Prezentace aplikace PowerPoint

Úvod do asymetrické
katalýzy
Petr Funk
[email protected]
FARMAK, a.s.
Obsah
 Základní pojmy
 Enantioselektivní syntéza
 Asymetrická katalýza
 Struktura katalyzátoru
 Nejpoužívanější ligandy
2
Chiralita a absolutní konfigurace[1]
• Chirální objekty nejsou ztotožnitelné se svým zrcadlovým obrazem.
• Chirální objekty nemají reflexní prvky symetrie.
• Chirální uhlík nese čtyři různé substituenty.
Pokud existuje pro danou molekulu alespoň jedna konformace, která
má rovinu symetrie, pak není molekula chirální.
3
Chiralita a absolutní konfigurace[1]
Stručný postup:
• Vyhledáme v molekule chirální uhlík.
• Geometrické uspořádání převedeme do Fischerovy projekce. Vazby
směřující dozadu píšeme vertikálně vazby směřující dopředu
píšeme horizontálně.
• Určíme prioritu substituentů (podle hmotnosti).
• Vyměníme substituenty tak, aby ten s nejnižší prioritou směřoval dolů.
Vyměníme-li dva substituenty, musíme vyměnit i druhou dvojici!
• Směr rotace od 1 k 3 pak určuje konfiguraci
- po směru hodinových ručiček = R
- proti směru hodinových ručiček = S.
Stereodeskriptory R či S se píší kurzívou, do závorky před název sloučeniny.
4
Enantiomery
ἐνάντιος & μέρος – z řeckého slova naproti a část (částice)
Stereoizomerní vztah (vzájemné prostorové uspořádání) dvou chirálních sloučenin
(izomerů) lišících se absolutní konfigurací na všech prvcích chirality v molekule. Tyto dva
izomery, nazývané enantiomery (antipody), jsou vzájemně zrcadlovými obrazy.
Enantiomery mají všechny chemické a fyzikální vlastnosti shodné s výjimkou těch, při
nichž interagují s jiným chirálním prvkem; například enantiomery se liší v reakcích
s chirálními chemickými činidly nebo enzymy. Z fyzikálních vlastností jeví odlišnou
optickou aktivitu (znaménkem, nikoliv číselnou hodnotou), proto je enantiomerie
nazývána též optická izomerie.[2]
Thalidomid se vyskytuje ve dvou optických izomerech (enantiomerech): R a S, kdy R působí
proti ranním nevolnostem, zatímco S je silně teratogenní. Je to příklad stavu, kdy dva
izomery stejné látky mají naprosto odlišné účinky.[3]
5
Diastereoizomery
Diastereoizomery jsou látky, které mají více center chirality. Diasteroisomery se liší konfigurací na jednom nebo
několika centrech, ne však na všech (pak by se jednalo o enantiomery). Zvláštním druhem diastereoisomerů
jsou epimery. Diastereomery se navzájem liší fysikálními vlastnostmi i chemickou reaktivitou.[2]
diastereoizomery
enantiomery
enantiomery
Epimery jsou diastereoizomery, které se liší konfigurací jen na jednom stereogením (chirálním) centru.[2]
6
Enantioselektivní syntéza
Enantioselektivní syntéza, také se nazývá chirální syntéza nebo asymetrické syntéza, je definována institucí
IUPAC jako:
Chemické reakce (nebo sled reakcí), při které vznik nejedno nebo více nových prvků chirality na molekule
substrátu tj. vznikají stereoiizomerní (enantiomery, diastereoizomery) produkty v nestejném poměru.[2]
Zjednodušeně řečeno: jedná se o reakci, která upřednostňuje vznik jednoho enantiomeru či diastereoizomeru.
Enantioselektivní syntéza je klíčovým procesem v moderní chemie a je obzvláště důležité v oblasti léčiv. Různé
enantiomery nebo diastereoizomery mají často různou biologickou aktivitu.
O
O
O
*
HO H2N
N
H
*
O
L-Aspartam je sladký[4]
D-Aspartam je bez chuti[4]
*
(R)-Karvon voní jako máta[5]
(S)-Karvon voní jako kmín[5]
O
7
Enantioselektivní syntéza
Možné dělení:
a) Modifikace opticky čistých látek
b) Asymetrická katalýza organokomplexy
c) Enantioselektivní organokatalýza
d) Metody využívající pomocné chirální látky
e) Biokatalýza
V roce 1815 francouzský fyzik J. B. Biot objevil, že určité chemické látky mohou otáčet rovinu paprsku polarizovaného světla, vlastnost
nazval optická aktivita.[6] Povaha tohoto objevu zůstal tajemstvím až do roku 1848, kdy L. Pasteur navrhl, že tento jev má molekulární
základ pocházející z nějaké formy disymetrie,[7] pojem chiralita použil až lord Kevin o rok později.[8] Původ chirality sám byl nakonec popsán
v roce 1874, kdy J. H. van‘t Hoff a J. Le Bel nezávisle na sobě navrhli tetrahedrální geometrii uhlíku.[9]
8
Asymetrická katalýza
Poptávka po opticky čistých látkách prudce eskalovala v posledních letech, poháněná zejména požadavky
farmaceutického průmyslu (přibližně dvě třetiny léků na předpis jsou chirální), ale pozadu nezůstala ani
zemědělská (insekticidy, herbicidy) či potravinářská (příchutě, esence) chemi. [10]
Jednou z možností jak připravit opticky čisté látky je asymetrická katalýza za účasti chirálních komplexů, proto
je tato oblast v současnosti jednou z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí organické chemie.[11]
Asymetrická katalýza je jev, kdy
chirální katalyzátor podporuje
přeměnu achirálního substrátu
v chirální produkt s preferencí
tvorby jednoho ze zrcadlových
isomerů (enantiomerů).[12]
9
Asymetrická katalýza
Hlavní průlom v této oblasti nastal na začátku roku 1970, kdy William Knowles a jeho kolegové prokázali,
že rhodiové komplexy obsahující chirální fosfinové ligandy byly schopny katalyzovat enantioselektivní
adici H2 na jednu ze stran a prochirálního alkenu.[10]
L
L
+
L=
Rh
Cl
P
Cl
Tento proces byl brzy komerčně využit při syntéze anti-parkinsonika - L-DOPA. Jako uznání své práce získal
W. Knowles v roce 2001 Nobelovu cenu.[13]
O
O
H
OH
H2
O
HN
O
H
O
OH
HN
O
O
O
O
H3 O
+
HO
HO
OH
NH2
L-DOPA
10
Nobelova cena
V roce 2001 W. S. Knowles a R. Noyori získali polovinu Nobelovy
ceny za chemii za jejich práci na chirálně katalyzovaných
hydrogenací.[14,15]
O
OH
RhCl2L2
0,15% mol
William S. Knowles
O
H2
*
Ryoji Noyori
OH
H
15% ee
Druhá polovina ceny byla udělena K. Barry Sharplessovi pro vývoj řady katalytických
asymetrických oxidací.[16,17]
K. Barry Sharpless
11
Struktura katalyzátoru
Obvykle se tyto katalyzátory skládají z atomu kovu, který je koordinován na opticky aktivní ligand[11], ale také je
možné vytvořit chiralitu na kovu pomocí jednodušších achirálních ligandů.[18]
Ideální ligand by měl být snadno připravitelný, levný, odolný a velmi selektivní. Mezi vůbec nejznámější ligandy
s širokým uplatněním patří např. BINOL(y), SALEN(y), BOX(y) a PyBOX(y).[19] O jejich významu vypovídá i
skutečnost, že jsou komerčně dostupné.[20]
OH
OH
N
O
N
O
O
N
OH HO
R
N
R
N
R
BINOL
SALEN
BOX
O
N
N
R
PyBOX
12
Příprava 1,1‘-binaft-2-olu[21] (BINOL)
Komerčně dostupné[20]
Příklad užití katalyzátoru[22]
Kat:
13
Příklad užití katalyzátoru[24]
Příprava N,N‘-ethylenbis(salicyliminu)[23] (SALEN)
O
Br
1.5 eq. H2O
kat., THF, r.t., 20 h
OH
Br
OH
87%
93% ee
Kat:
Komerčně dostupné[20]
14
Příprava bis(oxazolinu) (Box)[25,26] a pyridinbis(oxazolinu) (PyBox)[25,26]
Příklad užití katalyzátoru[29]
O
TMSO
+
R
O
O
O
R
THF, -78 °C
O
O
77%
99% ee
Kat:
Komerčně dostupné[20]
HO
kat (10 mol%)
O
O
N
N
t-Bu
t-Bu
Cu
O
O
15
Literatura
[1] a) Cahn R. S., Ingold C. K., Prelog V.: Angew. Chem. 1966, 78, 413.
b) Prelog V.,Helmchen G.: Angew. Chem., Int. Ed. 1982, 21, 567.
[2] IUPAC, Kompedium chemické terminologie, 1997.
[3] Biermann K, Hanus F.: Kronika medicíny, 1994, Praha, Fortuna Print. (ISBN 80-85873-16-8)
[4] Gal J.: Chirality 2012, 24, 959.
[5] Leitereg T. J., Guadagni D. G., Harris J., Mon T. R., Teranishi R.: J. Agric. Food Chem. 1971, 19, 785.
[6] Lakhtakia A.: SPIE Milestone 1990, 15.
[7] Pasteur L.: SPIE 1990.
[8] Cinta P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4016.
[9] Koskinen A. M. P.: Asymmetric Synthesis of Natural Products, 2012, John Wiley & Sons. (ISBN11-83473-31)
[10] Halpern J., Trost B.M.: PNAS, 2004, 101, 5347.
[11] Desimoni G., Faita G., Quadrelli P.: Chem. Rev., 2003, 103, 3119.
[12] Noyori R.: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 79.
[13] Knowles W. S.: Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106.
[14] Vineyard B. D., Knowles W. S., Sabacky M. J., Bachman G. L., Weinkauff D. J.: J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946.
[15] Knowles William S.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998.
16
[16] Jacobsen E. N., Marko I., Mungall W. S., Schroeder G, Sharpless K. B.: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1968.
[17] Kolb H. C., Van Nieuwenhze M. S., Sharpless K. B.: Chem. Rev. 1994, 94,2483.
[18] Bauer E. B.: Chem. Soc. Rev. 2012, 41,3153.
[19] Nishiyama H., Sakaguchi H., Nakmura T., Horihata M., Kondo M., Ihot K.: Organometallics, 1989, 8, 846.
[20] Katalog Sigma Aldrich 2013 – 2014.
[21] Brussee J, Jansen A. C. A.: Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3261.
[22] Xu Y., Ohori K., Ohshima T., Shibasaki M.: Tetrahedron 2002, 58, 2585.
[23] Diehl H, Hach C. C.: Inorg. Synth. 1950, 3, 196.
[24] Mak X. Y., Laurino P., Seeberger P. H.: Beilstein J. Org. Chem. 2009, 5, 19.
[25] Pfaltz A.: J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 1437.
[26] García J. I., Mayoral J. A., Pires E., Villalba I.: Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 2270.
[27] Nishiyama H., Kondo M., Nakanuta T., Itoh K.: Organometallics, 1991, 10, 500.
[28] Redlich M., Hussain M. M.: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8987.
[29] Evans D. A., Burgey Ch. S., Paras N. A., Vojkovsky T., Tregay S. W.: J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5824.
17
Děkuji za pozornost.