aktivace (BAFF) zabrání vzniku
choroby u myších modelů APS
rituximab je efektivní pro
ne-kriteria APS manifestace
RITAPS studie
belimumab (mk-pl proti
solubilnímu stimulátoru B
buněk) ke snížení
autoprotilátek, zastoupení
APL není definováno
Pierangeli SS, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet. Lupus 2010;19: 475-485
Pierangeli SS, Wilis R. Harpet B. Harrie NE. Antiphospholipid syndrome – an evnovlving story of a mutlisystemic disease. In Buliková A (Ed).
Antiphosholipid syndrome Intech 2012, Rieka; 199-232
Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid syndrome treatment
trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695
Agostinis CH, Durigutto P, Sblattero D, at al. A non-complement-fixing antibodie to beta2glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syndrome.
Blood 2014; 123; 3478-3487
problémové okruhy z pohledu
laboratorní diagnostiky
 aktualizace diagnostických kritérií APS
 které autoprotilátky
 třída IgM?, třída IgA? (ACLA a antibeta2GPI)
 antiPS/PT?, anti-annexin V?
 „čisté“ antifosfolipidové protilátky?
 anti-doména 1 beta2GPI?
 naplnění podmínek současných doporučení
 stanovení lokálních „cut-off“ a jejich praktické využití
 vyšetření za antitrombotické léčby
 jsou nálezy na warfarinu v diluci NP 1:1 relevantní?
 jak při léčbě DOAC?
Děkuji za pozornost
Graham RV Hughes: „Antiphospholipid blues“
asistuje Silvia S Pierangeli