KNIHA - Žilní TEN u psychiatrických nemocných 2010

Transkript

Radovan Malý, Jiří Masopust
Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných
„Zájem lidské společnosti o duševně nemocného osciluje mezi dvěma póly
i dnes: od posměchu přes soucit ke strachu, přičemž se tento laický postoj
přenáší jistou měrou i do lékařských kruhů v jejich poměru k psychiatrům.“
(Hanzlíček, 1959)
Poděkování
Autoři práce velice děkují doc. MUDr. Ladislavu Hosákovi, Ph.D., za spolupráci
a podporu při realizaci práce. Za statistické vyhodnocení dat z vlastního projektu
ANTRE patří velký dík Mgr. Janu Bažantovi.
Za spolupráci na projektu ANTRE děkujeme MUDr. Kateřině Konupčíkové,
Ludmile Bitnerové, Ivaně Horáčkové, Janě Blahové, MUDr. Ditě Kalnické,
MUDr. ing. Aleši Urbanovi, Ph.D., RNDr. Ctiradu Andrýsovi, Ph.D., Mgr. Iloně
Fátorové a prim. MUDr. Janu Kolomazníkovi.
Poděkování patří vedení I. interní kliniky prof. MUDr. Janu Vojáčkovi, DrSc.,
a vedení Psychiatrické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové prof. MUDr. Janu
Libigerovi, CSc., a prim. MUDr. Ivanu Tůmovi, CSc., za podmínky k uskutečnění
projektů.
Žilní trombóza
a plicní embolie
u psychiatrických
nemocných
Obsah
Vyloučení odpovědnosti
Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace uvedené v knize odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když
tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich
úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých či nepřímých škod.
Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez
písemného souhlasu vydavatele.
Autoři:
MUDr. Radovan Malý, Ph.D.
I. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové
MUDr. Jiří Masopust, Ph.D.
Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Recenzenti:
Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.
Centrální hematologické laboratoře VFN Praha
Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D.
Psychiatrické centrum Praha
Kniha vznikla za podpory výzkumných záměrů MZO 00179906 a MSM 0021620816.
© Radovan Malý, Jiří Masopust, 2010
Cover © Renata Brtnická, 2010
© Mladá fronta a. s., 2010
Vydalo nakladatelství Mladá fronta a. s., Mezi Vodami 1952/9
143 00 Praha 4, www.mf.cz
ISBN 978-80-204-2240-8
I.
Úvod do problematiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
II. Schizofrenie a její léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1. Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . .
4. Léčba schizofrenie . . . . . . . . . . . . . . . .
5. Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik
6. Rozvoj psychofarmakoterapie a změna spektra
nežádoucích účinků . . . . . . . . . . . . . . .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
13
13
14
16
21
. . . . . . . . . . 21
III. Morbidita a mortalita pacientů se schizofrenií . . . . . . . . . 23
1. Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění
2.1 Schizofrenie a obezita . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Schizofrenie a kouření . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Schizofrenie a dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . .
2.4 Schizofrenie a arteriální hypertenze . . . . . . . . . . . .
2.5 Schizofrenie a metabolický syndrom . . . . . . . . . . . .
3. Schizofrenie a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění
– vlastní data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4. Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými
duševními poruchami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5. Schizofrenie, antipsychotika a kardiometabolické riziko . . . .
5.1 Schizofrenie, antipsychotika a riziko diabetu mellitu . . .
5.2 Schizofrenie a jiné endokrinní abnormality . . . . . . . .
5.3 Schizofrenie a srdeční autonomní dysfunkce . . . . . . . .
5.4 Antipsychotika ve vztahu ke kardiovaskulárním
onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6. Stanovení kardiovaskulárního rizika – SCORE . . . . . . . .
7. Vodítka pro sledování kardiometabolických parametrů
u nemocných schizofrenií . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8. Možnosti prevence kardiovaskulárního a metabolického rizika
u nemocných schizofrenií . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
23
24
24
25
25
25
26
. . . 27
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
28
29
29
30
31
. . . 31
. . . 32
. . . 33
. . . 35
7
ŽILNÍ TROMBÓZA A PLICNÍ EMBOLIE U PSYCHIATRICKÝCH NEMOCNÝCH
OBSAH
IV. Žilní trombóza a plicní embolie (žilní tromboembolická
nemoc – TEN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
1. Epidemiologie, morbidita a mortalita žilní
tromboembolické nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie . . . . . . . . .
3. Trombofilní stavy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1 Trombofilní stavy – definice a rozdělení . . . . . . . . . . . .
3.2 Epidemiologie trombofilních stavů . . . . . . . . . . . . . .
4. Přehled znalostí o laboratorních a klinických rizikových faktorech
žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1 Laboratorní rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci . .
4.1.1 APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C . .
4.1.2 Mutace protrombinu (faktoru II) 20210 G/A . . . . . .
4.1.3 Deficit antitrombinu (AT) . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.4 Deficit proteinu C (PC) . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.5 Deficit proteinu S (PS) . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.6 Abnormality fibrinogenu (dysfibrinogenemie) . . . . .
4.1.7 Aktivace destiček . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.7.1 Syndrom lepivých destiček . . . . . . . . . . .
4.1.7.2 Hyperprolaktinemie . . . . . . . . . . . . . .
4.1.8 Antifosfolipidový syndrom (APS) . . . . . . . . . . . .
4.1.9 Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy) . . . . . . . .
4.1.10 Vysoká hladina faktoru VIII (F VIII) . . . . . . . . .
4.1.11 Abnormality fibrinolýzy . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.12 Vysoká hladina faktoru IX (F IX) . . . . . . . . . . .
4.1.13 Vysoká hladina faktoru XI (F XI) . . . . . . . . . . .
4.1.14 Endoteliální dysfunkce, solubilní P-selektin,
hsCRP ve vztahu k trombóze . . . . . . . . . . . . .
4.2 Klinické rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci . . .
4.2.1 Anamnéza TEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.2 Imobilizace a economy class syndrom . . . . . . . . . .
4.2.3 Operace a trauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.4 Perorální antikoncepce . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.5 Hormonální substituční léčba
(hormone replacement therapy, HRT) . . . . . . . . .
4.2.6 Ovariální hyperstimulace . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.7 Těhotenství a šestinedělí . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.8 Obezita a metabolický syndrom . . . . . . . . . . . . .
4.2.9 Malignita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
.
.
.
.
.
37
39
43
43
46
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
47
47
47
48
49
49
49
50
50
50
50
52
55
56
57
57
58
.
.
.
.
.
.
58
61
61
61
62
63
.
.
.
.
.
63
64
64
65
67
4.2.10 Mayův-Thurnerův syndrom
(syndrom komprese pánevní žíly) . . . . . . . . .
4.2.11 Věk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.12 Chronická zánětlivá střevní onemocnění . . . . . .
4.2.13 Systémová onemocnění pojiva . . . . . . . . . . .
4.2.14 Kouření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.15 Cévní mozková příhoda . . . . . . . . . . . . . .
4.2.16 Akutní infekce a sepse . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.17 Respirační onemocnění . . . . . . . . . . . . . .
4.2.18 Chronická žilní insuficience a kmenové varixy žil
dolních končetin . . . . . . . . . . . . . . . . .
5. Klinické projevy a diagnostika žilní trombózy a plicní embolie
6. Léčba a prevence žilní tromboembolické nemoci . . . . . . .
6.1 Léčba plicní embolie a žilní trombózy . . . . . . . . . . .
6.2 Prevence žilní tromboembolické nemoci . . . . . . . . . .
7. Základní principy hemostázy a koagulace . . . . . . . . . . .
7.1 Hemostáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2 Systém koagulační . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
68
68
69
69
69
70
70
71
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
71
71
74
74
75
76
76
77
Antipsychotika a žilní tromboembolická nemoc . . . . . . . . 80
1. Farmakoepidemiologické údaje . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Vlastní epidemiologická data o užívání antipsychotik u nemocných
s žilní tromboembolickou nemocí . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc . . . . . . . . . . . . .
4. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc – vlastní zkušenosti . . .
5. Olanzapin a žilní tromboembolická nemoc – kazuistická série . . .
6. Biologické mechanismy vzniku žilní tromboembolické nemoci
při léčbě antipsychotiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 80
.
.
.
.
82
86
88
90
. 94
VI. Riziko žilní tromboembolické nemoci
u hospitalizovaných psychiatrických pacientů . . . . . . . . . 100
1. Úvod do problematiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Problémy v diagnostice žilní tromboembolické nemoci
u psychiatrických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické
nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů . . . .
4. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické
nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientů –
vlastní zkušenosti z praxe . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 100
. . . . 101
. . . . 102
. . . . 105
9
5. Možnosti prevence u hospitalizovaných psychiatrických
nemocných – diskuse k tématu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
6. Kazuistika z praxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
VII. Vlastní projekt ANTRE
(ANtipsychotika, TRombóza, Embolie) . . . . . . . . . . . . . 112
1. Představení projektu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
2. Výsledky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
3. Shrnutí a závěry prospektivního sledování ANTRE . . . . . . . . . 133
VIII. Souhrn a doporučení pro praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
IX. Seznam použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
X.
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
10
I
Úvod do problematiky
Schizofrenie je závažné psychotické onemocnění, které začíná obvykle v mladém věku. Chronický průběh vede často k invalidizaci. Schizofrenní porucha je spojena s vysokou komorbiditou somatickými poruchami, které jsou
spolu se suicidii příčinou zvýšené mortality těchto nemocných. Proto je schizofrenie nazývána „život zkracujícím onemocněním“ (Leucht et al., 2007).
S rozvojem psychofarmakoterapie se mění cíle léčby. Při hodnocení celkové
úspěšnosti terapie se vedle účinnosti na psychopatologii více než dříve soustředíme na kvalitu života nemocných, subjektivní prožívání antipsychotické
terapie a schopnost sociálního fungování. Klademe větší důraz na bezpečnost
a snášenlivost antipsychotické léčby. Proto jsou pozorně sledovány kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně zvýšeného rizika žilní tromboembolické nemoci (TEN).
Hluboká žilní trombóza a plicní embolizace, které lze zahrnout pod společný termín žilní tromboembolická nemoc, jsou významným zdravotním
problémem s potenciálně fatálními následky. Často postihují mladé jedince. Žilní tromboembolická nemoc patří mezi nejčastější příčiny morbidity
a mortality v průmyslově rozvinuté části světa. Výrazně v těchto parametrech
převyšuje akutní infarkt myokardu a cévní mozkové příhody (Rosendaal,
1997). Proto jsou zaváděny účinné preventivní strategie a odbornými společnostmi jsou vypracovávány doporučené léčebné postupy založené na výsledcích klinických studií. S rizikem TEN byli dosud spojováni zejména jedinci s úrazy a operacemi na dolních končetinách, nemocní intenzivně léčení
na onkologii, pacientky v těhotenství a šestinedělí, ale také ležící nemocní
na interních a neurologických odděleních.
Předkládaná publikace upozorňuje, že riziko patologického krevního srážení je i u nemocných se závažnými duševními poruchami, zejména schizofrenií. Riziko se zvyšuje při hospitalizaci, imobilizaci a při léčbě antipsychotiky. Dalšími nepříznivými faktory jsou tlumivá farmakoterapie, životní styl se
špatnou životosprávou a nedostatkem pohybu, obezita či dehydratace. Diagnostika TEN bývá u psychiatrických nemocných v důsledku sedace i imobilizace nebo kvůli projevům choroby obtížná. Nerozpoznaná TEN může
11
mít při poměrně časté plicní embolii fatální následky. Výskyt TEN zhoršuje
morbiditu a kvalitu života psychiatrických nemocných. V akutním psychotickém stavu nebo při nedostatečné adherenci může být ztíženo provádění
optimální antitrombotické léčby.
Schizofrenie a žilní tromboembolická nemoc. Dvě závažná a potenciálně život ohrožující onemocnění, která často postihují mladé jedince. Nálezy studií v posledním desetiletí ukazují, že se nezřídka vyskytují společně.
Biologické mechanismy vysvětlující vztah mezi psychózou, antipsychotickou
léčbou a žilním tromboembolismem jsou zatím známy pouze částečně.
Po přečtení Hanzlíčkova zamyšlení (viz citát v úvodu) se můžeme ptát,
jak odlišná je situace nyní, po půlstoletí. Pacienti s diagnózou schizofrenie
mají nižší dostupnost zdravotní péče. Méně často než obecná populace jsou
vyšetřováni a jsou jim prováděna vyšetření (Roberts et al., 2007). Zdrženlivý postoj lékařů somatických oborů k nemocným schizofrenií mívá kořeny
v předsudcích či ojedinělých špatných zkušenostech. Odráží se zde stigmatizující stereotyp duševně nemocného, tedy ustálená lidová představa o nespolehlivých a nevyzpytatelných „šílencích“ (Libiger, 2004; Sartorius a Schulze,
2005). Přitom třeba data o nonadherenci k léčbě u nemocných schizofrenií, hypertenzí či diabetem se příliš neliší. Přestože doporučení sledování tělesných parametrů je součástí recentních vodítek pro léčbu schizofrenního
onemocnění, psychiatry v praxi běžně prováděno není. K zavádění nových
vodítek dochází se značným zpožděním, mnohdy na úkor kvality péče. Jako
nejčastější důvod je uváděn nedostatek času a finančních prostředků.
Při sledování tělesných parametrů a kardiovaskulárního rizika včetně TEN
u pacientů s duševní poruchou se jeví jako ideální mezioborová spolupráce psychiatrů s praktickými lékaři, internisty a dalšími specialisty. Ta může
výrazně zlepšit zdravotní péči o pacienty se závažnými duševními poruchami a snížit alarmující ukazatele morbidity a mortality. Při tom se neobejdeme bez vzájemné informovanosti o uvedených poruchách, respektu k oboru a jeho představitelům a schopnosti domluvy o společných problémech.
K tomu by měla sloužit i tato kniha.
II
Schizofrenie a její léčba1
1. Úvod
Schizofrenie je závažná a chronická psychotická porucha postihující přibližně 1 % populace (Freedman, 2003). Onemocnění začíná obvykle v mladém
věku, u mužů nejčastěji ve věku 15–25 let, u žen pak mezi 25.–35. rokem.
Incidence je 2–4 případy na 10 000 osob ročně u obou pohlaví. Podle údajů WHO (Světová zdravotnická organizace) schizofrenie figuruje mezi sedmi
nejvíce invalidizujícími nemocemi u lidí ve věku 20–45 let. V tomto ohledu
převyšuje diabetes, HIV a kardiovaskulární onemocnění (Leucht et al., 2007).
V důsledku onemocnění často dochází k významnému funkčnímu postižení,
snižuje se kvalita života nemocných a míra pracovní neschopnosti je vysoká.
Schizofrenie je celoživotní onemocnění, proto je nezbytné při léčbě zvažovat
nejen účinnost, ale i bezpečnost a ekonomiku (Seifertová et al., 2008).
2. Etiopatogeneze
Etiopatogeneticky se jedná o multifaktoriální onemocnění. Není známa jediná vysvětlující příčina vzniku schizofrenie. Různorodost etiologických stavů
vede k představě o existenci více poruch – tzv. skupina schizofrenií. Existují
hypotézy genetické, infekční, biochemické, zahrnující metabolismus lipidů,
imunitní mechanismy či selhání psychologických obranných procesů a zhroucení mezilidské komunikace (Libiger, 2004). Z genetického hlediska se jedná
1) Kapitola obsahuje základní informace zejména pro lékaře nepsychiatry. Podrobnější
popis onemocnění a léčby lze nalézt v recentních knihách, např. Höschl C, Libiger J,
Švestka J. Psychiatrie. Druhé, doplněné a opravené vydání. Tigis: Praha 2004; 696–708, nebo
Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D, Praško J, Horáček J, Höschl C. Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy České neuropsychofarmakologické společnosti. 2. revidované vydání. Medical Tribune CZ: Praha 2008; 79–101, nebo Kasper S,
Papadimitriou GN, eds. Schizophrenia. Biopsychosocial approaches and current challenges. 2nd
edition. Informa Healthcare: London 2009; 386.
12
13
o polygenní typ dědičnosti. Přijímán je model vulnerability a stresu. Podle něj
dochází k interakci genetické dispozice s vnějšími vlivy. Při určité konstelaci vlivů prostředí dochází k expresi projevů choroby. Různá penetrance a expresivita genetické vlohy je příčinou rozmanitosti jejího projevu ve fenotypu
a tím i příznaků psychózy. Přes některé modifikace je stále platná dopaminergní hypotéza schizofrenního onemocnění. Důležitá je zejména denzita
postsynaptických D2 receptorů a deficit dopaminu v prefrontální kůře. Uplatňuje se zde model poměru signál : šum. Při zvýšeném dopaminergním přenosu se poměr zvyšuje, při depleci dopaminu naopak snižuje (Horáček et al.,
2006; Seifertová et al., 2008). Roli hrají i další neurotransmitery (serotonin,
glutamát). Při vzniku symptomů se nejedná o projevy dysfunkce jednoho
neurotransmiterového systému, ale o dysregulaci více systémů (Assadi et al.,
2009). Dlouhodobě byly diskutovány dvě velké teorie vzniku schizofrenie.
Tradiční je pojetí schizofrenie jako neurodegenerativního onemocnění. Předpokládaný je začátek v mladém věku s postupnou deteriorací psychických
funkcí. Neurovývojové pojetí předpokládá vznik lokální nespecifické poruchy
(příčinou je např. genetická dispozice, infekce matky v těhotenství, porodní
komplikace, malnutrice) mozku v časných stadiích vývoje zakládající vlohu
k onemocnění a ovlivňující zrání mozku. Podle tohoto konceptu by měly být
velmi záhy detekovatelné fyziologické, biochemické, kognitivní a psychologické odchylky. Základní poruchou u schizofrenie je narušení procesu zpracování informací. Neurovývojové koncepty rozpojení (diskonekce) mezi prefrontální mozkovou kůrou a limbickým systémem, nerovnováha mezi oběma
hemisférami a také rozpojení mezi dorzolaterální prefrontální kůrou a horním
spánkovým závitem do jisté míry vysvětlují dosud známé poznatky (Weinberger a Lipska 1995; Crow, 1999; Libiger, 2004).
3. Klinický obraz a diagnostika
Pro diagnostiku schizofrenie neexistuje žádná specifická metoda laboratorní, zobrazovací ani testová. Nálezy těchto vyšetření nám mohou v diagnostickém rozhodování částečně pomoci. Stanovení diagnózy provádíme na základě psychiatrického vyšetření, pozorování projevů jedince a zhodnocení
anamnestických dat (včetně nezávislé referenční anamnézy od lidí z okolí
pacienta). Diagnostická kritéria schizofrenie podle Mezinárodní klasifikace
nemocí (MKN-10) jsou uvedena v tabulce 1. V diferenciální diagnostice připadá v úvahu porucha nálady, toxická psychóza nebo některé poruchy osobnosti. Z organicky podmíněných psychotických stavů se může jednat o řadu
neurologických a jiných somatických onemocnění.
14
SCHIZOFRENIE A JEJÍ LÉČBA
Tab. 1 Výzkumná kritéria pro schizofrenii (F20) (paranoidní,
hebefrenní, katatonní a nediferencovaný typ) podle MKN-10 (1996)
Po většinu času během epizody psychotického onemocnění trvající alespoň jeden
měsíc (anebo během delší doby po většinu dní) musí být přítomny následující
syndromy, symptomy a znaky:
Alespoň jeden ze skupiny a) až d)
a) slyšení vlastních myšlenek, vkládání nebo odnímání myšlenek, vysílání
myšlenek
b) bludy kontrolovanosti, ovlivňování nebo prožitky pasivity, které se jasně
vztahují k pohybům těla nebo končetin či ke specifickým myšlenkám,
jednání nebo cítění, bludné vnímání
c) halucinované hlasy průběžně komentující chování pacienta nebo o něm mezi
sebou rozmlouvající či jiné typy halucinovaných hlasů přicházejících z určité
části těla
d) trvalé bludy jiného druhu, které jsou v dané kultuře nepatřičné nebo nepřijatelné (např. schopnost ovlivňovat počasí, spojení s bytostmi z jiného světa)
Nebo alespoň dva ze skupiny e) až h)
e) přetrvávající halucinace v kterékoliv formě vyskytující se denně po dobu
alespoň jednoho měsíce, jsou-li doprovázeny bludy (které mohou být
prchavé nebo neúplně formulované) bez jasného afektivního obsahu nebo
jsou-li doprovázeny přetrvávajícími megalomanickým představami
f ) neologismy, zárazy nebo vkládání jiného obsahu do toku myšlenek a z nich
vyplývající inkoherence nebo irelevantní řeč
g) katatonní příznaky – vzrušenost, nástavy, flexibilitas cerea (vosková
ohebnost), negativismus, mutismus, stupor
h) negativní příznaky – výrazná apatie, ochuzení řeči a oploštělost nebo
nepřiměřenost emočních reakcí (musí být jasné, že se nejedná o projevy
deprese nebo antipsychotické medikace)
Psychopatologie schizofrenie je velmi mnohotvárná. Příznaky jsou variabilně uskupeny a liší se nejen mezi různými jedinci, ale často také u každého pacienta v průběhu onemocnění. Změny se týkají řady oblastí lidské
psychiky – myšlení, vnímání, emocí i chování. Rozlišujeme několik skupin
příznaků: pozitivní, negativní, kognitivní a afektivní. Halucinace (poruchy
vnímání), bludy a dezorganizace (poruchy myšlení) patří mezi pozitivní příznaky. Apatie, sociální stažení, ztráta motivace, ochuzení řeči a projevu či
plochá emotivita jsou příznaky negativní. Kognitivní symptomy zahrnují
narušení paměti, pozornosti a exekutivních (řídících) schopností. Depresi řadíme mezi afektivní příznaky. Je častá po odeznění psychotické ataky. Kolem 10 % nemocných schizofrenií spáchá sebevraždu.
15
Podle charakteristických příznaků bylo vyčleněno několik subtypů schizofrenního onemocnění. Nejčastější je paranoidní schizofrenie s paranoidně-persekučními bludy a sluchovými halucinacemi komentujícími chování
nemocného. Hebefrenní subtyp se vyznačuje přítomností bezcílného, neúčelného a nepředvídatelného jednání s řadou bizarností a poruchou myšlení vedoucí k nesouvislé nebo inkoherentní mluvě. U katatonní schizofrenie dominují poruchy hybnosti. Může se jednat o zvýšenou motorickou
aktivitu až neklid, nebo naopak sníženou hybnost až stupor. Tyto stavy se
mohou střídat. U nediferencované schizofrenie jsou splněna obecná kritéria, ale v klinickém obraze nepřevažují příznaky žádného z uvedených
subtypů. Simplexní schizofrenie se projevuje postupnou změnou chování,
sociálním stažením, rozvojem negativních příznaků a celkovým úpadkem
sociální, školní nebo pracovní výkonnosti. Průběh onemocnění může být
chronický, v atakách s postupným defektem nebo se stabilním defektem či
v atakách s remisemi.
Tab. 2 Přehled antipsychotik první generace
4. Léčba schizofrenie
Bazální AP mají silný sedativní účinek a dávkují se ve stovkách miligramů. Relativně méně blokují D2 receptory a působení na histaminových,
cholinergních a alfa-adrenergních receptorech je příčinou odpovídajících
nežádoucích účinků. Incizivní AP dávkujeme v jednotkách miligramů.
Silná blokáda D2 receptorů mj. způsobuje výrazné extrapyramidové projevy (parkinsonské příznaky, dystonie, akatizie). Ostatní receptory blokují
minimálně. Dalšími nežádoucími účinky APG jsou hyperprolaktinemie,
anticholinergní účinky, antihistaminové příznaky, adrenolytické účinky,
kardiovaskulární komplikace (ortostatická hypotenze, tachykardie, prodloužení QTc intervalu na EKG), krevní dyskrazie, hepatotoxické projevy
či epileptogenní účinek.
Antipsychotika druhé generace oproti starším preparátům blokují D2
a D3 receptory extrastriatálně selektivně. Obsazenost D2 receptorů ve striatu
v rozmezí 40–60 % znamená antipsychotický účinek, což platí pro všechna
AP. Při obsazenosti nad 80 % se již objevují extrapyramidové příznaky. Celkově jsou ADG vysoce účinná a ve srovnání s první generací lépe snášená.
V současné době jsou to léky první volby v terapii psychóz.
Léčba schizofrenie je komplexní. Farmakoterapie by měla být v určité fázi
onemocnění doplněna psychosociálními intervencemi (psychoterapie,
nácvik sociálních dovedností, trénink kognitivních schopností, psychoedukace).
Základním lékem pro terapii psychóz jsou antipsychotika (AP). Podstatou
jejich působení je blokáda postsynaptických dopaminových D2/D3 receptorů v mezolimbické (vede k redukci pozitivních příznaků), mezokortikální
(může vést ke zhoršení negativních a kognitivních příznaků), nigrostriatální (extrapyramidové projevy) a tuberoinfundibulární (hyperprolaktinemie)
oblasti se současnou blokádou presynaptických D2/D3 zakončení a po zhruba 12 týdnech depolarizační blokáda dopaminového systému. Časné zahájení terapie antipsychotikem snižuje pravděpodobnost přechodu do chronicity, perzistence psychopatologie a rozvoje kognitivního postižení (Švestka,
2004). V současné době tuto skupinu léků dělíme na antipsychotika první
generace (APG) (klasická) a druhé generace (ADG) (atypická). Přehled antipsychotik první generace je uveden v tabulce 2.
16
Chemická skupina
Generické označení
Sedativní (bazální, nízkopotentní) antipsychotika
fenothiaziny
chlorpromazin, methotrimeprazin,
thioridazin, periciazin
thioxanteny
chlorprothixen, cisklopenthixol
Incizivní (vysokopotentní) antipsychotika
fenothiaziny
perfenazin, prochlorperazin, flufenazin, trifluoperazin
thioxanteny
flupentixol
butyrofenony
haloperidol, melperon
difenylbutylpiperidiny
pimozid, fluspirilen, penfluridol
perathiepiny
oxyprotepin
17
Tab. 3 Rozdělení antipsychotik druhé generace podle mechanismu
účinku a jejich receptorový profil (upraveno podle Švestka, 2004)
Blokáda receptorů
Farmakodynamický
účinek
Chemická
skupina
D2
selektivní antagonisté
dopaminových D2/D3
receptorů
benzamidy:
amisulprid
sulpirid
++
++
antagonisté serotoninových
a dopaminových receptorů
(SDA)
benzisoxazoly:
ziprasidon
iloperidon
sertindol
risperidon
++
++
++
++
multireceptoroví antagonisté
(MARTA)
dibenzodiazepiny:
quetiapin
zotepin
olanzapin
klozapin
dualisté dopaminových D2/D3
a antagonisté serotoninových aripiprazol
5-HT2 receptorů
Tab. 4 Souhrn nežádoucích účinků antipsychotik druhé generace
a haloperidolu (upraveno podle ADA et al., 2004; Češková, 2004;
Newcomer, 2005; Falkai et al., 2006; Seifertová et al., 2008)
5-HT2
+
+
+
+
+
++
++
+
+
+
+
+
+
+
α1
+
+
+
+
+
+
+
+
H1
+
+
+
+
+
HmotLipidy Glukóza PRL
nost
M
+
D2 – dopaminové, 5-HT2 – serotoninové S2, 1 – alfa-adrenergní, H1 – histaminové,
M – muskarinové receptory
EPS/
TD
HypoSedace
tenze
Klozapin1
+++
+++
+++
0
0
0
+++
+++
Olanzapin
+++
+++
+++
0/+
(+)
0/+
+
+
Quetiapin
++
++
++
0
(+)
0
++
++
Zotepin
++
?
?
++
?
++
+
+
Risperidon
++
++
++
+++
(+)
+ / ++
+
+
Ziprasidon
0/+
0
0
+
+
0/+
0
0/+
Sertindol
+
0?
0?
0/+
+
0
0/+
0/+
Aripiprazol3
0
0
0
0
0?
0
0
0/+
Amisulprid
+
0
0
+++
(+)
++
0
++
Haloperidol
+
(+)
(+)
+++
+
+++
++
+++
2
+
+
++
QTc
0 = žádné, (+) = občasné – nemusí se lišit od placeba, + = mírné, ++ = střední,
+++ = časté, ? = nedostatek nebo nejednoznačnost dat
EPS – extrapyramidové nežádoucí účinky, TD – tardivní dyskineze,
QTc – korigovaný QT interval
1
vyšší riziko vzniku agranulocytózy, záchvatů, myokarditidy a kardiomyopatie
2
může vést ke snížení objemu ejakulátu
3
může se přechodně objevit nauzea a bolest hlavy
Při výskytu vedlejších nežádoucích účinků antipsychotické léčby často
postačí snížit dávku léku nebo užít medikaci korigující nežádoucí projevy
(např. biperiden u extrapyramidových příznaků). V některých případech se
nevyhneme nutnosti změnit antipsychotikum za jiné, ke konkrétnímu účinku šetrnější (tabulka 5). K tomuto kroku lze přistoupit po pečlivém zvážení
poměru rizika ponechání současného stavu a změny antipsychotika.
18
19
Tab. 5 Doporučení pro změnu antipsychotika z důvodu špatné
snášenlivosti (upraveno podle Taylor et al., 2007)
Nežádoucí účinek
Akutní extrapyramidové
příznaky
aripiprazol
olanzapin
quetiapin
Dyslipidemie
amisulprid
aripiprazol
ziprasidon
Porucha glukózové tolerance
Hyperprolaktinemie
Posturální hypotenze
20
Doporučené
antipsychotikum
Další možnost
klozapin
risperidon (<6 mg/denně)
ziprasidon
sertindol
risperidon
aripiprazol
olanzapin
quetiapin
klozapin
ziprasidon
sertindol
amisulprid
aripiprazol
haloperidol
sulpirid
aripiprazol
Sedace
amisulprid
aripiprazol
haloperidol
risperidon
sulpirid
5. Kardiovaskulární nežádoucí účinky
antipsychotik
Při léčbě antipsychotiky se vedle málo závažné ortostatické hypotenze a sinusové tachykardie můžeme méně často setkat s život ohrožujícími nežádoucími účinky (tabulka 6). V knize se dále budeme zabývat žilní tromboembolickou nemocí při léčbě antipsychotiky.
Tab. 6 Kardiovaskulární nežádoucí účinky antipsychotik
(podle Buckley a Sanders, 2000; Švestka, 2004)
amisulprid
aripiprazol
ziprasidon
Prodloužení QTc intervalu
olanzapin
Nežádoucí účinek
Mechanismus vzniku
Ortostatická hypotenze, sinusová tachykardie
blokáda 1, H1 a M2 receptorů
Prodloužení QTc intervalu na EKG, komorové
tachyarytmie
narušená depolarizace
Náhlá srdeční smrt
arytmie
Snížená variabilita tepové frekvence
blokáda M2, zvýšený tonus
sympatiku, katecholaminy
Žilní tromboembolická nemoc
sedace, obezita, aktivace
koagulace, krevních destiček
a antifosfolipidových protilátek
Myokarditida, perikarditida, kardiomyopatie
imunologické reakce
6. Rozvoj psychofarmakoterapie a změna
spektra nežádoucích účinků
Sexuální dysfunkce
aripiprazol
quetiapin
Tardivní dyskineze
klozapin
aripiprazol
olanzapin
quetiapin
risperidon (<6 mg/denně)
Nárůst hmotnosti
amisulprid
aripiprazol
haloperidol
ziprasidon
quetiapin
risperidon
Dlouhodobé podávání antipsychotik je základem pro udržení stabilizovaného stavu u nemocných schizofrenií. Rozvoj psychofarmakoterapie umožňuje
účinněji ovlivňovat příznaky a průběh závažných duševních poruch. Většina
nemocných je schopna žít mimo psychiatrické léčebny a s větším či menším
úspěchem se zapojit do života společnosti. Úspěch farmakoterapie je vyvážen rizikem nežádoucích účinků podávaných léků. Ty se v posledních letech
změnily, a proto je třeba přesunout pozornost jinam než v minulosti. Léčba
antipsychotiky první generace byla provázena extrapyramidovými nežádoucími účinky. V současnosti jsou používána převážně novější antipsychotika
druhé generace. Mají srovnatelnou účinnost v léčbě pozitivních příznaků
21
schizofrenního onemocnění a s jejich léčbou je obvykle spojeno i zlepšení
negativních, afektivních a kognitivních symptomů. Zavedení ADG v 90. letech 20. století bylo spojeno se zlepšením kvality života nemocných a snížením rizika relapsu (Leucht et al., 2003a, Leucht et al., 2003b; Awad a Voruganti, 2004; Mohr, 2007). Významně nižší byl výskyt neurologických nežádoucích účinků. Některé velké studie, jako CATIE a CUtLASS (Lieberman
et al., 2005; Jones et al., 2006), později zpochybnily klinickou superioritu
ADG nad APG. V současné době je zřejmé, že dělení antipsychotik na generace je do jisté míry umělé a jedná se o výrazně heterogenní skupiny. Při
hodnocení léčby je kladen důraz zejména na celkovou úspěšnost léčby, kvalitu života nemocných a jejich subjektivní spokojenost s léčbou. Také proto
je pozornost věnovaná nežádoucím účinkům systematičtější. Všímáme si tak
dříve trochu zanedbávaných nežádoucích účinků – metabolických příznaků,
sedace či některých kardiovaskulárních účinků včetně tromboembolických
komplikací.
III
Morbidita a mortalita pacientů
se schizofrenií
1. Úvod
Délka života nemocných schizofrenií je ve srovnání se zbytkem populace
o 20 % kratší (průměrný věk 61 let oproti 76 v běžné populaci). Celková mortalita je 1,5–4krát vyšší než v obecné populaci. Asi 40 % úmrtnosti
jde na vrub nepřirozeným příčinám, jako jsou suicidia a nehody. „Přirozené příčiny“ – tělesná onemocnění – tvoří zbývajících 60 % (Brown, 1997).
Komorbidita se somatickou poruchou pak vede k výskytu dvou závažných
onemocnění současně (schizofrenie a např. diabetes mellitus nebo ischemická choroba srdeční). Somatické problémy nejen zvyšují mortalitu, ale také
snižují kvalitu života nemocných.
U pacientů se schizofrenií je oproti běžné populaci vyšší morbidita
a mortalita somatickými poruchami2 (Daumit et al., 2006; Leucht et al.,
2007). Vedle genetických předpokladů se uplatňuje životní styl pacientů
s chronickým duševním onemocněním společně s vlivem antipsychotické
terapie. Nemocnost a úmrtnost se navíc zvyšují v posledních letech, ačkoliv máme k dispozici modernější preparáty – antipsychotika druhé generace (ADG) (Saha et al., 2007). Kohortová retrospektivní studie Tiihonena et al. (2009) přes zjevné metodologické nedostatky (De Hert et al.,
2010) ukázala, že ADG nemusí být hlavní příčinou zvýšené mortality schizofreniků. Ve sledovaném období vzrostl podíl užívání ADG oproti starším preparátům ze 13 na 64 %. Pacienti užívající antipsychotika měli nižší mortalitu z jakékoliv příčiny než nemocní neléčení. Oproti očekávání
byla s nejnižším rizikem mortality (celkové, z důvodu suicidia i z důvodu
ICHS) spojena léčba klozapinem. Výsledky analýzy mortalitních studií
2) Tyto údaje se do jisté míry týkají také pacientů s dalšími závažnými duševními poruchami. Zejména u bipolární afektivní poruchy je rovněž vysoký výskyt somatické
komorbidity. Antipsychotika druhé generace navíc postupně získávají registraci pro
léčbu mánie, ale i deprese a udržovací terapii bipolární poruchy.
22
23
(Weinmann et al., 2009) nebyly jednoznačné. Ve třech studiích byla mortalita vyšší u pacientů užívajících antipsychotika, ve třech studiích tomu
bylo naopak.
2. Schizofrenie a rizikové faktory
kardiovaskulárních onemocnění
Více než dvakrát častěji tito pacienti umírají v důsledku kardiovaskulárních
onemocnění (KVO) (Joukamaa et al., 2006). Dvě třetiny pacientů se schizofrenií umírají na ICHS (ve srovnání s přibližně polovinou obecné populace)
(Seeman, 2007). Na rozdíl od normální populace kardiovaskulární mortalita
schizofreniků nadále stoupá (Ösby et al., 2000). KVO vznikají v důsledku
výskytu více rizikových faktorů. Ovlivnitelné jsou obezita, kouření, hypertenze a dyslipidemie (tabulka 7 a 8).
2.1 Schizofrenie a obezita
Obezita se vyskytuje u 42 % nemocných schizofrenií oproti 27 % v obecné
populaci (Allison et al., 1999). Obezita je podle epidemiologických studií
spojena s ischemickou chorobou srdeční, diabetem, osteoartrózou, dušností,
syndromem spánkové apnoe a cholelitiázou. Obézní lidé častěji onemocní
kolorektálním karcinomem a nádory prsu a endometria. Důležitá je zejména
abdominální (centrální) obezita. Intraabdominální tuk je dynamický endokrinní orgán, kde adipocyty, monocyty, mikrofágy a další imunokompetentní buňky produkují řadu adipokinů (zánětlivých a imunitních mediátorů).
Jedná se především o tumor nekrotizující faktor alfa (TNF) a leptin. Tento
adipocytární hormon má zásadní úlohu v regulaci energetické homeostázy.
Produkce uvedených působků vede k dysbalanci buněčné aktivity v endotelu
cév. Důsledkem je prokoagulační a prozánětlivý stav s rozvojem aterosklerózy a rizikem vzniku trombózy, hypertenze, dyslipidemie a diabetu (Phillips a Prins, 2008) (obrázek 1). Obezita nemá jen tělesné důsledky. Nemocní
s výrazným vzestupem hmotnosti při léčbě mají nižší sebehodnocení, jsou
změnou tělesných parametrů stigmatizováni, klesá jejich kvalita života a snižuje se adherence (Czobor et al., 2002; Weiden et al., 2004).
24
MORBIDITA A MORTALITA PACIENTŮ SE SCHIZOFRENIÍ
2.2 Schizofrenie a kouření
Kouří 75–92 % pacientů, což je 2–2,5krát více než zdraví lidé (Levander et
al., 2007). Kouření je spojeno nejen s KVO, karcinomem plic a respiračními
onemocněními, ale také indukuje jaterní enzymy. Snížení plazmatické koncentrace některých antipsychotik potom vede k navyšování dávek pro dosažení terapeutického efektu (von Hausswolff-Juhlin et al., 2009).
2.3 Schizofrenie a dyslipidemie
Dyslipidemie může mít u nemocných schizofrenií souvislost se zvyšováním
hmotnosti. Hypertriglyceridemie a hypercholesterolemie se ale objevují i bez
závislosti na hmotnostním přírůstku. Riziko vzniku dyslipidemie je u nemocných schizofrenií oproti běžné populaci asi pětinásobné (Newcomer, 2007).
V důsledku inzulinové rezistence vznikající hyperinzulinemie narušuje lipidový metabolismus. Projevem může být zvýšená hladina triglyceridů, LDL (low
density lipoproteins) cholesterolu a snížená hladina HDL (high density lipoproteins) cholesterolu. Tyto abnormality jsou časným projevem inzulinové rezistence, někdy zjištěným dříve než hyperglykemie (Masand et al., 2005).
2.4 Schizofrenie a arteriální hypertenze
Prevalence arteriální hypertenze u nemocných schizofrenií je odhadována
na 18 % (Newcomer, 2007). Výskyt diabetu mellitu 2. typu je u psychotických nemocných také zvýšený (10,8–14,9 %). Rizikovými faktory jsou
především rodinná anamnéza výskytu diabetu, dyslipidemie, nedostatek pohybu, obezita a také podávání některých antipsychotik, zejména klozapinu
a olanzapinu (Dixon et al., 2000; Sernyak et al., 2002; Osborn et al., 2008).
Tab. 7 Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění
Ovlivnitelné
Neovlivnitelné
Kouření
Obezita
Nedostatek pohybu
Diabetes mellitus
Vysoká hladina cholesterolu
Hypertenze
Věk
Pohlaví
Srdeční onemocnění v rodinné anamnéze
25
Tab. 8 Výskyt ovlivnitelných kardiovaskulárních rizikových faktorů
u pacientů se schizofrenií (upraveno podle Newcomer, 2007; De Hert et
al., 2009b)
Ovlivnitelné rizikové
faktory
Odhad prevalence
Relativní riziko
rizikových faktorů (%) (oproti celkové populaci)
Obezita
Kouření
Diabetes mellitus
Hypertenze
Dyslipidemie
45–55
50–80
10–15
19–58
25–69
1,5–2
2–3
2
2–3
≤5
Obr. 1 Faktory související se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem
(upraveno podle Dunn a Grant, 2005)
dyslipidemie
hyperinzulinemie
inzulinová
rezistence
protrombogenní
faktory
endoteliální
dysfunkce
zvýšený krevní
tlak
viscerální
obezita
zánět
syndromu je významným prediktorem vzniku KVO a diabetu a mortality
na KVO (De Hert et al., 2009a). U pacientů s diagnózou schizofrenie se
MS vyskytuje více než dvakrát častěji než v obecné populaci (40–60 % vs.
27 %) (McEvoy et al., 2005; De Hert et al., 2006). Přes široké užívání jednotky MS v klinické a výzkumné praxi schází důkazy k objasnění patogeneze MS a jeho významu jako rizikového faktoru pro vznik KVO. Pro řadu
odborníků je pojem MS nadále kontroverzní. Proto je výhodnější zaměřit
se na všechny kardiovaskulární rizikové faktory bez ohledu na to, zda jsou
seskupeny podle kritérií MS či nikoliv (Gale, 2005; Kahn et al., 2005).
3. Schizofrenie a rizikové faktory
kardiovaskulárních onemocnění – vlastní data
V našem souboru 108 nemocných schizofrenií sledovaných v ambulanci pro
léčbu psychóz jsme zjišťovali prevalenci výskytu somatických onemocnění
a kardiovaskulárních rizikových faktorů (tabulka 9). Jednalo se o nemocné
dlouhodobě léčené antipsychotiky druhé generace, převážně v monoterapii.
V tomto souboru mělo 15 % pacientů (n = 16) vysoké riziko fatální kardiovaskulární příhody v příštích 10 letech podle systému SCORE (Cífková
et al., 2005). Kromě tyreopatie byl výskyt jednotlivých poruch významně
vyšší než v souboru schizofrenních žen (n = 433) (Švestka et al., 2007).
Tab. 9 Výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů a vybraných
somatických onemocnění v souboru nemocných schizofrenií
sledovaných v ambulanci pro léčbu psychóz Psychiatrické kliniky
Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové
(průřezová analýza – říjen 2008)
Kouření
2.5 Schizofrenie a metabolický syndrom
Metabolický syndrom (MS) chápeme jako komplex poruch metabolismu
zahrnující abdominální obezitu, vysoký krevní tlak, poruchu glukózové
tolerance (případně inzulinovou rezistenci), aterogenní dyslipidemii a prozánětlivý a protrombotický stav (Eckel et al., 2005). Nejnovější kritéria MS
stanovila International Diabetes Federation (IDF) (Zimmet et al., 2005).
Základním kritériem je abdominální obezita. Přítomnost metabolického
26
HN
DM
KVO
DysliTyreoObezita
pidemie
patie
Muži
(n = 66)
65 %
20 %
15 %
9%
61 %
27 %
3%
(n = 45) (n = 13) (n = 10) (n = 6) (n = 40) (n = 18) (n = 2)
Ženy
(n = 42)
19 %
(n = 8)
16 %
(n = 7)
21 %
(n = 9)
TEN
2%
(n = 2)
2%
50 %
40 %
24 %
1%
(n = 1) (n = 21) (n = 17) (n = 10) (n = 1)
Celkem
47 %
19 %
18 %
7%
57 %
32 %
11 %
3%
(n = 108) (n = 51) (n = 20) (n = 19) (n = 7) (n = 61) (n = 35) (n = 12) (n = 3)
DM – diabetes mellitus, HN – arteriální hypertenze, KVO – kardiovaskulární onemocnění,
TEN – tromboembolická nemoc v anamnéze
27
4. Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů
se závažnými duševními poruchami
Jednou z příčin vysoké morbidity a mortality je životní styl dlouhodobě
léčených pacientů charakterizovaný nedostatkem pohybu a cvičení s nevhodnými dietními návyky (McCreadie, 2003). Přibližně 35 % nemocných schizofrenií v určitém období nadužívá alkohol (Goldman, 1999).
Roli hrají také přetrvávající (zejména negativní) symptomy onemocnění. Například apatie může způsobit obezitu, čímž se ještě sníží schopnost
a vůle nemocného k fyzické aktivitě. Nedostatečná spolupráce nemocných
při léčbě také přispívá ke zhoršení somatických problémů. Problematická je ale též dostupnost zdravotní péče pro pacienty se závažnou duševní
poruchou. Nemocní schizofrenií jsou méně často vyšetřováni a léčeni pro
tělesné obtíže než obecná populace (Simon et al., 2005; Roberts et al.,
2007). Nezřídka jsou léčeni pro somatické poruchy až při ohrožení na životě (Munck-Jorgensen et al., 2000). Také antipsychotika se ukazují jako
Tab. 10 Příčiny vysoké morbidity a mortality u pacientů se závažnými
duševními poruchami (upraveno podle Masand et al., 2005)
Oblast
Rizikové faktory/situace
Souvislost se základním
onemocněním
příznaky onemocnění
snížená kritičnost, nedostatek náhledu
přímé riziko vzniku DM?
Souvislost s léčbou
neurologické příznaky
nárůst tělesné hmotnosti
diabetes mellitus
hyperlipidemie
hyperprolaktinemie
kardiovaskulární onemocnění
Souvislost s chováním a životním
stylem nemocného
abúzus návykových látek
kouření
nedostatek pohybu
špatná výživa
Souvislost se systémem lékařské péče nepravidelnost péče
nedostatečná spolupráce ošetřujících lékařů
malá informovanost zdravotníků
předsudky
DM – diabetes mellitus
28
další rizikový faktor, který může přispět ke vzniku nebo zhoršení některých
kardiovaskulárních, metabolických či endokrinních poruch. Pokud jsou
antipsychotika podávána v kombinaci, riziko úmrtí se podle některých
studií zvyšuje (Waddington et al., 1998; Joukamaa et al., 2006). Souhrn
příčin vysoké úmrtnosti a nemocnosti pacientů se závažnými duševními
poruchami je uveden v tabulce 10.
5. Schizofrenie, antipsychotika
a kardiometabolické riziko
5.1 Schizofrenie, antipsychotika a riziko diabetu mellitu
Je otázkou, co je u nemocných schizofrenií primárním problémem: zda již
existující zvýšené kardiometabolické riziko u nemocných se závažnými duševními poruchami, nebo léčba antipsychotiky druhé generace. Užívání
ADG v léčbě schizofrenie totiž spadá do období významného nárůstu nadváhy a obezity v populaci celosvětově. Hovoří se dokonce o epidemii diabetu
mellitu 2. typu (DM2). Tento trend se týká i lidí s duševními poruchami,
u kterých je navíc nezdravý životní styl častější.
Již Kraepelin si všiml odchylek v potravním chování a časté přítomnosti
obezity u schizofreniků. Porucha glukózové tolerance se objevovala u nemocných schizofrenií ve zvýšené míře již před zavedením ADG, dokonce
i před nástupem antipsychotické léčby vůbec. Svědčí o tom práce z 20. let
20. století u pacientů s dementia praecox (Raphael a Parsons, 1921; Lorenz, 1922; Kasanin, 1926; Braceland et al., 1945; Anders a Švestka,
2004). V literatuře je též zmínka o vlivu fenothiazinů na hladinu krevního
cukru (Charaten a Barlett, 1955). Příbuzní nemocných schizofrenií prvního stupně mají častěji DM2 (19–30 %) než běžná populace (Mukherjee
et al., 1989). Thakore (2005) považuje diagnózu schizofrenie za propojenou s dědičným rizikem pro DM2. Nález některých studií potvrzují úvahy
o environmentálních či genetických predispozicích k diabetu u nemocných
schizofrenií. Nízká porodní hmotnost se vyskytuje u pacientů s pozdějším
rozvojem DM2 i schizofrenie (Holt et al., 2005). Studie pomocí vyšetření
CT ukázala třikrát více intraabdominálního tuku u schizofreniků bez léčby ve srovnání s odpovídajícími kontrolními subjekty. Při následné šestiměsíční léčbě olanzapinem nebo risperidonem se zásoby viscerálního tuku
nezvýšily, přestože vzrostl BMI (Thakore et al., 2002; Ryan et al., 2004a).
Ve skupině dosud neléčených pacientů se schizofrenií byla oproti kontrolní skupině významně vyšší prevalence poruchy glukózové tolerance, vyšší
29
hladiny inzulinu, kortisolu a glukózy a nižší inzulinová senzitivita měřená
HOMA3 (Homeostasis Model Assessment) indexem (Ryan et al., 2003).
Ve studii Suvisaariho et al. (2007) byl významně zvětšený obvod pasu, hyperglykemie a vysoké hladiny TAG (triglyceridů) u schizofrenních nemocných. Autoři se domnívají, že složky metabolického syndromu jsou spojeny s psychózami nezávisle na léčbě antipsychotiky a podávání APG tento
stav dále zhoršuje. Ve skupině 38 dosud neléčených pacientů s první epizodou byla nalezena vyšší prevalence porušené glukózové tolerance oproti
zdravým dobrovolníkům stejného věku a pohlaví (Spelman et al., 2007).
Naopak Sengupta et al. (2008) nenašli u pacientů s první epizodou schizofrenie před antipsychotickou léčbou zvýšený výskyt prekursorů DM (hyperglykemie, porucha glukózové tolerance, inzulinová rezistence), změny
ve funkci beta-buněk pankreatu ani lipidogramu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. V recentní studii měli zdraví dobrovolníci vyšší hmotnost,
BMI, hladinu celkového a LDL cholesterolu než pacienti s první atakou
psychózy před nasazením AP (Verma et al., 2009). Pro souvislost výskytu DM2 a jiných metabolických abnormit s podávanými antipsychotiky
by svědčil i vysoký podíl reverzibilních případů po vysazení či změně AP
(Libiger, 2005).
5.2 Schizofrenie a jiné endokrinní abnormality
Také dlouhodobý stres může souviset s metabolickou nestabilitou nemocných schizofrenií. Biologickým korelátem stresu je chronická aktivace hypothalamo-pituito-adrenální (HPA) osy vedoucí k její hyperaktivitě, způsobené zvýšenou sekrecí kortikoliberinu (CRF – corticotropin releasing
factor), cytokinů (IL-6) nebo poruchou zpětné vazby při rezistenci glukokortikoidních receptorů vedoucí k hyperkortisolemii. U pacientů se schizofrenií byly nalezeny zvýšené hladiny CRF a kortisolu svědčící pro hyperaktivitu HPA osy (Hellewell, 1999; Ryan 2004b). CRF má vedle své
centrální role v mozku vliv na autonomní vegetativní systém, kde stimuluje výdej mediátorů sympatiku. Adrenalin a noradrenalin ovlivněním betaadrenergních receptorů způsobují zvýšení srdeční frekvence a kontraktility
myokardu společně se snížením variability srdečního rytmu (HRV – heart
rate variability). Uvedené změny byly popsány u pacientů s depresí (Kitzlerová a Anders, 2007).
3) HOMA – matematický model k určování inzulinové rezistence.
30
5.3 Schizofrenie a srdeční autonomní dysfunkce
U pacientů se schizofrenií byla zjištěna srdeční autonomní dysfunkce – narušení rovnováhy tonu sympatiku a parasympatiku. Projevuje se narušeným
tonem nervus vagus a zesílením sympatické modulace. Tím se zvyšuje riziko
ventrikulárních arytmií. Bär et al. (2009) vyšetřovali příbuzné prvního stupně nemocných schizofrenií. Zjistili stejné změny jako u pacientů, jen v mírnější formě. Patrný byl pokles vagové modulace srdečního rytmu a snížení
baroreflexové senzitivity.4
5.4 Antipsychotika ve vztahu ke kardiovaskulárním
onemocněním
Podávání antipsychotik může vést k obezitě, dyslipidemii, diabetu mellitu
nebo hyperleptinemii (Melkersson a Dahl, 2004). Přehledně jsou nežádoucí
účinky ADG uvedeny v tabulce 4. Problémem je zejména nárůst hmotnosti spojený s podáváním většiny antipsychotik. Obezita je považována za nezávislý rizikový faktor zvýšené morbidity a mortality vedoucí k rozvoji dalších kardiometabolických rizik, jako je dyslipidemie a hypertenze. Pacienti
ve studii CATIE měli 10leté riziko úmrtí na KVO různé v závislosti na užívané medikaci, přičemž nejvyšší bylo při léčbě olanzapinem (Daumit et al.,
2008). Oproti zdravým kontrolám bylo toto riziko významně vyšší (Goff et
al., 2005).
Vzniku KVO a předčasnému úmrtí při léčbě antipsychotiky předchází
dlouhá cesta. Na jejím počátku může být zvýšená chuť k jídlu způsobená farmaky, vedoucí k obezitě. Pokračováním pak jsou klinické (kardiovaskulární
a metabolické) důsledky obezity. Na počátku cesty může být také antipsychotiky přímo indukovaná aterogenní dyslipidemie zahrnující vysoké hladiny TAG a snížené HDL i v případech, kdy nedochází k nárůstu hmotnosti nebo obezitě. Tento stav je spojen s inzulinovou rezistencí. U pacientů
s genetickou vulnerabilitou může hyperinzulinemie způsobená inzulinovou
rezistencí vést k poškození pankreatických beta-buněk, prediabetu a diabetu
2. typu. Tato cesta se kříží s „cestou obezity“, která je hlavním rizikovým
faktorem metabolických poruch. Přítomnost diabetu znamená zvýšené riziko
KVO a předčasného úmrtí.
4) Srdeční baroreflex je zapojen do kontroly modulace sympatické a parasympatické
aktivity.
31
Při léčbě některými antipsychotiky dochází ke zvyšování hmotnosti při
blokádě histaminových H1 receptorů vedoucí ke zvýšení chuti k jídlu cestou centra sytosti v hypothalamu a aktivací hypothalamické AMP kinázy.
Blokáda serotoninových 5-HT2C receptorů vede ke zvýšenému příjmu potravy s následkem obezity a hyperinzulinemie. Kombinovaná silná blokáda
H1 a 5-HT2C receptorů vysvětluje nárůst hmotnosti při léčbě klozapinem
a olanzapinem. U léků s výrazně nižším antagonismem 5-HT2C při zachování blokády H1 receptorů (chlorpromazin) může být nárůst hmotnosti nižší. Dalším důsledkem nárůstu hmotnosti při antipsychotické léčbě může být
zvýšená buněčná lipogeneze vlivem enzymů důležitých pro syntézu mastných kyselin (Vik-Mo et al., 2008).
Receptorový podklad pro dyslipidemii a inzulinovou rezistenci ale nebyl
dosud identifikován. Částečně se může jednat o důsledek obezity. Existují data svědčící pro výskyt hypertriglyceridemie a inzulinové rezistence i bez
hmotnostního nárůstu při léčbě některými antipsychotiky. V některých případech dochází k rychlému vzestupu hladiny triglyceridů po nasazení antipsychotika s rychlým poklesem krátce po vysazení. Dosud nebyl zjištěn
farmakologický mechanismus zodpovědný za tyto rychlé změny. Jev by podporoval hypotézu o vazbě některých AP na receptor „X“ v tukové tkáni, játrech a kosterních svalech (možná i mozku) vedoucí k inzulinové rezistenci
u některých pacientů. Diskutována je hypotetická role muskarinových M3
cholinergních receptorů v beta-buňkách pankreatu při vzniku život ohrožujících komplikací – diabetické ketoacidózy (DKA) a hyperglykemického hyperosmolárního syndromu (HHS). Inzulinová sekrece a glukózová homeostáza jsou regulovány parasympatickými cholinergními neurony ovlivněním
postsynaptických M3 receptorů na beta-buňkách. Jejich obsazení antipsychotikem (klozapin, olanzapin) může vést ke snížení uvolňování inzulinu. Zvažován je i přímý toxický účinek antipsychotik na pankreatické beta-buňky (Stahl
et al., 2009; Jin et al., 2002; Houseknecht et al., 2005; Ader et al., 2005).
Množí se také zprávy o vztahu antipsychotické terapie a žilní tromboembolické nemoci. Jedná se o jev málo častý, ale život ohrožující (Hägg
a Spigset, 2002). Podrobně se žilní tromboembolické nemoci a jejímu vztahu ke schizofrenii a antipsychotické léčbě věnujeme dále.
6. Stanovení kardiovaskulárního rizika – SCORE
Pro zhodnocení rizika rozvoje kardiovaskulárního onemocnění byly vypracovány různé multifaktoriální modely. V Evropě je pro použití v praxi doporučován model a tabulky rizika SCORE (Systematic Coronary Risk Eva32
luation) (Conroy et al., 2003). Dosazením příslušných hodnot (krevní tlak,
hladiny cholesterolu, kuřák  nekuřák) do barevných nomogramů odhadneme pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v následujících
10 letech (obrázek 2). Za vysoké riziko je považována hodnota > 5 % (tzn.
pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění v následujících
10 letech je > 5 %).
Obr. 2 Systém SCORE (podle Cífková et al., 2005)
7. Vodítka pro sledování kardiometabolických
parametrů u nemocných schizofrenií
Laboratorní i fyzikální vyšetření je třeba provést před nasazením antipsychotika a dále nemocného sledovat v průběhu dlouhodobé terapie. Všechna nová vodítka pro léčbu schizofrenie by měla obsahovat jednoduchá
a prakticky zaměřená doporučení pro sledování tělesného zdraví. Nezbytná
je spolupráce praktických lékařů (NICE, 2008). V České republice vycházíme z doporučených postupů klinické praxe Psychiatrické společnosti ČLS
JEP (Češková et al., 2006) a České neuropsychofarmakologické společnosti
(Seifertová et al., 2008). Ve světě existuje řada vodítek pro monitorování
bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky. Nejnovější doporučení pro
zlepšení péče o tělesné zdraví pacientů se závažnou duševní poruchou vydala
33
Evropská psychiatrická asociace (EPA) s podporou kardiologů a diabetologů
(De Hert et al., 2009b). Obsahuje jednotlivé kroky, jak postupovat v monitorování rizikových faktorů a patologických stavů. Základní sledované parametry ukazuje tabulka 11. V běžné praxi je sledování tělesných parametrů
psychiatry nadále nedostatečné bez ohledu na zavádění nových doporučení
do praxe (Haupt et al., 2009; Morrato et al., 2010).
Tab. 11 Základní sledované anamnestické údaje a vyšetření v rámci
prevence KVO a diabetu u nemocných schizofrenií (upraveno podle
De Hert et al., 2009b)
Osobní a rodinná anamnéza: KVO, diabetes mellitus (DM), dyslipidemie,
hypertenze, náhlá srdeční smrt ve věku <40 let v rodině
Kouření
Hmotnost, obvod pasu, BMI
Laboratorní vyšetření:
 glykemie nalačno
 celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy nalačno
Krevní tlak, pulz (ev. poslechové vyšetření hrudníku)
EKG
Vyšetření jsou prováděna před započetím antipsychotické léčby, při fyziologických
hodnotách opakovat po 6 a 12 týdnech léčby, dále 1 ročně. V případě
patologických hodnot a vysokého kardiometabolického rizika je doporučeno další
postup konzultovat s příslušným specialistou.
BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, HDL – high density lipoprotein,
LDL – low density lipoprotein cholesterol, KVO – kardiovaskulární onemocnění
Ke sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky lze v praxi využít internetový modul www.apsafety.eu. Systém vedle odborných informací z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií a vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik nabízí možnost vytvoření databáze pacientů.
Jednoduše tak lze identifikovat rizikové pacienty a získat informace o dalším
postupu (více viz s. 137).
34
8. Možnosti prevence kardiovaskulárního
a metabolického rizika u nemocných
schizofrenií
Preventivní opatření jsou účinná, pokud jsou zaměřena na pacienty s nejvyšším kardiovaskulárním a metabolickým rizikem (tabulka 12). Přínosná
je spolupráce s praktickými lékaři a v případě potřeby specialisty (internisty,
kardiology, endokrinology, obezitology). Volbu antipsychotika je třeba individualizovat se zohledněním somatické anamnézy nemocného a možného
rizika (tabulka 13). Při samotné léčbě je prospěšné užít nejnižší účinnou dávku antipsychotika, a pokud je to možné, vyhýbat se polypragmazii. Psychosociální intervence zahrnující edukaci o zdravém životním stylu, stejně jako
spolupráce s rodinou, jsou součástí komplexní léčby psychóz.
Tab. 12 Rizikoví pacienti a možnosti prevence
Stavy spojené s vysokým rizikem –
indikované k internímu vyšetření
Možnosti prevence
kardiometabolického rizika
 přítomnost KVO
 přítomnost DM
 riziko podle SCORE > 5 %
 výrazná obezita (BMI > 35)
 vysoké izolované hodnoty:
 edukace o zdravém životním stylu
 stop kouření
 změna frekvence monitorování
parametrů
 indikace vyšetření specialistou
(kardiolog, obezitolog, diabetolog)
 specifická léčba (antihypertenziva,
statiny, antidiabetika)
 změna antipsychotika
za „metabolicky šetrné“
cholesterol > 8 mmol/l
LDL > 6 mmol/l
TK: 180/110 mmHg
BMI – body mass index, DM – diabetes mellitus, KVO – kardiovaskulární onemocnění, LDL – low density lipoprotein cholesterol
35
Tab. 13 Riziko kardiometabolické/dyslipidemie/diabetu při léčbě
jednotlivými ADG (podle Stahl et al., 2009)
Antipsychotikum Konsenzus expertů
CATIE
FDA
Klozapin
výrazné riziko
N. A.
varování (DM)
Olanzapin
výrazné riziko
výrazné riziko
varování (DM)
Risperidon
jasně neprokázané riziko střední riziko
varování (DM)
Quetiapin
jasně neprokázané riziko výrazné riziko
varování (DM)
Ziprasidon
nedostatek dat
nízké riziko
varování (DM)
Aripiprazol
nedostatek dat
N. A.
varování (DM)
CATIE – Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, N. A. – lék nebyl
v časných fázích studie CATIE zkoumán, FDA – US Food and Drug Administration,
IV
Žilní trombóza a plicní embolie
(žilní tromboembolická
nemoc – TEN)
1. Epidemiologie, morbidita a mortalita žilní
tromboembolické nemoci
Žilní tromboembolická nemoc (zkratka TEN, popř. žilní TEN), zahrnující
hlubokou žilní trombózu stejně jako plicní embolii, představuje časté a nákladné onemocnění, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou
ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky. Až 60–70 % případů TEN
je v souvislosti s hospitalizací. V USA u bílé populace je podle Olmsted
study (1966–1990) četnost 114–117/100 000 obyvatel. To představuje asi
249 000 onemocnění v USA za rok u bílé populace. U Afroameričanů je
roční výskyt 27 000 onemocnění (Malý et al., 2009). Pokud by se použily statistické údaje z registrů ve Francii, Švédsku, Velké Británii, Německu,
Itálii a Španělsku o úmrtí na žilní tromboembolickou nemoc, potom statistickou extrapolací na všechny země Evropské unie by každoroční zátěž žilní
tromboembolickou nemocí byla obrovská. Představovaly by 684 019 případů žilní trombózy a 434 732 případů plicní embolie, přičemž riziko úmrtí na plicní embolii by představovalo 543 454 úmrtí na tromboembolickou
nemoc za rok. Což je možné porovnat s ročními čísly evropské úmrtnosti
na AIDS (5800 případů), rakovinu prsu (86 000 případů) či úmrtí při dopravních nehodách (53 000 případů). Podle údajů Hospital Episode Statistics database Health and Social Care Information centre (HES) byla pouze
u 7 % nemocných, tj. u 38 882 pacientů, tromboembolická nemoc za jejich
života prokázána a také léčena. U 34 % nemocných, tj. 185 276 osob, byla
plicní embolie náhlá a fatální a u 59 % případů, tj. 319 298 nemocných, šlo
o nepoznanou plicní embolii (Malý et al., 2009; Cohen et al., 2007).
Výskyt tromboembolické nemoci v populaci České republiky není přesně znám. Roční výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie činí podle
36
37
směrnic Evropské kardiologické společnosti z roku 2000 1,0 až 0,5 případu na 1000 osob. Převedeno na Českou republiku bychom za předpokladu podobného výskytu mohli odhadovat výskyt na zhruba 10 000 plicních embolií ročně. Přesné epidemiologické studie používající stejnou
metodiku ale chybějí. Navíc skutečný výskyt bude patrně podstatně vyšší,
protože nedávné studie používající systematické vyšetření plicního scanu
u všech nemocných s akutní hlubokou žilní trombózou překvapivě ukázaly, že výskyt němých plicních embolií u těchto nemocných činil 40–50 %
(Widimský a Malý, 2005).
Výskyt první ataky symptomatické TEN, standardizovaný na věk a pohlaví, činí 71–113 osob/100 000 obyvatel v USA a exponenciálně stoupá s věkem, zejména po 40. roce věku (White, 2003). Zatímco u osob mladších
15 let činí výskyt méně než 5 osob na 100 000, ve věku 80 let činí již zhruba
500 na 100 000 (0,5 %). Ve věkové skupině 25–35 let se vyskytuje zhruba
30 žilních TEN na 100 000 osob, ve věkové skupině 70–79 let pak zhruba 300–500 žilních TEN na 100 000 osob (White, 2003). Pokud bychom
předpokládali výskyt TEN v České republice stejný jako v USA, pak by to
značilo roční výskyt nově zjištěných žilních TEN 7100 až 11 300 (Widimský a Malý, 2005).
Za idiopatickou (spontánní) žilní TEN považuje White (2003) takovou,
která není provázena maligním onemocněním, nenásleduje po předchozím
traumatu nebo operaci či imobilizaci nemocného. Heit a spol. (2002) udávají výskyt idiopatických žilních TEN 26 %, 59 % je způsobeno imobilizací nebo pobytem v léčebnách pro dlouhodobě nemocné, 12 % po traumatu
a zbytek připadá chronickému onemocnění (např. cévní mozkové příhodě,
centrálním žilním linkám nebo pacemakerům). Data Whitea (2003) udávají
výskyt idiopatické žilní TEN 41 %, 18 % malignitám, 23 % pooperačním
stavům, 15 % hospitalizaci pro interní onemocnění a 2 % stavům po traumatech. Lze tedy shrnout, že výskyt idiopatické žilní TEN se bude pohybovat patrně mezi 26 až 47 %.
Existují jen limitovaná data týkající se ekonomických nákladů TEN.
Dobesh (2009) v recentní publikaci odhaduje cenu za péči úvodní fáze
žilní trombózy v rozmezí 7712–10 804 amerických dolarů ($), respektive 9566– 16,644 $ pro iniciální léčbu plicní embolie. Cena terapie TEN
u pacientů s malignitou přesahuje 20 000 $. Celkově je odhadováno, že
na přímé náklady léčby TEN musí být ročně vynaloženy v USA 3–4 miliardy $ (de Lissovoy, 2001; Dranitsaris et al., 2004).
38
ŽILNÍ TROMBÓZA A PLICNÍ EMBOLIE (ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC — TEN)
2. Rizikové faktory žilní trombózy a plicní embolie
Rizikové faktory žilní TEN můžeme dělit na fyziologické (těhotenství a šestinedělí, vyšší věk) a patofyziologické (zánět, malignita, trauma), klinické
a laboratorní nebo na vrozené a získané (Rosendaal, 1999a; Kearon, 2001).
Mezi vrozené faktory patří mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu
20210 G/A, deficit antitrombinu, deficity proteinu C a proteinu S, dysfibrinogenemie (tabulka 14).
Tab. 14 Vrozené rizikové faktory žilní TEN
 mutace faktoru V Leiden
 mutace protrombinu (20210 G/A)
 deficit proteinu C
 deficit proteinu S
 deficit antitrombinu
 dysfibrinogenemie
Mezi získané rizikové faktory patří zejména vyšší věk, těhotenství a šestinedělí, hormonální terapie, trauma, imobilizace, hospitalizace, velké chirurgické a ortopedické operace, malignity, myeloproliferativní onemocnění,
nefrotický syndrom, jaterní onemocnění, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), antifosfolipidový syndrom, osobní anamnéza TEN a také terapie antipsychotiky a zvýšená aktivace krevních destiček (tabulka 15).
Tab. 15 Získané rizikové faktory žilní TEN
 hormonální terapie (perorální antikoncepce, hormonální substituční terapie,
ovariální hyperstimulace)
 těhotenství
 šestinedělí
 hospitalizace
 imobilizace
 antifosfolipidový syndrom
 trauma, velké chirurgické a ortopedické operace
 předchozí anamnéza TEN
 malignita, myeloproliferativní stavy
 vyšší věk
 trombocytóza, zvýšená aktivace destiček
 terapie antipsychotiky
 kouření
39
Třetí skupinu rizikových faktorů je možno označit jako neurčené/smíšené
(hyperhomocysteinemie, vysoká hladina F VIII, APC rezistence při absenci
faktoru V Leiden, abnormality tPA, PAI-1, plazminogenu, deficit heparinového kofaktoru II, vysoká hladina faktorů IX, XI, deficit TAFI a faktoru XII)
(tabulka 16).
Tab. 16 Rizikové faktory žilní TEN – neurčené/smíšené
 hyperhomocysteinemie
 vysoká hladina faktoru VIII
 APC rezistence při absenci faktoru V Leiden
 vysoká hladina faktoru XI
 vysoká hladina faktoru IX
 abnormality fibrinolýzy
 deficit TFPI
 deficit heparinového kofaktoru II*
 nedostatek faktoru XII*
* velmi zřídka se vyskytující, APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C, TFPI
– inhibitor cesty tkáňového faktoru
Další skupinu tvoří klinické stavy, které bývají spojeny s žilní TEN, ale jejich kauzalita není zřejmá nebo se v nich výše uvedené rizikové faktory prolínají (obezita, metabolický syndrom, prolongované cestování, tzv. economy
class syndrom, paroxysmální noční hemoglobinurie, heparinem indukovaná
trombocytopenie, krevní skupina non 0, systémová onemocnění pojiva, závažná zánětlivá onemocnění včetně sepse, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba atd.) (tabulka 17).
Tab. 17 Klinické stavy spojené s žilní TEN
 obezita, metabolický syndrom
 prolongované cestování (economy class syndrom)
 Mayův-Thurnerův syndrom
 kmenové varixy dolních končetin
 heparinem indukovaná trombocytopenie
 paroxysmální noční hemoglobinurie
 diseminovaná intravaskulární koagulace
 krevní skupina non 0
 etnikum
 systémová onemocnění pojiva (SLE)
 steroidní terapie
 závažná zánětlivá onemocnění včetně sepse
 Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
40
Jednotlivé rizikové faktory žilní trombózy mají odlišné klinické „dopady“
na daného jednotlivce, popřípadě trvalého nositele, pokud budeme hovořit o vrozených příčinách. Rizikové faktory mají totiž různé relativní riziko
TEN v závislosti na jeho četnosti v populaci a u nemocných nebo na typu
závažnosti defektu ve vazbě na typ genotypu (heterozygot/homozygot). Navíc riziko trombóz výrazně stoupá při kombinaci jednotlivých faktorů, protože se poměry rizik nesčítají, ale násobí (tabulka 18, 19).
Tab. 18 Relativní riziko TEN spojené s přítomností vrozených nebo
získaných rizikových faktorů (Alhenc-Gelas et al., 2001)
Genotyp
Poměr rizik (OR*)
bez TEN
–
1
mutace F II 20210 G/A
heterozygot
3–5
heterozygot
5–10
homozygot
50–80
dvojitý heterozygot
10–40
heterozygot
5–10
homozygot
>100
heterozygot
10–40
homozygot
letální**
mutace FV Leiden
FV Leiden + další vrozený
rizikový faktor
deficit PC/PS
deficit AT
F VIII >150 %
5–6
hyperhomocysteinemie
> 18 mol/l
2–3
lupus anticoagulans
8–10
antikardiolipinové protilátky
2–3
* přibližné hodnoty (sumarizovány z literárních dat)
** vyjma varianty II. typu IIBS
PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin, TEN – tromboembolická nemoc
41
Tab. 19 Riziko TEN při získaném rizikovém faktoru
(podle Leiden Thrombophilia Study) (Rosendaal, 1999)
Rizikový faktor
Pacienti (%)
Kontroly (%)
Poměr rizik (OR)
Operace
85 (18)
17 (3,6)
5,9
Hospitalizace
59 (12)
6 (1,3)
11,1
Imobilizace
17 (3,6)
2 (0,4)
8,9
Těhotenství
8 (5,0)
2 (1,3)
4,2
Šestinedělí
13 (8,2)
1 (0,6)
14,1
109 (70)
65 (38)
3,8
Perorální antikoncepce
hospitalizace (bez operace), imobilizace (ne v nemocnici) > 13 dní
I když u mladých dospělých hrají rizikové faktory vzniku TEN kvalitativně stejnou roli jako v pozdějším věku, některé rizikové faktory, jako například užívání hormonální antikoncepce, těhotenství a šestinedělí, jsou pro
mladý věk specifické. Kromě „klasických“ rizikových faktorů (operace, imobilizace, trauma, malignita, vyšší věk) se u mladých mnohem častěji uplatňují vrozené abnormality hemostázy (rezistence na aktivovaný protein C v důsledku mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficity
antitrombinu, proteinů C a S atd.) (tabulka 20).
Tab. 20 Rizikové faktory TEN v závislosti na věku
(podle Leiden Thrombophilia Study) (Rosendaal, 1997)
<40 let
Rizikový faktor
>50 let
případy
kontroly
případy
kontroly
(n = 160) % (n = 161) % (n = 127) % (n = 124) %
Operace/hospitalizace
30
5,6
24,4
4,8
FV Leiden
23,1
3,7
18,1
3,2
F II 20210 G/A
6,9
3,7
4,7
2,4
Deficity PC/PS/AT
8,8
2,5
3,9
0,8
F VIII > 150 %
25
11,8
48
29,8
Hyperhomocysteinemie
> 18,5 mol/l
11,2
10,6
24,4
12,2
PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin
42
Rizikové faktory žilní trombózy u mladých osob často označujeme pojmem „trombofilní“. V praxi i ve světové literatuře se vědomě zaměňují
termíny trombofilie a hyperkoagulace (v anglosaské literatuře „the hypercoagulable states“). Někteří autoři termínem trombofilie mají na mysli jen
vrozenou trombofilii.
3. Trombofilní stavy
3.1 Trombofilní stavy – definice a rozdělení
Trombofilní stavy (z řeckého filein – mít rád) podle Britské komise pro
standardy v hematologii (British Committee for Standards in Haematology, 1990) představují poruchu hemostatického systému, kdy je jeho rovnováha posunuta na stranu trombózy. Ačkoliv bylo v poslední době popsáno
mnoho nových trombofilních stavů, ukazuje se, že existuje řada jedinců,
kteří jsou nositeli některého znaku predisponujícího k trombóze, a přesto
jsou asymptomatičtí a trombózu nikdy v životě neprodělají. Na druhé straně přes velkou škálu rozšiřujících se znalostí o abnormalitách, které zvyšují
sklon k trombóze, detailní diagnostické laboratorní testy selhávají u téměř
50 % jedinců, kteří prodělali trombózu. Podle Lensena a spolupracovníků (Lensen et al., 1996) mají jedinci s laboratorně prokázaným trombofilním stavem a pozitivní rodinnou anamnézou vyšší riziko tromboembolie
nežli jedinci s trombofilním defektem, ale bez rodinné anamnézy žilního
tromboembolismu.
Z klinického pohledu jsou trombofilní stavy charakterizovány žilními trombózami před 45. rokem věku (včetně trombóz u novorozence), opakovanými
(hlavně spontánními) žilními trombózami, trombózami po triviální provokaci
(např. cestování, těhotenství, estrogenní terapie), tepennými trombózami před
35. rokem věku bez známek přítomnosti arteriální choroby. Trombofilní stavy
jsou dále typické jasnou rodinnou anamnézou tromboembolismu, trombózou
v nezvyklé lokalizaci (trombóza porty, dolní duté žíly, mezenterické a slezinné
žíly), opakovaně předčasně ukončenou graviditou s vyloučením jiných příčin,
opakovanými povrchovými flebitidami (více než 5 příhod), vzácně kumarinovou nekrózou kůže a novorozeneckou purpurou fulminans.
Z pohledu fylogeneze člověk před relativně krátkým časovým úsekem
umíral převážně na nedostatek potravy a z nutnosti fyzicky bránit svoji holou existenci. Proto byl z hlediska hemostázy ohrožen krvácením a nyní, kdy
v poměrně krátkém čase došlo k zásadní změně životních podmínek a stylu
života, se lidský organismus nestačil na tyto změny adaptovat. Lidský orga43
nismus je stále „naprogramován“ na riziko krvácení, a proto jsou obranné
mechanismy proti hyperkoagulaci poměrně méně vyvinuty. Hemostáza je
integrální součástí obranného repertoáru živých organismů. Již zmiňované
změny v životním stylu představovaly příliš prudkou poruchu rovnováhy pro
adaptaci na novou situaci – situaci nadbytku. V Evropě nejčastější geneticky podmíněné mutace (faktoru V Leiden a faktoru II protrombinu 2010A),
které před více než 30 000 lety přinášely svým nositelů evoluční výhody
ve formě menšího krvácení při boji a porodu, se stávají v dnešním světě spíše
závažnou hrozbou pro své nositele, zvláště pokud se přidruží s dalšími rizikovými faktory (například hormonální antikoncepce, terapie antipsychotiky).
Trombofilní stavy jsou výsledkem interakce faktorů genetických s faktory
zevního prostředí. Pokud u daného pacienta je v popředí etiopatogeneze genetická dispozice, pak hovoříme o dědičné trombofilii, jestliže ale převažuje
vliv zevních faktorů, potom stav hodnotíme jako převážně získaný hyperkoagulační stav. K hyperkoagulační příhodě může obecně dojít vždy, je-li
přítomno alespoň jedno z pravidel Virchowovy triády (zpomalení toku krve,
zvýšená srážlivost krve, porucha cévní stěny) (obrázek 3). Z Virchowovy triády můžeme poté odvodit rizikové faktory žilní trombózy, protože u každého
faktoru nalezneme nejméně jeden znak výše uvedené triády. Četnost trombotických příhod rapidně narůstá s kumulací jednotlivých rizikových faktorů.
Obr. 3 Schéma Virchowovy triády
44
Hyperkoagulací v užším slova smyslu rozumíme zvýšenou tendenci ke srážení tekuté (proteinové) fáze. Termín trombofilie bychom měli přesněji používat
k označení obecné tendence k zvýšené pohotovosti celého systému hemostázy,
tj. nejenom aktivace kaskádových systémů (koagulační, fibrinolytické, komplementové a kalikrein-kininogenové kaskády), ale i složek celulárních (trombocyty, endotelie, leukocyty, přestavba cévní stěny). V pozadí hyperkoagulace v užším slova smyslu pak nacházíme zpravidla pokles aktivity inhibitorů,
vzestup aktivity koagulačních faktorů a/nebo snížení aktivity fibrinolytického
potenciálu či kombinaci jmenovaných mechanismů (Novotný, 2000).
Trombofilní stavy se mohou rozdělovat podobně jako rizikové faktory žilní trombózy (tabulky 14–16). Kvasnička (2003) rozděluje žilní trombofilie
podle jejich známé příčiny:
1. Trombofilie při zvýšené koncentraci koagulačních faktorů a inhibitorů
fibrinolýzy
a) primární (genetické příčiny)
 zvýšení protrombinu
 zvýšení faktoru VIII
 zvýšení faktoru IX
 zvýšení faktoru XI
 zvýšení fibrinogenu
 zvýšení PAI
b) sekundární příčiny
 těhotenství
 zánět
 maligní nádorové bujení
2. Trombofilie při porušené regulaci hemokoagulace
a) při nedostatku inhibitorů
 deficit antitrombinu
 deficit proteinu C
 deficit proteinu S
 deficit inhibitoru cesty tkáňového faktoru
b) při rezistenci koagulačních faktorů vůči účinku aktivovaného inhibitoru koagulace
 APC rezistence (mutace FV)
c) při dysfunkci receptoru pro inhibitor koagulace
 dysfunkce receptoru pro protein C (EPCR)
3. Trombofilie při dysfunkci nebo nedostatku některých koagulačních faktorů
 dysfibrinogenemie
 nedostatek faktoru XIII
 nedostatek faktoru XII (Hagemanova faktoru)
45
4. Trombofilie při selhání aktivace fibrinolýzy – t-PA
5. Trombofilie při metabolických poruchách
 hyperhomocysteinemie
 zvýšení koncentrace lipoproteinu(a)
6. Autoimunitní trombofilie v žilním systému
 antifosfolipidový syndrom
Tab. 22 Předpokládaná prevalence vrozených trombofilních stavů
u zdravé evropské populace a u nemocných s první epizodou žilního
tromboembolismu (Kearon, 2001)
Mutace FV Leiden
Deficit Deficit Deficit
Mutace FII
PC
PS
AT
heterozygoti homozygoti 20210G/A
Normální
populace
3.2 Epidemiologie trombofilních stavů
Trombofilní stavy patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově rozvinuté části světa. Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000 případů za rok představuje TEN nejčastější formu
trombózy a výrazně převyšuje morbiditní data pro akutní infarkt myokardu
a cévní mozkové příhody (tabulka 21).
0,3 % 0,3 % 0,04 %
4%
0,05 %
2%
Neselektovaní
nemocní
s první TEN
3%
3%
1%
16 %
1,5 %
5%
Relativní
riziko první
TEN
10
10
25
4
30
2,5
PC – protein C, PS – protein S, AT – antitrombin, TEN – tromboembolická nemoc
Tab. 21 Incidence a mortalita TEN na 100 000 osob za rok
(Rosendaal, 1997)
Věk
Incidence
Mortalita
0–14
0,6
15–24
20,2
0,3
25–39
39,3
0,4
40–54
74,2
1,1
0
Výskyt jednotlivých vrozených trombofilních stavů je značně vázán geografickým rozdělením. Například nejčastější známá vrozená příčina žilní
TEN mutace FV Leiden se vyskytuje nejvíce ve státech severní Evropy, mutace protrombinu naopak v jižní Evropě (Rosendaal et al., 1998). Naproti tomu mutace FV Leiden nebyla prokázána u domorodého obyvatelstva
v Asii, Oceánii, Africe a u amerických indiánů (Rees et al., 1995). Prevalence deficitů antitrombinu, deficitu proteinu C a proteinu S je v normální
populaci i u osob s první epizodou TEN velmi nízká, ale jejich přítomnost
významně zvyšuje riziko trombózy (tabulka 22).
46
4. Přehled znalostí o laboratorních a klinických
rizikových faktorech žilní tromboembolické
nemoci
4.1 Laboratorní rizikové faktory žilní tromboembolické
nemoci
4.1.1 APC rezistence – rezistence na aktivovaný protein C
Porucha antikoagulačního působení aktivovaného proteinu C (APC) byla jako
příčina trombofilie objevena v roce 1993 Dahlbäckem a spolupracovníky
(Dahlbäck et al., 1993). Rezistence na APC – APC rezistence (APC-R)
byla definována jako abnormálně nízká antikoagulační odpověď plazmy
na přidání exogenního APC (plazma normálních osob reaguje na přidání exogenního APC prodloužením doby srážení). Dědičná APC rezistence
je způsobena mutací genu pro faktor V, která se podle místa objevu nazývá
leidenská.
APC rezistence u FV Leiden je způsobena bodovou mutací genu pro faktor V (lokalizovaný na 1. chromozomu), kdy dochází k záměně guaninu
za adenin v nukleotidové poloze 1391. Tato záměna nukleotidů má za následek substituci argininu (Arg; R) glutaminem (Gln; Q) v kodonu 506 řetězce
47
faktoru V, v jednom z rozhodujících míst jeho štěpení APC. Mutovaný faktor V (FV Leiden – FV R506Q) je rezistentní vůči štěpení aktivovaným PC.
Inaktivace FV Leiden probíhá desetkrát pomaleji než normálního faktoru
Va (Bertina et al., 1994). FV Leiden je zodpovědný za 90–95 % případů
APC-R.
Heterozygotní výskyt mutace FV Leiden jeví značnou geografickou závislost. V holandské populaci byla zjištěna prevalence 2 %, ve Švédsku 7 %
(Bertina et al., 1995; Dahlbäck, 1995). V Evropě je obecně vyšší v severní
části kontinentu s výjimkou některých středomořských států (Kypr, Řecko). Ve východočeské oblasti prokázal Dulíček a spolupracovníci FV Leiden
u 1,6 % dárců krve (Dulíček et al., 1996). Naproti tomu FV Leiden nebyl
prokázán u domorodého obyvatelstva v Asii, Oceánii, Africe a u amerických
indiánů (Rees et al., 1995). APC rezistence se projevuje sklonem k žilním,
méně často k arteriálním trombózám. U osob s leidenskou mutací FV však
k jejich spontánnímu vzniku většinou nedojde. U heterozygotů FV Leiden
vzniká až 7 vyšší relativní riziko hluboké žilní trombózy a 4–5 větší relativní riziko její rekurence, u homozygotů až 80 (Rosendaal, 1995). U osob
s heterozygotní formou dochází k trombózám často jen tehdy, když se k tomuto defektu přidruží i další rizika. Těmi jsou například pooperační stavy
s imobilizací, léčba estrogeny, těhotenství a obezita. Se získanou APC-R se
setkáváme v těhotenství, u obézních, při terapii estrogeny, při zvýšené hladině fibrinogenu, faktoru VIII a cholesterolu, v přítomnosti lupus anticoagulans a u řady dalších stavů (Tosetto et al., 1997).
APC-R bez průkazu FV Leiden je spojena s mírným rizikem vzniku TEN
(relativní riziko 2) (Rodeghiero a Tosetto, 1999).
4.1.3 Deficit antitrombinu (AT)
Dědičně podmíněný deficit antitrombinu byl poprvé popsán Egebergem
v roce 1965 (Egeberg, 1965). Deficit AT je vzácný. U zdravé populace je
prevalence I. typu deficitu 0,02 % (Tait et al., 1994). U pacientů s hlubokou
žilní trombózou je deficit AT nacházen asi v 0,5–1 % případů (Heijboer et
al., 1990; Mateo et al., 1997). Deficit AT zvyšuje riziko TEN 5 (Koster
et al., 1995a), ale relativní riziko TEN je 25–50násobné (Rosendaal, 1999),
a bývá spojen se závažným průběhem tromboembolické nemoci, která často
postihuje nemocné před 25. rokem života (Thaler a Lechner, 1981).
4.1.4 Deficit proteinu C (PC)
Kongenitální deficit PC spojený s žilním tromboembolismem byl poprvé
popsán Griffinem a spol. v roce 1981 (Griffin et al., 1981). Fenotypově rozlišujeme 2 typy deficitů PC. Typ I má snížený antigen i funkční aktivitu,
typ II má sníženou aktivitu a normální antigenicitu. Heterozygotní, klinicky
němá forma deficitu PC (dominantní) se vyskytuje u zdravé populace v prevalenci 1/16 000–1/36 000 (Cooper a Tuddenham, 1994). Asymptomatická
recesivní forma, která způsobuje heterozygotní deficit PC, je udávána v prevalenci do 1/200 u zdravých jedinců (Miletich et al., 1987). Prevalence deficitu PC mezi nemocnými s žilním tromboembolismem je okolo 3 % (Koster
et al., 1995a; Mateo et al., 1997; Heijboer et al., 1990), s relativním rizikem
TEN pro jedince s deficitem PC 10–15násobným. Podle studií v rodinách
s deficitem PC se prokázalo vysoké riziko trombózy pro nositele deficitu
s manifestací trombózy v mladém věku (Allaart et al., 1993).
4.1.2 Mutace protrombinu (faktoru II) 20210 G/A
4.1.5 Deficit proteinu S (PS)
Bodová mutace v 3´-UTR (v nepřepisované oblasti) mRNA protrombinu
(20210 GA) u postižených jedinců vyvolá zvýšení produkce protrombinu (130 %), a tím i větší dispozici ke srážení krve (Port et al., 1996). Tato
mutace se vyskytuje v evropské populaci kolem 2 % s geografickou variací
s vyšší frekvencí výskytu v jižní Evropě než severní (Rosendaal et al., 1998).
Mutace protrombinu 20210G/A je nalézána ve vysoké frekvenci (18 %)
u vybraných jedinců z trombofilních rodin a v 6,2 % u neselektovaných nemocných s první žilní trombózou. Heterozygotní nositelé této mutace mají
asi trojnásobně větší riziko trombózy než jedinci bez mutace (Poort et al.,
1996). Zvýšený výskyt mutace protrombinu G20210A je popisován také
u idiopatických trombóz porty a cerebrovaskulárních mozkových příhod
(Chamouard et al., 1999; De Stefano et al., 1998).
48
Kongenitální deficit PS byl poprvé popsán Schwarzem a spol. v roce 1984
(Schwarz et al., 1984). Hladiny PS jsou mírně vyšší u mužů než u žen. V těhotenství hladina PS fyziologicky postupně klesá (Clark et al., 1998), s nejnižší hladinou v době porodu. Nižší hladiny PS jsou rovněž u žen užívajících
estrogenní perorální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii
(Comp et al., 1986; Malm et al., 1988). Se získaným deficitem PS se dále
setkáváme při onemocnění jater, u DIC, při zánětlivých onemocněních
a sepsi, v přítomnosti inhibitorů, u antifosfolipidového syndromu. Prevalence deficitu PS v běžné populaci není známa. Předpokládá se, že nejlepším
způsobem, jak stanovit deficit PS, je měření antigenu volného PS (Faioni,
1997). Nízké hladiny antigenu volného PS jsou nalézány u nemocných
49
s TEN okolo 3 % a mezi 1,3–2,1 % u kontrol (Koster et al., 1995a; Faioni
et al., 1997). Nízká hladina volného PS tedy představuje pouze mírné riziko
žilní TEN, zvyšující riziko jen asi dvojnásobně.
4.1.6 Abnormality fibrinogenu (dysfibrinogenemie)
U dysfibrinogenemií spojených s trombofilií je změna molekuly fibrinogenu
v oblasti C terminálních částí A a  řetezců nebo v oblasti N terminální
části řetezce B. Výskyt dysfibrinogenemií je v populaci velmi nízký (0,8 %),
je většinou omezen jen na členy rodiny probanda, ale výrazně zvyšuje výskyt
trombózy v šestinedělí nebo je spojen se ztrátami plodu (Haverkate a Samama, 1995). Zvýšené hladiny fibrinogenu nalézáme v těhotenství, při zánětu,
u maligních procesů, v pooperačním průběhu.
4.1.7 Aktivace destiček
4.1.7.1 Syndrom lepivých destiček
Syndrom lepivých destiček (sticky platelet syndrome – SPS) je autosomálně dominantní onemocnění destiček charakterizované arteriálními a žilními
tromboembolickými příhodami. SPS se vyznačuje hyperagregabilitou destiček
v plazmě bohaté na destičky za přítomnosti adenosindifosfátu (ADP) a adrenalinu (typ I), samotného adrenalinu (typ II) nebo samotného ADP (typ III).
Klinicky se SPS projevuje u pacientů s nestabilní anginou pectoris, akutním
infarktem myokardu, tranzientními ischemickými atakami, iktem, trombózou
sítnice, trombózou periferních arterií a žilním tromboembolismem. SPS se
preferenčně vyskytuje u pacientů s nevysvětlitelnými trombózami zejména
v arteriálním řečišti, které bývají v souvislosti s emočním stresem. Léčebně jsou
podávány malé dávky kyseliny acetylsalicylové (80–100 mg), které normalizují
hyperagregaci a upravují klinické symptomy (Bick, 1998; Mammen, 1999).
4.1.7.2 Hyperprolaktinemie
Přesný mechanismus vlivu zvýšených hladin prolaktinu v patogenezi trombózy nebyl dosud uspokojivě objasněn, nicméně prolaktin je považován
za jeden z faktorů, které vedou ke zvýšené agregaci destiček (Wallaschofski
et al., 2001; Wallaschofski et al., 2003a; Wallaschofski et al., 2004; Urban et
al., 2007). Hypotéza o vlivu prolaktinu na vznik tromboembolické nemoci
byla odvozena od pozorování zvýšeného výskytu žilních tromboembolických
komplikací během těhotenství a laktace.
Wallaschofski se spolupracovníky na základě klinických pozorování stanovili hypotézu, že zvýšená hladina prolaktinu je zahrnuta v procesu aktivace
50
destiček. Ve své studii sledovali těhotné ženy, pacienty s tumorem hypofýzy
(s normální nebo zvýšenou hladinou prolaktinu) a zdravé kontroly. Navíc
testovali aktivaci a agregaci destiček in vitro. Na základě výsledků této studie dospěli autoři k závěru, že prolaktin může být fyziologickým kofaktorem
rovnováhy koagulace během těhotenství a může vysvětlit vyšší riziko žilních
tromboembolických komplikací v období kolem porodu (Wallaschofski
et al., 2001). U pacientů s hyperprolaktinemií navozenou antipsychotiky byla zjištěna statisticky významně vyšší stimulace destiček oproti kontrolám s hladinami prolaktinu v normě. Hladiny prolaktinu významně korelovaly s ADP-stimulovanou expresí markeru aktivace destiček P-selektinu
(Wallaschofski et al., 2003b).
Mechanismus působení prolaktinu na proces agregace destiček popsal
Wallaschofski (2003a). Vysoké dávky prolaktinu potencují ADP-stimulo-
Obr. 4 Model zobrazující možné mechanismy a fyziologické důsledky
působení prolaktinu v krevních destičkách (upraveno podle Wallaschofski
2003a; Urban et al., 2007)
AC – adenylátcykláza, ADP – adenosindifosfát, cAMP – cyklický adenosinmonofosfát,
DAG – 1,2-diacylglycerol, Gq, Gi – G-proteiny, JAK – Janus kinázy, MLC – myosinový lehký řetězec, MLCK – MLC kináza, PKC – proteinkináza C, PLC – fosfolipáza C,
PRL – prolaktin, STAT – transduktor a aktivátor transkripce, VASP-P – vazodilátorem
stimulovaný fosfoprotein
51
vanou agregaci destiček, ale samotný prolaktin agregaci neovlivňuje, navíc
nepotencuje trombinem nebo kolagenem stimulovanou agregaci. Analogicky jako ADP P2Y12 receptor je aktivace alfa-2-adrenergního receptoru
spojena s Gi proteinem, zatímco serotonin je analogicky jako ADP P2Y1
receptor spojen s aktivací Gq proteinu. Prolaktin a adrenalin samostatně
nevedou k agregaci destiček, ale jejich kombinace ano. Serotonin samotný vede ke slabé agregaci destiček a ve spojení s prolaktinem se agregace
nezvyšuje. Kombinace serotoninu a adrenalinu vede ke kompletní agregaci destiček, z čehož vyplývá, že prolaktin má vztah k Gq. Změna tvaru
destiček je indukována prostřednictvím Gq proteinů. Ke změně tvaru
vede jenom serotonin, nikoli prolaktin. To znamená, že prolaktinové receptory nejsou přímo spojeny s Gq proteiny, ale uplatňují se až v dalších dějích. Potenciálním místem účinku signálu z prolaktinových receptorů je proteinkináza C, která je jedním z klíčových enzymů v kaskádě
dějů spojených s Gq proteinem. Prolaktinové receptory jsou nekinázové
a k jejich aktivaci je třeba s receptorem spojených kináz, tzv. Janus kináz.
K aktivaci destiček přispívá prolaktin rovněž aditivním efektem při fosforylaci proteinkinázy C. Předpokládané mechanismy účinku prolaktinu
na funkci krevních destiček ukazuje obrázek 4. V další práci Wallaschofski et al. (2004) prokázali významný vliv hyperprolaktinemie na expresi
P-selektinu ve srovnání s dalším potenciálním kofaktorem trombogeneze
leptinem.
4.1.8 Antifosfolipidový syndrom (APS)
Termín APS byl poprvé použit v souvislosti s hyperkoagulací a antifosfolipidovými protilátkami Hughesem a Harrisem v roce 1986 (Hughes et al.,
1986). Z hlediska psychóz a léčby antipsychotiky je důležitým etiopatogenetickým činitelem TEN přítomnost antifosfolipidových protilátek. Antifosfolipidový syndrom je charakterizován přítomností venózních, arteriálních
i mikrocirkulačních trombóz, rekurentních předčasně ukončených těhotenství a trombocytopenie v přítomnosti antifosfolipidových protilátek (APA)
(diagnostická kritéria viz tabulka 23). Může být onemocněním vznikajícím
bez jiné zjistitelné příčiny, pak jde o primární antifosfolipidový syndrom.
Přítomnost APA a uvedených klinických manifestací může provázet i řadu
revmatických (převážně systémové onemocnění pojiva), nádorových a infekčních onemocnění či jiných stavů (např. léky indukované). V tomto případě hovoříme o sekundárním APS.
Antifosfolipidové protilátky (APA) jsou protilátky proti plazmatickým
proteinům (fosfolipid-dependentní) vázaným na negativně nabitý, nejčas52
těji fosfolipidový povrch. Jde o velmi nehomogenní skupinu protilátek,
které různě významně a různým způsobem zasahují do procesu krevního
srážení a výsledkem tohoto působení zpravidla bývá trombofilie. Trombóza
(žilní a/nebo arteriální), makrotrombóza nebo mikrotrombotizace v nejrůznějších orgánech jsou pak zodpovědné za převážnou většinu klinických
projevů APS.
Z klinického pohledu a pro potřeby diagnostiky je třeba rozlišovat:
a) antikardiolipinové protilátky (ACLA)
Jsou prokazovány v séru metodou ELISA, použitý antigen je kardiolipin. Rozdělujeme je dále na ACLA typ A, které zasahují do fosfolipid
dependentních koagulačních testů, a ACLA typ B – fosfolipid, které
dependentní koagulační testy neovlivňují.
b) protilátky typu lupus anticoagulans (LA)
Prokazují se na základě své schopnosti prodlužovat fosfolipid dependentní koagulační testy. Jsou děleny na antiß2-glykoprotein I protilátky
a vlastní LA protilátky (jako cílový antigen převážně rozeznávají protrombin).
ACLA se vyskytují mnohem častěji než LA, a to v poměru 5–6 : 1. APA
jsou nalézány mezi 1–5 % i u mladých zdravých osob, jejich prevalence stoupá s věkem, zejména u starších osob s koexistujícím chronickým onemocněním. V průřezových studiích bylo prokázáno dvojnásobné zvýšení rizika
TEN v přítomnosti ACLA a 5–10násobné při průkazu LA. Prospektivní
práce zjistily, že APA jsou spojeny s dvojnásobně zvýšeným rizikem recidivy
TEN po vysazení antikoagulační terapie (Buliková et al., 2009).
Pro diagnózu je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria.
Kritéria uvedená v tabulce 23 určují, za jakých podmínek může být diagnóza APS stanovena. Mezinárodní konsenzus navíc určuje časové rozhraní mezi klinickou manifestací a průkazem autoprotilátek připouštějící
kauzální souvislost, a tudíž diagnózu APS. Je to nejméně 12 týdnů (umožňující opakovaný průkaz protilátky) a nejvíce 5 let. Je taktéž doporučeno
rozlišovat případy, u nichž je nebo není zjištěn další rizikový faktor klinické manifestace. Experti se navíc shodli v názoru, že je účelné rozlišovat
mezi nemocnými skupiny, podle nichž byla stanovena laboratorní diagnóza antifosfolipidového syndromu. Kombinovaný průkaz různých antifosfolipidových protilátek má totiž vyšší asociaci s trombotickými komplikacemi (tabulka 24).
53
Tab. 23 Revidovaná kritéria antifosfolipidového syndromu
(Miyakis et al., 2006)
Tab. 24 Podskupiny antifosfolipidového syndromu podle laboratorních
kritérií (Miyakis et al., 2006)
Klinická kritéria
Skupina I
Trombóza
Skupina IIa izolovaný průkaz lupus anticoagulans
Porucha
těhotenství
jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní
trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či
orgánu; je prokázána objektivními validovanými kritérii, v případě
histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně
a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního
plodu v 10. nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální
morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením
b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního
novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie
či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při
prokázaných známkách placentární insuficience
c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů
před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či
hormonálních abnormit matky a po vyloučení chromozomálních
abnormit rodičů
je přítomno více než jedno laboratorní kritérium v jakékoli kombinaci
Skupina IIb izolovaná přítomnost antikardiolipinových protilátek
Skupina IIc izolovaná přítomnost protilátek proti 2-glykoproteinu I
Široké klinické spektrum manifestace antifosfolipidových protilátek lze
rozdělit do několika poměrně ucelených oblastí (tabulka 25). Riziko trombózy závisí na typu antifosfolipidové protilátky, resp. jejich kombinací. Nejvyšší riziko komplikací se zdá být spojeno s kombinovaným výskytem LA
a ACLA IgG a/nebo anti2-GPI IgG (Buliková et al., 2009).
Tab. 25 Klinické spektrum manifestací antifosfolipidových protilátek
(Erkan a Lockshin, 2006)
asymptomatická přítomnost antifosfolipidových protilátek
Laboratorní kritéria
antifosfolipidový syndrom s cévní manifestací
LA
„katastrofický“ antifosfolipidový syndrom
ACLA
antiβ2-GP I
je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více
týdnů
je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro
trombózu a hemostázu
je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu, ve středním
a vysokém titru (tj. >40 GPL či MPL nebo >99. percentil), je
prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů, je
měřen standardizovaným typem metody ELISA
je prokázán v séru či plazmě, IgG nebo IgM izotopu
(titr >99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém
odstupu 12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA podle
doporučeného postupu
ACLA – antikardiolipinové protilátky; anti2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I;
ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech); GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG; LA – lupus anticoagulans;
MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM
54
antifosfolipidový syndrom s výlučně gestační manifestací
asymptomatická pozitivita antifosfolipidových protilátek s netrombogenní
manifestací
4.1.9 Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy)
V roce 1969 provedl McCully klinická pozorování spojující zvýšené koncentrace homocysteinu v plazmě s cévními chorobami. V posmrtné analýze poprvé popsal přítomnost závažné arteriální trombózy a aterosklerózy u dvou
dětí se zvýšenou koncentrací homocysteinu v séru a hyperhomocysteinurií
(McCully, 1969). Mírná hyperhomocysteinemie (MHHcy) je definována
jako hladina plazmatického nebo sérového homocysteinu nad 95. percentilem ve skupině zdravých jedinců. Normální hladina homocysteinu v plazmě je 5–15 mol/l, při MHHcy jsou hodnoty v rozmezí 15–30 mol/l.
MHHcy je nezávislým rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční, žilní
tromboembolické nemoci a cévní mozkové příhody (Boushey et al., 1995).
MHHcy s hladinou převyšující 18,5 mol/l je spojena s 2–2,5násobným
55
zvýšením rizika žilní trombózy a 3–4násobným zvýšením rizika při hodnotách nad 20 mol/l (den Heijer et al., 1996; Simioni et al., 1996). Ve skupině pacientů s žilní trombózou mladších 40 let se MHHcy vyskytuje
v prevalenci 11–19 %. Ve věkově srovnatelné zdravé populaci je prevalence
MHHcy 10,6 % (Falcon et al., 1994; Rosendaal 1997). MHHcy je výsledkem vrozených i získaných faktorů nebo jejich kombinací.
Zvýšená hladina homocysteinu je popsána při sníženém příjmu folátů
a vitaminu B6 a B12 (Kang et al., 1987; Ubbink et al., 1993), při chronické
renální nedostatečnosti (Ueland et al., 2000), při terapii antikonvulzivy (karbamazepin, fenytoin), cytostatiky (methotrexát) (McCully 1996; Žák 2001),
hladina homocysteinu stoupá s věkem. Nejčastější genetickou variantou,
která může způsobit hyperhomocysteinemii, je termolabilní mutace enzymu 5,10-methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR C677T) (Frosst et
al., 1995; Brattström et al., 1998). Homozygotní varianta mutace MTHFR
C667T se v evropské populaci vyskytuje u 10–15 %, heterozygotní forma
v 35–45 % (Frosst et al., 1995; Brattström et al., 1998). Izolovaný nález
mutace MTHFR C677T dnes není považován za validní samostatné riziko
TEN. Hyperhomocysteinemie má také vztah k některým nekardiovaskulárním onemocněním (Alzheimerova choroba, demence, poruchy kognitivních
funkcí). Mateřská MHHcy je asociována s rekurentními spontánními aborty
i abrupcemi placenty (Žák, 2001).
4.1.10 Vysoká hladina faktoru VIII (F VIII)
Riziko TEN stoupá s hladinou F VIII. Jedinci s hladinou F VIII nad 150 IU/dl
mají 3násobně vyšší riziko TEN než jedinci s hodnotou F VIII pod
150 IU/dl a 6násobně vyšší riziko ve srovnání s jedinci s hladinou F VIII
pod 100 IU/dl (Koster et al., 1995b). Nemocní s hladinou F VIII 150 IU/dl
mají 2,7násobně vyšší riziko TEN. Hodnoty F VIII nad 270 IU/dl zvyšují riziko žilní trombózy téměř 9, při hodnotě nad 300 IU/dl je toto riziko téměř 20násobné v porovnání s hodnotami pod 141 IU/dl (Wells et al.,
2009). U mladých nemocných s TEN do 40 let byla v Leiden Thrombophilia Study prevalence vysoké hladiny faktoru VIII (nad 150 IU/dl) 25 %
a u kontrol 11,8 % (Rosendaal, 1997). Celkově se vysoká hladina F VIII podílí na 16 % všech trombotických příhod (Rosendaal, 1999). F VIII není
reaktant akutní fáze a etiologie jeho vysoké hladiny není přesně známa.
Hladina F VIII stoupá s věkem. Je zde nalézána i určitá souvislost s krevním
skupinovým systémem AB0. Jedinci s krevní skupinou 0 mají méně F VIII
než jedinci s A, B nebo AB krevní skupinou. Ve studiích, kde byli sledováni rodinní příslušníci nemocných s TEN, bylo prokázáno, že vysoká hla56
dina F VIII se v rodinách vyskytuje ve zvýšeném procentu. Vysoké hladiny
F VIII přetrvávaly nezávisle na akutní fázi a hladině von Willebrandova faktoru. Tato data podporují spekulace o vrozené příčině stavu (Kraaijenhagen
et al., 2000; O’Donnel et al., 1999). Osoby s konstitučně zvýšenou hladinou
F VIII měly za 2 roky po prodělané žilní trombóze a po vysazení antikoagulační léčby 37 % recidiv TEN (Kyrle et al., 2000). Fakta o přetrvávajících
vyšších hodnotách F VIII jako prediktorech rekurence TEN potvrzují i data
z recentních prací (Cosmi et al., 2008, Eischer et al., 2009).
4.1.11 Abnormality fibrinolýzy
Jsou charakterizovány zvýšenými hodnotami inhibitoru plazminogenového
aktivátoru (PAI-1), snížením plazminogenu a vyššími hladinami tkáňového
aktivátoru plazminogenu (tPA). Zvýšenou hladinu PAI-1 nalézáme při horečce, v těhotenství, u zánětů, po infarktu myokardu, u obezity a diabetu.
PAI-1 je důležitější inhibitor než PAI-2 (Malý a Pecka, 2003; Matýšková et
al., 1999). Nemocní s poruchami fibrinolýzy mají častější arteriální postižení. Naopak Ridker a spol. (Ridker et al., 1992) v dlouhodobém sledování nenalezli rozdíly t-PA a PAI-1 mezi jedinci s žilní trombózou a zdravými.
Snížená fibrinolytická aktivita, zejména v důsledku zvýšeného PAI-1, je spojena s pooperačním vznikem trombóz (Declerck et al., 1994). Primární zvýšení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu PAI-1 je nalézáno u jedinců s polymorfismem genu pro PAI-1: 4G/4G. Předpokládá se však, že tento
polymorfismus je spjat jen s vyšší incidencí tepenných trombóz (Canavy et
al., 2000).
4.1.12 Vysoká hladina faktoru IX (F IX)
Podle Leiden Thrombophilia Study jsou osoby, které mají hladinu F IX vyšší než 1290 IU/l, ohroženy 2–3 více TEN než osoby s normální hladinou
F IX (kolem 1030 IU/l). Toto riziko TEN je vyšší u žen a zvyšuje se i s věkem (nad 45 let). Při hladině F IX vyšší než 1500 IU/l je riziko TEN již
4,8násobné ve srovnání s normální hladinou F IX. F IX však na rozdíl od
F VIII není reaktantem akutní fáze, takže jeho zvýšení nemůže být způsobeno zánětem, a je tedy podmíněno geneticky. Výskyt primárního zvýšení hladiny F IX (více než 1290 IU/l) se odhaduje u asi 10 % populace
(van Hylckama Vlieg, 2000).
57
4.1.13 Vysoká hladina faktoru XI (F XI)
Na základě Leiden Thrombophilia Study stanovením hladiny antigenu F IX
bylo prokázáno, že hodnoty nad 90. percentilem pro běžnou populaci
(121 %) zvyšují 2,2násobně riziko TEN. Podobné riziko (poměr rizik – odds
ratio, OR: 2,0) zvýšené hladiny F IX bylo zjištěno i v recentní studii Cushmana a spol. (2009). Zvýšená hladina F XI je nezávislým rizikovým faktorem
TEN a vyskytuje se u 10 % populace. Hladina F XI mírně stoupá s věkem
(Meijers et al., 2000).
4.1.14 Endoteliální dysfunkce, solubilní P-selektin, hsCRP
ve vztahu k trombóze
Zánět endotelu a jeho dysfunkce jsou spojeny s trombogenezí a také aterogenezí. Funkci cévního endotelu narušují různé vlivy: vyšší krevní tlak, vysoká
hladina glukózy, LDL (low density lipoprotein) cholesterol, hyperhomocysteinemie, kouření a další faktory (obrázek 5).
Opakovaně byla zjištěna souvislost mezi inzulinovou rezistencí a endoteliální dysfunkcí. Vliv inzulinové rezistence na endoteliální dysfunkci zprostředkovává zánět. Zánět endotelu se projevuje vyššími hladinami cirkulujících cytoadhezivních molekul – selektinu E a P, integrinů i molekul ICAM
(intercellular adhesion molecule) a VCAM (vascular cell adhesion molecule).
V poslední době mnoho studií zkoumá úlohu cytoadhezivních molekul
(jako je sP-selektin) v koagulaci krve a arteriální i žilní trombóze.
Obr. 5 Hlavní složky v patogenezi žilní i arteriální trombózy
58
sP-selektin je transmembránový glykoprotein, který se nachází v alfa
granulích destiček a uvnitř Weibelových-Palladeových endoteliálních buněk. Během buněčné aktivace se P-selektin přesouvá na povrch buněk, kde
je jeho část uvolňována do plazmy v rozpustné formě (solubilní P-selektin; sP-selektin). P-selektin je zodpovědný za migraci a adhezi leukocytů
ke stimulaci endoteliálních buněk a krevních destiček. P-selektin má důležitou roli ve spojení zánětu s trombózou a obecně se uplatňuje v patogenezi jak arteriální, tak žilní trombózy (Ay et al., 2007a). Vysoké koncentrace
sP-selektinu byly prokázány ve studiích u nemocných s nestabilní anginou
pectoris (Ikeda et al., 1995), aterosklerózou (Blann et al., 1995) a akutní
ischemickou mozkovou příhodou (Nadar et al., 2004). Rovněž u pacientů
s žilním tromboembolismem byly zaznamenány zvýšené hladiny sP-selektinu v době krátce po akutní příhodě (Smith et al., 1999; Rectenwald et al.,
2005), ale i v odstupu několika měsíců (Blann et al., 2000). Ay et al. v recentní studii (2007b) sledovali hladiny sP-selektinu a jeho genovou variaci
(P-selektin Thr715Pro varianta) ve skupině 116 jedinců s dokumentovanou opakovanou žilní trombózou a plicní embolií a nejméně jednou spontánní příhodou. Zvýšené koncentrace sP-selektinu byly ve spojení s žilním
tromboembolismem a genotypem. Hladiny sP-selektinu byly nižší u jedinců s Thr715Pro variantou. Zvýšené koncentrace sP-selektinu u rekurentního žilního tromboembolismu byly rovněž prokázány i ve studii Kyrleho
et al. (2007). Zvýšená exprese P-selektinu při hyperprolaktinemii indukované léčbou antipsychotiky je spojena s rizikem aktivace krevního srážení
(Wallaschofski et al., 2001; Wallaschofski et al., 2003a; Wallaschofski et
al., 2003b).
Zvýšené hladiny cytoadhezivních molekul včetně sP-selektinu byly pozorovány u osob s nadváhou a kombinovanou dyslipidemií (Kvasnička et al.,
2001). U pacientů s projevy metabolického syndromu byly pozorovány vyšší hladiny prozánětlivých cytokinů, např. TNF-alfa (tumor necrosis factor
alfa), IL-6 (interleukin-6) a IL-1 (interleukin-1). Zmíněné látky jsou produkovány zejména v monocytech a hrají důležitou spojovací úlohu mezi
obezitou, inzulinovou rezistencí a sníženou fibrinolýzou. Tyto prozánětlivé
cytokiny stimulují řadu tkání k tvorbě zánětlivých cytokinů, z nichž nejdůležitější je C-reaktivní protein (CRP). Nízké hladiny CRP stanovené senzitivní metodou, tj. hs (high sensitivity) CRP, jsou citlivým a spolehlivým
markerem mírného cévního zánětu a také nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací u jedinců s metabolickým syndromem. Za referenční hladinu hsCRP s nízkým rizikem pro kardiovaskulární onemocnění
(KVO) se považuje hodnota nižší než 1 mg/l, se středním rizikem hodnota 1–3 mg/l a vysokým rizikem hodnota větší než 3 mg/l. Nízké známky
59
zánětu jsou pozorovány u metabolického syndromu a aterosklerózy. Zánět
může spustit koagulační kaskádu v arteriálním i žilním systému. C-reaktivní
protein (CRP) je považován za ukazatel zánětu a v prospektivních studiích
byla prokázána jeho role u infarktu myokardu a ischemické mozkové příhody (Ridker et al., 1997; Ridker et al., 1998).
Některé studie prokázaly zvýšené hodnoty zánětlivých cytokinů u pacientů s žilní trombózou, ale není jasné, zda tato elevace markerů zánětu
je příčinou, nebo následkem žilní trombózy (Fox a Kahn, 2005). Dvě prospektivní kohortové studie, které bohužel měly malý počet nemocných (101,
resp. 159), nezjistily pozitivní korelaci mezi zvýšením CRP a následnou žilní
trombózou (Ridker et al., 1997; Tsai et al., 2002). V recentní prospektivní
populační studii Quist-Paulsena a kol. (2009) byly sledovány rizikové kardiovaskulární faktory u žilní trombózy. Byla hodnocena data 515 pacientů
s první epizodou žilního tromboembolismu a 1505 odpovídajících kontrol.
Bylo zjištěno silné spojení mezi vyššími hodnotami CRP a spontánní TEN.
Tato závislost byla významná zejména v prvním roce od odběru krve. Kromě
toho, že elevace CRP byla prediktorem následné TEN, bylo konstatováno,
že nadváha a obezita zvyšují riziko TEN 1,5 až 2 a stejně tak je nezávislým rizikovým faktorem TEN výskyt infarktu myokardu do 60. roku života
u příbuzných prvního stupně. Nebyla prokázána spojitost mezi TEN a hodnotou lipidů, glykemie, diabetem a kouřením. Rovněž ve velké prospektivní
populační studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities; 10 505 jedinců) byla zvýšená hodnota CRP nezávislým rizikovým faktorem vzniku TEN,
která byla spontánní nebo bez vazby s malignitou. Riziko TEN stoupalo
s elevací CRP (Folsom et al., 2009). Glynn a spolupracovníci (2009) provedli studii zahrnující více než 17 000 pacientů se zvýšenou hladinou LDL
cholesterolu nebo CRP (>2 mg/l). Porovnávali první výskyt TEN a kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo smrt z kardiovaskulárních příčin)
ve skupině pacientů užívajících rosuvastatin a ve skupině bez léčby statinem.
Skupina s rosuvastatinem měla významně nižší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Bylo zaznamenáno snížení rizika TEN o 43 % a redukce
rizika kardiovaskulární příhody o 44 %.
Endoteliální dysfunkce se známkami zánětu ve stěně arterií hraje zásadní
úlohu v rozvoji mikroalbuminurie. Ta je známkou narušení glomerulů ledvin, ale je zároveň markerem vysokého rizika mikro- i makroangiopatických
komplikací u osob s metabolickými příznaky a diabetem. Mikroalbuminurie
je ukazatelem rizika kardiovaskulárního onemocnění i celkové mortality. Recentní studie ukazují, že mikroalbuminurie je nezávislým rizikovým faktorem rozvoje žilního tromboembolismu (Mahmoodi et al., 2009). Narušená
60
funkce endotelu cév je také projevem dysbalance hemostázy a projevuje se
vyššími hladinami prokoagulačních faktorů, např. von Willebrandova faktoru, fibrinogenu, solubilního trombomodulinu a endotelinu-1.
4.2 Klinické rizikové faktory žilní tromboembolické
nemoci
4.2.1 Anamnéza TEN
Trombóza a plicní embolie v anamnéze zvyšují rekurenci žilních tromboembolismů. Opakované epizody představují 1/4 až 1/3 epizod akutních TEN
(Anderson et al., 1991; Oger, 2000). U nemocných, kteří prodělali spontánní žilní trombózu nebo mají žilní tromboembolismy v rodinné anamnéze, je
vyšší četnost rekurencí nejčastěji pro skrytý vrozený trombofilní stav. Kearon a spolupracovníci (Kearon et al., 1999) léčili antikoagulačně nemocné
s první epizodou TEN po dobu 3 měsíců a potom skupinu rozdělili tak, že
polovina nemocných pokračovala v antikoagulační léčbě 24 měsíců a polovina užívala placebo. Rekurence žilní trombózy ve skupině s placebem byla
27,4 % za rok. Klinická anamnéza prodělané TEN výrazně zvyšuje riziko
pooperační hluboké žilní trombózy. V řadě studií bylo multivariantní analýzou prokázáno, že pozitivní anamnéza TEN je nezávislým rizikovým faktorem (Flordal et al., 1995; Flordal et al., 1996).
4.2.2 Imobilizace a economy class syndrom
Znehybnění na lůžku je dlouho známou příčinou žilní trombózy. Uplatňuje
se u nemocných po iktech, u nemocných po úrazech, fixacích končetin a při
nedostatku místa a pohybu pro dolní končetiny při cestě dopravním prostředkem na dlouhých cestách. Při těchto situacích je porušena funkce svalstva dolních končetin jako pumpy pro žilní průtok. V Leiden Thrombophilia Study byla četnost žilní trombózy u imobilizovaných nemocných 15,6 %
a u chodících pouze 1,7 %. Imobilizace zvyšovala riziko trombózy asi 9krát
(Rosendaal, 1999). Význam imobilizace pro vznik žilní trombózy je zjevný,
ale obtížně se kvantifikuje, protože definice imobilizace jsou velmi rozdílné
(Van der Meer et al., 1997).
Od roku 1999 bylo publikováno několik studií zabývajících se vztahem
cestování (hlavně v letecké dopravě) a TEN (Ferrari et al., 1999; Samama, 2000; Scurr et al., 2001), kde jednotliví autoři prokázali vzestup rizika
hluboké žilní trombózy, popř. plicní embolie, po dlouhém cestování. Inci61
dence závažné plicní embolie v letecké dopravě se úměrně zvyšuje se vzdáleností, kterou osoby absolvují. Při cestování nad 5000 km je incidence
1,5 případu na 1 000 000 ve srovnání s 0,01 případu na 1 000 000 pasažérů cestujících méně než 5000 km. Incidence plicní embolie se dále zvyšuje
na 4,8/1 000 000, pokud je vzdálenost delší než 10 000 km (Lapostolle et
al., 2001). Podobně ten Wolde a spolupracovníci (ten Wolde et al., 2003)
prokázali, že běžné cestování nezvyšuje riziko symptomatického žilního
tromboembolismu. Riziko se může uplatňovat pouze při cestování delším
než 6 hodin.
4.2.3 Operace a trauma
Rizika trombózy po úrazech jsou podobná jako při závažných chirurgických výkonech. Největší rizika žilních tromboembolismů, mezi 50–60 %,
jsou při úrazech hlavy, páteře a pánve. Vysoké riziko je i při zlomeninách
dolních končetin. Patogenetickou roli zde hraje delší imobilizace a žilní
stáza. Fatální plicní embolie se objevuje u nemocných se závažnými úrazy, bez profylaxe, od 0,5 do 2,0 %. Mnohočetná poranění představují významnější riziko. Riziko TEN zvyšují obecné faktory, jako je věk, centrální
žilní katétry a imobilizace delší než 3 dny (Koster et al., 1995a). Rozsáhlé
operace, zejména ortopedické a neurochirurgické i operace břišní a pánevní, patří mezi nejrizikovější faktory vzniku TEN. U ortopedických operací
na dolních končetinách je riziko žilní trombózy mezi 30–50 % (Cohen et
al., 1973). Vysoké riziko TEN je v břišní chirurgii – okolo 30 %, u gynekologických operací a urologických operací, především po otevřené prostatektomii.
Na zvýšeném riziku TEN se podílí především aktivace koagulace, stáza,
snížená fibrinolýza a poškození endotelu. Pro rozvoj TEN je důležité, zda
dochází k poškození kostní dřeně, zda byl na dolní končetině založen turniket a jak například prokoagulačně interferuje cementová hmota při náhradách kyčelních kloubů. Riziko TEN u chirurgických a ortopedických nemocných vyplývá z typu chirurgického výkonu a ze základního onemocnění,
věku nemocného a přidružených chorob. O riziku žilní trombózy dále rozhodují: typ a trvání chirurgického výkonu, ortopedický výkon, druh anestezie, mnohočetné trauma, pánevní nebo břišní operace. Riziko TEN dále zvyšují faktory, které závisí na stavu nemocného: varixy na dolních končetinách,
předchozí TEN, malignita, vysoký věk (nad 70 let), obezita, pooperační
a perioperační infekce, antikoncepce (perorální), stav hydratace, anamnéza
srdečního infarktu a náhlé cévní příhody mozkové (Lin et el, 1998; Lindahl
et al., 1999).
62
4.2.4 Perorální antikoncepce
Podle řady studií současné užívání perorální antikoncepce zvyšuje riziko
TEN 4–5 (Vandenbroucke et al., 1994; van Hylckama Vlieg, 2009). Nejsou rozdílné výsledky v četnosti trombotických komplikací mezi dávkováním 30 μg a 50 μg ethinylestradiolu a nejsou studie, které by jasně prokázaly, že kontraceptiva obsahující 20 μg ethinylestradiolu mají menší riziko
TEN. V recentní studii MEGA byl analyzován vliv progestogenů v kombinovaných orálních preparátech na riziko TEN. Levonorgestrel zvyšoval
riziko TEN téměř 4 v porovnání s ženami, které neužívaly perorální antikoncepci, zatímco riziko TEN pro gestogen bylo 5,6násobné, pro desogestrel 7,3násobné, 6,8násobné u cyproteronu a 6,3 vyšší pro drospirenon
(van Hylckama Vlieg, 2009). U žen, které užívají perorální antikoncepci a jsou nositelky homozygotní mutace FV Leiden, se zvyšuje riziko žilní
trombózy 35 (Daly et al., 1996; Dulíček et al., 2000).
Perorální antikoncepce může zapříčinit i sekundární rezistenci na aktivovaný protein C bez přítomnosti mutace FV Leiden, může způsobit deficit
proteinu S a antitrombinu. Význam užívání perorálních kontraceptiv pro
zvyšování incidence žilních tromboembolismů závisí na prevalenci jejich užívání. Mladé ženy mají nízkou četnost žilních trombóz. Roční četnost žilní
trombózy se pohybuje mezi 1–2 na 10 000 žen užívajících perorální antikoncepci a tvoří nejčastější příčinu žilních trombóz u mladých žen (Grodstein et al., 1996). V Nizozemsku více než 1/3 žen mezi 15–49 lety užívá
antikoncepci, která je za příčinou poloviny až 2/3 všech tromboembolických
příhod v této věkové skupině (Rosendaal, 1999a). Zajímavým poznatkem
studií je skutečnost, že velikost rizika nestoupá s délkou užívání antikoncepce, ale trombotické komplikace se objevovaly ihned na začátku užívání
tablet (Porter, 1982), popřípadě v prvních měsících nebo do 1 roku užívání
(van Hylckama Vlieg, 2009; Rosendaal et al., 2001; Daly et al., 1996).
4.2.5 Hormonální substituční léčba (hormone replacement
therapy, HRT)
HRT má snížit postmenopauzální výskyt osteoporózy, rozvoj kardiovaskulárních chorob, zejména srdečního infarktu. V roce 1996 byly dokončeny
3 studie, které prokázaly zvýšení rizika žilních tromboembolismů u žen užívajících HRT oproti ženám, které HRT neměly. Relativní riziko se pohybovalo mezi 2,1- a 3,6násobkem. Nebyly rozdíly ve způsobu užívání HRT
(transdermálně, podkožně, perorálně) (Daly et al., 1996; Grodstein et al.,
1996; Jick et al., 1996). Některé studie ukazují, že HRT je zatížena asi dvoj63
až čtyřnásobným rizikem žilní trombózy (Grady et al., 1997; Grady et al.,
2000). Dávka estrogenů při této léčbě je velmi nízká, zpravidla do 5 μg, což
prakticky vylučuje závislost trombózy na dávce estrogenů. Přesto je četnost
žilní trombózy srovnatelná s četností u žen, které užívají perorální antikoncepci. Příčinou bude zřejmě vyšší věk žen, neboť četnost žilní trombózy
u žen v premenopauze je významně nižší než u žen po klimakteriu (Grady
et al., 2000). Současný výskyt pretrombotické dispozice (FV Leiden, mutace protrombinu 20210G/A) u žen užívajících HRT násobí relativní riziko
vzniku žilní trombózy, ale i přispívá ke zvýšenému riziku srdečního infarktu
(Malý a Dulíček, 2002; Hudeček et al., 1999).
4.2.6 Ovariální hyperstimulace
Poměrně novým rizikovým faktorem TEN je asistovaná reprodukce při léčbě
neplodnosti u žen, která vede k ovariální hyperstimulaci. Při ovariální hyperstimulaci (OHS) stoupají hladiny estradiolu 10násobně nad normální hodnoty. OHS je hyperkoagulační stav, který provází v 2–6 % in vitro fertilizaci.
Polycystická ovaria patří mezi rizikové faktory OHS. Trombóza se v typickém případě objeví mezi 7.–10. týdnem gestace (Arya et al., 2001). Klinicky
kromě hluboké žilní trombózy byly překvapivě ve vysokém procentu dokumentovány hluboké žilní trombózy horních končetin (60 %) a intrakraniální; 25 % žen mělo arteriální trombózu s predilekcí v mozkovém řečišti.
4.2.7 Těhotenství a šestinedělí
Plicní embolie a žilní trombóza jsou jednou z hlavních příčin onemocnění
a úmrtí v těhotenství a šestinedělí. Riziko žilní trombózy a plicní embolie je 10 větší u těhotných žen v porovnání s netěhotnými ženami stejného věku (Toglia a Wog, 1996). Incidence TEN v těhotenství a šestinedělí je 0,13– 0,85/1000 těhotenství (Kierkegaard, 1983; Treffers et al., 1983;
Simpson et al., 2001). Těhotenství je spojeno se zřetelnou alterací koagulačních proteinů a fibrinolytického systému. Vrozené trombofilní stavy samozřejmě mnohonásobně zvyšují riziko TEN. Podle studie Leiden Thrombophilia Study je těhotenství spojeno se 4násobným rizikem a šestinedělí se
14násobným rizikem TEN (Kostner et al., 1995a). I další studie prokázaly
3–5násobně vyšší riziko pro TEN v šestinedělí v porovnání s těhotenstvím
(Traffers et al., 1983; Kierkegaard, 1983). Vztaženo na jednotku času, pak
podle Rosendaala je riziko TEN v šestinedělí až 20–30násobné (Rosendaal,
1997). V kontrastu McColl a spol. dokumentovali 2násobně vyšší riziko
TEN ve prospěch těhotenství (McColl et al., 1997). Další rizikové fakto64
ry, který zvyšují riziko TEN v graviditě a šestinedělí, jsou: věk nad 35 let,
porod sectio caesarea, BMI nad 25, gestace v době porodu pod 36. týden,
onemocnění srdce, pozitivní rodinná či osobní anamnéza TEN, krevní skupina A a náhradní způsob kojení a perzistující trombofilní stav (Simpson et
al., 2001).
4.2.8 Obezita a metabolický syndrom
Abdominální obezita je získaným trombofilním stavem především pro snížení fibrinolytické aktivity a kapacity. Viscerální tuk produkuje ve zvýšené
míře PAI-1 a vytváří tím nerovnováhu mezi produkcí tPA a PAI-1. Porucha fibrinolýzy se více uplatňuje ve zvýšené četnosti arteriálních trombóz.
V žilním systému se tento faktor uplatňuje méně (Widimský a Malý, 2005).
Ve studii případů a kontrol byla obezita, jako faktor nezávislý na pohlaví
a věku, spojena s 2násobným zvýšením rizika hluboké žilní trombózy. Obezita korelovala s vyššími hladinami faktoru VIII a IX, ne však s hodnotami
fibrinogenu. V kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce a BMI vyšším než 25 kg/m2 riziko žilní trombózy vzrostlo na 10násobné (Abdollahi et
al., 2003).
Souvislost mezi obezitou a vznikem TEN je tedy dobře známa. Severinsen
a spol. prokázali (2009a), že všechny způsoby měření obezity (tělesná hmotnost, body mass index, měření obvodu pasů a boků nebo stanovení celkové hmoty tělesného tuku) jsou prediktorem TEN a tato asociace přetrvává
i po přizpůsobení ke známým kardiovaskulárním rizikovým faktorům. Bylo
zjištěno, že všechny typy obezity zvyšují riziko TEN, ale rozložení tělesného tuku hraje určitou, zatím nejasnou úlohu. Stanovení obvodu boků bylo
prediktivním faktorem TEN u žen, zatímco u mužů byl vedoucím znakem
obvod pasu, který nebyl prokázán ve skupině žen. Velká retrospektivní studie
sledující více než 1100 pacientů po dobu 4 let od idiopatické žilní trombózy
nebo embolie prokázala, že rekurence příhod je více u obézních osob; 60 %
ze 168 nemocných s recidivou TEN mělo obezitu nebo nadváhu (Eichinger
et al., 2008). Pravděpodobnost recidivy byla téměř dvojnásobná u obézních
osob ve srovnání s jedinci s normální hmotností.
V poslední době se řada studií a kontrol i prospektivních studií věnuje závislosti mezi žilní trombózou a metabolickým syndromem (Sucharda, 2009).
Studie Agena a spol. (2006) byla první, která prokázala souvislost mezi
spontánní žilní trombózou a metabolickým syndromem. Metabolický syndrom byl diagnostikován u 50,5 % pacientů s idiopatickou žilní trombózou
a pouze u 34,6 % kontrol. Metabolický syndrom byl nezávislým rizikovým
faktorem vzniku trombózy (OR: 1,94). Vztah k indexu tělesné hmotnosti
65
(body mass index – BMI) autoři nehodnotili, pouze zjistili nevýznamně větší
výskyt osob s BMI vyšším než 29 (25 %). K podobným výsledkům dospěli také Ay a spol. (2007), kteří analyzovali soubor 116 pacientů s opakovanou TEN. Prokázali statisticky významný rozdíl v prevalenci metabolického
syndromu, zvýšení triglyceridů, vyšší lačné glykemie a nízké hladiny HDL
(high density lipoprotein) cholesterolu ve srovnání s kontrolami. Zatím největší soubory pacientů s žilním tromboembolismem a metabolickým syndromem byly prospektivně zkoumány v rámci studie HOPE-2, LITE a ve studii
v norském Tromsø. Ray se spolupracovníky (2007) hodnotili data více než
5000 pacientů starších 55 let se symptomatickým kardiovaskulárním onemocněním a diabetem. Během 5letého sledování prodělalo žilní TEN 88 pacientů. Riziko metabolického syndromu pro vznik TEN bylo nízké a nepředstavovalo v této skupině pacientů významný rizikový faktor. Ve studii
HOPE-2 však nebyla použita standardní definice metabolického syndromu
podle ATP III (nebyly měřeny triacylglyceroly a také hodnoty krevního tlaku byly proti definicím IDF i ATP III vyšší), proto je výskyt metabolického syndromu nižší (Sucharda, 2009). V recentní studii LITE (Longitudinal
Investigation of Thromboembolism Etiology), u více než 20 000 pacientů
středního a vyššího věku po dobu 12 let, byl prospektivně sledován výskyt
TEN ve vztahu k metabolickému syndromu podle kritérií ATP III (Steffen
et al., 2009). Celkem 358 pacientů prodělalo žilní TEN (z toho 196 spontánní). Metabolický syndrom zvyšoval riziko všech žilních TEN i idiopatických příhod, ale pouze ve skupině mužů (hazard ratio 1,84, resp. 1,59). Toto
spojení bylo nejvíce provázáno s abdominální obezitou, a to jak u mužů, tak
i u žen. Ačkoliv v této studii obezita u obou pohlaví zvyšovala významně riziko TEN, metabolický syndrom nebo jeho složky nepředstavovaly významné rizikové faktory v etiologii vzniku TEN. Studie Tromsø poskytla údaje
o složkách metabolického syndromu u více než 6000 dospělých osob v průběhu téměř 11letého sledování, ve kterém došlo k první tromboembolické
příhodě u 194 pacientů (Borch et al., 2009). Přítomnost metabolického syndromu zde zvýšila riziko TEN o 65 %, přičemž klíčovou roli opět sehrála
abdominální obezita.
Na základě uvedených skutečností se zdá, že vztah mezi metabolickým
syndromem a zvýšením rizika žilní TEN je prokázán, ačkoliv se ukazuje, že
obezita hrála důležitější roli v etiologii. V rámci metabolického syndromu
se etiologicky uplatňují prokoagulační stavy se zvýšenými koncentracemi
PAI-1, fibrinogenu, faktorů VII a VIII (obrázek 6).
66
Obr. 6 Vztah viscerální obezity a protrombogenních faktorů
(podle Dunn a Grant, 2005)
PAI-1 – inhibitor plazminogenového aktivátoru, vWF – von Willebrandův faktor,
F – koagulační faktor, a – aktivovaný
4.2.9 Malignita
Mezi prognosticky nejzávažnější získané rizikové faktory TEN patří nádorové onemocnění. Na vzniku trombu se při nádorovém onemocnění podílejí
abnormality, které můžeme odvodit z Virchowovy triády: cévní poškození
(invaze tumorem, endoteliální dysfunkce, dlouhodobé venózní katétry, poškození cytokiny, radiace a polékové poškození), stáza krve (komprese cévy
tumorem) a hyperkoagulace (zvýšení fibrinogenu, snížení fibrinolytické kapacity a aktivity, aktivace destiček, vzestup nádorových prokoagulantů aktivujících faktor X a tkáňový faktor, antifosfolipidové protilátky) (Lip et al.,
2002; Penka, 1997). Vztah mezi maligním nádorem a TEN poprvé popsal
v roce 1865 Armand Trousseau (Trousseau, 1865). Přítomnost malignity zvyšuje riziko trombózy 7násobně ve srovnání s jedinci bez nádorového
onemocnění (Goldberg et al., 1987). Podle studií se udává, že 10–20 %
nemocných se známou malignitou má trombózu (Rosendaal, 1999; Otten
a Prins, 2001).
67
4.2.10 Mayův-Thurnerův syndrom
(syndrom komprese pánevní žíly)
Hluboká žilní trombóza je 3–5 častější na levé dolní končetině než na pravé. Jednou z příčin je komprese levé společné pánevní žíly, která může být
komprimována nejčastěji pravou společnou pánevní tepnou. Tato tepna intimně naléhá na levou společnou pánevní žílu a může ji často utlačovat proti
tělu obratle s vytvořením vazivových synechií. Tak se může vytvořit hemodynamicky významná překážka odtoku žilní krve z končetiny a může dojít ke vzniku řady klinických symptomů s úzkým vztahem k hluboké žilní
trombóze. Intimální změny jsou atributy chronické vibrační iritace žíly. Tento syndrom se nazývá Mayův-Thurnerův syndrom (Chochola et al., 2002).
May a Thurner popsali v roce 1957 intimální změny žilní stěny – ostruhy.
Tyto ostruhy našli 8 častěji v levé pánevní žíle než vpravo. Frekvenci těchto
lézí u pitvaných osob popisují mezi 22–28 %, ale při nízké klinické symptomatice.
Na tento syndrom by se mělo pomýšlet zejména u mladých, jinak zdravých žen, u kterých je přítomen chronický otok, většinou levé dolní končetiny, nebo u pacientů s trombózou v anamnéze, s probíhající nebo recidivující ileofemorální trombózou. Typickým obrazem je neadekvátní odpověď
na konzervativní antikoagulační léčbu. Metodou volby v terapii hluboké žilní trombózy při Mayově-Thurnerově syndromu je endovaskulární léčba při
kombinaci lokálního trombolytika a perkutánní transluminální angioplastiky (PTA), případně implantace stentu.
4.2.11 Věk
Riziko trombózy významně stoupá s věkem. U osob do 40 let se předpokládá incidence tromboembolismů 1 na 10 000, u lidí nad 75 let se vyskytuje s četností 1 na 100 osob. Riziko symptomatické TEN stoupá s věkem
exponenciálně – 1,9násobně za dekádu. Celková incidence TEN je ve věku
do 40 let 0,03 %, v 60 letech 0,09 % a v 80 letech 0,26 % (Anderson et al.,
1991; Nordström et al., 1992). Není zcela jasné, co nejvíce způsobuje závislost žilní trombózy a věku. Nejpravděpodobněji jde o kombinaci snížení
mobility, poklesu svalového napětí, zvýšení morbidity a změn stěny cévní.
K žilním tromboembolismům závislým na věku můžeme počítat i ty, které vznikly při hormonální terapii u postmenopauzálních žen. S věkem také
stoupá koncentrace koagulačních faktorů, především faktoru VIII, II a IX
(Andre et al., 1998).
68
4.2.12 Chronická zánětlivá střevní onemocnění
Chronická zánětlivá střevní onemocnění jsou získanými trombofilními stavy,
kde se uplatňuje vyšší aktivita krevních destiček a vyšší aktivita monocytově makrofágového systému. Monocytární aktivita má za následek výraznější
expresi tkáňového faktoru, a tím aktivitu zevního systému aktivace hemostázy. U střevních zánětlivých onemocnění byly prokázány i nižší koncentrace
inhibitorů hemostázy, především AT a PC, na kterých se snad podílí konzumpční mechanismus (Hudson et al., 1992; Weber et al., 1999). Riziko
TEN u zánětlivých střevních onemocnění stoupá, pokud je přítomen vrozený trombofilní stav, nejčastěji mutace FV Leiden (Liebman et al., 1998).
4.2.13 Systémová onemocnění pojiva
TEN se nejčastěji objevuje u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) – asi 10 %, a to zejména v souvislosti s průkazem antifosfolipidových protilátek (APA) a při terapii kortikoidy. Pokud má nemocný
přítomný lupus anticoagulans, je TEN komplikací až v 50 %. Antifosfolipidový syndrom se může vyvinout u nemocných s APA a SLE i po 20 letech
(Petri, 2000). Zvýšená tendence k TEN je popisována také u jedinců se sklerodermií, revmatoidní artritidou, polymyositidou, Sjögrenovým syndromem,
Behcetovým syndromem (Bick a Baker, 1994). Negativní roli v etiopatogenezi TEN u těchto nemocí hraje jistě i prokoagulační efekt kortikoidů.
4.2.14 Kouření
Vztah kouření a TEN sledovala recentně publikovaná rozsáhlá prospektivní studie Severinsenové a kol. (2009b), zahrnující 57 054 dánských mužů
a žen ve věku 50 až 64 let. V průběhu 10 let bylo kromě užívání alkoholu,
stanovení body mass indexu, sledování fyzické aktivity a hormonální substituční léčby u žen hodnoceno, zda je kouření nezávislým rizikovým faktorem žilní trombózy a plicní embolie. Bylo zjištěno, že aktivní kouření
zvyšuje riziko žilní TEN s hodnotou hazard ratio (HR) 1,52 ve skupině
žen, stejně tak i mužů s HR 1,32. Riziko kouření ve vztahu k TEN bylo
závislé na dávce. Bývalí kuřáci měli stejné riziko jako nekuřáci. Prospektivní studie Goldhabera a spol. (1997) sledovala rizikové faktory plicní
embolie u 112 822 žen ve věku 30–55 let, které neměly kardiovaskulární onemocnění. V průběhu 16 let sledování bylo mimo jiné zjištěno, že
obezita a kouření jsou nezávislými prediktory plicní embolie. Obézní ženy
(BMI > 29,0 kg/m2) měly vyšší riziko plicní embolie (relativní riziko 2,9),
69
stejně jako silné kuřačky. Současné kouření 25–34 cigaret denně představovalo relativní riziko plicní embolie 1,9. Při kouření více než 35 cigaret
denně riziko stouplo na 3,3.
Samotné kouření představuje mírné až střední riziko TEN. Riziko
TEN výrazněji stoupá, pokud jsou přítomny významné rizikové faktory
TEN, jako přítomnost mutace FV Leiden, mutace protrombinu 20210A
a v kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce. V recentní rozsáhlé
populační studii případů a kontrol MEGA (Pomp et al., 2009), zahrnující
téměř 4000 pacientů ve věku 25–67 let, bylo prokázáno, že kuřáci a bývalí kuřáci mají mírně vyšší riziko TEN (OR: 1,43, resp. 1,23). Podobně
jako v práci Goldhabera (1997) bylo zjištěno, že riziko TEN stoupá s počtem vykouřených cigaret. Pokud mladí aktivní kuřáci vykouřili více než
20 krabiček za rok, měli riziko TEN 4,3 ve srovnání s mladými nekuřáky.
Ženy kuřačky užívající hormonální antikoncepci měly 8,8násobné riziko
TEN. Přítomnost mutace FV Leiden nebo mutace protrombinu 20210A
u aktivních kuřáků zvyšovala riziko TEN rovněž významně (OR: 5,0,
resp. 6,0).
4.2.15 Cévní mozková příhoda
Cévní mozková příhoda má řadu kombinujících se faktorů, které přispívají
k větší četnosti tromboembolické nemoci. Patogeneticky působí stáza v paretické končetině, imobilita, věk, kanylace centrálních žil a zvýšení koncentrací fibrinogenu, faktoru VIII a dalších proteinových koagulačních faktorů
(Van der Meer et al., 1997). Nemocní s mozkovou příhodou představují vysoké riziko TEN, s objektivně dokumentovanou žilní trombózou ve
20–50 %, pokud nebyla podávána prevence (Geerts et al., 2008).
70
endoteliální funkce spolu se zvýšeným uvolňováním inhibitorů fibrinolýzy,
především inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1). Nemocní s nízkými koncentracemi inhibitorů při sepsi v kombinaci s imobilizací, centrálními žilními katétry a aktivací zánětlivých markérů mají četnější žilní tromboembolie (Widimský a Malý, 2005; Malý et al., 1997).
4.2.17 Respirační onemocnění
Prevalence TEN u pacientů hospitalizovaných pro respirační onemocnění se
pohybuje mezi 8–25 % (Fraisse F et al., 2000), zatímco post mortem studie ukazují, že přítomnost plicní embolie je ve 28–51 % případů u pacientů
s chronickou obstrukční plicní nemocí (Prescott et al., 1981).
4.2.18 Chronická žilní insuficience a kmenové varixy žil
dolních končetin
Některé studie ukázaly, že přítomnost varixů na dolních končetinách není
nezávislým rizikovým faktorem TEN (Alikhan et al., 2004; Goldhaber et
al., 1983). Nicméně ve studii SIRIUS byla souvislost mezi žilní insuficiencí
a TEN prokázána (OR: 4,5) (Samama, 2000).
Také v dalších dvou studiích (PREVENT, MEDENOX) u hospitalizovaných pacientů pro akutní interní onemocnění se ukázalo, že přítomnost závažných varikózních žil zvyšuje riziko proximální žilní trombózy, a je tedy
výhodné podávat u těchto jedinců tromboprofylaxi (Leizorovicz et al., 2004;
Alikhan et al., 2003).
4.2.16 Akutní infekce a sepse
5. Klinické projevy a diagnostika žilní trombózy
a plicní embolie
Výsledky studií u nechirugických nemocných ukazují, že frekvence TEN
u pacientů s akutním infekčním onemocněním byla kolem 15 % a podle
multivariantní analýzy byla akutní infekční onemocnění nezávislým rizikovým faktorem TEN (OR: 1,74) (Alikhan et al., 2004). Tato data odpovídají i údajům ze studie SIRIUS, kde byla infekční onemocnění zodpovědná
za téměř 2násobné zvýšení rizika TEN (Samama, 2000). Sepse je provázena
významným hyperkoagulačním stavem, který, kromě jiných důsledků, s sebou nese i významnější riziko žilní tromboembolie. Při sepsi dochází k aktivaci hemostázy více mechanismy. Nejznámější jsou mechanismy vyplývající
z konzumpce inhibitorů hemostázy: antitrombinu, proteinu C a S a poruchy
Pro stanovení diagnózy hluboké žilní trombózy (HŽT) je třeba v anamnéze pátrat po přítomnosti stavů uplatňujících se v patogenezi (Virchowova
triáda) (obrázek 3). Klinické známky hluboké žilní trombózy jsou řazeny
podle frekvence výskytu: otok končetiny, bolest, dilatace žil, viditelný kolaterální oběh a změny barvy pokožky (Widimský a Malý, 2005) (obrázek 7). V diagnostice využíváme stanovení pravděpodobnosti onemocnění (anamnéza a klinické vyšetření), stanovení D-dimerů, duplexní sonografii a případně flebografie (MR-flebografie, CT-flebografie). V současné
době doporučovaný algoritmus diagnózy žilní trombózy (Scarvelis a Wells,
2006) zařazuje stanovení klinické pravděpodobnosti onemocnění jako
71
Obr. 7 Akutní žilní trombóza ileofemoropopliteální pravé dolní
končetiny u 62letého muže
Tab. 26 Nejčastější klinické příznaky akutní plicní embolie
(podle Goldhaber et al., 1999)
Symptomy
Náhle vzniklá dušnost
82 %
Bolest na hrudi jakéhokoliv charakteru
49 %
Kašel
20 %
Synkopa
14 %
Hemoptýza
první krok. Pokud je klinicky nepravděpodobný nález provázen negativitou D-dimerů, je možné uzavřít vyšetření jako negativní. Pozitivita D-dimerů je ověřována duplexní sonografií a při chybějících známkách žilní
trombózy bývá vyšetření uzavíráno jako negativní, v opačném případě je
zahajována antikoagulační léčba.
Nejčastějším příznakem plicní embolie je náhle vzniklá nebo náhle zhoršená klidová dušnost (vyskytuje se u 90–95 % pacientů). Méně časté jsou
bolest a další příznaky5 (Goldhaber 1999) (tabulka 26). Důležité je rozpoznání žilní trombózy, neboť indikuje zahájení léčby i při chybění známek
plicní embolie. Pro diagnostiku žilní trombózy je důležitá duplexní sonografie. Tachypnoe a tachykardie jsou nejčastějšími klinickými známkami plicní embolie. Na plicní embolii myslíme také při vzniku synkopy nebo náhle vzniklé hypotenze, často totiž značí masivní plicní embolii (Widimský
a Malý, 2005; Widimský et al., 2008).
5) Klasická triáda symptomů plicní embolie uváděná v učebnicích (dušnost + bolest
na hrudi + hemoptýza) se vyskytuje pouze u několika procent nemocných. Hemoptýza je totiž řídkým jevem, objevuje se většinou jen u nemocných s plicním infarktem.
72
Výskyt
7%
Pro stanovení klinické pravděpodobnosti plicní embolie je možné použít
zjednodušený model podle Wellse et al. (2000). Na základě přiřazení bodů
jednotlivým příznakům lze podle celkového součtu stanovit diagnózu plicní
embolie s nízkou, střední až vysokou pravděpodobností. K diagnostice plicní
embolie využíváme EKG, rtg hrudníku, echokardiografii, stanovení D-dimerů, stanovení krevních plynů, analýzu biomarkerů: srdeční troponin T, BNP
(brain natriuretic peptide), NT-proBNP (prohormon pro BNP). Zásadní
roli hrají zobrazovací metody, zejména spirální CT angiografie, ventilačněperfuzní scan, eventuálně perfuzní scan hodnocený spolu s rtg snímkem
hrudníku, klasická plicní angiografie získaná srdeční katetrizací a digitální
subtrakční angiografie.
D-dimery jsou konečným výsledkem působení plazminu na fibrin. Plazmin jako proteolytický enzym štěpí nejen fibrin a fibrinogen, ale i faktor V,
faktor VIII a protrombin. Štěpné produkty vzniklé štěpením fibrinogenu
jsou fibrinogen degradační produkty (FDP), zatímco degradací definitivního, zpevněného fibrinu plazminem vznikají D-dimery. Stanovení D-dimerů v klinické praxi je užitečné k vyloučení diagnózy plicní embolie či
žilní trombózy při ambulantním vyšetření, protože výsledek D-dimerů má
vysokou negativní predikční hodnotu (Perrier et al., 1999). Pozitivita D-dimerů však provází všechny stavy, které jsou synonymem fibrinemie, např.
záněty, nekrózy, nádorová onemocnění, infekce a podobně, což je důvodem
jejich nízké specificity. Z těchto důvodů je diagnostická hodnota D-dimerů
u hospitalizovaných nemocných velmi problematická. Stanovení D-dimerů
se provádí jednak metodami ELISA a LIA, jednak aglutinací z plné krve
a latex fixačními metodami. Metody ELISA mají velmi dobrou senzitivitu a průměrnou specificitu. Aglutinační testy z plné krve a latexové testy
mají senzitivitu kolem 85 %, která neumožňuje jejich použití k vyloučení
plicní embolie nebo žilní trombózy. Naopak rychlé ELISA testy ke stano73
vení D-dimerů jsou užitečné pro vyloučení plicní embolie a žilní trombózy
u nemocných, kteří mají příznaky připomínající tuto diagnózu (Oger et al.,
1998). Stanovení D-dimerů má hlavní význam při vyšetřování ambulantních hemodynamicky stabilních nemocných. U hospitalizovaných nemocných je jeho význam menší, protože značná část pacientů má pozitivní test
z jiných důvodů (záněty, traumata, stavy po operaci atd.). Stanovení D-dimerů má omezenou hodnotu u nemocných s maligními onemocněními
a u pacientů nad 80 let.
6. Léčba a prevence žilní tromboembolické
nemoci
6.1 Léčba plicní embolie a žilní trombózy
V léčbě plicní embolie se užívají perorální antikoagulancia (antivitaminy K
– kumariny), nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární heparin
(LMWH), pentasacharidy (fondaparinux) a trombolytika. Léčba plicní embolie může být aktivní (chirurgická embolektomie, trombolytická – celková
x lokální), nebo pasivní – antikoagulační (UFH, LMWH). V rámci sekundární prevence se používají nejčastěji kumariny (warfarin). Indikací trombolýzy u plicní embolie je masivní plicní embolie, provázená kardiogenním
šokem nebo hypotenzí (systolický tlak nižší než 90 mmHg) nebo projevy
akutního pravostranného srdečního selhání či synkopou, větší plicní embolie u nemocných s omezenou kardiopulmonální rezervou, plicní embolie
neustupující při léčbě heparinem a recidivující a narůstající plicní embolie.
Léčba žilní trombózy může být také aktivní nebo pasivní.
Mezi aktivní přístupy patří trombolytická léčba (celková nebo lokální),
trombektomie (cévní chirurg, mechanická trombektomie katétrem). Skupina pasivní léčby žilní trombózy zahrnuje antikoagulační terapie – LMWH,
UFH, přímé (dabigatran) a nepřímé (fondaparinux, idraparinux) inhibitory
trombinu a inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban). LMWH je nadále na prvním místě v léčbě žilní trombózy. Způsoby a dávky LMWH nebo
UFH jsou prakticky shodné jako u léčby plicní embolie. Léčba žilní trombózy obsahuje také pohybové režimy, kompresivní terapii končetin (kompresivní punčochy s graduovaným tlakem) a v úzce indikovaných případech také
zavedení kaválního filtru.
Trombolytická léčba žilní trombózy má výhody v porovnání s terapií
hepariny v rychlejším rozpuštění trombu a úlevě od symptomů, menším
poškození chlopní (snížení rizika chronické žilní nedostatečnosti). Trom74
bolytika mají výrazně lepší účinek než použití samotných antikoagulancií
a dochází po nich mnohem více k zprůchodnění trombotických uzávěrů (asi
10krát častěji než při léčbě heparinem). Nevýhodou trombolytické léčby je
mnohem větší počet kontraindikací než při antikoagulační léčbě. Trombolýza je doporučována především u osob mladšího věku, bez rizik krvácení a se
závažným klinickým nálezem v důsledku vysoko zasahující trombózy (nad
tříselný vaz), klinicky odpovídající nebo podobné obrazu flegmazie. Trombolýza žilní trombózy je také indikována při vysoko zasahující trombóze neustupující při obvyklé léčbě heparinem nebo závažné (včetně život ohrožující) plicní embolizaci (Widimský a Malý, 2005).
6.2 Prevence žilní tromboembolické nemoci
Preventivní opatření můžeme rozdělit na nefarmakologickou (fyzikální metody) a farmakologickou profylaxi. Časné vstávání a časná rehabilitace nemocných po operacích snížily výskyt akutní žilní trombózy. Při malém riziku trombózy stačí v době, kdy nemocní nemohou chodit, cvičení (dorzální
a plantární flexe nohou po dobu alespoň jedné minuty každou hodinu). Při
malém a středním riziku mají význam elastické antitrombotické punčochy
s malým tlakem (komprese nad kotníkem vleže okolo 20 mmHg). Nízkomolekulární heparin je účinnější a bezpečnější nežli nefrakcionovaný heparin, výhodou je podávání jen 1 denně podkožně (s. c.). Je provázen menším
výskytem krvácivých komplikací.
Mnoho hospitalizovaných nemocných má zvýšené riziko TEN a měli
by mít adekvátní farmakologickou profylaxi. Účinnost farmakologické
profylaxe nízkomolekulárním heparinem u hospitalizovaných nemocných
na interních odděleních prokázaly studie MEDENOX, kde byl podáván
enoxaparin v dávce 40 mg s. c., a PREVENT, kde byl aplikován dalteparin
5000 j. s. c. denně (Turpie a Norris, 2004; Leizorovicz et al., 2004; Samama et al., 1999). Ve studii MEDENOX se podání enoxaparinu projevilo
ve snížení relativního rizika TEN o 63 % bez zvýšení vedlejších účinků při
profylaxi a ve studii PREVENT bylo podání dalteparinu provázeno statisticky vysoce významným snížením asymptomatických žilních trombóz u hospitalizovaných nemocných. Rovněž použití pentasacharidu fondaparinuxu,
v dávce 2,5 mg s. c. 1 denně, ve studii ARTEMIS ukázalo statisticky významné snížení symptomatické i asymptomatické TEN při zachování bezpečnosti preparátu (Cohen et al., 2006). Preventivní dávky LMWH a nefrakcionovaného heparinu představují nejúčinnější způsoby prevence TEN,
snižují výskyt žilních trombóz o 60 %. Velké srovnávací studie ukazují do75
konce o něco větší účinnost nízkomolekulárního heparinu. Z těchto důvodů
se nízkomolekulární heparin doporučuje zvláště v prevenci při vyšším stupni
rizika. Prevence TEN u psychiatrických nemocných s omezením hybnosti je
popsána v kapitole VI.
Obr. 8 Agregace destiček
(upraveno podle Gawanz 2002; Urban et al., 2007)
7. Základní principy hemostázy a koagulace
7.1 Hemostáza
Hemostáza je schopnost organismu zastavit krvácení a současně udržet tekutost krve v neporušeném cévním řečišti. Jedná se o složitý mechanismus
spojený s řadou pozitivních i negativních zpětných vazeb, který udržuje
rovnováhu mezi sklonem ke krvácení (hypokoagulaci) a ke zvýšenému srážení (trombóze – hyperkoagulaci). Stručně se hemostatický systém skládá
z tekuté fáze (koagulace a fibrinolýza) a buněčné fáze (převážně destičky
společně s endoteliálními buňkami v součinnosti s makrofágy) a systému
receptorů a vázaných proteinů, který umožňuje tvorbu trombu v místě, kde
je potřeba.
Krevní destičky hrají zásadní roli v patogenezi arteriální a žilní trombózy. Krevní destičky se zúčastňují hemostatických procesů tím, že zprostředkují řadu interakcí mezi krví a cévní stěnou v rámci tzv. primární
hemostázy. Primární hemostáza je proces tvorby primární hemostatické
zátky, na které se účastní zejména krevní destička a cévní stěna, zastavující
krvácení. Cirkulující destičky jsou velmi labilní a reagují na změny prostředí. Nejběžněji rozeznávaná reaktivní odpověď je adheze, změna tvaru
a agregace. Adheze je přilnutí krevních destiček na jakýkoliv povrch s výjimkou dalšího trombocytu. Agregace je vzájemné spojení krevních destiček mezi sebou s cílem vytvořit trombus. Při aktivaci destičky ztrácí diskoidní tvar a začnou se tvořit pseudopodia. Adheze vyžaduje přítomnost
von Willebrandova faktoru, který spojí příslušný receptor cévní stěny
a glykoprotein I destiček. Agregace destiček probíhá pomocí komplexu závislého na Ca2+, glykoproteinu IIb/IIIa a fibrinogenu. Primární agregační
agens je adenosindifosfát. Dalšími induktory agregace je tromboxan A2,
kolagen, faktor aktivující destičky a destičkové lipidy. Svoji úlohu v primární hemostáze hrají rovněž adhezivní molekuly a serotonin. Posledním krokem primární hemostázy je retrakce, tj. smrštění vytvořené krevní
zátky, převážně za účasti glykoproteinu IIb/IIIa (Matýšková et al., 1999).
Proces agregace je znázorněn na obrázku 8.
76
Trombin
ADP
Adrenalin
Kolagen
Vazopresin
Stimulace
Aktivace
TxA2
Klidový stav
Primární agregace
(reverzibilní)
ADP
Sekundární
agregace
s degranulací
(ireverzibilní)
7.2 Systém koagulační
Cílem koagulace je vytvoření pevného fibrinového vlákna. Toho je dosaženo postupnou, pečlivě koordinovanou a regulovanou koagulační kaskádou enzymatických reakcí. Při této reakci jsou faktory, které jsou přítomny
v krvi jako neaktivní formy (proenzymy), štěpeny předcházejícím enzymem
na aktivní formu. Předpokládá se, že k aktivaci koagulace dojde vytvořením
komplexu tkáňového faktoru s faktorem VII, který přímo aktivuje faktor X
na Xa (a = aktivovaný). Po aktivaci faktoru Xa následuje tvorba komplexu
zvaného protrombináza. Protrombináza je aktivátorem protrombinu (faktor II) a je složena ze stejné koncentrace faktoru Xa, kofaktoru faktoru Va
navázaného na povrch negativně nabitých fosfolipidů za přítomnosti Ca2+.
Tento komplex štěpí neaktivní protrombin na aktivní trombin. Trombin je
klíčovým enzymem hemostatických reakcí. Je jediným koagulačním enzymem, který je schopen štěpit fibrinogen na fibrin. Působením faktoru XIIIa
na rozpustný fibrin dochází ke vzniku pevných vazeb mezi vlákny a vytvoří
se stabilní nerozpustný fibrin. Fibrin zpevní primární destičkové koagulum
a vzniká pevná krevní sraženina. Tím je proces krevního srážení uzavřen
(obrázek 9).
77
Obr. 9 Koagulace a fibrinolýza
VNITŘNÍ SYSTÉM
ZEVNÍ SYSTÉM
(aktivace kontaktem)
(uvolnění tkáňového
faktoru)
F XII F XII a
Podle nového konceptu je koagulace dělena na fáze iniciace, amplifikace
a propagace. Podle tohoto konceptu dochází po podnětu nejprve k uvolnění
tkáňového faktoru, který aktivuje faktory VII, IX a X, tím dojde k primární generaci trombinu. Této fázi se říká iniciace. Ve fázi amplifikace aktivní proteolytický enzym trombin působí aktivaci faktorů VIII, V a XI, zároveň s aktivací krevní destičky. Ve fázi propagace dochází účinkem trombinu
na povrchu aktivované destičky k aktivaci faktoru V, VIII, X a XI, současně
dochází k štěpení fibrinogenu v řetězcích alfa a beta, ke vznikům fibrinových
monomerů a ke vzniku fibrinu.
F VII
F XI F XIa
F VIIa
F IX F IXa
PROTROMBINÁZOVÝ KOMPLEX
F VIII
F Xa
Fosfolipidy
F Va
FX
Ca2+
Ca2+
Fosfolipidy
F II (protrombin
F IIa (trombin)
F XIII
Fibrinogen
Fibrin monomer
Fibrin polymer
F XIIIa
Zesíťovaná fibrinová zátka
Plazminogen
Plazmin
t-PA (u-PA)
PAI-1
Fibrin degradační produkty
2-antiplazmin
FIBRINOLÝZA
F – faktor, PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – aktivátor plazminogenu urokinázového typu
78
79
ANTIPSYCHOTIKA A ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC
V
Antipsychotika a žilní
tromboembolická nemoc
1. Farmakoepidemiologické údaje
Krátce po objevení antipsychotického působení chlorpromazinu a jeho zavedení do praxe v 50. letech 20. století se v německé literatuře objevily první kazuistiky tromboembolických komplikací u nemocných léčených tímto
preparátem. Grahmann a Suchenwirth (1959) zjistili výskyt hluboké žilní
trombózy u 11 z 338 nemocných léčených chlorpromazinem. V rozsáhlé
studii Meier-Ewert a spolupracovníci (1967) prokázali pětkrát vyšší frekvenci žilních tromboembolických komplikací u nemocných s antipsychotiky nebo antidepresivy oproti jedincům, kteří tyto léky neužívali. V letech
1958–1961 se u psychiatrických a neurologických pacientů ztrojnásobilo riziko žilní trombózy ve srovnání s obdobím 1915–1922 (Thomassen et al.,
2001). Přes množící se zaznamenané případy (Hafner a Brehm, 1965; Varia et al., 1983) nebyly důkazy o přímé souvislosti antipsychotik a TEN dostatečné.
Později Zornberg a Jick (2000) dokumentovali signifikantně zvýšené
riziko TEN při medikaci antipsychotiky první generace (APG) s nejvyšší incidencí příhod v prvních měsících léčby. Vyšší riziko bylo u bazálních
antipsychotik oproti incizivním. Nemocných s antipsychotiky druhé generace (ADG) byl v této studii zařazen malý počet. V retrospektivní analýze
zahrnující 19 940 nových uživatelů AP byl zvýšený počet hospitalizací pro
TEN ve skupině starších 65 let spojen s léčbou AP (risperidon, olanzapin,
klozapin a quetiapin), ne však při léčbě fenothiaziny (Liperoti et al., 2005).
ADG jsou poměrně často používána u starších pacientů s demencí. Tito pacienti jsou zpravidla méně mobilní a mají řadu rizikových faktorů pro vznik
TEN. Vyšší výskyt fatální plicní embolie u psychiatrických nemocných byl
nalezen i v práci Thomassena a Vandenbroucka (2001), kteří získali údaje
z pitevních zpráv a hodnotili data z případové Leiden Thrombophilia Study.
Naopak v kanadské retrospektivní kohortové studii (Ray et al., 2002) s po80
četnou skupinou osob starších 65 let nebyla prokázána spojitost mezi terapií AP a TEN. Výjimkou bylo nízké riziko ve skupině jedinců užívajících
butyrofenony. Parkin a spolupracovníci (2004) analyzovali databázi úmrtí
na plicní embolii na Novém Zélandu. Nemocní užívající nízkopotentní
APG měli výrazně vyšší riziko fatální PE než kontrolní skupina (OR: 20,8).
Nejčastěji se jednalo o thioridazin. Recentní výsledky přinesla studie EDITH
(Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse). Porovnávána byla skupina 677 nemocných s diagnózou TEN s věkem a pohlavím
odpovídající kontrolní skupinou bez žilního tromboembolismu či rizikových faktorů TEN. Expozice antipsychotikům byla spojena s vyšším rizikem vzniku TEN (OR: 2,1). Pokud byla použita v antipsychotické indikaci
(ne v hypnotické či jako prokinetika), riziko bylo 3,5krát vyšší (OR: 3,5).
Autoři nenalezli vztah mezi podáváním antidepresiv a TEN (OR: 1,1)
(Lacut et al., 2007). Švédská mortalitní studie (Jönsson et al., 2008) ukázala zvýšené riziko fatální plicní embolie při užívání ADG (klozapin, olanzapin) a nízkopotentních APG (zejména levomepromazin). Ve velké studii
případů a kontrol (Jönsson et al., 2009) bylo zjištěno dvojnásobné riziko
vzniku TEN u pacientů užívajících antipsychotika oproti populaci bez antipsychotické terapie. Při rozdělení na skupiny bylo nejvyšší riziko při užívání ADG. Nižší riziko znamenalo podávání nízkopotentních APG a nejnižší
užívání vysokopotentních APG.
V případě ADG (s výjimkou klozapinu) zatím nemáme k dispozici dostatek dat o vztahu jejich podávání ke vzniku TEN u pacientů mladších 65 let.
Publikována byla řada kazuistik a kazuistických sérií. Na možnou spojitost
mezi risperidonem a masivní plicní embolií, která byla ve většině případů
infaustní, ukazují data z japonské populace (Kamijo et al., 2003; Hamanaka
et al., 2004). Popsáno bylo několik případů vzniku TEN krátce po zahájení
léčby olanzapinem (Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et
al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008; Malý et al., 2009).
Hägg se spolupracovníky (2008) analyzovali údaje z databáze WHO obsahující hlášení nežádoucích účinků antipsychotik. Robustní souvislost výskytu TEN byla zjištěna u skupiny antipsychotik druhé generace. Naopak
skupina nízko- i vysokopotentních APG nebyla spojena s významně vyšším
výskytem TEN. Při léčbě klozapinem, olanzapinem, zuclopenthixolem a sertindolem byl častěji hlášen výskyt TEN než při léčbě jinými antipsychotiky.
Počet hlášení TEN u jednotlivých antipsychotik je uveden v tabulce 27. Pro
možnost interpretace a omezení disproporcí v hlášených údajích byla data
statisticky zpracována a byl vypočten statistický indikátor IC025. Limitací je,
že spontánně hlášena je pouze malá část nežádoucích účinků léků.
81
Tab. 27 Případy TEN při léčbě antipsychotiky podle databáze
Monitorovacího centra WHO v Uppsale (upraveno podle Hägg et al., 2008)
Antipsychotika
Počet hlášení TEN
IC025
Vysokopotentní APG
Flupentixol
Flufenazin
Haloperidol
Perfenazin
Zucklopentixol
88
9
8
41
7
10
–0,5
–0,8
–1,6
–0,7
–1,2
0,2
Nízkopotentní APG
Chlorpromazin
Levomepromazin
Melperon
Thioridazin
46
14
6
4
12
–1,0
–1,8
–1,8
–0,3
–1,6
620
2
4
385
99
20
91
6
13
3
0,7
–2,6
–1,0
0,9
0,5
–0,2
–0,1
0,3
–0,2
–0,6
ADG
Amisulprid
Aripiprazol
Klozapin
Olanzapin
Quetiapin
Risperidon
Sertindol
Ziprasidon
Zotepin
IC025 – statistický indikátor významnosti vztahu léku k nežádoucímu účinku (vztah mezi
lékem a nežádoucím účinkem je považován za statisticky významný, pokud je IC025  0),
APG – antipsychotika první generace, ADG – antipsychotika druhé generace,
TEN – tromboembolická nemoc
2. Vlastní epidemiologická data o užívání
antipsychotik u nemocných s žilní
tromboembolickou nemocí
Cílem studie bylo porovnat prevalenci užívání antipsychotik u nemocných
s diagnózou plicní embolie a/nebo hluboké žilní trombózy oproti skupině
pacientů s arteriální hypertenzí (bez tromboembolické nemoci) a stanovit riziko TEN při léčbě antipsychotiky.
82
Ověřovali jsme hypotézu, že ve skupině pacientů s diagnózou TEN bude
vyšší prevalence užívání antipsychotik než v kontrolní skupině.
Soubor nemocných a metodika
Práce byla uspořádána jako retrospektivní studie případů a kontrol. Provedli jsme analýzu elektronických chorobopisů pacientů ve věku 18–60 let
hospitalizovaných na I. a II. interní klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové od 1. 1. 1996 do 31. 12. 2004. Studovaný soubor
tvořili pacienti hospitalizovaní pro diagnózu hluboké žilní trombózy a/nebo
plicní embolie. V kontrolní skupině byli nemocní s arteriální hypertenzí (bez
tromboembolismu). V obou skupinách jsme zjišťovali počet nemocných užívajících antipsychotika. Zaznamenávali jsme demografická data a klinické
i laboratorní rizikové faktory TEN u nemocných užívajících antipsychotika,
u kterých se rozvinula tromboembolická nemoc. Byl použit statistický software NCSS 2004 pro zjištění rozdílů v demografických parametrech (věk,
pohlaví) a užívání antipsychotik mezi skupinami případů a kontrol (Kolmogorovův-Smirnovův test pro věk, chí kvadrát pro pohlaví, Score Farrington
& Manning pro stanovení OR při užívání antipsychotik).
Výsledky
Skupinu případů tvořilo 266 nemocných (ženy n = 141) s diagnózou hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie. Průměrný věk byl 43,1  11 let
(medián 46 let). V kontrolním souboru bylo 274 pacientů s arteriální hypertenzí (ženy n = 140) průměrného věku 48,2  8,8 let (medián 51 let). Nemocní tvořící kontrolní soubor byli signifikantně starší než pacienti ze skupiny případů (p < 0,001; Kolmogorovův-Smirnovův test). Poměr mužů a žen
se v obou souborech významně nelišil (p = 0,66; chí kvadrát).
V souboru s diagnózou TEN užívalo v době jejího stanovení jakékoliv
antipsychotikum po dobu minimálně 4 týdnů 13 pacientů (4,89 %) oproti
5 nemocným (1,82 %) v kontrolní skupině. Užívání antipsychotik bylo mírně vyšší ve skupině nemocných s TEN ve srovnání s pacienty léčenými pro
arteriální hypertenzi (OR: 2,76; 95% confidence interval = 1,01–7,55; Score
Farrington & Manning).
Mezi 13 pacienty s TEN užívajícími antipsychotika byli muži (n = 7) a ženy
(n = 6) rovnoměrně zastoupeni (tabulka 28). Psychotické poruchy (paranoidní schizofrenie, schizoafektivní porucha a porucha s bludy) byly nejčastěji diagnostikovanými psychiatrickými onemocněními (n = 6). V deseti
případech bylo antipsychotikum podáváno v monoterapii. Nejčastější interní
diagnózou byla spontánní plicní embolie (n = 7). U tří pacientů došlo k opakovanému výskytu TEN (ve všech případech dvakrát).
83
Tab. 28 Popis pacientů s diagnózou hluboké žilní trombózy/a nebo
plicní embolie užívajících antipsychotika
Věk při první
HŽT nebo PE
Případ
(rekurence
Diagnóza
číslo
TEN) – roky
Pohlaví
Antipsychotická
medikace a dávka
(mg/den)
Délka užívání
Diagnostika
HŽT (PE)
1
51 (56) žena
schizoafektivní
porucha
klozapin 300
24 let
UZ
2
59 žena
bipolární afektivní
porucha
tiaprid 200
1 měsíc
(angiografie)
3
57 (57) muž
závislost na alkoholu tiaprid 50
10 měsíců
UZ
4
46 muž
závislost na alkoholu tiaprid 200
oxyprotepin dec.
25/měsíc
4 roky
UZ
(počítačová
angiografie)
5
58 žena
paranoidní
schizofrenie
haloperidol 7,5
haloperidol dec.
50/měsíc
1 rok
(perfuzní
plicní scan)
6
53 muž
porucha s bludy
olanzapin 5
1 měsíc
UZ (CT)
7
54 muž
závislost na alkoholu sulpirid 150
8 měsíců
(počítačová
angiografie)
8
39 (39) muž
paranoidní
schizofrenie
haloperidol 4,5
chlorprothixen 50
penfluridol 20/týden
1 rok
UZ (CT)
9
58 muž
periodická
depresivní porucha
chlorprothixen 65
6 měsíců
UZ
10
53 žena
schizoafektivní
porucha
klozapin 400
16 let
(CT)
11
53 muž
porucha s bludy
olanzapin 10
6 měsíců
UZ
12
50 žena
smíšená úzkostně
depresivní porucha
sulpirid 50
7 měsíců
UZ
13
52 žena
funkční dyspepsie
sulpirid 150
3 roky
UZ
CT – výpočetní tomografie, HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolie,
TEN – žilní tromboembolická nemoc, UZ – ultrasonografie
84
Klinické rizikové faktory TEN jsme nalezli u 5 nemocných (obezita + městnavé srdeční selhání + rodinná anamnéza TEN; chirurgický zákrok; imobilizace + TEN v osobní anamnéze; hormonální substituční terapie; trauma + imobilizace). Komplexní vyšetření laboratorních rizikových faktorů
bylo provedeno u 8 pacientů. Nejčastějším laboratorním rizikovým faktorem byla mutace faktoru V Leiden (heterozygotní forma) (n = 4), u jednoho
pacienta v kombinaci s antifosfolipidovým syndromem. V jednom případě
byla zjištěna mutace protrombinu 20210 G/A (heterozygotní forma). Žádné
klinické ani laboratorní rizikové faktory nebyly přítomny u dvou pacientů.
Nikdo nezemřel. Efekt dávky antipsychotika nebyl sledován.
V naší epidemiologické retrospektivní analýze jsme zjistili vyšší riziko expozice antipsychotické medikaci ve skupině s diagnózou žilní TEN oproti
skupině pacientů s arteriální hypertenzí. Tento výsledek potvrzuje nálezy dalších studií zabývajících se rizikem TEN při léčbě antipsychotiky (Zornberg
a Jick, 2000; Liperoti et al., 2005; Lacut et al., 2007; Hägg et al., 2008;
Jönsson et al., 2009; Hägg et al., 2009). Pouze šest nemocných z celkového počtu 13 užívajících antipsychotickou medikaci mělo diagnózu z okruhu
F2 podle MKN-10. Zvýšené riziko TEN při diagnóze schizofrenie by mohlo být vysvětlitelné i autoimunitními mechanismy (Song a Leonard, 2000).
Některé studie popisují hyperhomocysteinemii u nemocných schizofrenií
bez souvislosti s antipsychotickou léčbou (Applebaum et al., 2004; Haidemenos et al., 2007; Henderson et al., 2006). Tyto faktory by tedy u více než
poloviny (n = 7) pacientů v našem souboru nehrály roli. Žádný klinický ani
laboratorní rizikový faktor, kromě antipsychotické léčby, jsme nezjistili pouze u dvou nemocných. Žilní tromboembolická nemoc je multifaktoriální
onemocnění a také u psychiatrických pacientů se v etiopatogenezi TEN
uplatňuje souhra více faktorů.
Předností naší studie byla pečlivá diagnostika TEN. Diagnóza TEN byla
u všech sledovaných pacientů stanovena pomocí duplexní ultrasonografie žil,
spirální výpočetní tomografií, perfuzní plicní scintigrafií, echokardiografií,
laboratorním vyšetřením D-dimerů, popř. plicní angiografií. V předchozích
studiích jiných autorů nebyla diagnostika TEN dostatečně podložená. Jako
příklad uvádíme práci Knudsena et al. (2000). Z 99 nemocných s výskytem TEN při léčbě klozapinem byla diagnóza objektivně stanovena pouze
v 39 % případů. Limitací v našem případě bylo získávání dat z nemocničního elektronického systému. Neměli jsme údaje o adherenci pacientů k předepsané antipsychotické léčbě. Diagnózy byly stanoveny v rámci běžné klinické praxe, a ne podle výzkumných kritérií. Hodnocen nebyl vliv dalších
faktorů, jako BMI, zlomenin v anamnéze, chronické obstrukční plicní nemoci nebo užívání estrogenů. Tyto výtky jsou ale společné většině uvedených
85
retrospektivních epidemiologických studií. Kontrolní soubor byl tvořen pacienty s arteriální hypertenzí. Důvodem byla dostupnost dat v nemocničním
informačním systému a nemožnost sběru podrobných medicínských informací u rozsáhlé skupiny zdravých dobrovolníků.
3. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc
Klozapin je antipsychotikem, u kterého máme k dispozici opakující se farmakoepidemiologické důkazy o souvislosti s TEN. Hägg na základě analýzy (2000) odhadl incidenci TEN 1 : 2000–6000 jedinců léčených klozapinem za 1 rok. FDA (Food and Drug Administration) na základě hlášení
o nežádoucích účincích léků zjistila celkové riziko úmrtí v souvislosti s plicní
embolií při terapii klozapinem 1 : 3450 jedinců za 1 rok (Knudson et al.,
2000). FDA zaznamenala 99 relevantních hlášení výskytu TEN v souvislosti
s léčbou klozapinem v letech 1990–1999 (Kortepeter et al., 2002). Walker
a spolupracovníci (1997) ve velké mortalitní studii potvrdili antisuicidální
efekt klozapinu a na druhé straně zjistili signifikantně vyšší počet fatálních
TEN u nemocných užívajících klozapin. V literatuře bylo navíc popsáno
22 kazuistik výskytu TEN při léčbě klozapinem (Paciullo, 2008). Průměrný věk těchto pacientů byl 38 let, pro výskyt tromboembolismu tedy nízký.
Ve 44 % případů došlo k úmrtí pacienta. Data z Velké Británie ukazují, že
riziko vzniku fatální agranulocytózy při léčbě klozapinem je nižší než riziko
fatální plicní embolie (1 : 10 000 vs. 1 : 4500) (Taylor et al., 2007). Mezi
možné mechanismy vedoucí k TEN při podávání klozapinu patří sedace
a obezita redukující pohyb a vedoucí k žilní stáze. Obezita je navíc nezávislým rizikovým faktorem TEN. Spolupodílet se může serotoninem navozená agregace destiček při vysoké afinitě klozapinu k 5-HT2A receptorům.
Prokázán byl vliv klozapinu na zvýšení adheze a agregace destiček in vitro
(Axelsson et al., 2007). Dalším zvažovaným faktorem je klozapinem indukovaná tvorba antifosfolipidových protilátek (APA) s protrombogenním efektem (Hägg et al., 2009), popř. elevace hsCRP při zahájení léčby s negativním dopadem na poškození endotelu (Löffler et al., 2010). Vzhledem k riziku je doporučeno monitorování příznaků TEN zejména v prvních třech
měsících podávání klozapinu (Taylor et al., 2007). Je třeba vzít v úvahu, že
nemocní léčení klozapinem jsou vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům (agranulocytóza, myokarditida a kardiomyopatie, epileptické paroxysmy) většinou pečlivě sledováni, a komplikace tak mohou být
častěji hlášeny. Přehled důležitých studií je uveden v tabulkách 29 a 30.
86
Tab. 29 Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN
při léčbě antipsychotiky bez rozlišení na podskupiny
Studie
Roky
Zornberg 1990–
a Jick
1998
Věk Uspořádání
(roky) studie
Soubor
<60 studie případů 29 952
TEN APG: AOR 7,1 (2,3–22)
a kontrol
užívajících AP
np: AOR 24,1 (3,3–172,7)
vp: AOR 3,3 (0,8–13,2)
Parkin
et al.
1990– 15–59 studie případů 75 subjektů
1998
a kontrol
s fatální PE;
300 zdravých
kontrol
Liperoti
et al.
1998–
1999
Ray et al. 1994–
2000
Hamanak 1998–
et al.
2002
Sled. Relativní riziko (95% CI)
PE
APG: AOR 9,7 (2,3–40,9)
np: AOR 29,3 (2,8–308,2)
≥65 retrospektivní 19 940 nově
kohortová
užívajících
studie
AP; 112 078
neužívajících
TEN ADG: AHR 2,01 (1,50–2,70)
APG: AHR 1,02 (0,67–1,55)
>1 AP: AHR 4,80
(2,29–10,10)
≥65 retrospektivní 22 514
kohortová
užívajících
studie
AP; 33 033
kontrol
TEN AP: AHR 1,10 (0,95–1,27)
haloperidol: AHR 1,43
(1,18–1,74)
–
retrospektivní 1125
studie
pitevních
prevalence
případů
s kontrolní
skupinou
Lacut
et al.
2000–
2004
>18 case-control
study
Jönsson
et al.
1992– 18–65 retrospektivní 14 439
2005
studie
případů
prevalence
Jönsson
et al.
1997–
2005
>18 case-control
study
677 případů;
677 kontrol
PE
AP: AOR 10,49 (3,95–27,85)
TEN AP: OR 3,5 (2,0–6,2)
APG: OR 4,1 (2,1–8,2)
ADG: OR 2,7 (0,7–10,0)
PE
np: AOR 2,39 (1,46–3,92)
ADG: AOR 6,91
(3,95–12,10)
5999 případů; TEN AP: ARR 1,99 (1,69–2,34)
59 990
ADG: ARR 2,47 (1,87–3,28)
kontrol
np: 2,11 (1,51–2,95)
vp: 1,82 (1,46–2,27)
AP – antipsychotika; APG – antipsychotika první generace; np – nízkopotentní APG;
vp – vysokopotentní APG; ADG – antipsychotika druhé generace; TEN – žilní tromboembolismus; PE – plicní embolie; AOR – adjustované odds ratio; AHR – adjustované
hazard ratio; ARR – adjustované risk ratio
87
Tab. 30 Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN při
léčbě antipsychotiky druhé generace – klozapinem, olanzapinem,
risperidonem, quetiapinem a sertindolem
Věk Uspořádání
(roky) studie
Studie
Roky
Walker
et al.
1991– 10–54 studie
1993
z registru
hlášení
Sled.
67 072
současných
a bývalých
uživatelů
klozapinu
mortalita rate ratio,
včetně PE v současnosti vs.
v minulosti užívající
klozapin:
5,2 (0,7–38,6)
Hägg et 1989– 18–60 kazuist. série spontánně
al.
2000
ze švédské
hlášené
databáze NÚ případy
TEN
Liperoti 1998–
et al.
1999
Hägg
et al.
1975–
2004
≥65
–
Relativní riziko
(95% CI)
Soubor
TEN
retrospektivní 19 940 nově TEN
kohortová
užívajících
studie
AP; 112 078
neužívajících
databáze NÚ 3,2 mil.
WHO
hlášených
NÚ
celosvětově
TEN
odhad rizika byl
1 případ na
2000–6000 pacientů
léčených klozapinem
risperidon: AHR
2,0 (1,4–2,8)
olanzapin: AHR
1,9 (1,1–3,3)
klozapin/quetiapin:
AHR 2,7 (1,2–6,3)
významně více
případů TEN, než
bylo očekáváno:
klozapin (n = 375)
olanzapin (n = 91)
sertindol (n = 9)
AP – antipsychotika; APG – antipsychotika první generace; np – nízkopotentní APG;
vp – vysokopotentní APG; ADG – antipsychotika druhé generace; TEN – žilní tromboembolismus; PE – plicní embolie; AOR – adjustované odds ratio; AHR – adjustované
hazard ratio; ARR – adjustované relativní riziko; NÚ – nežádoucí účinky
4. Klozapin a žilní tromboembolická nemoc –
vlastní zkušenosti
Sami jsme porovnávali výskyt TEN v souboru pacientů Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, s diagnózou
schizofrenie, dlouhodobě léčených klozapinem (n = 38) a depotním oxyprotepinem (n = 44). Pacienti léčení klozapinem měli TEN ve třech případech
(z toho dva nemocní recidivující TEN). Nikdo z léčených oxyprotepinem
88
neprodělal TEN. Z laboratorních rizikových faktorů (RF) u pacientů s TEN
jsme nalezli mutaci FV Leiden (3), antifosfolipidový syndrom (2), hormonální terapii a obezitu. Antifosfolipidový syndrom mohl mít s klozapinem kauzální souvislost. Dalšími nežádoucími účinky zaznamenanými při
léčbě klozapinem v tomto souboru byly trombocytopenie, neutropenie, epileptický paroxysmus, elevace transamináz a sedace.
Z výše uvedených pacientů, kteří měli TEN při terapii klozapinem, byl
nejzajímavější případ 53leté nemocné léčené od 18 let pro schizoafektivní
poruchu. Tato po interní stránce zdravá normostenická žena, nekuřačka,
byla přijata pro spontánní masivní plicní embolizaci s obrazem akutního cor
pulmonale nezjištěného zdroje. Užívala dlouhodobě lithium, klozapin a antidepresivum citalopram. Plicní embolizace byla úspěšně léčena systémovou
trombolýzou (rt-PA, altepláza) a heparinem (UFH i LMWH) a následně
byla nastavena orální antikoagulační terapie kumariny. Pacientka měla negativní rodinnou i osobní anamnézu TEN. Vyjma užívání transdermální
hormonální substituční terapie v důsledku nepravidelného menstruačního cyklu nebyl nalezen jiný klinický rizikový faktor TEN včetně malignity.
Vstupní aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) byl reproducibilně a bez přítomnosti antikoagulancia výrazně prodloužený (nemocná
68,3 s – kontrola 33,2 s). Ani po 2 hodinách inkubace s normální plazmou nedošlo ke korekci APTT testu a APTT citlivého na lupus anticoagulans. Test s hexagonálními fosfolipidy byl opakovaně i v odstupu 6 měsíců
od akutní příhody pozitivní (>15 s). Antikardiolipinové protilátky i protilátky proti ß2-glykoproteinu I byly v mezích normy. V rámci vyšetření dalších
trombofilních stavů byla kromě protilátky lupus anticoagulans navíc zjištěna
rezistence na aktivovaný protein C. Genetickým vyšetřením byla potvrzena
heterozygotní mutace faktoru V Leiden. V případě prezentované nemocné
měla na vzniku plicní embolizace vliv hormonální terapie, přítomnost vrozeného trombofilního stavu při mutaci FV Leiden a antifosfolipidový syndrom. Domníváme se, že se může jednat o sekundární, klozapinem navozený antifosfolipidový syndrom. Tato diagnóza by mohla být definitivně
potvrzena, pokud by po vysazení klozapinu došlo k vymizení protilátky typu
lupus anticoagulans. Terapie klozapinem je pro danou nemocnou vzhledem
k tíži psychiatrického onemocnění nezbytná. I z důvodu hrozící rebound
psychózy byl po dohodě s psychiatrem klozapin ponechán. V současné době,
po uplynutí 7 let od plicní embolizace, přetrvává laboratorně přítomnost lupus anticoagulans, a proto je pacientka nadále účinně warfarinizována, klinicky je bez potíží.
89
5. Olanzapin a žilní tromboembolická nemoc –
kazuistická série
Následující část popisuje případy vzniku žilní TEN při léčbě ADG (olanzapinem) s vyhodnocením přítomných klinických a laboratorních rizikových
faktorů.
Soubor nemocných a metodika
Analyzovali jsme šest případů TEN při léčbě olanzapinem pacientů hospitalizovaných na I. interní klinice a Psychiatrické klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové v letech 2004–2009. Vedle demografických dat jsme hledali klinické a laboratorní rizikové faktory žilního tromboembolismu.
Výsledky
U všech nemocných (průměrný věk 54,7 let  10,1 SD) se jednalo o spontánní příhody TEN bez anamnézy maligního onemocnění, traumatu, operace nebo imobilizace. Demografická, klinická a laboratorní data jsou uvedena
v tabulce 31 a 32. Ve všech případech jsme nalezli klinické i laboratorní RF
pro vznik TEN. Opakovaný výskyt TEN jsme zaznamenali ve dvou případech (1 a 3). V kazuistice 1 se hluboká žilní trombóza znovu objevila s odstupem 21 měsíců. V tomto období nebyl již olanzapin podáván. Pacient
užíval escitalopram 10 mg p. d. a alprazolam 1 mg p. d. V kazuistice 3 byla
dokumentována časná recidiva ileofemorální žilní trombózy krátce po bezprostředně úspěšné katétrem řízené trombolýze alteplázou. Pro progresi
trombózy bylo nutné zavést kavální filtr jako prevenci závažné plicní embolie. Pacient po celou dobu dostával olanzapin 10 mg p. d. v kombinaci se
zotepinem 100 mg p. d. a levomepromazinem 25 mg p. d.
90
Tab. 31 Demografické a klinické údaje popisovaných pacientů
Případ číslo
1
2
3
4
5
6
Pohlaví
Muž
Muž
Muž
Žena
Muž
Žena
Věk (roky)
53
53
37
54
60
71
Psychiatrická porucha
diagnóza
s bludy
porucha schizofrenie porucha
s bludy
s bludy
organická
úzkostná
porucha
bipolární
afektivní
porucha
Trvání
onemocnění
(roky)
24
0,5
10
19
Status
pacienta
v době TEN
ambulantní ambulantní
normální
Fyzická
aktivita před
TEN
Somatické
diagnózy
10
ambulantní hospitalizace
normální normální
asthma
0
bronchiale
32
omezená při
hospitalizaci
povrchová arteriální
hypertenze
tromboflebitida DK
v anamnéze
ambulantní hospitalizace
normální
normální
arteriální kmenové
hypertenze varixy LDK
epilepsie
chlorproAP před
olanzapinem thixen
50 mg
(lék, denní
dávka)
0
zotepin
150 mg
chlorpromazin 0
300 mg
haloperidol
7,5 mg
0
TEN před
ne
léčbou
olanzapinem
ne
ne
ne
ne
ne
5 mg
Olanzapin
7 týdnů
(denní
dávka, délka
užívání)
10 mg 10 mg
6 měsíců 6 měsíců
20 mg
17 měsíců
20
8 měsíců
20
6 měsíců
Další psycho- alprazolam sertralin zotepin
farmaka (lék, 1 mg
100 mg 100 mg
denní dávka)
levomepromazin
25 mg
citalopram
40 mg
oxazepam
15 mg
klonazepam
5 mg
alprazolam
3 mg
zolpidem
10 mg
milnacipram
100 mg
oxazepam
15 mg
lamotrigin
25 mg
91
Tab. 32 Klinická a laboratorní data popisovaných pacientů
Případ číslo
1
Typ TEN
HŽT + PE HŽT
Příznaky TEN bolest
a otok DK
dušnost
bolest
na hrudi
92
2
Případ číslo
1
2
HŽT + PE HŽT
3
4
5
6
HŽT
HŽT
HŽT
HŽT
22,8
15,1
11,4
LMWH
warfarin
LMWH
warfarin
3
4
5
6
Typ TEN
HŽT
HŽT
HŽT
HŽT
Hladina HCY 21,3
(μmol/l;
fyziol.
rozmezí
= 9,2–17)
13,9
12,6
Léčba
LMWH
warfarin
LMWH
LMWH
warfarin
warfarin
altepláza
subrenální
kavální filtr
bolest a otok bolest
bolest
bolest
otok DK
DK
a otok DK a otok DK a otok DK
Diagnostika
TEN
UZ (HŽT) UZ
SCTA (PE)
UZ
UZ
UZ
UZ
Klinické RF
TEN
0
0
obezita
obezita
obezita
hospitalizace
varixy DK
obezita
100/104
Hmotnost
před léčbou/
po léčbě
olanzapinem
(kg)
73/73
96/110
76/82
99/96
82/85
BMI před
26,4/27,6
léčbou/
po léčbě
olanzapinem
23,7/23,7
30/34
29,7/30,9 30,9/30
Hladina Tch n. a./5,24
a TAG v séru n. a./1,87
před léčbou/
po léčbě
olanzapinem
(mmol/l)
n. a.
n. a.
n. a./4,7
n. a./1,79
n. a./5,06
n. a./1,17
n. a./4,88 4,77/4,9
n. a./1,97 n. a./0,67
TEN
v rodinné
anamnéze
ne
PE matka
PE sestra
ne
ne
ne
Genet.
trombofilie
ne
mutace
protrombinu
G20210A
(M/wt)
MTHFR
(M/wt)
mutace
faktoru
V Leiden
(M/wt)
MTHFR
(M/wt)
ne
PS 31 %* ne
(norma
65–140)
Faktor VIII:
C (%; fyziol.
rozmezí
= 60–150)
348…282
150
233…158 337…185 151
29,8/30,8
ne
145
LMWH
warfarin
BMI – body mass index; HCY – homocystein; PS – protein S; HŽT – hluboká žilní
trombóza; LMWH – nízkomolekulární heparin; MTHFR – termolabilní varianta
enzymu methylentetrahydrofolát reduktázy (mutace C677T genu MTHFR na 1p36.3);
M/wt – heterozygotní varianta; PE – plicní embolie; SCTA – spirální CT angiografie;
TEN – žilní tromboembolismus, DK – dolní končetina,  – vyšetření nebylo možné
opakovat, n. a. – neprovedeno
Kazuistická série 6 případů tromboembolických komplikací při léčbě
olanzapinem zapadá do kontextu narůstajícího počtu kazuistik v literatuře
(Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008). U čtyř
z popsaných pacientů se TEN vyskytla v prvních šesti měsících od nasazení olanzapinu. V literatuře je uváděno nejvyšší riziko v prvních 3 měsících
léčby antipsychotiky (Hägg a Spigset, 2002). U všech nemocných jsme nalezli klinické a laboratorní rizikové faktory TEN. V případě 1 (tabulka 31)
mohla být druhá žilní trombóza indukována kombinací hyperhomocysteinemie s vysokou hladinou F VIII. Olanzapin lze považovat za precipitující
faktor pro vznik TEN. Možnými mechanismy v případě olanzapinu mohou
být sedace, nárůst hmotnosti, vysoká afinita k 5-HT2A receptorům zvyšující
srážlivost krve (Kamijo et al., 2003) nebo olanzapinem indukovaná produkce antikardiolipinových protilátek (Bhanji et al., 2005). Omezením naší práce je výběr pacientů pouze z jedné nemocnice v Hradci Králové. Na jiných
místech či u jiných etnických skupin se jistě mohou demografická, klinická
i laboratorní data u nemocných léčených olanzapinem lišit. Relativně často
popisovaný výskyt TEN při léčbě olanzapinem může být také zkreslen vysokým počtem nemocných léčených tímto vysoce účinným preparátem.
93
6. Biologické mechanismy vzniku žilní
tromboembolické nemoci při léčbě
antipsychotiky
Tromboembolická nemoc je multifaktoriální onemocnění. Vliv rizikových
faktorů, včetně léčby antipsychotiky, v etiopatogenezi TEN u psychiatrických nemocných je vhodné hodnotit z pohledu Virchowovy triády (tabulka 33, obrázek 3). Možné biologické mechanismy uplatňující se v etiopatogenezi TEN při léčbě antipsychotiky ukazuje obrázek 10.
Tab. 33 Virchovowa triáda (podle Virchow, 1856)
1.
Porušení cévní stěny
2.
Aktivace koagulace
3.
Žilní stáza
Poškození cévní stěny se většinou u psychiatrických nemocných, pokud
nejsou krátce po operaci nebo úrazu, neuplatňuje. Výjimkou je poranění či
zhmoždění končetin, ke kterému může dojít při fyzickém omezení. Samotné
stlačení s následkem okluze žil při kurtaci je rizikem. Pomocí měření paraObr. 10 Možné mechanismy uplatňující se v etiopatogenezi TEN
u pacientů léčených antipsychotiky
94
metrů fibrinolýzy byla prokázána zvýšená aktivace krevního srážení při stlačení končetiny manžetou tonometru (Lacroix et al., 1996).
Častěji se uplatňuje žilní stáza. Životní styl pacientů dlouhodobě léčených antipsychotiky je charakterizován nedostatkem pohybu, špatnou životosprávou a nárůstem tělesné hmotnosti. Již samotná hospitalizace a s ní
spojená různá míra imobilizace je rizikovým faktorem TEN. Antipsychotika a nezřídka současně podávané benzodiazepiny způsobují sedaci a dochází
k celkové redukci pohybu, což přispívá k žilní stáze. S nejvyšší mírou sedace
je spojena léčba nízkopotentními APG a klozapinem (Stahl et al., 2009).
Třetím faktorem trombogeneze jsou abnormality koagulačních dějů
(aktivace koagulace). V této oblasti došlo v posledních letech k významnému posunu ve znalostech.
Samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy je spojena
se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu. Poslední observační studie
a pitevní studie ukazují na relativně vysokou incidenci plicní embolie mezi
pacienty se schizofrenií a dalšími psychotickými poruchami. Na druhé straně
tyto práce obsahovaly málo nebo žádné informace o současné léčbě antipsychotiky (Hägg a Spigset, 2002). McCall et al. (1995) publikovali 22 případů
plicní embolie u pacientů s katatonním syndromem a předpokládali, že určité podtypy schizofrenie mohou znamenat vyšší riziko TEN. Šest pacientů s plicní embolií užívalo fenothiaziny. V další studii byly popsány fatální
případy TEN u pěti žen při akutní exacerbaci schizofrenního onemocnění
bez dalších přidružených komorbidit. Užívaná antipsychotická léčba nebyla
sledována. V akutní fázi psychotického onemocnění dochází ke zvýšenému
uvolňování adrenalinu, který také stimuluje agregaci destiček (Hindersin et
al., 1984; Lazarus, 2001). V dánské práci, která vycházela z rozsáhlého registru psychiatrických nemocných (téměř 26 000 pacientů), byla vyšší incidence plicní embolie u nemocných s bipolární afektivní poruchou, a to zejména
u mužů. Naopak vyšší incidence plicní embolie byla nalezena u žen s diagnózou schizofrenie (Strudsholm et al., 2005).
Významnou roli hraje také imobilizace v důsledku fyzického omezení
(McCall et al., 1995; Hem et al., 2001). Alarmující skutečností vyplývající
z kazuistických sdělení je postižení převážně mladých jedinců po nepříliš
dlouhé době znehybnění. Základním etiologickým faktorem je v těchto
případech omezená hybnost spojená s žilní stázou. Protrombogenně působí i poranění končetiny při fyzickém omezení či stlačení končetiny kurty.
Vedle TEN mohou být příčinou smrti při fyzickém omezení asfyxie nebo
kardiální obtíže (Lazarus, 2001). Může dojít k aspiraci nebo tupému poranění hrudníku. Negativní vliv mají katecholaminy vyplavené při stresu
95
během fyzického omezení. Rizikem jsou také další stavy spojené s imobilizací – katatonie, stupor a neuroleptický maligní syndrom (Van Harten et
al., 1995; Hem et al., 2001).
Některá psychofarmaka jsou spojena se zvýšenou hladinou antifosfolipidových protilátek (APA), které mají protrombogenní vliv. Patří mezi ně
zejména první generace antipsychotik zastoupená nejvíce chlorpromazinem
(Schwartz et al., 1998; Lillicrap et al., 1998; Canoso a de Oliveira, 1988;
Canoso et al., 1990; Metzer et al., 1994) a klozapin (Hägg et al., 2000;
Davis et al., 1994, Malý et al., 2005, Kanjolia et al., 1997). Na druhou stranu se zvýšený titr protilátek objevuje u nemocných se schizofrenií již primárně. Práce Vargase-Alacrona et al. (1997) hodnotila výskyt antifosfolipidových protilátek a HLA-DR7 antigenu u 93 nemocných léčených chlorpromazinem. U 41 pacientů byla zjištěna pozitivita protilátky typu lupus
anticoagulans (LA). HLA-DR7 antigen byl signifikantně častěji přítomen
u LA pozitivních nemocných ve srovnání se zdravými kontrolami nebo LA
negativními nemocnými. Uvedený antigen zřejmě hraje roli v produkci APA
u nemocných léčených chlorpromazinem. Firer et al. (1994) zjistili zvýšený
výskyt antikardiolipinových protilátek (ACLA) IgG ve skupině nemocných
schizofrenií i jejich příbuzných ve srovnání s kontrolním souborem zdravých
dobrovolníků. ACLA IgM byly signifikantně více zastoupeny u nemocných.
V 75 % rodin měl nejméně jeden člen pozitivní ACLA a stejný nález byl
většinou také u nemocného příbuzného. Vysoká prevalence autoprotilátek (APA, antinukleární protilátky nebo revmatoidní faktor) byla prokázána u 70 % jedinců ze souboru 184 mužů léčených neuroleptiky (Canoso et
al., 1990). Chengappa et al. (1991) a Schwartz et al. (1998) prokázali vyšší prevalenci APA (kolem 30 %) u pacientů se schizofrenií. Antipsychotická terapie primárně zvýšený titr APA ještě elevuje. Tím roste riziko vzniku
tromboembolických komplikací. V recentní práci Shena et al. (2009) byla
prokázána závislost mezi sérovými hladinami klozapinu a zvýšeným titrem
APA u pacientů se schizofrenií. Rovněž terapie risperidonem u schizofreniků byla spojena s vyšším výskytem APA ve srovnání s běžnou populací
(Schwartz et al., 2009). V této práci autoři analyzovali soubor 30 pacientů
po dobu tří let. Dvacet procent mělo pozitivní APA, z toho 5 nemocných
(16,7 %) pozitivitu protilátek lupus anticoagulans. Tři pacienti (10 %) měli
vysoké titry antikardiolipinových protilátek a dva nemocní obojí. V případě APA se předpokládá nutnost souběhu dvou faktorů. Prvním je přítomnost APA v oběhu a druhým nějaký lokální trombogenní spouštěč. Pacienti
s psychózou se zvýšeným titrem APA (tedy 1/3 nemocných) mají vyšší riziko
úmrtí z kardiovaskulárních a respiračních příčin při podávání antipsychotik
nebo při fyzickém omezení (Leuci et al., 2007). Halaceva se spolupracovníky
96
(2009) uvádějí zvýšení titru antikardiolipinových protilátek u schizofreniků
před zahájením a po zahájení léčby antipsychotiky, ale bez vazby na psychotické symptomy a zahájenou léčbu.
Při léčbě antipsychotiky, zejména fenothiaziny, dochází ke zvýšené agregaci destiček (Hägg a Spigset, 2002, Boulin et al., 1978). Serotonin je zapojen do primární hemostázy. Zvýšená agregace destiček indukovaná serotoninem byla popsána při léčbě fenothiaziny. Velká afinita klozapinu a risperidonu
k 5-HT2A receptorům může být příčinou 5-HT2A indukované zvýšené agregace destiček (Kamijo et al., 2003). Při depresi, která je u schizofrenie často
přítomna, dochází ke změnám v serotoninovém metabolismu nejen v neuronech, ale také periferně na trombocytech. Dalším faktorem podporujícím
krevní srážlivost může být zvýšená sekrece adrenalinu v akutním psychotickém stavu (Lazarus, 2001). Pro toto tvrzení ale chybějí experimentální data.
U klozapinu byl prokázán vliv na zvýšenou přilnavost (adhezi) trombocytů (Axelsson et al., 2007). Ve druhé in vitro studii nebyl prokázán přímý
efekt risperidonu na aktivitu krevních destiček nebo plazmatické koagulace
(De Clerck et al., 2004).
Vedle vlivu antifosfolipidových protilátek a aktivace destiček se uvažuje
také o faktoru hyperprolaktinemie. Zvýšení hladiny prolaktinu se objevuje
zejména při léčbě klasickými neuroleptiky, ale i při léčbě antipsychotiky druhé generace (Halbreich et al., 2003). Například risperidonem indukovaná hyperprolaktinemie dosahuje úrovně srovnatelné s léčbou klasickými preparáty.
Hladinu prolaktinu dlouhodobě rovněž zvyšuje amisulprid. Přechodná elevace
může být spojena s léčbou olanzapinem, zotepinem a ziprasidonem. Quetiapin
a aripiprazol prolaktinemii nezvyšují (Stahl et al., 2005; Švestka et al., 2007).
Metabolické příznaky antipsychotik jako nárůst tělesné hmotnosti nebo
hyperleptinemie jsou rizikovými faktory TEN a zasahují do koagulačních
a fibrinolytických dějů (Dunn a Grant, 2005). Obezita a metabolický syndrom se vyskytují u nemocných se schizofrenií častěji než u obecné populace
(Newcomer, 2007). Obezita (BMI  30) je spojena s dvojnásobným zvýšením výskytu žilní trombózy. Obézní jedinci mají vyšší hladinu faktoru VIII
a IX (Abdollahi et al., 2003). Trombofilní stav způsobuje také snížení fibrinolytické aktivity i kapacity. Abdominální obezita je spojena s působením
hormonálně aktivních působců a vede k prokoagulačnímu a prozánětlivému
stavu s rizikem vzniku trombózy (Phillips a Prins, 2008). S nárůstem hmotnosti a metabolickými abnormalitami se setkáváme nejčastěji při podávání
klozapinu a olanzapinu (Melkersson a Dahl, 2004; Allison et al., 1999).
Také užívání dalších antipsychotik druhé generace, quetiapinu, risperidonu a zotepinu, může být spojeno s různě významným zvýšením hmotnosti
(Stahl et al., 2005; Newcomer, 2007).
97
V recentní práci byly popisovány významně zvýšené hodnoty hsCRP krátce po zahájení terapie klozapinem, které se ale u pacientů užívajících klozapin déle než rok nelišily od kontrol (Löffler et al., 2010).
Některé studie popisují hyperhomocysteinemii u nemocných schizofrenií (Applebaum et al., 2004; Henderson et al., 2006; Haidemenos et al.,
2007). Jiné práce uvádějí, že vyšší hladiny homocysteinu souvisí spíše s psychiatrickou chorobou jako takovou v kombinaci se špatnými dietními návyky, kouřením cigaret a nadměrným pitím černé kávy a čaje nežli s medikací antipsychotiky (Schneede et al., 2000; Reif et al., 2003). Někteří autoři
zvýšení hladin homocysteinu u schizofreniků popírají (Levine et al., 2005).
Mírná hyperhomocysteinemie s hladinou převyšující 18,5 mol/l je spojena
s 2–2,5násobným zvýšením rizika žilní trombózy a 34násobným zvýšením
rizika při hodnotách nad 20 mol/l (Oger et al., 2007). Obrázek 11 a tabulka 34 uvádějí možné biologické mechanismy antipsychotik ve vztahu k žilní
trombóze a plicní embolii.
Tab. 34 Možné protrombogenní mechanismy při léčbě vybranými
antipsychotiky (podle Masopust et al., 2008)
Antipsychotika
Mechanismy
Fenothiaziny
sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2 receptorů, nárůst
hmotnosti, hyperprolaktinemie
Klozapin
sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst
hmotnosti, metabolické příznaky
Risperidon
blokáda 5-HT2A receptorů, hyperprolaktinemie, APA, nárůst
hmotnosti (?)
Olanzapin
blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické
příznaky, APA, sedace (?)
APA – antifosfolipidové protilátky
Obr. 11 Možné biologické mechanismy antipsychotik ve vztahu k žilní
tromboembolické nemoci
ACLA – antikardiolipinové protilátky, ß2-GP I – protilátky proti ß2-glykoproteinu I
98
99
RIZIKO ŽILNÍ TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI U HOSPITALIZOVANÝCH PSYCHIATRICKÝCH PACIENTŮ
VI
Riziko žilní tromboembolické
nemoci u hospitalizovaných
psychiatrických pacientů
1. Úvod do problematiky
Prolongovaná hospitalizace podle Leiden Thrombophilia Study zvyšuje riziko TEN více než 11krát (Rosendaal, 1999). Pacienti se závažnými duševními poruchami bývají hospitalizováni často, opakovaně, dlouhodobě a někdy
i trvale. Již tato skutečnost je predisponuje k vyššímu riziku TEN.
Lazarus (2001) popsal případ 37letého muže, který po osmi dnech znehybnění na lůžku při terapii olanzapinem, haloperidolem, valproátem
a benztropinem prodělal fatální oboustrannou plicní embolii. V dalším
sdělení (Hem et al., 2001) jsou zaznamenány dva případy TEN v souvislosti s prolongovaným fyzickým omezením. U 29leté ženy s chronickou
paranoidní schizofrenií a obezitou prokázali žilní trombózu a plicní embolii po třech dnech imobilizace při léčbě antipsychotiky první generace. Ve druhém případě se jednalo o 59letého muže s bipolární poruchou,
který náhle zemřel po 38 hodinách fyzického omezení na masivní plicní
embolii při trombóze stehenní žíly, navíc ve spojení s čerstvým infarktem
myokardu. Byl léčen haloperidolem a klonazepamem. U obou osob nebyly
přítomny žádné další významné rizikové faktory pro TEN. V jiném kazuistickém sdělení byl popsán případ 46letého obézního muže se schizofrenií,
který zemřel náhle na plicní embolii po šesti dnech omezení na lůžku. Pacient užíval řadu antipsychotik (risperidon, zucklopentixol a biperiden),
diazepam, a navíc byl dehydratovaný (Nielsen, 2005). Laursen et al. (2005)
dokumentovali výskyt oboustranné žilní trombózy u mladého, 27letého,
pacienta léčeného trojkombinací antipsychotik po 13denním fyzickém
omezení. Rizikové faktory TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů jsou shrnuty v tabulce 35.
100
Tab. 35 Rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci
u hospitalizovaných psychiatrických pacientů
Dlouhodobá hospitalizace
Imobilizace v důsledku fyzického omezení
Katatonní stavy, stupor, neuroleptický maligní syndrom
Celkové omezení pohybu
Dehydratace
Obezita
Tlumivá farmakoterapie (benzodiazepiny)
Podávání antipsychotik
Hyperprolaktinemie
Hyperhomocysteinemie
Diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy
Jedná se o rizikovou skupinu nemocných z hlediska TEN a na psychiatrických odděleních občas dochází k úmrtí mladých lidí na plicní embolii,
aniž by byly identifikovány známé rizikové faktory TEN. Případy známe
z vlastní praxe i z literatury (Laursen et al., 2005; Hem et al., 2001; Ramirez et al., 2001; Lazarus, 2001). Přes uvedené skutečnosti jsme zjistili,
že v psychiatrii dosud neexistuje vodítko pro tromboprofylaxi a prevence
TEN je zanedbávána. Z tohoto důvodu jsme vodítko pro stanovení rizika
a prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů vytvořili (viz
dále). Scházejí data o vztahu fyzického omezení a TEN z prospektivních
studií.
2. Problémy v diagnostice žilní tromboembolické
nemoci u psychiatrických pacientů
Incidence TEN při léčbě antipsychotiky ve velkých studiích, které získávaly
data z národních databází (Zornberg a Jick, 2000; Hägg et al., 2000; Liperoti et al., 2005; Ray et al., 2002), může být falešně nízká. Menší případové
studie a práce z autopsií ukazují, že výskyt TEN u psychiatrických nemocných a užívajících AP je mnohem větší (Meier-Ewert et al., 1967; Thomassen et al., 2001; Kamijo et al., 2003; Hamanaka et al., 2004). Diagnostika
TEN bývá u psychiatrických nemocných obtížná v důsledku sedace i imobilizace nebo pro nespolupráci. Řada nemocných odmítá vyšetření nebo pravidelné kontroly u lékaře nepsychiatra včetně praktických lékařů. Nemocným
101
Skóre 2 body
Skóre 1 bod
TEN v psychiatrii není obecně znám. Na podkladě dat z prevence TEN
u nechirurgických i chirurgických nemocných (Lapostolle et al., 2001, Cesarone et al., 2002; Geerts et al., 2004; Cohen et al., 2005) jsme analogicky
tento algoritmus vytvořili. Skórovací systém (tabulka 36) obsahuje obecné
významné rizikové faktory TEN (anamnéza TEN, malignita, akutní infekce, věk) a dále markery (imobilizace včetně fyzického omezení a katatonie,
hormonální terapie, dehydratace, obezita, medikace antipsychotiky, trombofilie, žilní insuficience s varixy), které se mohou na patogenezi žilní trombózy u hospitalizovaných psychiatrických nemocných podílet. Vodítko pro
prevenci jsme posléze upravili a zjednodušili po jeho vyzkoušení v praxi
v podmínkách FN v Hradci Králové (viz kapitola 4).
Podle zhodnoceného rizika, rozděleného do dvou stupňů, byly podobně
jako v obecné chirurgii a interně (Geerts et al., 2008) navrženy možnosti
prevence a farmakologické profylaxe TEN u hospitalizovaných psychiatrických nemocných s omezenou hybností (tabulka 37). Omezená hybnost (redukovaná mobilita) byla definována jako neschopnost ujít alespoň 10 metrů
v 7–14 dnech od přijetí (Cohen et al., 2005).
Osobní anamnéza TEN (HŽT/PE)
Imobilizace (paralýza končetiny,
fyzické omezení  8 h, katatonie)
Tab. 37 Možnosti prevence TEN podle stupně rizika
Malignita (aktivní/léčená)
Hormonální terapie (HAK, HST)
Nízké riziko ≤ 3 body Střední až vysoké riziko  4 body
Věk  75 let
Obezita (BMI  30)
Pravidelné cvičení dolních končetin
Dostatečná hydratace
Kompresivní antitrombotické punčochy
schizofrenií je v ordinacích praktických lékařů prováděno méně vyšetření
a odběrů než ostatní populaci. Je tedy více důvodů, proč může TEN zůstat
nepoznána s možnými fatálními následky při plicní embolii.
3. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní
tromboembolické nemoci u hospitalizovaných
psychiatrických pacientů
Na základě uvedených skutečností se domníváme, že je třeba se zabývat otázkou prevence a možnostmi tromboprofylaxe TEN u hospitalizovaných psychiatrických nemocných s omezenou hybností. Postup provádění prevence
Tab. 36 Skóre rizikových faktorů TEN u hospitalizovaných
psychiatrických nemocných s omezenou hybností
Akutní infekce (závažné infekce/sepse)
nebo akutní respirační onemocnění (včetně Věk 60–74 let
exacerbace chronického onemocnění)
Varixy/žilní insuficience*
Dehydratace**
Trombofilie (laboratorně)***
Léčba antipsychotiky
BMI – body mass index, HAK – hormonální antikoncepce, HST – hormonální
substituční terapie, HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolie, TEN – žilní
tromboembolická nemoc
* kmenové varixy v povodí velké a malé safény, otoky a hyperpigmentace
** dehydratace je definována jako klinicky významný úbytek tělních tekutin (za závažnou je považována ztráta > 1;0 %), např. při průjmu, hypertermii, zvracení, popáleninách, gastroenteritidě, malnutrici s elektrolytovou dysbalancí, výrazné hyperglykemii
při diabetu atd.
*** mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu 20210 G/A, deficit antitrombinu,
deficit proteinu C nebo proteinu S, antifosfolipidový syndrom, hyperhomocysteinemie, vysoká koncentrace faktoru VIII, dysfibrinogenemie
102
Bez farmakoprofylaxe
LMWH 1 denně s. c. (enoxaparin 40 mg, nadroparin
0,4 ml, dalteparin 5000 U, bemiparin 2500 U) nebo
UFH 5000 U à 8 h s. c. do plné mobilizace
LMWH – nízkomolekulární heparin, U – mezinárodní jednotka, UFH – nefrakcionovaný heparin, s. c. – podkožní podání
Antikoagulační profylaxi nízkomolekulárním heparinem nebo nefrakcionovaným heparinem lze podávat, pokud nejsou závažné kontraindikace uváděné v tabulce 38.
103
Tab. 38 Kontraindikace antikoagulační terapie heparinem
(LMWH nebo UFH)
heparinem indukovaná trombocytopenie
hypersenzitivita na LMWH (UFH)
krvácivý stav
aktivní vředová choroba nebo jiné organické poškození s rizikem krvácení
hemoragická cévní mozková příhoda
závažné jaterní onemocnění s koagulopatií (INR  1,5)
trombocytopenie
LMWH – nízkomolekulární heparin, UFH – nefrakcionovaný heparin, INR – International Normalized Ratio
Opatrnosti při léčbě hepariny je třeba u kombinované protidestičkové léčby, pokud je přítomna závažná ledvinná nedostatečnost (clearance kreatininu < 30 ml/min), při nekontrolované arteriální hypertenzi (TK > 180/110
mmHg) a pokud je hmotnost nemocného nižší než 40 kg. Při závažné ledvinné nedostatečnosti se dávky heparinů, po konzultaci s hematologem, mohou monitorovat pomocí hladiny anti-Xa v plazmě. Pokud není LMWH
dostupný, lze provádět profylaxi retardovaným nefrakcionovaným heparinem s. c. 2–3 denně (Heparin forte Léčiva inj.). LMWH má lepší bezpečnostní profil a jednodušší dávkování.
Je zřejmé, že riziko patologického krevního srážení u psychiatrických nemocných, zejména léčených antipsychotiky, existuje, není však velké. TEN
je multifaktoriální onemocnění, na jehož vzniku se jistě uplatňuje více faktorů a mechanismů. Diagnostika bývá u psychiatrických nemocných vzhledem
k jejich základní chorobě obtížná. TEN může být proto nepoznána s fatálními následky při plicní embolii.
Prevence žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických nemocných se opírá více o klinickou zkušenost než o studiemi důsledně ověřené důkazy. Pro využití v praxi se dají přenést doporučení z prevence TEN u interních a chirurgických nemocných se zaměřením na specifické rizikové faktory, které hospitalizace u psychiatrických nemocných
přináší.
4. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní
tromboembolické nemoci u hospitalizovaných
psychiatrických pacientů – vlastní zkušenosti
z praxe
Prospektivně jsme sledovali pacienty hospitalizované na akutním příjmovém oddělení Psychiatrické kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, s omezenou hybností po dobu minimálně 8 hodin,
od 1. 1. 2007 do 31. 10. 2009. Nemocní byli léčeni standardním způsobem. Zaznamenávali jsme základní demografické údaje, důvod imobilizace,
způsob fyzického omezení, antipsychotickou medikaci, přídatnou medikaci
benzodiazepiny, výskyt TEN a somatických komplikací v souvislosti s fyzickým omezením. Skutečně provedená prevence TEN v naturalistických podmínkách byla u každého případu porovnána s doporučeným postupem podle vodítka pro tromboprofylaxi. Na základě klinických zkušeností a nových
dat z literatury jsme provedli úpravu vodítka. Zejména jsme podle skórovací
tabulky (tabulka 36) snížili počet stupňů rizika TEN ze tří na dva, protože
většina pacientů byla ve středním a vysokém riziku TEN podle původního
schématu (obrázek 13). Ten rozlišoval stupeň rizika TEN na nízký (skóre
< 3), střední (skóre 4–7) a vysoký (skóre > 8). Dále jsme odstranili faktor
věku pro zařazení pacientů do možnosti prevence TEN.
Sledovaný soubor tvořilo 44 nemocných (ženy n = 9) (tabulka 39). Důvodem imobilizace bylo převážně fyzické omezení v lůžku z důvodu neklidu
a agresivity. Ve dvou případech byla omezená hybnost projevem disociativní
poruchy motoriky (obrázek 12). Čtyři nemocní byli fyzicky omezeni opakovaně v průběhu jedné hospitalizace. Kromě demografických údajů, diagnózy k imobilizaci byly sledovány převážně rizikové faktory TEN, délka imobilizace, podávaná antipsychotika, stupně prevence TEN podle skóre rizika
a aplikované způsoby prevence TEN.
Tab. 39 Charakteristika souboru
Počet hodnocených Průměr (SD) Medián Rozmezí
Věk (roky)
44
45,4 (25)
44
18–84
Hmotnost (kg)
42
75,7 (14,1)
76,0
47,0–110,0
BMI
41
24,5 (4,7)
25,2
17,4–32,2
Délka nepřetržité
imobilizace (hodiny)
44
44 (150,1)
11,0
8,0–888,0
SD – směrodatná odchylka, BMI – body mass index
104
105
Obr. 12 Diagnostické složení souboru – kategorie podle MKN-10
G2; 2 %
G3; 2 %
F7; 2 %
F6; 7 %
F0; 27 %
F4; 5 %
Výsledky
Výskyt sledovaných rizikových faktorů TEN uvádí tabulka 41. Překvapivým
zjištěním je vysoké procento dehydratace a i přes nízký věk souboru výskyt
aktivního nebo léčeného nádorového onemocnění. Očekávatelně je vysoký
podíl užití antipsychotické léčby a na druhé straně je nevelké procento obézních jedinců.
Tab. 41 Výskyt jednotlivých rizikových faktorů TEN ve sledovaném
souboru
F3; 11 %
Rizikový faktor
F1; 20 %
F2; 23 %
Počet případů
Operace v nedávné anamnéze
1 (2 %)
Osobní anamnéza TEN
2 (5 %)
Malignita
4 (9 %)
Hormonální terapie
0 (0 %)
Dehydratace
13 (30 %)
F0 – organické duševní poruchy, F1 – duševní poruchy a poruchy chování vyvolané
účinkem psychoaktivních látek, F2 – schizofrenie, schizoformní poruchy a poruchy
s bludy, F3 – poruchy nálady, F4 – neurotické poruchy, poruchy vyvolané stresem
a somatoformní poruchy, F6 – poruchy osobnosti a chování u dospělých, F7 – mentální
retardace, G2 – extrapyramidové a pohybové poruchy, G3 – jiné degenerativní nemoci
nervové soustavy
BMI – body mass index, TEN – tromboembolická nemoc
U většiny nemocných (88,6 %; n = 39) byla podávána antipsychotika.
Nejčastěji byl použit levomepromazin (n = 18) v dávkách 50–550 mg denně, tiaprid (n = 14) v rozmezí denních dávek 400–2000 mg a haloperidol
(n = 14) v dávkách 3–17 mg denně. V několika případech nemocní dostávali olanzapin, quetiapin, zucklopentixol a risperidon. Antipsychotika byla často podávána v kombinaci (tabulka 40). Přídatná léčba benzodiazepiny byla
potřeba u 29 pacientů (66 %). Ve většině případů se jednalo o diazepam
v dávkách 10–100 mg denně.
Z celkového počtu mělo 21 pacientů nízký (1), 21 nemocných střední (2)
a dva vysoký (3) stupeň rizika vzniku TEN (obrázek 13).
Nízkomolekulární heparin byl podán ve 25 % případů (n = 11). Šesti pacientům byla poskytnuta kombinace všech čtyř forem prevence, 9 jich mělo
trojkombinaci a 11 nemocných dostalo dvě formy prevence TEN zároveň
(tabulka 42). U 24 pacientů (55 %) byla prevence TEN prováděna podle
stávajícího vodítka, ve 20 případech (45 %) postup neodpovídal našemu vytvořenému doporučení.
Obezita (BMI ≥ 30)
5 (12 %)
Antipsychotická léčba
39 (88,6 %)
Imobilizace ≥ 8 hodin
44 (100 %)
Tab. 40 Četnost užití antipsychotické medikace včetně kombinací
106
Počet podávaných
antipsychotik
Počet případů
0
1
2
3
5
19
19
3
107
Obr. 13 Rozložení stupně rizika TEN určeného ve sledovaném souboru
na základě přítomnosti rizikových faktorů – histogram
48 %
50 %
45 %
40 %
35 %
30 %
25 %
20 %
15 %
10 %
5%
0%
48 %
4%
stupeň rizika 1
stupeň rizika 2
stupeň rizika 3
1 – nízký stupeň rizika (skóre < 3), 2 – střední stupeň (skóre 4–7), 3 – vysoký stupeň
(skóre > 8)
Tab. 42 Prováděná prevence TEN ve sledovaném souboru
Počet
Jakákoliv forma prevence
32 (73 %)
Z toho poskytnutá forma prevence
108
Kompresivní punčochy
12 (27 %)
Hydratace
31 (70 %)
Cvičení
31 (70 %)
Farmakoprofylaxe
11 (25 %)
5. Možnosti prevence u hospitalizovaných
psychiatrických nemocných – diskuse k tématu
Tvorba vodítka pro tromboprofylaxi byla motivována snahou o snížení výskytu tromboembolické nemoci u psychiatrických hospitalizovaných nemocných s omezením hybnosti. Vycházeli jsme z dat o prevenci TEN u interních i chirurgických pacientů (Cohen et al., 2005). Jednalo se o první pokus
stanovit doporučení přímo pro pacienty s duševní poruchou. Navržená prevence je jednoduchá, prakticky využitelná, bezpečná a v našich podmínkách
finančně únosná. Určitou limitací prezentovaných výsledků je nedostatek
důkazů, ze kterých jsme vycházeli. Pro stanovení role samotné psychiatrické diagnózy scházejí relevantní data o prospektivním sledování výskytu TEN
u duševně nemocných lidí neléčených psychofarmaky ve srovnání s běžnou
populací stejného věku a pohlaví. Eticky neprůchodné je provést prospektivní randomizovanou, dvojitě slepou studii u nemocných schizofrenií léčených
antipsychotiky a bez medikace (Beauchamp a Childress, 2001). Tato data by
nám přiblížila roli antipsychotik v etiopatogenezi TEN. Dalším omezením
jsou možné kontraindikace podávání LMWH nebo UFH, zejména heparinem indukovaná trombocytopenie, krvácivý stav, vředová choroba nebo hemoragická cévní mozková příhoda (tabulka 38). Opatrnosti při léčbě heparinem je třeba u kombinované antitrombotické terapie, závažné renální insuficience a nekorigované arteriální hypertenze. Nízkomolekulární heparin má
lepší bezpečnostní profil a jednodušší dávkovací schéma než UFH (Harenberg et al., 1990). Podle údajů z roku 2006 byla cena jednoho hospitalizačního dne na jednotce intenzivní péče u pacienta s HŽT 1744 Kč a v případě
PE 2302 Kč. Jednodenní profylaxe LMWH byla vyčíslena na 81 Kč (Malý
et al., 2008).
Vytvořený algoritmus pro prevenci žilní TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů jsme ověřovali v praxi v rámci prospektivního dvouletého sledování. Potvrdilo se, že při nedostatku času a přemíře informací
a standardů je použitelné pouze jasně formulované, jednoduše strukturované a přehledné vodítko. Z toho jsme při jeho úpravách vycházeli. Vynechali jsme kritérium věku nad 40 let pro provádění prevence. Důkazy pro
prevenci byly získávány z velkých interních studií, do kterých byli zařazeni pacienti nad 40 let věku. Ukázalo se ale, že velká část psychiatrických nemocných s omezenou hybností je nižšího věku – v našem souboru 39 %
(n = 13). Z toho 5 pacientů mělo střední stupeň rizika (celkové skóre 4)
svědčící pro potřebu tromboprofylaxe. Také publikované kazuistiky (Hem et
al., 2001; Lazarus, 2001) vedle klinických zkušeností svědčí o tom, že i lidé
109
mezi 20. a 40. rokem věku mohou zemřít v důsledku plicní embolie při fyzickém omezení. Možnost podání mladším pacientům byla v původní verzi
vodítka ošetřena formulací „není evidence o prospěšnosti tromboprofylaxe,
lze ji individuálně doporučit (případ od případu)“. V běžné praxi při nutnosti
rychlého rozhodování mohou být nejasné formulace zavádějící. Také je třeba
vycházet z předpokladu, že větší chybou je prevenci neprovádět než provádět
„navíc“. Při potřebě farmakoprofylaxe jsme v konečném schématu ponechali
pouze možnost podání nízkomolekulárního heparinu. Důvodem je jeho lepší
bezpečnostní profil a nižší riziko krvácivých komplikací ve srovnání s UFH.
Pro použití na psychiatrickém oddělení je tedy vhodnější LMWH.
Při prospektivním sledování imobilizovaných pacientů jsme nezaznamenali žádné komplikace související s fyzickým omezením. Na akutním příjmovém oddělení Psychiatrické kliniky FN HK je používána fixace k lůžku
pomocí mechanických prostředků – ochranných pásů (kurtů). Při provádění
fyzického omezení jsou dodržovány základní principy pro používání omezovacích prostředků v psychiatrii (Baudiš et al., 2006) a vnitřní standardy
pro tyto situace. Střízlivé používání omezovacích prostředků, správně zvolená medikace, pečlivá ošetřovatelská péče a spolupráce s interním konziliářem jsou základem pro bezpečnost nemocných při fyzickém omezení.
Pouze u jednoho nemocného v našem souboru došlo k rozvoji hluboké žilní trombózy. Klinické známky HŽT (otok končetiny, bolest) již při přijetí
do nemocnice svědčily pro přítomnost trombózy již před fyzickým omezením. Nízký počet zaznamenaných tromboembolických komplikací odpovídá údajům v literatuře. Hem et al. (2001) zaznamenali dva případy TEN
u 200 fyzicky omezených pacientů během tří let. Na druhou stranu TEN
bývá psychiatry nedostatečně diagnostikována a případy úmrtí v důsledku
PE jsou jen zřídka publikovány. Obecně značná část TEN probíhá asymptomaticky (Widimský a Malý, 2005). Ze 142 úmrtí během fyzického omezení
bylo 33 % z důvodu asfyxie, 26 % z kardiální příčiny a pouze dva pacienti
zemřeli na TEN (Lazarus, 2001). Při absenci pitvy je vždy otázkou, kolik
z úmrtí připisovaných plicním a srdečním poruchám je na vrub plicní embolie. K embolizaci do plic dochází nezřídka krátce po ukončení imobilizace,
v době, kdy se pacient začíná pohybovat (Hem et al., 2001; Lazarus, 2001).
zou manická epizoda s psychotickými příznaky. Pacient nebyl dosud na psychiatrii léčen. V rodinné anamnéze měl otec mozkovou příhodu v 45 letech. S pacientem nebyl v době přijetí validní kontakt, byl agresivní, a proto
bylo nutné jej fyzicky omezit. Vzhledem k odmítání tekutin a potravy byla
nutná infuzní terapie. Pro neklid byla podávána antipsychotika chlorpromazin 100 mg na den a haloperidol 15 mg denně v kombinaci s diazepamem (40 mg na den). Laboratorně byla zjištěna elevace hodnot kreatininu
(179 μmol/l) a urey (8,9 mmol/l). Somatický stav nemocného vyjma obezity
byl fyziologický. Nutnost imobilizace trvala 20 hodin. Třetí den hospitalizace byl stav zlepšen, pacient byl klidný. Při koupeli měl náhle krátkodobou
poruchu vědomí (synkopa), začal udávat dušnost, krátce poté došlo zástavě
dechu a oběhu. Bezprostředně byla zahájena kardipulmonální resuscitace.
Nemocný byl neúspěšně resuscitován 60 minut a zemřel. Sekčně byla prokázána masivní plicní embolizace do obou větví plicnice a hluboká žilní trombóza levé dolní končetiny zasahující až do stehenní žíly.
K tomuto případu došlo ještě před zahájením sledování rizika a prevence
TEN. Pokud by byl použit stávající skórovací algoritmus, pak by tento nemocný „získal“ 4 body (po jednom bodu: obezita, imobilizace při fyzickém
omezení nad 8 hodin, dehydratace, terapie antipsychotiky). Podle stupně rizika, které bylo střední až vysoké (> 4 body), by mu kromě hydratace měla
být prováděna kompresivní terapie dolních končetin a aplikován v preventivní dávce LMWH.
6. Kazuistika z praxe
Pětapadesátiletý obézní (BMI 32,5) hypertonik, léčený betablokátorem a kyselinou acetylsalicylovou (100 mg), byl přijat na psychiatrickou kliniku
pro verbální a brachiální agresivitu vůči lidem i věcem se vstupní diagnó110
111
VLASTNÍ PROJEKT ANTRE (ANTIPSYCHOTIKA, TROMBÓZA, EMBOLIE)
VII
Vlastní projekt ANTRE
(ANtipsychotika, TRombóza,
Embolie)
Změny imunologických, koagulačních,
hemostatických a biochemických parametrů
ve vztahu k TEN při léčbě antipsychotiky
1. Představení projektu
a) Cíle a hypotézy
Cílem bylo prospektivní sledování pacientů s dosud neléčenou psychózou
ve srovnání se souborem zdravých dobrovolníků. Monitorovali jsme imunologické, hemostatické, koagulační a biochemické parametry před nasazením
antipsychotika a dále v průběhu léčby.
Ověřovali jsme tyto hypotézy:
1. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené parametry aktivace
koagulace a fibrinolýzy (D-dimery, F VIII: C) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky.
2. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené titry antifosfolipidových protilátek (APA) ACLA IgG/IgM a 2-GP I IgG/IgM ve srovnání se
zdravými dobrovolníky.
3. Nemocní s dosud neléčenou psychózou mají zvýšené hladiny markeru
aktivace trombocytů sP-selektinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
4. Při antipsychotické léčbě se uvedené parametry (D-dimery, APA, sP-selektin, F VIII: C) dále zvyšují.
112
b) Uspořádání studie
Projekt je realizován v uspořádání prospektivní kontrolované studie. Délka trvání základní části je tři měsíce, následuje follow-up do celkové doby
12 měsíců. Provedení studie bylo schváleno Etickou komisí Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové.
c) Soubor nemocných a metodika
Do studie byli zařazováni hospitalizovaní nemocní s akutní atakou psychózy
před započetím antipsychotické terapie, kteří splňovali vstupní kritéria, s účastí
ve studii souhlasili a podepsali informovaný souhlas. Kontrolní skupinu tvořili
zdraví dobrovolníci splňující kritéria, kteří podepsali informovaný souhlas.
Vstupní kritéria
 Podpis informovaného souhlasu nemocným
 Věk: 18–65 let
 Diagnóza: F20.x schizofrenie; F22.x trvalé poruchy s bludy; F23.2 akutní
schizoformní psychotická porucha; F25.x schizoafektivní porucha podle
kritérií 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10)
 Hospitalizace na Psychiatrické klinice Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice Hradec Králové nebo psychiatrickém oddělení Krajské nemocnice
Pardubice při vstupu do studie
 Pacienti dosud neléčení antipsychotikem, předchozí AP léčba je povolena
pouze v případě, že wash-out perioda trvala minimálně 1 měsíc a podávání
nebylo soustavné (tzn. nemocný neužíval v minulosti jakákoliv AP v součtu déle než 1 měsíc)
 Pacienti, u kterých je předpokládáno alespoň několikaměsíční kontinuální
podávání antipsychotické medikace
Vylučovací kritéria
 Závažné tělesné onemocnění
 Systémový lupus erythematodes nebo jiné autoimunitní onemocnění
 Trauma nebo operace v nedávné anamnéze (2 měsíce)
 Těhotenství, laktace
 Jakákoliv dlouhodobě podávaná medikace se známým vztahem k APS
 Prokázaný vrozený trombofilní stav
 Kontraindikace antipsychotické léčby
 Osobní anamnéza TEN
 Abúzus psychoaktivních látek
 Časná manifestace aterosklerózy do 50 let (ICHS – ischemická choroba
srdeční, CMP – cévní mozková příhoda, TIA – tranzitorní ischemická
ataka, ICHDK – ischemická choroba dolních končetin)
113
Zdraví dobrovolníci odpovídali pohlavím, věkem a BMI studované populaci. U nich ani v jejich rodině (rodiče, sourozenci, děti) se nevyskytla
cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, angina pectoris, žilní trombóza nebo plicní embolie. Jednalo se o nekuřáky. Neužívali pravidelně léky
(u žen včetně hormonální terapie). V posledních 3 týdnech před vyšetřením
nikdo neprodělal infekční onemocnění nebo operační zákrok. Vyloučena
byla závažná duševní porucha (schizofrenie, bipolární porucha) a/nebo užívání psychofarmak.
d) Průběh studie
Základní část studie zahrnovala dvě vizity (vstupní V1 a po 3 měsících antipsychotické léčby V2), které byly následovány vizitou 3, jež byla vždy
po jednom roce od vizity 1. Schéma vizity 1 bylo následující:
 Zhodnocení vstupních a vylučovacích kritérií
 Záznam anamnestických a demografických dat
 Záznam o podávané medikaci
 Fyzikální vyšetření: měření krevního tlaku a pulzu, vyšetření tělesné hmotnosti a stanovení BMI
 Somatické vyšetření a vyplnění dotazníku na přítomnost příznaků TEN:
asymetrické otoky dolních končetin ANO/NE
dušnost ANO/NE
bolest na hrudi ANO/NE
hemoptýza ANO/NE
synkopa ANO/NE
 Hodnocení psychopatologie posuzovacími stupnicemi CGI (Clinical
Global Impression) a PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale)
a funkčního stavu pomocí GAF (Global Assessment of Functioning)
 Odběr vzorků krve
 Vyšetření EKG
Vizita 2 a 3 probíhala totožným způsobem v ambulanci Psychiatrické
kliniky Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Navíc
byla použita Haywardova škála pro lékovou compliance, čtyřstupňová sebeposuzovací stupnice adherence, dotazník subjektivního prožívání léčby
SWN a postojů k léčbě DAI-10. Byla stanovena přítomnost či nepřítomnost symptomatické remise podle kritérií na základě konsenzu odborníků
(Andreasen et al., 2005). Zdraví dobrovolníci byli vyšetřeni jednorázově
114
podle uvedeného schématu, pouze bez použití posuzovacích stupnic a vyšetření EKG.
Po ranním odběru vzorků krve následovalo vyšetření tělesného stavu, fyzikální vyšetření a EKG. Vizita byla zakončena vyplněním dotazníků a hodnocením pomocí posuzovacích stupnic psychiatrem.
e) Vyšetřovací metody
 Posuzovací stupnice
Psychopatologie u nemocných byla hodnocena stupnicemi PANSS a CGI,
funkční stav pomocí škály GAF.
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale (Kay et al., 1987)
je škála pro hodnocení příznaků schizofrenního onemocnění s bodovým
rozpětím skórování v jednotlivých položkách 1–7 (hodnota 7 je nejzávažnější). Hodnotili jsme PANSS – celkové skóre, PANSS – subskóre škály
pozitivních příznaků (7 položek), PANSS – subskóre škály negativních
příznaků (7 položek) a PANSS – subskóre škály obecné psychopatologie
(16 položek).
Stupnice CGI – Clinical Global Impression (Guy, 1976) hodnotí celkový
klinický dojem s bodovým rozpětím skórování v jednotlivých položkách 1–7
(hodnota 7 znamená extrémně vyjádřené příznaky nemoci). Použili jsme
CGI-S – Clinical Global Impression-Severity (závažnost) a při vizitě 2 také
CGI-I – Clinical Global Impression-Improvement (zlepšení).
Škála GAF – Global Assessment of Functioning (Endicott et al., 1976)
stručně hodnotí symptomy a celkovou způsobilost. Lékař posuzuje stav
v rozmezí 0–100 bodů (hodnota 100 znamená nejlepší možný výsledek).
Subjektivní spokojenost s léčbou byla měřena zkrácenou 20položkovou
verzí dotazníku SWN (Subjective Well-being Neuroleptics scale) (Naber,
1995; Masopust et al., 2009b). Hodnocení se vztahuje k poslednímu týdnu. Označí se odpověď nejvíce vystihující současný stav na šestibodové
stupnici – od „vůbec ne“ po „úplně“. Postoje k farmakologické léčbě jsme
zjišťovali pomocí zkrácené 10položkové verze dotazníku DAI (Drug Attitude Inventory) (Hogan et al., 1983; Hogan a Awad, 1992; Masopust et
al., 2009).
Spolupráci při léčbě jsme hodnotili na základě Haywardovy škály lékové
compliance (Hayward et al., 1995) v rozmezí 1–7 bodů (hodnota 7 vyjadřuje nejvyšší míru compliance).
 Laboratorní vyšetření
Pacientům a zdravým dobrovolníkům byl ráno mezi 7. a 9. hodinou
po 12hodinovém lačnění proveden odběr žilní krve k laboratornímu vyšetře115
ní. Vzorky byly ihned dopraveny do laboratoří oddělení klinické hematologie (OKH), Ústavu klinické imunologie a alergologie (ÚKIA) a Ústavu klinické biochemie a diagnostiky (ÚKBD) Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Sledované laboratorní parametry s použitými vyšetřovacími metodami
jsou uvedeny v tabulce 43.
Tab. 43 Laboratorní vyšetření – sledované parametry s popisem metody,
jednotek a rozmezí
Laboratorní ukazatel
(místo zpracování)
Popis
D-dimery
(OKH)
STA Lia-test® D-DI, Diagnostica Stago; jednotky:
mg/l; normální hodnoty: < 0,5 mg/l
Autoprotilátky proti
fosfolipidům IgG a IgM
(ACLA, 2-GP I)
(ÚKIA)
technika ELISA s použitím souprav Thrombo Combo
IgG/IgM, Orgentec (Německo); jednotky: U/ml;
normální hodnoty: <10 U/ml)
sP-selektin
(ÚKIA)
technika ELISA, R&D systems (USA); jednotky:
ng/ml; normální hodnoty: průměr: 82 ng/ml,
směrodatná odchylka 31 ng/ml
hsCRP
(ÚKIA)
imunonefelometrické stanovení na analyzátoru
Immage 800, Beckman (USA), pomocí reagencií
stejného výrobce; jednotky: mg/l; normální hodnoty:
méně než 5 mg/l
Hladina prolaktinu
(ÚKBD)
imunochemické stanovení na přístroji Immulite 2000,
DPC (Siemens); jednotky: mU/l; referenční meze –
muži: 53–360, ženy: 65–425 mUI/l
F VIII: C
(OKH)
deficitní plazma na F VIII: DG-F VIII, Grifols; APTT
reagencie: C. K. PREST, Diagnostica Stago; jednotky:
v procentech aktivity faktoru; normální rozmezí:
50–150 %
ACLA – antikardiolipinové protilátky, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I,
ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (enzymová imunoanalýza na imunosorbentech), hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C – koagulační aktivita
faktoru VIII, LIA – Latex Immuno Assay, OKH – oddělení klinické hematologie,
ÚKBD – Ústav klinické biochemie a diagnostiky, ÚKIA – Ústav klinické imunologie
a alergologie (vše Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové)
116
f ) Statistická analýza
Získávána byla následující data:
 Skupina nemocných (data sbírána při první a druhé vizitě): věk,
pohlaví, diagnóza, tělesná hmotnost, BMI, medikace, délka trvání
onemocnění, skóre posuzovacích stupnic PANSS, CGI, GAF, SWN,
DAI-10, Haywardova škála lékové compliance a laboratorní parametry
– D-dimery, sP-selektin, APA (ACLA IgG a IgM, 2-GP I IgG a IgM),
prolaktin, hsCRP, F VIII: C.
 Kontrolní skupina zdravých dobrovolníků: věk, pohlaví, tělesná hmotnost, BMI a laboratorní parametry – D-dimery, sP-selektin, APA
(ACLA IgG a IgM, 2-GP I IgG a IgM), prolaktin, hsCRP, F VIII: C.
Deskriptivní statistika (průměr, směrodatná odchylka, medián, rozpětí
hodnot, hranice spodního a horního kvartilu) byla vypočítána jak pro oba
soubory dat, tak i pro jednotlivé vizity. Z důvodu malého množství zkoumaných subjektů, častého nenormálního rozdělení dat a ordinálního charakteru některých proměnných byly používány neparametrické metody. Jako
míra centrální tendence se používal medián. Pro stanovení rozdílů mezi mediány skupin pacientů a kontrolní skupiny se počítal Mannův-Whitneyův
U test, případně Kolmogorovův-Smirnovův test při zahrnutí rozdílu v distribuční funkci. Vizualizace rozdílů byla provedena pomocí krabičkových grafů a histogramů s proloženou očekávanou funkcí normálního rozdělení. Pro
stanovení rozdílů mezi mediány jednotlivých vizit byla používána Friedmanova ANOVA a Wilcoxonův párový test. Zvolená hladina významnosti pro
všechny testy byla  = 0,05.
2. Výsledky
Do studie bylo zařazeno 25 nemocných (ženy n = 11) s dosud neléčenou
psychózou. Zdraví dobrovolníci odpovídali studovaným nemocným věkem
a pohlavím. Demografické charakteristiky všech vyšetřených jsou uvedeny
v tabulce 44. Většina (n = 19) nemocných měla při vstupu do studie diagnózu F20 schizofrenie.
117
Tab. 44 Demografické ukazatele studované a kontrolní skupiny
Nemocní (n = 25)
(ženy n = 11)
Zdraví dobrovolníci
(n = 25)
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
p (test)
Věk (roky)
29,1
(8,3)
28
18–52
29,3
(8,3)
28
19–53
Hmotnost
(kg)
69,5
(14,7)
70
39–102
72,4
(12,7)
67
55–101 NS (KW-H)
BMI
23,6
(4,7)
16,2–39,8
23,5
(2,6)
Trvání
12,3
onemocnění
(18,4)
(měsíce)
23
1,3
0,25–60
–
19,3–
29,6
23,5
–
NS (KW-H)
–
–
Obr. 14 Diagnostické složení sledovaného souboru
(skupina nemocných, vizita 1 až 3)
F23; 2
F23; 7
22; 1
F22;
F22;
22; 2
F20; 1
12
F20; 19
Dg skupina V1
F20; 9
F22; 1
Dg skupina V2
Tab. 45 Psychopatologie a celková funkční schopnost v rámci vizit 1–3
u studované populace pacientů s psychózou
NS (KW-H)
BMI – body mass index, KW-H – Kolmogorovův-Smirnovův test, SD – směrodatná
odchylka
F23; 5
razně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00002). Medián pozitivních i negativních příznaků PANSS se výrazně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný
(konkordantní) průběh změny (p = 0,00001, resp. p = 0,00001) (tabulka 3
a obrázky 15–17).
Vizita 1 (n = 25)
Vizita 3 (n = 14)
Medián Minimum Maximum
Medián
Minimum Maximum
(SD)
p (test)
PANSS
celkové
skóre
99, 5
77
126
47
36
80
= 0,00002
(ANOVA)
PANSS
pozitivní
24,5
18
34
7,0
7
18
= 0,00001
(ANOVA)
PANSS
negativní
22,5
11
35
15,9
9
22
= 0,00001
(ANOVA)
CGI
5
4
7
2
1
4
= 0,00002
(ANOVA)
GAF
43
20
57
75
35
90
= 0,00006
(ANOVA)
ANOVA – ANOVA chí-kvadrát, CGI – Clinical Global Impression, GAF – Global
Assessment of Functioning, PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale,
SD – směrodatná odchylka
Dg skupina V3
F20 – schizofrenie (n = 19); F22 – trvalé poruchy s bludy (n = 1); F23 – akutní psychotické poruchy (n = 5), V – vizita, Dg – diagnóza
Vizity 2 se zúčastnilo 20 nemocných, vizity 3 zatím 14 jedinců (studie
nadále probíhá). Po tříměsíční, a zejména po roční antipsychotické léčbě
došlo u nemocných k významnému poklesu skóre ve škále PANSS, včetně
subškál pozitivních a negativních příznaků. Medián celkového PANSS se vý6) Analýza výsledků vizity 3 byla prováděna s vědomím, že část pacientů ještě nedokončila tuto vizitu. Autoři se rozhodli neúplné výsledky zveřejnit, aby neochudili čtenáře o zajímavé nálezy ukazující na jednoznačný trend v delším časovém období.
118
119
Obr. 15 Psychopatologie podle celkového skóre PANSS v rámci vizit 1–3
studované populace pacientů se schizofrenií
140
120
100
80
60
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
40
20
Obr. 17 Psychopatologie podle subškály negativních příznaků PANSS
v rámci vizit 1–3 studované populace pacientů se schizofrenií
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
PANSS neg. V3
PANSS neg. V1
PANSS neg. V2
PANSS celk. V1
PANSS celk. V3
PANSS celk. V2
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, celk. – celkový, V – vizita
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, neg. – negativní, V – vizita
Obr. 16 Psychopatologie podle subškály pozitivních příznaků PANSS
v rámci vizit 1–3 studované populace pacientů se schizofrenií
Obr. 18 Celkový klinický dojem (CGI) v rámci vizit 1–3 u studované
populace pacientů se schizofrenií
40
8
35
7
30
6
25
5
4
20
3
15
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
10
5
PANSS poz. V1
PANSS poz. V3
PANSS poz. V2
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale, poz. – pozitivní, V – vizita
120
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
2
1
0
CGI V1
CGI V2
CGI V3
CGI – Clinical Global Impression, V – vizita
121
Obr. 19 Celková funkční schopnost (GAF) v rámci vizit 1–3
u studované populace pacientů se schizofrenií
Tab. 46 Tělesná hmotnost a BMI ve skupině nemocných při vizitě 1 a 2
Vizita 1 (n = 24)
Vizita 2 (n = 20)
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
100
90
80
70
p (test)
Hmotnost
(kg)
69,5
(14,7)
70
39–102
73,3
(12,7)
74
52–96
= 0,00255
(ANOVA)
BMI
23,6
(4,7)
23
16,2–
39,8
24,8
(2,7)
25,3
19,4–
29,7
= 0,00065
(ANOVA)
60
BMI – body mass index, SD – směrodatná odchylka, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát
50
40
Tab. 47 Tělesná hmotnost a BMI ve skupině nemocných při vizitě 1 a 3
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
30
20
10
GAF V1 GAF V2 GAF V3
GAF – Global Assessment of Functioning, V – vizita
Vizita 1 (n = 24)
Vizita 3 (n = 14)
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
p (test)
Hmotnost 69,5
(kg)
(14,7)
70
39–102
77,6
(17,6)
76,5
53–117
= 0,00032
(ANOVA)
23,6
(4,7)
23
16,2–
39,8
26 (4,4)
26,4
17,5–
34,3
= 0,00251
(ANOVA)
BMI
BMI – body mass index, SD – směrodatná odchylka, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát
Medián CGI se výrazně mění (ubývá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují
stejný (konkordantní) průběh změny (p = 0,00002). Medián GAF se výrazně mění (stoupá) mezi V1 až V3. Pacienti vykazují stejný (konkordantní)
průběh změny (p = 0,00006) (tabulka 46 a obrázky 18, 19). Všichni nemocní byli při vizitě 2 a 3 v symptomatické remisi.
Skupina nemocných významně přibírá na váze (p = 0,00034). Rozdíl je
významný při porovnání V1 a V2 (p = 0,00255), V1 a V3 (p = 0,00032),
mezi V2 a V3 není signifikantní (tabulky 46 a 47, obrázek 20). Kombinovaný faktor váhy a pohlaví ani pohlaví nečiní rozdíl v míře přírůstku, ale obě
pohlaví sama o sobě přibírají na váze. Stejně jako hmotnost stoupá ve skupině pacientů BMI (p = 0,00045).
122
Rozdíl BMI je významný při porovnání V1 a V2 (p = 0,00067), V1 a V3
(p = 0,00251) (tabulka 46, 47). Rozdíl mezi V2 a V3 není signifikantní.
Kombinovaný faktor BMI a pohlaví ani pohlaví nečiní rozdíl v míře změny
BMI. Obě pohlaví sama o sobě vykazují nárůst BMI, ale muži jen mezi V1
a V2 (obrázek 21).
123
105
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
Obr. 22 Hodnoty BMI ve vizitě 3 a u zdravých kontrol
36
34
32
30
28
BMI
kg
Obr. 20 Hmotnost v rámci vizit 1 až 3 u obou pohlaví sledovaného
souboru
26
24
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
22
váha V1
váha V2
pohlaví
muž
20
pohlaví
žena
16
váha V3
18
experiment
kontrola
skupina
V – vizita
Obr. 21 Hodnoty BMI v rámci vizit 1 až 3 u obou pohlaví
34
32
30
BMI
28
26
24
22
pohlaví
muž
pohlaví
žena
20
18
BMI 1
BMI 2
BMI 3
Medián BMI je signifikantně vyšší ve vizitě 3 u pacientů nežli zdravých
kontrol (p = 0,04813) (obrázek 22).
124
Při porovnání hodnot D-dimerů mezi skupinami pacientů při vizitě 1
a zdravých dobrovolníků byly zjištěny vyšší hladiny u nemocných (medián
0,38 vs. 0,19 mg/l; p = 0,003), přičemž patologické hodnoty (nad 0,5 mg/l)
mělo 10 pacientů a 2 zdraví dobrovolníci (40 vs. 8 %) (obrázek 23). Významně vyšší byly ve skupině nemocných oproti kontrolám hladiny P-selektinu (medián 204,1 vs. 112,4 ng/ml; p = 0,0005) (obrázek 24). Titry ACLA
IgG byly vyšší u zdravých dobrovolníků, 2-GP I IgG naopak u nemocných
(obrázek 25). Hodnoty plazmatických hladin prolaktinu a hsCRP se v obou
skupinách významně nelišily. Medián koagulační aktivity faktoru VIII vykazoval vyšší trend ve skupině nemocných oproti kontrolám (medián 148 vs.
110 %; p = 0,0592) a pouze v podskupině žen byly změny statisticky významné (p = 0,042255). Pokud by se sledovaly abnormální hodnoty (nad
150 %), potom by vyšší aktivitu faktoru VIII mělo 12 nemocných oproti
6 zdravým jedincům. Nicméně poměr pravděpodobností (odds ratio = 3,2;
p = 0,0635) a relativní riziko (relative risk = 2,1; p = 0,0736) pro faktor VIII
rozdělené podle hranice normy (150 %) znamená, že experimentální skupina vykazuje trend pro 3krát větší pravděpodobnost a 2 vyšší riziko, že bude
mít ve vizitě 1 hodnoty faktoru VIII zvýšené nad 150 %. Celkový přehled
uvádí tabulka 48.
125
Tab. 48 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 1 (před
léčbou antipsychotiky) a skupina zdravých dobrovolníků
Zdraví dobrovolníci (n = 25)
1,16
(2,72)
0,38
P-selektin
209,9
(124)
124,1
204,1 63,3–654,4
(32)
ACLA IgG
3,4
(1,9)
3,2
0,5–8,5
4,9 (4)
4,2
0,6–14,6
0,3566
(MW-U)
ACLA IgM
3,3
(4,1)
1,9
0,05–18,7
2,9
(2,2)
2,5
0,1–7,3
0,7269
(MW-U)
β2-GP I IgG
1,5
(1,9)
1,1
0,2–8,9
0,5
(0,6)
0,2
0,1–2,5
0,0012
(MW-U)
1
0,02–18,6
0,7
(0,4)
0,6
0,2–2,0
0,7269
(MW-U)
314,8
(180,6)
284
61–644
258,1
(195,9)
199
70–842
0,1544
(MW-U)
hsCRP
1,6
(1,1)
1,0
0,7–4,5
1,6
(1,1)
1,1
0,4–5,3
0,7340
(MW-U)
F VIII: C
160
(72,5)
73–364
123
(62,5)
69–290
0,0592
(MW-U)
β2-GP I IgM 2 (3,9)
Prolaktin
148
0,28
(0,30)
12
D-dimery
0,12–11,81
0,19
0,04–1,6
0,0025
(MW-U)
0,0005
112,4 85,6–214,3
(MW-U)
110
14
p (test)
ACLA – antikardiolipinové protilátky, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I,
hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C – koagulační aktivita faktoru
VIII, MW-U – Mannův-Whitneyův U test, SD – směrodatná odchylka
10
D-dimer 1
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
8
6
4
Medián
25–75 %
Rozsah neodlehl.
Odlehlé
Extrémy
2
0
–2
experiment
kontrola
Obr. 24 Hladiny P-selektinu (ng/ml) ve skupině nemocných při vizitě 1
(n = 25) a zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,0005; MW-U)
700
600
P-selektin 1
Nemocní (n = 25)
Obr. 23 Hodnoty D-dimerů (mg/l) ve skupině nemocných při vizitě 1
(n = 25) a u zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,003; MW-U)
500
400
300
Medián
25–75 %
Rozsah neodlehl.
Odlehlé
Extrémy
200
100
0
experiment
126
kontrola
127
β2-GP IgG 1
Obr. 25 Titry ß2-GP I IgG (U/ml) ve skupině nemocných při vizitě 1
(n = 25) a zdravých kontrol (n = 25) (krabicový graf, p = 0,001; MW-U)
Vizita 1 (n = 25)
Vizita 2 (n = 20)
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
–1
Medián
25–75 %
Rozsah neodlehl.
Odlehlé
Extrémy
experiment
kontrola
V průběhu antipsychotické léčby přetrvávala vyšší hladina D-dimerů
u nemocných ve 45 % při vizitě 2, naopak při vizitě 3 měl abnormální hodnotu D-dimerů jen 1 nemocný (7 %). Nezvyšovaly se hodnoty sP-selektinu
mezi vizitou 1 a 2 (204,1 vs. 198,4 ng/ml; NS), ale nadále byly hladiny
sP-selektinu signifikantně vyšší u nemocných při vizitě 2 oproti zdravým
dobrovolníkům. Hodnoty P-selektinu se významně zvyšovaly mezi vizitou 2
a 3 (medián 198,4 vs. 247,9; p = 0,003) (obrázek 26). Statisticky významný
byl nárůst titru ACLA IgG (3,2 vs. 5,2 U/ml; p = 0,0124) mezi V1 a V2
(medián ve V3: 4,8; p = 0,0096) a 2-GP I IgG mezi V1 a V2 a také mezi
V1 a V3 (1,2 vs. 1,8; p = 0,001, resp. 1,2 vs. 2,2; p = 0,0023) (obrázek 27
a 28). Titr 2-GP I IgM se stejně jako ACLA IgM signifikantně neměnil.
Významný nárůst byl zaznamenán mezi V1 a V2 u hladin prolaktinu (284 vs.
471,5 mUI/l; p = 0,0046). Vzestup hladin prolaktinu ale od vizity 2 k vizitě 3 nepokračoval (medián ve V3: 372), naopak došlo k významnému poklesu (p = 0,0327) (obrázek 29). Stále stoupající, statisticky významnou tendenci mezi návštěvami vykazovaly hodnoty hsCRP (1,6 vs. 2,3 mg/l vs. 3,2;
p V1/V3 = 0,0022) (obrázek 30). Medián hodnoty hsCRP byl ve vizitě 3
značně vyšší než u zdravých jedinců (1,1 vs. 3,2 mg/l; p = 0,0007) (tabulka 49, 50 a obrázek 31). Koagulační aktivita faktoru VIII se během ročního sledování snižovala (abnormální hodnoty nad 150 % mělo jen 5 pacientů
z 15 při vizitě 3), nadále medián hodnot vykazoval vyšší trend u nemocných
(p = 0,0649), ale změny nebyly statisticky významné (obrázek 32). Přehled
laboratorních hodnot u nemocných ve vizitách 1 a 2 ukazuje tabulka 49.
128
Tab. 49 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 1 a 2
p (test)
D-dimery
1,16
(2,72)
0,38
0,12–11,81
0,48
(0,26)
0,44
0,12–1
NS
(MW-U)
P-selektin
209,9
(124)
204,1 63,3–654,4
222,8
(102,9)
198,4
84–554
NS
ACLA IgG
3,4 (1,9)
3,2
4,7 (2,2)
5,2
1,1–9,6
= 0,0124
ACLA IgM
3,3 (4,1)
1,9
2,4
0,2–17,6
NS
β2-GPI IgG 1,5 (1,9)
1,1
2,4 (2,7)
1,8
0,1–10
= 0,001
β2-GPI IgM 2 (3,9)
1
0,02–18,6 2,1 (4,2)
0,9
0–18,4
NS
0,5–8,5
0,05–18,7 3,6 (4)
0,2–8,9
Prolaktin
314,8
(180,6)
284
61–644
617,8
(478,1)
471,5
hsCRP
1,6 (1,1)
1,0
0,7–4,5
2,3 (1,4)
2
0,6–5,8
= 0,0382
160
(72,5)
148
73–364
149
150
61–229
NS
F VIII: C
49–1792 = 0,0046
ACLA – antikardiolipinové protilátky, ANOVA – ANOVA chí-kvadrát, 2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I, hsCRP – high sensitivity C-reaktivní protein, F VIII: C
– koagulační aktivita faktoru VIII, WMP – Wilcoxonův párový test
Obr. 26 Hladiny sP-selektinu (ng/ml) ve skupině nemocných ve vizitách
1 až 3 (krabicový graf )
800
700
600
500
400
300
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
200
100
0
sP-selektin 1 sP-selektin 2 sP-selektin 3
129
Obr. 27 Titry ACLA IgG (U/ml) ve skupině nemocných – srovnání
výsledků vizit 1 až 3 (krabicový graf )
10
8
6
4
Medián
25–75 %
Rozsah neodlehl.
Odlehlé
Extrémy
2
0
ACLA IgG 1
ACLA IgG 3
ACLA IgG 2
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
– 200
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
PRL 1
Obr. 28 Titry ß2-GP I IgG (U/ml) ve skupině nemocných – srovnání
výsledků vizit 1 a 3 (krabicový graf, p = 0,02; MW-U)
PRL 2
PRL 3
Obr. 30 Hodnoty hsCRP (mg/l) ve skupině nemocných v průběhu vizit
1 až 3
10
8
8
7
6
6
5
4
4
2
3
Průměr
Průměr ± SmOdch
Průměr ± 1,96*SmOdch
Odlehlé
Extrémy
0
−2
−4
β2-GP IgG 1 β2-GP IgG 3
130
Obr. 29 Hladiny prolaktinu (mU/l) ve skupině nemocných v průběhu
vizit 1 až 3
2
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
1
0
−1
hsCRP 1 hsCRP 2 hsCRP 3
131
Obr. 31 Hodnoty hsCRP (mg/l) ve skupině nemocných (experiment)
po roční léčbě antipsychotiky a u zdravých kontrol (krabicový graf,
p = 0,0007; MW-U)
Při porovnání mezi zdravými a malou skupinou nemocných (n = 14) po
dvanáctiměsíční léčbě antipsychotiky byly statisticky významné rozdíly pro
hladiny P-selektinu, protilátek proti ß2-glykoproteinu I v obou třídách, a zejména u hsCRP ve prospěch pacientů (tabulka 50, obrázek 31).
7
Tab. 50 Laboratorní parametry – skupina nemocných při vizitě 3
a zdravých kontrol (n = 25)
6
5
hsCRP
Zdraví dobrovolníci (n = 25)
4
Vizita 3 (n = 14)
Průměr
Průměr
Medián Rozmezí
Medián Rozmezí
(SD)
(SD)
3
2
Průměr
Průměr ± SmOdch
Průměr ± 1,96*SmOdch
Odlehlé
Extrémy
1
0
–1
experiment
D-dimery
0,28
(0,30)
0,19
0,04–1,6
0,39
(0,35)
0,29
0,17–1,6
= 0,0292
(MW-U)
P-selektin
124,1
(32)
112,4
85,6–
214,3
275,2
(170,2)
247,9
95,3–
756,3
= 0,0001
(MW-U)
2-GP I IgG
0,5
(0,6)
0,2
0,1–2,5
2,43
(2,7)
2,1
0,3–9,9
= 0,0002
(MW-U)
2-GP I IgM
0,7
(0,4)
0,6
0,2–2,0
1 (1,6)
0,5
0,1–5,2
= 0,0053
(MW-U)
hsCRP
1,6
(1,1)
1,1
0,4–5,3
3,2
(1,7)
3,2
1,1–7,1
= 0,0007
(MW-U)
F VIII: C
123
(62,5)
110
69–290
140
(29,7)
143
67–177
= 0,0649
(MW-U)
kontrola
skupina
Obr. 32 Koagulační aktivita faktoru VIII (v procentech) ve skupině
nemocných v průběhu vizit 1 až 3
p (test)
400
350
3. Shrnutí a závěry prospektivního sledování
ANTRE
300
kg
250
200
150
Medián
25–75 %
Rozsah neodleh.
Odlehlé
Extrémy
100
50
0
132
F VIII 1 F VIII 2 F VIII 3
V naší prospektivní studii jsme měli možnost sledovat jednotlivé parametry
vztahující se k trombogenezi u pacientů s psychózou před nasazením antipsychotik a po 3 a 12 měsících léčby AP a porovnat výsledky se skupinou
zdravých dobrovolníků. Nemocní s psychózou měli ještě před léčbou statisticky vyšší celkové hodnoty D-dimerů než zdraví jedinci. Patologické hladiny byly zjištěny u 40 % pacientů oproti 8 % zdravých dobrovolníků. Koagulační aktivita faktoru VIII byla vyšší. Tím byla potvrzena hypotéza 1.
Nález svědčí pro přítomnost prokoagulačního stavu v akutní fázi psychotického onemocnění. D-dimery jsou fragmenty nerozpustného fibrinu, které
jsou detekovatelné v krvi poté, kdy je fibrinové koagulum štěpeno plazmi133
nem. Zvýšená hladina D-dimerů ve vyšetřované plazmě ukazuje na patologickou aktivaci krevního srážení a následnou fibrinolýzu. Zvýšené hodnoty nemusí vždy na trombózu upozornit, i když jejich negativní prediktivní
hodnota je velmi vysoká (při stanovení metodou ELISA až 98 %). Stanovení
D-dimerů v klinické praxi je užitečné k vyloučení diagnózy plicní embolie či
žilní trombózy zejména při ambulantním vyšetření (Ginsberg et al., 1998).
U hospitalizovaných jedinců není interpretace nálezů jednoznačná. Pozitivita
D-dimerů provází všechny stavy spojené s fibrinemií, např. záněty, nekrózy,
nádorová onemocnění a infekce. To je důvodem nízké specificity vyšetření.
U nemocných ve sledovaném souboru jsme ale při vstupním vyšetření nezaznamenali klinické ani laboratorní známky infekce. Vysoká hladina D-dimerů
v akutní fázi psychiatrického onemocnění (psychózy) může být markerem aktivace fibrinolýzy při patologickém krevním srážení. V akutním stavu dochází ke zvýšenému uvolňování adrenalinu, který mj. stimuluje aktivaci destiček
(Hindersin et al., 1984; Lazarus, 2001). Ve velkém počtu studií je dokumentováno, že vysoké hladiny faktoru II, V a VIII jsou spojeny s rostoucím rizikem TEN (Cushman, 2007). Riziko TEN stoupá s hladinou faktoru VIII.
Jedinci s hladinou F VIII nad 150 IU/dl mají 3násobně vyšší riziko TEN než
jedinci s hodnotou F VIII pod 150 IU/dl a 6násobně vyšší riziko ve srovnání
s jedinci s hladinou F VIII pod 100 IU/dl (Koster et al., 1995b). Nemocní
s hladinou F VIII 150 IU/dl mají 2,7násobně vyšší riziko TEN v porovnání
se zdravou populací. Faktor VIII není reaktant akutní fáze jako CRP. Etiologie jeho zvýšení bývá kombinací vrozených a získaných faktorů. Pro definitivní stanovení diagnózy zvýšené hladiny F VIII je nutné provést jeho měření
opakovaně a v odstupu nejlépe 12 měsíců od epizody akutní TEN (Barcat et
al., 2006).
S uvedeným souvisí nález zvýšených hladin sP-selektinu ve skupině nemocných oproti kontrolnímu souboru (potvrzena hypotéza 3). Jedná se o ukazatel zánětu a zvýšené trombogeneze. Krevní destičky hrají zásadní roli
ve fyziologii primární hemostázy a v patofyziologických procesech arteriální
i žilní trombózy. Při endoteliální dysfunkci se významně podílejí na aterogenezi. Zvýšení adhezivity, agregability, aktivity destičkové membrány a zvětšení středního objemu trombocytů je považováno za známku aktivity krevních
destiček (Malý et al., 2003). Velké destičky jsou metabolicky a enzymaticky
reaktivnější, tvoří a uvolňují více aktivních destičkových faktorů a mají větší trombotický potenciál než menší destičky. Destičky s větším objemem
produkují vyšší hladiny membránových prokoagulačních proteinů, jako je
sP-selektin (Mathur et al., 2001). P-selektin je zodpovědný za migraci a adhezi leukocytů ke stimulaci endoteliálních buněk a krevních destiček. P-selektin má důležitou roli ve spojení zánětu s trombózou a obecně se uplatňuje
134
v patogenezi jak arteriální, tak žilní trombózy (Ay et al., 2007b). V naší práci
byly statisticky významně vyšší hodnoty sP-selektinu u nemocných ve srovnání se zdravými jedinci jak v akutním stadiu psychózy, tak i po dvanácti
měsících léčby antipsychotiky. Tyto výsledky ukazují, že zvýšená aktivita krevních destiček neprovází jen akutní fázi psychózy. Nesouvisí tedy pouze s nadměrnou aktivitou sympatiku při stresu (Lazarus, 2001), ale vyskytuje se i při
nástupu remise. Podle našich znalostí se jedná o první studii se sledováním
hladin sP-selektinu během několikaměsíční léčby. Jiné práce přinášejí výsledky při jednorázovém vyšetření (Walsh et al., 2002; Iwata et al., 2007).
Po tříměsíční léčbě antipsychotiky jsme zaznamenali signifikantní nárůst
hladiny prolaktinu, v průběhu dalších měsíců hodnoty prolaktinu významně
klesaly. Jedenáct nemocných (55 %) mělo po 3 měsících prolaktinemii nad
horní hranicí normy. Ačkoliv neznáme přesný mechanismus, prolaktin je
jedním z kofaktorů vedoucích ke zvýšené agregaci destiček (Wallaschofski et
al., 2001; Urban et al., 2007). Prokázána byla korelace hyperprolaktinemie
se zvýšenou expresí P-selektinu a ADP-stimulovanou aktivací krevních destiček (Wallaschofski et al., 2001). Analýzu zaměřenou na vztah hyperprolaktinemie a hladin sP-selektinu jsme nyní neprováděli. Dlouhodobá hyperprolaktinemie u nemocných léčených antipsychotiky může být spojena s řadou
prokázaných klinických obtíží.
Nebyla potvrzena hypotéza 2. Hladiny antifosfolipidových protilátek
(ACLA a 2-GP I IgG a IgM) nebyly vyšší u pacientů při vizitě 1 oproti
zdravým dobrovolníkům. Nálezy byly spíše nekonzistentní a nevykazovaly
žádný trend. Při vizitě 2 a 3 jsme zaznamenali významný nárůst hladin ACLA
IgG a 2-GP I IgG. V případě 2-GP I IgM izotypu byl naopak patrný pokles hladin. Náš nález není v souladu s výsledky jiných studií prokazujících již
primárně zvýšený titr APA u pacientů před nasazením antipsychotika (Chengappa et al., 1991; Schwartz et al., 1998). Vyšší výskyt APA byl zaznamenán
při léčbě chlorpromazinem, klozapinem, risperidonem či olanzapinem (Canoso et al., 1990; Schwartz et al., 1998; Hägg et al., 2000; Malý et al., 2005;
Bhanji et al., 2005; Schwartz et al., 2009; Shen et al., 2009). Tomu by odpovídal nárůst hladin APA v našem souboru po léčbě antipsychotiky; 50 % pacientů bylo přitom léčeno olanzapinem. Přes významný nárůst hladin se však
stále pohybujeme v normálním rozmezí. Patologické hodnoty APA (ACLA
IgM) jsme zjistili pouze u dvou pacientů. Jiné práce ukazují obdobné výsledky. Schwartz et al. (2009) nalezli v souboru 30 pacientů pozitivní ACLA IgM
také ve dvou případech. Přesto je významné zvýšení titru APA signálem patologických změn na membránách buněk. APA reagují s fosfolipidy na vnitřní
straně membrány buněk a vedou k agregaci či destrukci trombocytů. Tento
faktor může společně s ostatními přispět ke zvýšenému riziku tromboembo135
lismu u nemocných s psychózou. Pacienti s vysokým titrem antifosfolipidových protilátek mají vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních a respiračních
příčin při podávání antipsychotik nebo při fyzickém omezení (Leuci et al.,
2007). Změny v hladinách APA by mohly podporovat úvahy o zapojení
(auto)imunitních pochodů do etiopatogeneze schizofrenie.
Hypotéza 4 byla potvrzena jen částečně. Od vizity 1 k vizitě 3 významně vzrostly titry izotypu IgG ACLA, 2-GP I a hladiny sP-selektinu. Již
primárně vyšší hladiny D-dimerů měly tendenci k normalizaci, při vizitě 3
měl abnormální hodnotu jen jeden nemocný. Pacienti se při vizitě 1 nelišili od zdravých kontrol tělesnou hmotností, BMI ani hladinami hsCRP
(high sensitivity CRP). Během dvanácti měsíců léčby došlo k významnému
nárůstu v uvedených ukazatelích. Domníváme se, že tento nález potvrzuje
rozvoj prozánětlivého a prokoagulačního stavu u nemocných s psychózou
v důsledku kumulace rizikových faktorů, zejména viscerální obezity. Dochází
k narušení rovnováhy faktorů ovlivňujících koagulaci a fibrinolýzu, rozvoji
endoteliální dysfunkce a zvýšení agregace a aktivace destiček (Dunn a Grant,
2005). Zvýšené hladiny sP-selektinu byly pozorovány u pacientů s nadváhou
a kombinovanou hyperlipidemií (Kvasnička et al., 2001). V našem souboru
došlo k významnému vzestupu váhy, který je provázen elevací hodnot celkového cholesterolu, LDL i triglyceridů. Parametry lipidového metabolismu
nebyly statisticky hodnoceny.
Hladiny hsCRP jsou citlivým a spolehlivým markerem mírného cévního
zánětu a také nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací. Elevace hsCRP tedy značí endoteliální dysfunkci, přičemž všechny pochody spojené s trombocyty probíhají v endotelu cév. Hladina hsCRP 1–3 mg/l
je spojena se středním, hodnota nad 3 mg/l pak s vysokým rizikem vzniku
kardiovaskulárního onemocnění. V recentních prospektivních studiích byly
vyšší hodnoty CRP (medián 3,2 mg/l v jedné z nich) označovány za nezávislé prediktory vzniku žilní tromboemboembolické nemoci, která byla spontánní nebo bez vazby na maligní onemocnění. Riziko TEN mělo stoupající
trend korelující s elevací CRP, v jedné práci bylo vyšší zejména do jednoho
roku od laboratorního stanovení (Quist-Paulsen P et al., 2009; Folsom et al.,
2009). Medián hsCRP v našem souboru při vizitě 2 byl 2,3 mg/l, při vizitě 3
se zvýšil na 3,2 mg/l (ve srovnání s hodnotou 1,6 při vizitě 1 před započetím
léčby), tedy stejně jako ve studii Folsoma a spolupracovníků. Důležitým zjištěním byl fakt, že hodnotu hsCRP nad 3 mg/l mělo při vizitě 2 30 % (6 z 20)
a po 12 měsících léčby (vizita 3) dokonce 58 % (7 z 12) pacientů.
Přínosem předkládaného projektu ANTRE je komplexní uchopení problematiky žilního tromboembolismu u nemocných léčených antipsychotiky.
Naše publikovaná epidemiologická analýza (Masopust et al., 2007) je v li136
teratuře již řazena do přehledů hlavních studií na toto téma (Jönsson et al.,
2009). Jako první jsme vytvořili vodítko pro prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientů (Malý et al., 2006; Malý et al., 2008) a ověřili
jej v praxi. Prospektivní studie nám umožní sledovat a posuzovat etiopatogenetické mechanismy uplatňující se v patologickém krevním srážení u nemocných schizofrenií. Na rozdíl od většiny studií je porovnáván stav před
nasazením antipsychotika a po několikaměsíční léčbě.
Ke sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky lze v praxi využít internetový modul www.apsafety.eu. Systém vedle odborných
informací z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií a vedlejších
nežádoucích účinků antipsychotik nabízí možnost vytvoření databáze pacientů. Jednoduše tak lze identifikovat rizikové pacienty a získat informace
o dalším postupu.
www.apsafety.eu
OBSAHUJE:
 Odborné informace z oblasti tělesného zdraví nemocných schizofrenií,
vedlejších nežádoucích účinků antipsychotik a prevence kardiovaskulárních onemocnění
 Aktuality (nové studie, prezentace, quidelines)
 Materiály „ke stažení“ (formuláře, vodítka, dotazníky)
 Praktické návody pro měření tělesných parametrů, provádění odběrů
a vyhodnocování výsledků
 Kartotéku – možnost vytvoření databáze pacientů s anamnestickými údaji a výsledky vyšetření (lze nastavit tři stupně rozsahu – od základní verze
pro použití v běžné ambulanci po podrobnou verzi určenou pro specializované poradny a klinická pracoviště)
UMOŽŇUJE:
 Automatické stanovení kardiovaskulárního rizika (podle systému SCORE)
na základě zadaných údajů
 Rychlou orientaci v patologických hodnotách díky jejich barevnému
označení
 Odkazy na odborné informace s praktickými doporučeními u každé
položky
 Tisk sledovaných parametrů s dynamikou v čase
 Vygenerovat zprávu obsahující anamnestická data a výsledky vyšetření
pacienta pro praktického lékaře nebo internistu
137
SOUHRN A DOPORUČENÍ PRO PRAXI
VIII
Souhrn a doporučení
pro praxi
Výskyt žilního tromboembolismu při léčbě antipsychotiky je dokumentován
již od počátku zavedení neuroleptické medikace, tedy 50. let minulého století. Zvýšená pozornost je tomuto problému věnována až v posledních deseti
letech. Důkazy zatím čerpáme převážně z observačních studií a kazuistických
sérií. Zvýšené riziko TEN je spojeno zejména s léčbou klozapinem a nízkopotentními antipsychotiky 1. generace, množí se ale zprávy o výskytu tohoto
nežádoucího účinku při užívání dalších antipsychotik 2. generace (risperidon, olanzapin). Nejvyšší riziko patologického krevního srážení se objevuje
v prvních 3 měsících po nasazení preparátu.
Mezi možné etiopatogenetické faktory TEN při léčbě antipsychotiky patří
sedace, obezita, elevace hladin antifosfolipidových protilátek, zvýšená aktivace (agregace) destiček, hyperhomocysteinemie a hyperprolaktinemie. Již
samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy, prolongovaná
hospitalizace se sníženou mobilitou nebo stres s aktivací sympatiku a zvýšením hladiny katecholaminů jsou protrombogenními faktory. Pro objasnění
biologických mechanismů vztahu antipsychotik a TEN jsou zapotřebí prospektivní studie (Hägg et al., 2009).
Rizikovou skupinou jsou hospitalizovaní pacienti, zejména imobilizovaní
se snížením hybnosti. Nejčastějším důvodem je nutnost fyzického omezení
pro neklid a agresivitu. Pro tyto případy jsme vytvořili vodítko pro prevenci
TEN. Algoritmus jsme ověřili v běžné klinické praxi a upravili jej. Pacienty
léčené ambulantně je třeba poučit o riziku vzniku tromboembolismu a jeho
klinických projevech. U rizikových nemocných, tj. pacientů, kteří mají rizikové faktory TEN (obezita, žilní insuficience s kmenovými varixy dolních
končetin, výskyt TEN v osobní nebo rodinné anamnéze), pak sledovat příznaky TEN při kontrolách. Je vhodné přizpůsobit volbu antipsychotika konkrétnímu stavu nemocného s ohledem na jeho psychický stav a somatické
poruchy. Velká část hluboké žilní trombózy a někdy i plicní embolie probíhá
asymptomaticky. U pacientů s chronickou duševní poruchou může být žilní
138
tromboembolismus z řady důvodů nedostatečně diagnostikován. Při výskytu
TEN je pak nutné dodržovat standardní diagnostické a terapeutické postupy. V současné době není znám žádný vysoce senzitivní a současně specifický
laboratorní ukazatel zvýšeného rizika TEN. Z našeho malého prospektivního souboru ale vyplývá, že pacienti s přetrvávající vyšší hladinou D-dimerů,
popř. hsCRP a sP-selektinu, mohou být více ohroženi TEN.
Při současném stavu poznatků je prvním krokem pro snížení rizika TEN
u pacientů léčených antipsychotiky sledování jejich tělesného zdraví. Monitorování jednotlivých rizikových faktorů, zejména obezity a dalších složek
metabolického syndromu, by mělo být nezbytnou součástí komplexní péče
o psychotické nemocné. Screeningem rizikových pacientů, stanovením stupně rizika a následnými opatřeními (od edukace o zdravém životním stylu
po vyšetření příslušným somatickým specialistou) můžeme přispět ke snížení
alarmujících statistik morbidity a mortality nemocných schizofrenií.
 Schizofrenie figuruje mezi sedmi nejvíce invalidizujícími nemocemi
u lidí ve věku 20–45 let.
 Délka života nemocných schizofrenií je ve srovnání se zbytkem populace o 20 % kratší.
 Mortalita je více než dvakrát vyšší než v obecné populaci (tělesná onemocnění tvoří asi 60 % příčin úmrtí).
 TEN patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v průmyslově
rozvinuté části světa.
 Ve věkové skupině osob mladších 40 let s incidencí 20–40/100 000
případů za rok představuje TEN nejčastější formu trombózy a výrazně
převyšuje morbiditní i mortalitní data pro akutní infarkt myokardu
a cévní mozkové příhody.
 Zvýšené riziko TEN u pacientů se schizofrenií léčených antipsychotiky
je dokumentováno řadou observačních studií a úloha antipsychotik
v patogenezi TEN je prokázaná.
 Zvýšené riziko TEN je zejména u klozapinu a sedativních antipsychotik I. generace.
 Limitovaná data ukazují na zvýšené riziko TEN také pro olanzapin,
risperidon (ADG) a incizivní APG.
 V patogenezi TEN je obtížné rozlišit úlohu základního psychiatrického
onemocnění nebo fyzického omezení od působení antipsychotik.
 I přes řadu nabízených vysvětlení jsou přesné biologické mechanismy
zvýšeného rizika TEN při užívání antipsychotik stále nejasné.
139
 Lékaři by měli používat antipsychotika s citlivým vztahem ke specifickým rizikovým faktorům TEN u daného pacienta (obezita, anamnéza
TEN, žilní insuficience, dyslipidemie atd.).
 Rizikoví jedinci léčení antipsychotiky by měli být jasně informováni
o možných nežádoucích účincích léčby včetně údajů o časných příznacích žilní trombózy a plicní embolie s nutností vyhledat lékařskou péči,
pokud se tyto příznaky objeví.
 Neexistují jasná data o preventivním podávání antikoagulancií (zejména nízkomolekulárního heparinu) u pacientů léčených antipsychotiky,
ačkoliv jsou vodítka pro prevenci TEN při jejich imobilizaci již vytvořena.
 Je navrhován „nízký práh“ pro indikaci prevence LMWH v situacích,
které přechodně zvyšují riziko TEN (operace, zlomeniny končetin,
fyzické omezení na lůžku delší než 8 hodin, obezita atd.).
 Při výskytu symptomů TEN je třeba potvrdit nebo vyloučit tuto
diagnózu ihned (D-dimery, duplexní ultrazvuk žil, perfuzní-ventilační
plicní scan, spirální CT angiografie plic).
 Spojení TEN a antipsychotik je třeba „podložit“ novými studiemi s důrazem na kvantifikaci rizika pro jednotlivá antipsychotika a objasnit
základní biologické mechanismy.
 Při dlouhodobém podávání antipsychotik je nezbytné sledovat bezpečnost této léčby na základě doporučení odborných společností.
 Kromě sledování a ovlinění metabolických parametrů (lačná glykemie,
lipidové spektrum, hmotnost, obvod pasu, krevní tlak atd.) je třeba se
zaměřit i na prevenci žilní trombózy a plicní embolie.
140
IX
Seznam použitých zkratek
ACLA – antikardiolipinové protilátky
ADA – American Diabetes Association
ADG – antipsychotika II. generace
ADP – adenosindifosfát
aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas
AHR – adjustované hazard ratio
ANTRE – ANtipsychotika, TRombóza, Embolie projekt
AOR – adjustované odds ratio
AP – antipsychotika
APA – antifosfolipidové protilátky
APC – aktivovaný protein C
APC-R – rezistence na aktivovaný protein C
APG – antipsychotika I. generace
APS – antifosfolipidový syndrom
ARR – adjustované risk ratio
AT – antitrombin
ATP III – Adult Treatment Panel III
BMI – body mass index
BNP – brain natriuretic peptide
CATIE – Clinical Antipsychotics Trials of Intervention Effectiveness
CI – confidence interval (interval spolehlivosti)
CGI – Clinical Global Impression
CK-MB – kreatinkináza, myokardiální frakce
CMP – cévní mozková příhoda
CRF – corticotropin releasing factor
CRP – C-reaktivní protein
CT – výpočetní tomografie
CUtLASS – Cost Utility of the Latest Antipsychotic drugs in Schizophrenia Study
DAI-10 – Drug Attitude Inventory, 10položková verze
DDAVP – desmopresin
DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace
DKA – diabetická ketoacidóza
DM2 – diabetes mellitus 2. typu
EKG – elektrokardiogram
ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
141
EDITH – Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse (studie)
FDA – The Food and Drug Administration
FDP – fibrinogen degradační produkty
F – faktor
F II – faktor II
F VIII – faktor VIII
F VIII: C – koagulační aktivita faktoru VIII
Fbg – fibrinogen
GAF – Global Assessment of Functioning
GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG
HAK – hormonální antikoncepce
HCY – homocystein
HDL – lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoprotein)
HHS – hyperglykemický hyperosmolární syndrom
HIV – human immunodeficiency virus
HOMA – Homeostasis Model Assessment
HPA – hypothalamo-pituito-adrenální osa
HTN – hypertenzní nemoc
HRV – Heart Rate Variability
hsCRP – high sensitivity CRP
HST – hormonální substituční terapie
HŽT – hluboká žilní trombóza
H1 – histaminový receptor, typ 1
ICAM – Intercellular Adhesion Molecule
IDF – International Diabetes Federation
IgG – imunoglobulin G
IgM – imunoglobulin M
ICHDK – ischemická choroba dolních končetin
ICHS – ischemická choroba srdeční
IL-1 – interleukin 1
IL-6 – interleukin 6
INR – International Normalized Ratio
KMP – kardiomyopatie
KVO – kardiovaskulární onemocnění
KW-H – Kolmogorovův-Smirnovův test
LA – lupus anticoagulans
LDL – lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoprotein)
LETS – Leiden Thrombophilia Study
LIA – latex immunoassay
LITE – Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology
LMWH – nízkomolekulární heparin
MHHcy – mírná hyperhomocysteinemie
MKN-10 – Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize
MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM
142
SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK
MPV – střední objem destiček
MR – magnetická rezonance
MS – metabolický syndrom
MTHFR – methylentetrahydrofolát reduktáza
MTHFR C667T – mutace 5,10-methylentetrahydrofolát reduktázy
MW-U – Mannův-Whitneyův U test
M3 – muskarinový receptor, typ 3
n – počet
np – nízkopotentní (nízkoúčinná) antipsychotika I. generace
NT-proBNP – prohormon pro BNP
OC – perorální antikoncepce
OKH – oddělení klinické hematologie
OR – odds ratio (poměr rizik)
PAI-1 – inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu 1
PANSS – The Positive and Negative Syndrome Scale
p – statistická významnost
PC – protein C
PE – plicní embolie
PK FN – Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice
PS – protein S
RF – rizikový faktor
SCORE – Systematic Coronary Risk Evaluation
SD – směrodatná odchylka
SLE – systémový lupus erythematodes
SPS – sticky platelet syndrome (syndrom lepivých destiček)
SWN – Subjective Well-being Neuroleptics scale
TAG – triglyceridy
TEN – tromboembolická nemoc
TIA – tranzitorní ischemická ataka
TNF – tumor nekrotizující faktor alfa
t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu
UFH – nefrakcionovaný heparin
UZ – ultrasonografie
u-PA – aktivátor plazminogenu urokinázového typu
ÚKBD – Ústav klinické biochemie a diagnostiky
ÚKIA – Ústav klinické imunologie a alergologie
VCAM – Vascular Cell Adhesion Molecule
vp – vysokopotentní (vysokoúčinná) antipsychotika I. generace
WHO – Světová zdravotnická organizace
WMP – Wilcoxonův párový test
β2-GP I – protilátky proti 2-glykoproteinu I
5-HT2 – serotoninový receptor, typ 2
5-HT2A – serotoninový receptor, typ 2A
5-HT2C – serotoninový receptor, typ 2C
143
LITERATURA
X
Literatura
Abdollahi M, Cuschman M, Rosendaal FR. Obesity: risk factor of venous thrombosis
and the interaction with coagulation factor levels an oral contraceptive use. Thromb
Haemost 2003; 89: 493–498.
Ader M, Kim SP, Catalano KJ, et al. Metabolic dysregulation with atypical antipsychotics occurs in the absence of underlying disease. A placebo-controlled study of olanzapine and risperidone in dogs. Diabetes 2005; 54: 862–871.
Ageno W, Prandoni P, Romualdi E, Ghirarduzzi A, Dentali F, Pesavento R, et al. The
metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis: a case-control study.
J Thromb Haemost 2006; 4: 1914–1918.
Alikhan R, Cohen AT, Combe S, Samama MM, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Olsson CG, Turpie AG; MEDENOX Study. Risk factors for venous
thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of
the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004; 164: 963–968.
Alhenc-Gelas M, Aiach M, de Moerloose P. Venous thromboembolic disease: risk factors and laboratory investigation. Semin Vasc Med 2001; 1: 81–87.
Allaart CF, Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM, Briët E. Increased risk
of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency. Lancet 1993;
341: 134–138.
Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, Weiden
PJ, Cheskin LJ. The distribution of body mass index among individuals with and
without schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215–220.
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and
diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65: 267–272.
Anders M, Švestka J. Metabolické účinky antipsychotik. Bulletin Academia Medica Pragensis 2004; 1 (2): 5–7.
Andersen BS, Olsen J, Nielsen GL, et al. Third generation oral contraceptives and hereditable thrombophilia as risk factor of non fatal venous thromboembolism. Thromb
Haemost 1998; 79: 28–31.
Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic
B, Forcier A, Dalen JE. A population-based perspective of the hospital incidence
144
and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991; 151: 933–938.
André E, Siguret V, Alhenc-Gelas M, Saint-Jean O, Gaussem P. Venous thrombosis in
older people: prevalence of the factor V gene mutation Q506. L Am Geriatr Soc
1998; 46: 1545–1549.
Andreasen NC, Carpenter WT, Kane JM, Laser RA, Marder SR, Weinberger DR. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005; 162: 441–449.
Applebaum J, Shimon H, Sela BA, Belmaker RH, Levine J. Homocysteine levels in
newly admitted schizophrenic patients. J Psychiatr Res 2004; 38: 413–416.
APsafety. Internetový modul pro sledování rizika při léčbě antipsychotiky. Dostupný na:
http://www.apsafety.eu.
Arya R, Shehata HA, Patel RK, Sahu S, Rajasingam D, Harrington KF, Nelson-Piercy C, Parsons JH. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J Haematol 2001; 115: 153–155.
Assadi SM, Yücel M, Pantelis CH. Dopamine dysregulation in the brain network of decision-making: Can this explain the psychopathology of schizofrenia? In: Kasper S,
Papadimitriou GN, eds. Schizophrenia. Biopsychosocial approaches and current
challenges. 2nd edition. Informa Healthcare: London 2009; 386.
Awad AG, Voruganti LN. Impact of atypical antipsychotics on duality of life in patiens
in schizofrenia. CNS Drugs 2004; 18: 877–893.
Axelsson S, Hägg S, Eriksson AC, Lindahl TL, Whiss PA. In vitro effects of antipsychotics of human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin Exp
Pharmacol Physiol 2007; 34: 775–780.
Ay C, Tengler T, Vormittag R, Simanek R, Dorda W, Vukovich T, Pabinger I. Venous
thromboembolism – a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica.
2007a; 92: 374–380.
Ay C, Jungbauer LV, Sailer T, et al. High concentrations of soluble P-selectin are associated with risk of venous thromboembolism and the P-selectin Thr715 variant.
Clin Chem 2007b; 53: 1235–1243.
Barcat D, Vergnes C, Constans J, Boulon C, Conri C. When to measure factors VIII:C
and XI after an acute venous thromboembolic event? J Thromb Haemost 2006; 4:
1631–1632.
Baudiš P, Kališová L, Kitzlerová E, Petr T, Miklóš T. Omezovací prostředky. In: Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006; 152–162.
Bär KJ, Berger S, Metzner M, Boettger MK, Schulz S, Ramachandraiah CHT, Terhaar J, Voss A, Yeragani VK, Sauer H. Autonomic dysfunction in unaffected firstdegree relativem of patiens suffering from schizophrenia. Schizophr Bull 2009;
Epub ahead of print.
145
Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics. New York: Oxford University Press 2001.
Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V
associated with resistence to activated protein C. Nature 1994; 369: 64–67.
Bertina RM, Reitsma PH, Rosendaal FR, et al. Resistence to activated protein C and
factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74:
449–453.
Bhanji NH, Chouinard G, Hoffman L, Margolese HC. Seizures, coma, and coagulopathy following olanzapine overdose. Can J Psychiatry 2005; 50: 126–127.
Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Semin Thromb Hemost 1994; 20: 3–15.
Bick RL. Sticky platelet syndrome: A common cause of unexplained arterial and venous
thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 1998; 4: 77–81.
Blann AD, Dobrotova M, Kubisz P, McCollum CN. von Willebrand factor, soluble
P-selectin, tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor in
atherosclerosis. Thromb Haemost 1995; 74: 626–30.
Blann AD, Noteboom WM, Rosendaal FR. Increased soluble P-selectin levels following
deep venous thrombosis: cause or effect? Br J Haematol 2000; 108: 191–193.
Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Størmer J, Hansen
JB. Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the
metabolic syndrome: the Tromsø study. J Thromb Haemost 2009; 7: 739–745.
Borras L, Eytan A, de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Hermans C. Pulmonary
thromboembolism associated with olanzapine and risperidone. J Emerg Med 2007;
35: 159–161.
Boullin DJ, Orr MW, Peters JR. The platelet as a model for investigating the clinical
efficacy of centrally acting drugs: relations between platelet aggregation and clinical
condition in schizophrenics treated with chlorpromazine. In: de Gaetano G, Garattini S, eds. Platelets: a multidisciplinary approach. New York: Raven Press, 1978:
389–410.
Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of
plasma homocysteine as a risk for vascular disease: probable benefits of increasing
folic acid intakes. JAMA. 1995; 274: 1049–1057.
Braceland FJ, Meduna LJ, Vaichulis JA. Delayed action of insulin in schizophrenia. Am
J Psychiatry 1945; 102: 108–110.
British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on investigation and management of thrombophilia. J Clin Pathol 1990; 43: 703–710.
Brattström L, Wilcken DEL, Öhrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate
reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. Circulation 1998; 98: 2520–2526.
Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A metanalysis. Br J Psychiatry 1997; 171:
502–508.
146
LITERATURA
Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular averse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf
2000; 23: 215–228.
Buliková A, Zavřelová J, Penka M. Antifosfolipidový syndrom v roce 2009. Vnitř Lék
2009; 55: 253–262.
Canavy I, Henry M, Morange PE, Tiret L, Poirier O, Ebagosti A, Bory M, Juhan-Vague I. Genetic polymorphismus and coronary artery disease in the south of France.
Thromb Haemost 2000; 83: 212–216.
Canoso RT, de Oliveira RM. Chlorpromazine-induced anticardiolipin antibodies and
lupus anticoagulant: absence of thrombosis. Am J Hematol 1988; 27: 272–275.
Canoso RT, Oliveira RM, Nixon R. Neuroleptic-associated autoantibodies. A prevalence study. Biol Psychiatry 1990; 27: 863–870.
Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Incandela L, De S, Geroulakos G, Lennox A,
Myers KA, Moia M, Ippolito E, Winford M. Venous thrombosis from air travel:
the LONFLIT3 study: prevention with aspirin vs low-molecular-weight heparin
(LMWH) in high risk subject; a randomized trial. Angiology 2002; 53: 1–6.
Cífková R, Býma S, Češka R, Horký K, Karen I, Kunešová M, Králíková E, Rosolová H, Roztočil K, Soška V, Škrha J. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Cor Vasa 2005
(Suppl); 47: 3–14.
Clark P, Brennand J, Conkie JA, McCall F, Greer IA, Walker ID. Activated protein C
sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb
Haemost 1998; 79: 1166–1170.
Cohen SH, Ehrlich GE, Kaufman MS, Cope C. Thrombophlebitis following knee surgery. J Bone Joint Surg. 1973; 55: 106–111.
Cohen AT, Alikhan R, Arcelus JI, Bergmann JF, Haas S, Merli GJ, Spyropoulos AC, Tapson VF, Turpie AG. Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of
thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 94: 750–759.
Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie
AG, Egberts JF, Lensing AW. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention
of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo
controlled trial. BMJ 2006; 332: 325–329.
Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit
JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M;
VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism
(VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756–764.
Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and imunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1986; 68: 881–885.
Conroy RM, Dyörälä K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal Cardiovascular disease in Europe: The score project. Eur Heart J 2003; 24: 987–1003.
147
Cooper D, Tuddenham E. Congenital severe protein C deficiency in adults. Br Med
Bull 1994; 50: 833–850.
Cosmi B, Legnani C, Cini M, Favaretto E, Palareti G. D-dimer and factor VIII are independent risk factors for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first
idiopathic deep vein thrombosis. Thromb Res 2008; 122: 610–617.
Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol
2007; 44: 62–69.
Cushman M, O‘Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR. Coagulation factors IX through
XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of
Thromboembolism Etiology. Blood 2009; 114: 2878–2883.
Czobor P, Volavka J, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Cooper TB,
Chaos M, Lieberman JA. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a differential association. J Clin Psychopharmacol 2002; 244–251.
Češková E. Praktické aspekty volby atypického antipsychotika. Čes a slov Psychiat 2004;
100: 24–30.
Češková E, Tůma I, Přikryl R, Pěč O. Schizofrenie. In: Raboch J, Anders M, Praško J,
Hellerová P. Psychiatrie. Doporučené postupy psychiatrické péče II. Praha: Infopharm 2006; 54–63.
Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated
protein C. Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA
1993; 90: 1004–1008.
Dahlbäck B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to
activated protein C caused by Arg 506 to gen mutation in factor V as a pathogenic
risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 139–148.
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous
thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348:
977–980.
Daumit GL, Pronovost PJ, Antony CHB, Guallar E, Steinwachs DM, Ford DE. Averse
events during medical and surgical hospitalizations for persons with schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 267–272.
Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, Davis VG, Nasrallah HA, McEvoy JP, Rosenheck R,
Davis SM, Hsiao JK, Stroup TS, Lieberman JA. Antipsychotic effects on estimated
10-year coronary heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr
Res 2008; 105: 175–187.
Davis S, Kern HB, Asokan R. Antiphospholipid antibodies associated with clozapine
treatment. Am J Hematol 1994; 46: 166–167.
De Clerck F, Somers Y, Mannaert E et al. In vitro effects of risperidone and 9-hydroxyrisperidone on human platelet function, plasma coagulation, and fibrinolysis. Clin
Ther 2004; 26: 1261–1273.
148
LITERATURA
Declerck PJ, Juhan-Vague I, Felez J, Wiman B. Pathophysiology of fibrinolysis. J Int
Med 1994; 236: 425–432.
De Hert M, Van Winkel R, Van Eyck D, Hanssens L, Wampers M, Scheen A, Peuskens J. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in
schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2006; 2: 14.
De Hert M, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolic syndrome in people
with schizophrenia: a review. World Psychiatry 2009a; 8: 15–22.
De Hert M, Dekker JM, Wood D, Kahl KG, Holt RIG, Möller HJ. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the
European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association
for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Psychiatry 2009b; 24: 412–424.
De Hert M, Correll CU, Cohen D. Do antipsychotic medications reduce or increase
mortality in schizophrenia ? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res
2010 [Epub ahead of print].
den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, Reitsma PH, Vandenbroucke JP,
Rosendaal FR. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.
N Engl J Med 1996; 334: 759–762.
de Lissovoy G. Economic issues in the treatment and prevention of deep vein thrombosis
from a managed care perspective. Am J Manag Care 2001; 7(17 Suppl): S535–S538.
De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Casorelli I, Rossi E, Molinari M, Servidei S,
Tonali PA, Leone G. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for
cerebrovaskular ischemic disease in young patients. Blood 1998; 91: 3562-3665.
del Conde I, Goldhaber SZ. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine.
Thromb Haemost 2006; 96: 690–691.
Dixon L, Weiden P, Delahanty J et al. Prevalence and correlates of diabetes in national
schizophrenia symplex. Schizophr Bull 2000; 26: 903–912.
Dobesh PP. Economic burden of venous thromboembolism in hospitalized patients.
Pharmacotherapy 2009; 29: 943–953.
Dranitsaris G, Kahn SR, Stumpo C, Paton TW, Martineau J, Smith R, Ginsberg JS;
Fondaparinux Canadian Health Economic Study Investigators. Pharmacoeconomic
analysis of fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of thromboembolic
events in orthopedic surgery patients. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 325–333.
Dulíček P, Chrobák L, Řeháček V, Prevalence of APC-resistence in the East-Bohemian region. In: 27. Hamophilie-Symposion Hamburg 1996. Berlin: Springer, 1996:
352–354.
Dulíček P, Malý J, Šafářová M. Risk of Thrombosis in Patients Homozygous and Heterozygous for Factor V Leiden in the East Bohemian Region. Clin Appl Thromb
Hemost 2000; 2: 87–89.
149
Dunn EJ, Grant PJ. Atherothrombosis and the metabolit syndrome. In: Byrne CHD,
Wild SH (eds.). The metabolic syndrome. London: John Wiley & Sons, Ltd. 2005;
163–187.
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:
1415–1428.
Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath
Haemorrh 1965; 13: 516–530.
Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, Hirschl M, Minar E, Wagner O, Heinze G, Kyrle
PA. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch
Intern Med 2008; 168: 1678–1683.
Eischer L, Gartner V, Schulman S, Kyrle PA, Eichinger S; AUREC-FVIII investigators.
6 versus 30 months anticoagulation for recurrent venous thrombosis in patiens with
high factor VIII. Ann Hematol 2009; 88: 485–490.
Endicott J, Spitzer RL, Fleiss JL et al. The Global Assessment of Functioning scale.
A procedur efor measuring overall Severity of psychiatric disturbance. Arch Gen
Psychiatry 1976; 33: 766–771.
Erkan D, Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:
242–248.
Faioni EM, Valsecchi C, Palla A, Taiolli E, Razzari C, Mannucci PM. Free protein S
deficiency is a risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78:
1343–1346.
Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, Martinelli I, Mannucci PM. High prevalence of
hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler
Thromb 1994; 14: 1080–1083.
Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glethoj B, Gattaz WF, Möller HJ. World Federation
of Societes of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2006; 7: 5–40.
Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous
thromboembolic disease: a case control study Chest 1999; 115: 440–444.
Firer M, Sirota P, Schild K, Elizur A, Slor H. Anticardiolipin antibodies are elevated in
drug-free, multiply affected families with schizophrenia. J Clin Immunol 1994; 14:
73–78.
Flordal PA, Bergqvist D, Ljungström KG, Törngren S. Clinical relevance of the fibrinogen uptake test in patients having general abdominal surgery-relation to major
thromboembolism and mortality. Thromb Res 1995; 80: 491–497.
Flordal PA, Bergqvist D, Burmark US, Ljungström KG, Törngren S. Risk factors for
major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. Eur J Surg 1996; 162: 783–789.
Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC, Cushman M. C-reactive protein and venous thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb Haemost
2009; 102: 615–619.
150
LITERATURA
Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous thrombosis.
A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005; 94: 362–365.
Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, Simonneau G, Bedock B, Feissel M, Herbecq P, Pordes R, Poussel JF, Roux L. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in
acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1109–14.
Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349: 1738–1749.
Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den
Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factor
for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.
Nat Genet 1995; 10: 111–113.
Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetologia 2005; 48: 679–683.
Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW.
Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133
(Suppl): 381S–443S.
Ginsberg JS, Wells PS, Kearon C, Anderson D, Crowther M, Weitz JI, Bormanis J,
Brill-Edwards P, Turpie AG, MacKinnon B, Gent M, Hirsh J. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary
embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1006–1011.
Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Kleniv W,
Libby P, Lorenzatti AJ, MacFayden JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson
JT, Rocker PM. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous
thromboembolism. N Engl J Med 2009; 360: 1851–1861.
Goff DC, Sullivan LM, McEvoy JP, Meyer JM, Nasrallah HA, Daumit GL, Lamberti S, D’Agostino RB, Stroup TS, Davis S, Lieberman JA. A comparison of ten-year
cardiac risk estimates in schizophrenia patiens from the CATIE study and matched
controls. Schizophr Res 2005; 80: 45–53.
Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, Anderson FA Jr, Greene HL, Wheeler HB, Dalen JE.
Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern
Med 1987; 147: 251–253.
Goldhaber SZ, Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, Kannel WB, McNamara PM,
Gherardi G, Feinleib M. Risk factors for pulmonary embolism. The Framingham
Study. Am J Med 1983; 74: 1023–1028.
Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett
WC, Hennekens CH. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism
in women. JAMA 1997; 26; 277: 642–645.
Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. for ICOPER. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry
(ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386–1389.
Goldman LS. Medical illnes in patiens with schizphrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60
(Suppl 21): 10–15.
151
Grady D, Furberg C. Venous thromboembolic events associated with hormone replacement therapy. JAMA 1997; 278: 477.
Grady D, Wenger NK, Herrington D, Khan S, Furberg C, Hunninghake D, Vittinghoff E, Hulley S. Postmenopausal hormone therapy increases risk of venous thromboembolic disease. Ann Int Med 2000; 132: 689–696.
Grahmann H, Suchenwirth R. Thrombose hazard in chlorpromazine and reserpine therapy of endogenous psychosis. Nervenarzt 1959; 30: 224–225.
Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in
congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68: 1370–1373.
Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett
WC, Hennekens CH. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996; 348: 983–987.
Guy W (ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rockville: U.S.DHEW, 1976.
Hafner H, Brehm I. Thromboembolic complications in neuroleptic treatment. Comphrehensive Psychiatry 1965; 6: 25–34.
Haidemenos A, Kontis D, Gazi A, et al. Plasma homocysteine, folate and B12 in chronic
schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1289–1296.
Halacheva K, Dimova S, Tolev T, Dimov D, Nikolova M. Elevated anticardiolipin antibodies in schizophrenic patients before and during neuroleptic medication. Psychiatry Res 2009; 30; 169: 51–55.
Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated prolactin levels in patients with
schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology
2003; 28 (Suppl. 1): 53–67.
Hamanaka S, Kamijo Y, Nagai T, Kurihara K, Tanaka K, Soma K, et al. Massive pulmonary thromboembolism demonstrated at necropsy in Japanese psychiatric patients
treated with neuroleptics including atypical antipsychotics. Circ J 2004; 68: 850–852.
Hanzlíček L. Biologické terapie psychos. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství
1959; 264.
Haupt DW, Rosenblatt LC, Kim E, Baker RA, Whitehead R, Newcomer JW. Prevalence and predictors of lipid and glukose monitoring in commercially insured patients
treated with second-generation antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2009; 166:
345–353.
Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenaemia and thrombophilia. Report on
a study of the SSC Subcommittee in Fibrinogen. Thromb Haemost 1995; 73:
151–161.
Hayward P, Chan N, Kemp R, Youle S, David A. Medication self management: a preliminary report on an intervention to improve medication compliance. J Ment Health
1995; 4: 511–517.
Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous tromboembolism and clozapine. Lancet 2000; 355: 1155–1156.
152
LITERATURA
Hägg S, Spigset O, Bate A. Myocarditis related to clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 382–388.
Hägg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous tromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs 2002; 16: 765–76.
Hägg S, Tatting P, Spigset O. Olanzapine nad venous thromboembolism. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 299–300.
Hägg S, Bate A, Stahl M, Spigset O. Associations between venous thromboembolism
and antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug
Saf 2008; 31: 685–694.
Hägg S, Jönsson AK, Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic
drug therapy. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 537–547.
Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Risk
factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population based
case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809–815.
Heijboer H, Brandjes DPM, Büller HR, Sturk A, Ten Cate JW. Deficiencies of coagulation inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep vein thrombosis.
N Eng J Med 1990; 332: 1512–1516.
Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN, Melton LJ 3rd. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 10; 162:
1245–1248.
Hellewell JS. Treatment-resistant schizophrenia: reviewing the options and identifying
the way forvard. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 23): 14–19.
Hem E, Steen O, Opjordsmoen S. Thrombosis associated with physical restraints. Acta
Psychiatr Scand 2001; 103: 73–76.
Henderson DC, Copeland PM, Nguyen DD, et al. Homocysteine levels and glucose metabolism in non-obese, non-diabetic chronic schizophrenia. Acta Psychiatr
Scand 2006; 113: 121–125.
Hindersin P, Siegmund R, Körting HJ. Thrombophile diathesen als Hämostasestörungen bei akuten Psychosen. Psych Neurol Med Psychol 1984; 36: 702–709.
Hogan TP, Awad AG, Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance
in schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol Med 1983; 13:
177–183.
Hogan TP, Awad AG. Subjective response to neuroleptics and outcome in schizophrenia: a re-examination comparing two measures. Psychol Med 1992; 22: 347–352.
Holt R, Busche C, Citrome L. Diabetes and schizophrenia 2005: are we closer to understanding the link? J Psychopharmacol 2005; 19 (Suppl): 56–65.
Horáček J, Bubeníková-Valešová V, Kopeček M, Páleníček T, Dockery C, Mohr P,
Höschl C. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20: 389–409.
153
Houseknecht KL, Robertson AS, Johnson DE, Rollema H. Clozapine and olanzapine,
but not ziprasidone, cause acute insulin resistence in normal rats. Biol Psychiatry
2005; 57: 1285.
Hudson M, Hutton RA, Wakefield AJ, Sawyerr AM, Pounder RE. Evidence for activation of coagulation in Crohn‘s disease. Blood Coagul Fibrinol 1992; 3: 733–738.
Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolopin syndrome. J Rheumatol
1986; 13: 486–489.
Hudecek J, Ivanková J, Dobrotová M, Hybenová J, Pullmann R, Kubisz P. Analýza fenotypu resistence na aktivovaný protein C. Vnitř Lék 1999; 45: 723–728.
Chamouard P, Pencreach E, Maloisel F, Grunebaum L, Ardizzone JF, Meyer A, Gaub
MP, Goetz J, Baumann R, Uring-Lambert B, Levy S, Dufour P, Hauptmann G,
Oudet P. Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. Gastroenterology 1999; 116: 144–148.
Charaten FBE, Barlett NG. The effect of chlorpromazine on glukose tolerance. J Mental Sci 1955; 191: 351–353.
Chengappa KNR, Carpenter AB, Keshavan MS, Yang ZW, Kelly RH, Rabin BS, Ganguli R. Elevated IgG and IgM anticardiolipin antibodies in a subgroup of medicated and unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 731–735.
Chochola M, Vařejka P, Jirát S, Heller S, Urbánková J, Skalická L, Karetová D, Aschermann M. Syndrom komprese pánevní žíly (Mayův-Thurnerův syndrom). Kardiol
Rev 2002; (suppl): 269–272.
Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, Ueno T, Maki S, Noda T, Sugi K, Imaizumi T. Increased
soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995; 92:
1693–1696.
Iwata Y, Suzuki K, Nakamura K, Matsuzaki H, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Kakai M, Minabe Y, Takei N, Mori N. Increased levels of serum soluble L-selectin in
unmedicated patiens with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 89: 154–160.
Jick H, Derby LE, Wald Myers M, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission
for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopasusal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981–983.
Jin H, Meyer JM, Ještě DV. Phenomenology of and risk factors for new-onset diabetes
mellitus and diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics: an analysis of 45 published CASE. Ann Clin Psychiatry 2002; 14: 59–64.
Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A, Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on duality of life of
second – vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost utility of the
latest antipsychotic drugs in schizophrenia study (CUtLASS). Arch Gen Psychiatry
2006; 63: 1079–1087.
Joukamaa M, Heliövaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V. Schizophrenia, neuroleptic mediaction and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122–127.
154
LITERATURA
Jönsson AK, Brudin L, Ahlner J, Hedenmalm K, Ericsson A, Hägg S. Antipsychotics
associated with pulmonary embolism in a Swedish medicolegal autopsy series. Int
Clin Psychopharmacol 2008; 23: 263–268.
Jönsson AK, Horváth-Puhó E, Hägg S, Pedersen L, Sorensen HT. Antipsychotics and
risk of venous thromboembolism: A population-based case-control study. Clin Epidemiol 2009; 1: 19–26.
Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European
Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical
appraisal. Point statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289–2304.
Kamijo Y, Soma K, Nagai T, Kurihara K, Ohwada T. Acute massive pulmonary thromboembolism associated with risperidone nad convetional phenothiazines. Circ
J 2003; 67: 46–48.
Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum
Genet 1988; 43: 414–421.
Kanjolia A, Valigorsky JM, Joson-Pasion ML. Clozaril-Induced Lupus Anticoagulant
Am J Hematol 1997; 54: 345–346.
Kannan R, Molina DK. Olanzapine: a new risk factor for pulmonary embolus? Am
J Forensic Med Pathol 2008; 29: 368–70.
Kasanin J. The blood sugar curve in mental disease. Arch Neurol Psychiat 1926; 16:
414–419.
Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for
schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261–276.
Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, Turpie AG, Green D,
Ginsberg JS, Wells P, MacKinnon B, Julian JA. A comparison of three months of
anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901–907.
Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med 2001; 1: 7–25.
Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983; 62: 239–243.
Kitzlerová E, Anders M. The role of some new factors in the patophysiology of depression and cardiovascular disease: overview of recent research. Neuronedocrinol Lett
2007; 28: 832–840.
Knudsen JF, Kortepeter C, Dubitsky GM, Ahmad SR, Chen M. Antipsychotic drugs
and venous thromboembolism (letter). Lancet 2000; 356: 252–253.
Kortepeter C, Chen M, Knudsen JF, Dubitsky GM, Ahmad SR, Beitz J. Clozapine and
venous thromboembolism. Am J Psychiatry 2002; 159: 876–877.
Koster T, Rosendaal FR, Briët E. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden
Thrombophilia Study). Blood 1995a; 85: 2756–2761.
155
Koster T, Blann AD, Briët E, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor
VIII in effect of von Willebrand factor on reccurence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995b; 345: 152–155.
Kraaijenhagen RA, in‘t Anker PS, Koopman MM, Reitsma PH, Prins MH, van den
Ende A, Büller HR.. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83: 5–9.
Kvasnička J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing,
2003: 300.
Kvasnička T, Kvasnička J, Češka R, Grauová B, Vráblík M. Increasing plasma levels of
soluble cell adhesion molecules (sE-Selectin, sP-Selectin and sICAM-1) in overweight adults with combined hyperlipidemia. Sb Lek 2001; 102: 473–477.
Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, Weltermann A,
Speiser W, Lechner K, Eichinger S. High plasma levels of factor VIII and the risk of
recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 243: 457–462.
Kyrle PA, Hron G, Eichinger S, Wagner O. Circulating P-selectin and the risk of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 97:880–883.
Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Cornily G, Leroyer, Mottier D, Oger E. Association
between antipsychotic drugs, antidepressant drugs and venous thrmoboembolism:
results from the EDITH case-control study. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21:
643–650.
Lapostolle F, Surget V, Borron SW, Desmaizieres M, Sordelet D, Lapandry C, Cupa M,
Adnet F. Severy pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med
2001; 345: 779–783.
Laursen SB, Jensen TN, Bolwig T, Olsen NV. Deep venous thrombosis and pulmonary
embolism following physical restraint. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 324–327.
Lazarus A. Physical restraints, thromboembolism, and death in 2 patients. J Clin Psychiatry 2001; 63: 207–208.
Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. PREVENT
Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial
of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical
patients. Circulation 2004; 110: 874–879.
Lensen RP, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, de Ronde H. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor FV Leiden and protein C deficiency due to
selection of patients. Blood 1996; 88: 4205–4208.
Leuci E, Manenti L, Maggini C. Anti-phospholipid antibodies, neuroleptic treatment
and cardiovascular morbidity. Br J Psychiatry 2007; 190: 81.
Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in
schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003a; 160:
1209–1222.
156
LITERATURA
Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus
low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis.
Lancet 2003b; 361: 1581–1589.
Leucht S, Burkard T, Henderson J, Maj M, Sartorius M. Physical illness and schizophrenia: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2007; 116: 317–333.
Levander S, Eberhard J, Lindström E. Nicotine dependence among psychotic patiens,
and its correlates. Acta Psychiatr Scand 2007; 435: 27–32.
Levine J, Agam G, Sela BA, Garver DL, Torrey EF, Belmaker RH. CSF homocysteine is
not elevated in schizophrenia. J Neural Transm 2005; 112: 297–302.
Libiger J. Schizofrenní poruchy. In.: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie.
2. vydání. Praha: Tigis 2004; 352–412.
Libiger J. Diabetes u pacientů léčených antipsychotiky. Vnitř Lék 2005; 51 (Suppl 2):
S89–S93.
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perlina DO, Keefe
RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK. Effectiveness of antipsychotic drugs in patiens with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353:
1209–1223.
Liebman HA, Kashani N, Sutherland D, McGehee W, Kam L. The factor V Leiden
mutation increases the risk of venous thrombosis in patients with inflamatory
bowel disease. Gastroenterology 1998; 115: 830–834.
Lillicrap MS, Wright G, Jones AC. Symptomatic antiphospholipid syndrome induced
by chlorpromazine. Br J Rheumatol 1998; 37: 346–347.
Lin PP, Graham D, Hann LE, Boland PJ, Healey JH. Deep venous thrombosis after orthopedic surgery in adult cancer patients. J Surg Oncol 1998; 68: 41–47.
Lindahl TL, Lundahl TH, Milsson L, Andersson CA. APC-resistance is risk factor for
postoperative thromboembolism in elective replacement of the hip or knee a prospective study. Thromb Haemost 1999; 81: 18–21.
Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002;
3: 27–34.
Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, et al. Venous thromboembolism among eldery patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med
2005;165: 2677–2682.
Lorenz WF. Sugar tolerance in dementi praecox and other mental disorders. Arch
Neurol Psychiatry 1922; 8: 184–196.
Löffler S, Löffler-Ensgraber M, Fehsel K, Klimke A. Clozapine therapy raises serum
concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int
Clin Psychopharmacol. 2010 Jan 22.
Mahmoodi BK, Gansevoort RT, Veeger NJ, Matthews AG, Navis G, Hillege HL,
van der Meer J; Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND)
Study Group. Microalbuminuria and risk of venous thromboembolism. JAMA
2009; 301: 1790–1797.
157
Malm J, Laurell M, Dahlbäck B. Changes in the plasma levels of vitamin K dependent
protein C and protein S and of C4B binding protein during pregnancy and oral
contraception. Br J Haematol 1988; 68: 437–443.
Malý J, Pecka M, Pidrman V, Zadák Z, Gregor J, Jebavý L, Bláha M, Široký O. Antitrombin III u některých stavů ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 1997; 43: 645–648.
Malý J, Pecka M. Poruchy srážení krve. In: Bureš J, Horáček J (eds.). Základy vnitřního
lékařství. Praha – Karolinum: Galén 2003; 438–456.
Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe žilního tromboembolizmu ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 2009; 55: 190–195.
Malý R, Malá H, Pecka M. Změny středního objemu krevních destiček při redukci
hmotnosti. Transfuz Hemat dnes 2003; 9: 48–51.
Malý R, Masopust J, Konupčíková K, Urban A, Dulíček P. Lupus anticoagulant and
FV Leiden associated with clozapine use and venous thromboembolism. J Thromb
Haemost 2005; 3 (Suppl 1): P1866.
Malý R, Masopust J, Konupčíková K. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u psychiatrických nemocných. Psychiatrie 2006; 10: 216–219.
Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupčíková K. Assessment of a risk of venous thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin
Neurosci 2008; 62: 3–8.
Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 116–118.
Mammen EF. Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 361–345.
Matýšková M, Zavřelová J, Hrachovinová I. Hematologie pro zdravotní laboranty, 2. díl
Krevní srážení. Brno: IDVPZ 1999; 204.
Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE, Davis JM, Kane JM,
Lieberman JA, Schooler NR, Covell N, Stroup S, Weissman EM, Wirshing DA,
Hall CS, Pogach L, Pi-Sunyer X, Bigger JT Jr, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ,
Davis B, Shon S. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am
J Psychiatry 2004; 161: 1334–1349.
Masand PS, Culpepper L, Henderson D, Lee S, Littrell K, Newcomer JW, Rasgon N.
Metabolic and endocrine disturbances in psychiatric disorders. A multidisciplinary
approach to appropriate atypical antipsychotics utilization. CNS Spectr 2005; 10
(Suppl 14): 1–15.
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Čermáková E. Antipsychotic drugs as a risk
factor for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: 246–249.
Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Konupčíková K. Antipsychotika a žilní tromboembolizmus. Psychiatrie 2008; 12: 154–159.
Masopust J, Libiger J, Köhler R, Urban A, Čermáková E. Spokojenost nemocných s léčbou antipsychotiky. Čes a slov Psychiat 2009; 105: 12–19.
158
LITERATURA
McCall WV, Mann SC, Shelp FE, Caroff SN. Fatal pulmonary embolism in the catatonic syndrome: two case reports and literature review. J Clin Psychiatry 1995; 56:
21–25.
McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA, Carty MJ,
Greer IA. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb
Haemost 1997; 78: 1183–1188.
McCreadie R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia.
Br J Psychiatry 2003; 183: 534–539.
McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications of the pathogenesis
of atherosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111–128.
McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, Nasrallah HA, Davis SM, Sullivan L, Meltzer HY,
Hsiao J, Scott Stroup T, Lieberman JA. Prevalence of the metabolic syndrome in
patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotics Trials
of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res 2005; 80: 19–32.
Meier-Ewert K, Baumgart HH, Friedeberg P. Tromboembolische Komplikationen bei
neuro- und thymoleptischer Behandlung. Deutsche medizinische Wochenschrift
1967; 92: 2174–2178.
Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of
coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Eng J Med 2000;
342: 696–701.
Melkersson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs 2004; 64: 701–723.
Metzer WS, Canoso RT, Newton JEO. Anticardiolipin antibodies in a sample of chronic schizophrenics receiving neuroleptic therapy. South Med J 1994; 87: 190–192.
Miletich J, Sherman L, Broze GJ. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous
protein C deficiency. N Eng J Med 1987; 317: 991–996.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen
RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of
the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb
Haemost 2006; 4: 295–306.
Mohr P. Quality of life in the long-term treatment and the role of second-generation
antipsychotics. Neuroendocrinol Lett 2007; 28 (Suppl 1): 117–133.
Morrato EH, Druss B, Hartung DM, et al. Metabolic testing rates in 3 state Medicaid
programs after FDA warnings and ADA/APA recommendations for second-generation antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 17–24.
Mukherjee S, Schnur DB, Reddy R. Family history of type 2 diabetes in schizophrenic
patiens. Lancet 1989; 495.
Munck-Jorgensen P, Mors O, Mortensen PB, Ewald H. The schizophrenic patiens in
the somatic hospital. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 102: 96–99.
159
Naber D. A self-rating to measure subjective effects of neuroleptics drugs, relationship
to objective psychopatology, duality of life, compliance and other clinical variables.
Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl 3): 133–138.
Nadar SK, Lip GY, Blann AD. Platelet morphology, soluble P selectin and platelet P-selectin in acute ischaemic stroke: the West Birmingham Stroke Project. Thromb
Haemost 2004; 92: 1342–1348.
Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects.
A comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl 1): 1–93.
Newcomer JW. Antipsychotic medications: metabolic and cardiovascular risk. J Clin
Psychiatry 2007; 68 (Suppl 4): 8–13.
NICE. Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of
schizophrenia in adults in primary and secondary care. 2008; dostupné na:
http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&=42139.
Nielsen AS. Deep venous thrombosis and fatal pulmonary embolism in a physically restrained patient. Ugeskr Laeger 2005; 167: 2294.
Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Klejllström T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med
1992; 232: 155–160.
Novotný J. Hyperkoagulační stavy. Zdrav Nov ČR 2000; 49 (Příl. Lék. Listy): 1–4.
O’Donnell J, Tuddenham EGD, Manning RA, Laffan M. Elevation of FVIII in venous
thromboembolism is persistent and independent of acute phase response. Thromb
Haemost 1999; 83: 10–13.
Oger E, Leroyer C, Bressollette L, Nonent M, Le Moigne E, Bizais Y, Amiral J, Grimaux M, Clavier J, Ill P, Abgrall JF, Mottier D. Evaluation of a new, rapid, and
quantitative D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 65–70.
Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western
France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne
Occidentale. Thromb Haemost 2000; 83; 657–660.
Oger E, Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Abalain JH, Mercier B, Mottier D;
EDITH (Etude des Déterminants/Interaction de la THrombose veineuse) Collaborative Study Group. Interrelation of hyperhomocysteinemia and inherited risk factors for venous thromboembolism. Results from the E.D.I.TH. study: a hospitalbased case-control study. Thromb Res 2007; 120: 207–214.
Otten HM, Prins MH. Venous thromboembolism and occult malignancy. Thromb Res
2001; 102: V187–194.
Osborn DPJ, Wright CHA, Levy G, King MB, Deo R, Nazareth I. Relative risk of diabetes, dyslipidaemia, hypertension and the metabolic syndrome in people with severe mental illnesses: Systematic revew and metaanalysis. BMC Psychiatry 2008; 8: 84.
Ösby U, Correia N, Brandt L, Ekbom A, Sparén P. Time trends in schizophrenia mortality in Stockholm County, Sweden: cohort study. BMJ 2000; 321: 483–484.
160
LITERATURA
Paciullo CHA. Evaluating the association between clozapine and venous thromboembolism. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: 1825–1829.
Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdré L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S. Predictive
value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation
withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital
thrombophilia. Circulation 2003; 108: 313–318.
Parkin L, Skety DC, Herbison GP, Paul C. Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 659–660.
Penka M. Aktivace krevního srážení u onkologicky nemocných. Vnitř Lék 1997; 43:
337–339.
Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D,
Unger PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: 190–195.
Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun
2000; 15: 145–151.
Phillips LK, Prins JB. The link between abdominal obesity and the metabolit syndrome.
Curr Hypertens Rep 2008; 10: 156–164.
Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83:
97–102.
Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in
the 3´- untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated
plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88:
3698–3703.
Porter JB. Oral contraceptives and nonfatal vascular disease – recent experience. Obstet
Gynecol 1982; 59: 299–302.
Prescott SM, Richards KL, Tikoff G et al. Venous thromboembolism in decompensated chronic obstructive pulmonary disease. A prospective study. Am Rev Respir Dis
1981; 123: 32–36.
Quist-Paulsen P, Næss IA, Cannegieter SC, Romundstad PR, Christiansen SC, Rosendaal FR, and Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous
thrombosis: results from a population based prospective study (the HUNT 2).
Haematologica 2009; doi:10.3324/haematol.2009.011866
Ramirez M, Imaz H, Ruiz JH. Thromboembolism after physical restraint. Acta Psychiatr
Scand 2001; 104: 473–474.
Raphael T, Parsons JP. Blood sugar studies in dementia praecox and manic depressive
insanity. Arch Neurol Psychiatry 1921; 5: 681–709.
Ray JG, Mamdani MM, Yeo EL. Antipsychotic and antidepressant drug use in the elderly and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2002; 88: 205–209.
Ray JG, Lonn E, Yi Q, Rathe A, Sheridan P, Kearon C; HOPE-2 investigators, Yusuf
S, Arnold MJ, McQueen MJ, Pogue J, Probstfield J, Fodor G, Held C, Micks M,
161
Genest J Jr. Venous thromboembolism in association with features of the metabolic
syndrome. QJM. 2007; 100: 679–84.
Rectenwald JE, Myers DD Jr, Hawley AE, et al. D-dimer, P-selectin, and microparticles: novel markers to predict deep venous thrombosis. A pilot study. Thromb
Haemost 2005; 94: 1312–1317.
Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346:
1133–1134.
Reif A, Schneider MF, Kamolz S, Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders: association with dementia and depression, but not schizophrenia in female
patients. J Neural Transm 2003; 110: 1401–1411.
Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, Manson JE, Shen C, Newcomer LM, Goldhaber SZ, Hennekens CH. Baseline fibrinolytic state and the risk of future venous
thrombosis A prospective study of endogenous tissue-type plasminogen activator
and plasminogen activator inhibitor. Circulation 1992; 85: 1822–1827.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med
1997; 336: 973–979.
Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy
women. Circulation 1998; 98: 731–733.
Roberts L, Roalfe A, Wilson S, Lester H. Physical health care of patiens with schizophrenia in primary care: a comparative study. Fam Pract 2007; 24: 34–40.
Rodeghiero F, Tosetto A. Activated protein C resistence and factor V Leiden mutation
are independent risk factor for venous thromboembolism. Ann Intern Med 1999;
130: 643–650.
Rosendaal FR, Koster T, Vandenbrouke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. Blood 1995; 85: 1504–1508.
Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk faktors. A focus on venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1–6.
Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS, Hillarp A,
Watzke HH, Bernardi F, Cumming AM, Preston FE, Reitsma PH. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 80:
366–369.
Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82:
610–619.
Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Oral Contraceptives, Hormone
Replacement Therapy and Thrombosis. Thromb Haemost 2001; 86: 112–123.
Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose-tolerance in first episode,
drug-naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160: 284–289.
162
LITERATURA
Ryan MCM, Flanagan S, Kinsella U et al. Atypical antipsychotics and visceral fat distribution in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Life Sciences 2004a;
74: 1999–2008.
Ryan MCM, Sharifi N, Condren R, Thakore JH. Evidence of basal pituitary-adrenal
overactivity in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 2004b; 29: 1065–1070.
Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia. Is the
differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007; 64:
1123–1131.
Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A,
Nguyen H, Olsson CG, Turpie AG, Weisslinger N. A comparison of enoxaparin
with placebo for the prevention of venous thromboembolism in actuely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group
(MEDENOX). N Engl J Med 1999; 341: 793–800.
Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415–20.
Sartorius N, Schulze H. Reducing the stigma of mental illness. A report from a global
programme of the World Psychiatric Association. Cambridge: Cambridge University Press 2005.
Scarvelis D, Wells PS. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ 2006;
175: 1087–1092.
Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency
and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1485–1489.
Seeman MV. At outcome measure in schizophrenia: mortality. Can J Psychiatry 2007;
52: 55–60.
Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D,
Praško J, Horáček J, Höschl C. Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy
České neuropsychofarmakologické společnosti. 2. revidované vydání. Medical Tribune CZ: Praha 2008; 79–101.
Sengupta S, Parrilla-Escobar MA, Klink R, Fathalli F, Ying Kin Ng, Stip E, Baptista T,
Malla A, Joober R. Are metabolic indices different between drug-naïve first-episode
psychosis patients and healthy controls? Schizophr Res 2008; 102: 329–336.
Sernyak MJ, Leslie DL, Alacron RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes mellitus with the use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia.
Am J Psychiatry 2002; 159: 561–566.
Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad K.
Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. Circulation. 2009a; 120: 1850–1857.
163
Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjønneland A, Overvad K.
Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost 2009b; 7: 1297–1303.
Shen H, Li R, Xiao H, Zhou Q, Cui Q, Chen J. Higher serum clozapine level is associated with increased antiphospholipid antibodies in schizophrenia patients.
J Psychiatr Res 2008; 43: 615–619.
Schneede J, Refsum H, Ueland PM. Biological and environmental determinants of
plasma homocysteine. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 263–279.
Schwartz M, Rochas M, Weller B, Sheinkman A, Tal I, Golan D, Toubi N, Eldar I,
Sharf B, Attias D. High association of cardiolipin antibodies with psychosis. J Clin
Psychiatry 1998; 59: 20–23.
Schwartz M, Kormilachev M, Kushnir M, Keller B, Rochas M, Toubi E. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in serum of patiens treated with risperidone.
J Clin Psychiatry 2009; 70: 769–771.
Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier P, Batard MA, Griffin JH. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 1984; 64: 1297–1300.
Simioni P, Prandoni P, Burlina A, Tormene D, Sardella C, Ferrari V, Benedetti L, Girolami A. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis: a case-control study.
Thromb Haemost 1996; 76: 883–886.
Simon AE, Lauber CH, Ludewig K, et al. General practitioners and schizophrenia: results from a Swiss survey. Br J Psychiatry 2005; 187: 274–281.
Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RDT. Venous thromboembolism
in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 56–60.
Smith A, Quarmby JW, Collins M, Lockhart SM, Burnand KG. Changes in the levels
of soluble adhesion molecules and coagulation factors in patients with deep vein
thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82: 1593–1599.
Song C, Leonard BE. Fundamentals of psychoneuroimunology. 1st ed. Chichester: John
Wiley & Sons 2000.
Spelman LM, Walsh PI, Sharifi N, Collins P, Thakore JH. Impaired glukose tolerance in
first-episode drug-naive patiens with schizophrenia. Diabet Med 2007; 24: 481–485.
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which dones first: atypical antipsychotic treatment or
cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009; 119: 171–179.
Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, Heckbert SR, Jacobs DR Jr, Rosamond WD,
Folsom AR. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost. 2009; 7:
746–751.
Strudsholm U, Johannessen L, Foldager L, Munk-Jørgensen P. Increased risk for pulmonary embolism in patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 7: 77–81.
Sucharda P. Metabolický syndrom, tělesná hmotnost a žilní trombóza – editorial. Vnitř
Lék 2009; 55: 89–90.
164
LITERATURA
Suvisaari JM, Saarni SI, Perälä J, Suvisaari JV, Härkänen T, Lönnqvist J, Reunanen A.
Metabolic syndrome among persons with schizophrenia and other psychotic disorders in a general population survey. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1045.
Švestka J. Antipsychotika. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds.). Psychiatrie. 2. vydání. Praha: Tigis 2004; 696–708.
Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of
second-generation antipsychotics on prolactinaemia: Six weeks open-label trial in
female in-patients. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 881–888.
Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME, McCall F, Conkie JA, Carrell RW.
Prevalence of antihrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol
1994; 87: 106–112.
Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing guidelines. 9th edition. London: Inphorma
healthcare 2007; 543.
ten Wolde M, Kraaijenhagen RA, Schiereck J, Hagen PJ, Mathijssen JJ, Mac Gillavry
MR, Koopman MM, Büller HR. Travel and risk of symptomatic venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003; 499–505.
Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Br J Psychiatry 2005; 186:
455– 456.
Thakore JH, Mann JN, Viahos I. Increased visceral fat distribution in drug-naive and
drug-free patiens with schizophrenia. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:
137–141.
Thaler E, Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. Clin Haematol 1981; 10: 369–390.
Thomassen R, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Antipsychotics medication and venous
thrombosis. Br J Psychiatry 2001; 179: 63–66.
Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J.
11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based
cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 22; 374: 620–627.
Toglia MR, Wog JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996;
335: 108–114.
Toki S, Morinobu S, Toshibo A, Yamawaki S. A case of venous thromboembolism probably associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typoval antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1576–1577.
Tosetto A, Missiaglia E, Gatto, Rodeghiero F. The VITA project: phenotype resistence
to activated protein C and FV Leiden mutation in the general population. Thromb
Haemost 1997; 78: 859–863.
Treffers PE, Huidekoper BL, Weenink GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of thrombo-embolic disease during pregnancy and in the puerperium, in
56,022 women. Int J Gynaecol Obstet 1983; 21: 327–331.
Trousseau A. Plegmasia alba dolens. In: Bailliere, J. B. Clinique Médicale de l’HotelDieu de Paris. 2nd ed. Paris: 1865; 654–712.
165
Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Tracy RP, Aleksic N, Folsom
AR. Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism:
the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE). Am J Med
2002; 113: 636–642.
Turpie AGG, Norris TM. Thromboprophylaxis in medical patients, the role of LMWH,
Thromb Haemost 2004; 92: 3–12.
Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. Vitamin B12, vitamin B6, and
folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1993;
57: 47–53.
Ueland PM, Refsum H, Schneede J. Determinants of plasma homocysteine. In: Robinson K. Homocysteine and vascular disease. Dordrecht, Kluswer Academic Publishers, 2000; 59–84.
Urban A, Masopust J, Malý R, Hosák L, Kalnická D. Prolactin as a factor for increased
platelet aggregation. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28: 518–523.
Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor
V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: 1453–1457.
Van der Meer FJM, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. The Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 1997; 78: 631–635.
Van Harten PN, Van Agtmael MA. Complete anticoagulation for treatment of neuroleptic malignant syndrome? Am J Psychiatry 1995; 152: 1103–1104.
van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of
factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95: 3678–3682.
van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal
FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose
and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 13;
339: b2921. doi: 10.1136/bmj.b2921.
Vargas-Alarcon G, Yamamoto-Furusho JK, Zuniga J, Canoso R, Granados J. HLA-DR7
in association with chlorpromazine-induced lupus anticoagulant (LA). J Autoimmun 1997; 10: 579–83.
Varia I, Krishnan RR, Davidson J. Deep-vein thrombosis in antipsychotic drugs. Psychosomatice 1983; 24: 1097–1098.
Verma SK, Subramaniam M, Liew A, Poon LY. Metabolic risk factors in drug-naive patients with first-episode psychosis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 997–1000.
Vik-Mo AO, Birkenaes AB, Ferno J, Jonsdottir H, Andreassen OA, Steen VM. Increased expression of lipid biosynthesis genes in peripheral blood cell sof olanzapinetreated patiens. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11: 679–684.
Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefässystem. In: Gesammelte Abhandlungen
zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt: Staatsdruckerei; 1856.
Von Hausswolff-Juhlin Y, Bjartveit M, Lindström E, Jones P. Schizophrenia and physical health problems. Acta Psychiatr Scand 2009; 119 (Suppl. 438): 15–21.
166
LITERATURA
Waage IM, Gedde-Dahl A. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine
treatment. BMJ 2003; 327: 1384.
Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year
prospective study. Br J Psychiatry 1998; 173: 325–329.
Wallaschofski H, Donné M, Eigenthaler M, Hentschel B, Faber R, Stepan H, Koksch
M, Lohmann T. PRL as a Novel Potent Cofactor for Platelet Aggregation. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 5912–5919.
Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M, Donné M, Hentschel B, Gertz HJ, Lohmann T. Hyperprolactinemia in patients on antipsychotics drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study. J Clin Psychofarmacol 2003a; 23: 479–483.
Wallaschofski H, Kobsar A, Koksch M, Siegemund A, Hentschel B, Tuschy U, Lohmann T, Sokolova O, Eigenthaler M. Prolactin receptor signaling during platelet
activation. Horm Metab Res 2003b; 35: 228–235.
Wallaschofski H, Kobzar A, Sokolova O, Siegemund A, Stepan H, Faber R, Eigenthaler M, Lohmann T. Differences in platelet acivation by prolactin and leptin. Horm
Metab Res 2004; 36: 1–6.
Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users
of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671–677.
Weber P, Husemann S, Vielhaber H, Zimmer KP, Nowak-Göttl U. Coagulation and
fibrinolysis in children, adolescents, and young adults with inflammatory bowel
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 418–422.
Weiden PJ, Mackell JA, McDonnell DD. Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance. Schizophr Res 2004; 66: 51–57.
Weinberger DR, Lipska BK. Critical maldevelopment, antipsychotic drugs, and schizophrenia: a search for common ground. Schizophr Res 1995; 16: 87–110.
Weinmann S, Read J, Aderhold V. Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia: systematic review. Schizophr Res 2009; 113: 1–11.
Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients’ probability of pulmonary embolism: increasing the model’s utility
with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemostat 2000; 83: 416–420.
Wells PS, Langlois NJ, Webster MA, Jaffey J, Anderson JA. Elevated factor VIII is a risk
factor for idiopathic venous thromboembolism in Canada – is it necessary to define
a new upper reference range for factor VIII? Thromb Haemost 2005; 93: 842–846.
Widimský J, Malý J. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. 2. rozšířené a přepracované vydání. Praha: Triton 2005; 381.
Widimský J, Malý J, Eliáš P, Lang O, Franc P, Roztočil K. Doporučení diagnostiky, léčby a prevence plicní embolie, verze 2007. Cor Vasa 2008; 50 (Suppl): 1S25–1S72.
167
White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism
after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90:
446–455.
Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti G, Shaw J. The metabolic syndrome:
a global public health problem and new definition. J Atheroscler Thromb 2005; 12:
295–300.
Zornberg GI, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous
thromboembolism: a case control study. Lancet 2000; 356: 1219–1223.
Žák A. Klinický význam mírné hyperhomocysteinémie. Postgrad Med 2003; 5: 593–598.
Rejstřík
A
agregace – 51, 52, 76, 77, 86, 97, 136,
138
aktivace
– destiček – 39, 50, 51, 67, 97, 136
– koagulace – 21, 62, 94, 95, 112
algoritmus – 71, 103, 109, 111, 138
amisulprid – 18, 19, 20, 82, 97
antidepresiva – 80, 81, 89
antifosfolipidový syndrom – 39, 46, 49,
52–55, 69, 85, 89, 102
antikardiolipinové protilátky – 41, 53–55,
89, 93, 96– 98, 116, 126, 129
antipsychotika
– bazální (sedativní) – 17, 80
– incizivní – 17, 80, 139
– druhé generace (atypická) – 16–19,
21, 23, 27, 29, 80, 81, 82, 87, 88, 97,
– první generace (klasická) – 16, 17, 21,
80, 82, 87, 88, 96, 100
ANTRE – 112–137
APC rezistence – 40, 45, 47, 48
aripiprazol – 18, 19, 20, 36, 82, 97
B
benzodiazepiny – 95, 101, 105,
biologické mechanismy – 12, 94, 98, 138,
139, 140
body mass index – 34, 35, 65, 66, 69, 93,
102, 105, 107, 118, 123
D
D-dimer – 71, 72, 73, 74, 112, 116, 117,
125–129, 133, 134, 139, 140
dehydratace – 11, 101, 102, 103, 107,
111
diabetes mellitus – 24–29, 31, 34, 35, 36,
57, 102
dopamin – 14, 16
dyslipidemie – 20, 24–27, 31, 32, 34, 36,
59, 140
168
E
endoteliální dysfunkce – 26, 58, 60, 67,
134, 136
F
faktor VIII – 73, 92, 125, 134
fenothiaziny – 17, 29, 80, 95, 97, 99
fyzické omezení – 94, 95, 96, 100–105,
110, 111, 136, 138–140
H
haloperidol – 17, 19, 20, 82, 84, 87, 91,
100, 106, 111
hemostáza – 42–45, 54, 61, 69, 70, 76,
97, 134
heparin
– nefrakcionovaný – 74, 75, 103, 104
– nízkomolekulární – 74–76, 93, 103,
104, 107, 109, 110, 140
hmotnost – 19, 20, 24, 25, 28, 29,
30–32, 34, 65, 92, 93, 95, 97, 99, 117,
118, 122, 123, 124, 136, 140
hormonální terapie – 39, 49, 63, 68, 89,
102, 103, 107, 114
hospitalizace – 11, 37, 39, 42, 60, 91, 95,
100, 101, 104, 105, 138
hsCRP – 58, 59, 86, 98, 116, 117, 125,
126, 128, 129, 131, 132, 133, 136, 139
hyperhomocysteinemie – 40–42, 46,
55–58, 85, 93, 98, 101, 102, 138
hyperprolaktinemie – 16, 17, 20, 28, 50,
51, 52, 59, 97, 99, 101, 135, 138
CH
chlorpromazin – 17, 32, 80, 82, 91, 96,
111, 135
chronická žilní insuficience – 71, 74
I
imobilizace – 11, 38, 39, 42, 48, 61, 62,
71, 85, 90, 95, 96, 100–105, 107, 110,
111, 140
169
K
klozapin – 18, 19, 20, 23, 25, 32, 36, 80,
81, 82, 84, 85, 86–89, 95, 96–99, 135,
138, 139
koagulace – 21, 39, 40, 45, 51, 58, 62,
76–79, 94, 95, 97, 112, 136
kompresivní elastické punčochy – 74,
103, 108
kouření – 24–27, 28, 34, 35, 39, 58, 60,
69, 70,
krevní destičky – 51, 76, 79, 134
kvalita života – 11–13, 22–24
L
levomepromazin – 81, 82, 90, 91, 106
lupus anticoagulans – 41, 48, 53, 55, 69,
89, 96
M
malignita – 38, 39, 42, 60, 62, 67, 102,
103, 107
metabolický syndrom – 26, 30, 40, 59,
60, 65, 66, 97, 139
morbidita – 11, 12, 23, 28, 31, 37, 46,
60, 68, 139
mortalita – 11, 12, 23, 24, 28, 31, 37, 46,
60, 88, 139
mutace
– FV Leiden – 39, 41, 42, 44, 46, 47,
48, 63, 69, 70, 85, 89, 102
– protrombinu (faktor II) 20210 G/A
– 39, 41, 42, 44, 47, 48, 64, 70, 85,
92, 102
N
nadváha – 29, 59, 60, 65, 136
nežádoucí účinky
– extrapyramidové – 19, 21
– kardiovaskulární – 21
– metabolické – 31
nonadherence – 12
O
obezita – 11, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29,
31, 32, 35, 40, 48, 57, 59, 62, 65, 66,
67, 69, 85, 86, 92, 97, 101, 102, 107,
138, 140
170
olanzapin – 18, 19, 20, 25, 29, 31, 32,
36, 80, 81, 82, 84, 88, 90, 91, 92, 93,
97, 99, 100, 106, 135, 138, 139
operace – 11, 38, 39, 42, 62, 74, 75, 107,
113, 140
P
perorální antikoncepce – 39, 42, 49, 62,
63, 64
plicní embolie – 12, 37, 38, 39, 59, 61,
62, 69, 70–75, 80–88, 93, 95, 100,
101, 102, 104, 110, 114, 134, 138, 140
protilátky
– antifosfolipidové – 21, 52, 53, 55, 67,
69, 86, 96, 97, 99, 112, 135, 136,
138
– antikardiolipinové – 41, 53, 54, 55,
89, 93, 96, 97, 98, 116, 126, 129
– proti β2-glykoproteinu I – 54, 55,
116, 126, 129
příznaky
– afektivní – 15, 22
– kognitivní – 15, 16, 22
– negativní – 15, 16, 22, 28, 115, 118,
119, 121
– pozitivní – 15, 16, 21, 115, 118, 119,
120
REJSTŘÍK
– klinické – 39, 47, 61, 83, 85, 89, 90,
92, 93
– laboratorní – 39, 47, 83, 85, 89, 90,
93
– žilní tromboembolické nemoci – 11,
47, 55, 61, 100, 101, 102, 105, 107
V
varixy – 40, 62, 71, 91, 92, 102, 103, 138
věk – 13, 25, 34, 38, 39, 42, 46, 53, 56,
57, 58, 62, 64, 68, 70, 83, 84, 87, 88,
91, 102, 103, 105, 109, 117, 118, 139
Virchowova triáda – 44, 67, 71, 94
S
SCORE – 27, 32, 33, 35, 137
sedace – 11, 19, 20, 21, 22, 86, 89, 93,
95, 99, 101, 138
serotonin – 14, 52, 76, 86, 97,
sertindol – 18, 19, 20, 81, 82, 88
schizofrenie
– hebefrenní – 15, 16
– katatonní – 15, 16
– paranoidní – 15, 16, 83, 84, 100
– simplexní – 16
stáza krve – 44, 62, 67, 70, 86, 94, 95
subjektivní prožívání léčby – 11, 114
Z
ziprasidon – 18, 19, 20, 36, 82, 97
zucklopenthixol – 82, 106
T
tiaprid – 84, 106
trombofilní stavy
– definice – 43
– epidemiologie – 46
žilní trombóza – 37, 38, 41, 43, 44, 45,
48, 49, 50, 54–76, 80, 84, 90, 93, 97,
98, 100, 102, 110, 134, 138, 140
životní styl – 11, 23, 28, 29, 35, 44, 139
Ž
žilní tromboembolická nemoc
– anamnéza – 27, 39, 43, 61, 65, 68,
85, 89, 92, 102, 103, 107, 113, 138,
140
– epidemiologie – 37
– klinické projevy a diagnostika – 71
– léčba – 38, 74, 75
– prevence – 74, 75, 101–109
P-selektin – 51, 52, 58, 59, 125, 126,
127, 128, 129, 133, 134, 135
psychopatologie – 11, 15, 16, 114, 115,
119–121
Q
quetiapin – 18, 19, 20, 36, 80, 82, 88,
97, 106
R
receptory
– alfa-adrenergní – 17, 18
– dopaminové – 16, 18
– histaminové – 17, 18, 32
– cholinergní – 17, 32
– serotoninové – 18, 32
rizikové faktory
– kardiovaskulárního onemocnění – 12,
32, 35, 60, 136, 137
171
Komplexní edukační servis ve zdravotnictví
Jsou vaší cílovou skupinou lékaři nebo pacienti?
Potřebujete pomoci
s komunikací mezi vámi
a vaší cílovou skupinou?
Edukace
Publishing
Sponzoring
Event marketing
Webové prezentace
Nakladatelství
odborné literatury
Mladá fronta a. s. | Mezi Vodami 1952/9 | 143 00 Praha 4-Modřany | tel. 225 276 248 |
www.zdn.cz | e-mail: [email protected]
Jediné vydavatelství v ČR poskytující komplexní edukační servis ve zdravotnictví
Jediné vydavatelství v ČR
poskytující komplexní
edukační servis
ve zdravotnictví
jedině s námi oslovíte nejširší
odbornou zdravotnickou veřejnost!
KONTAKTY PŘEDPLATNÉ
Postservis, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9
e-mail: [email protected], www.mf.cz, tel. 800 300 302
KONTAKTY INZERCE
Marcela Horáková, e-mail: [email protected], tel. 225 276 443
Mladá fronta divize Medical Services představuje
Mladá fronta divize Medical Services představuje
Zbyněk Kalita:
Akutní cévní mozkové příhody –
příručka pro osoby ohrožené cévní mozkovou
příhodou, jejich rodinné příslušníky a známé
ISBN 978-80-204-2093-0
formát B6, 110 × 165 mm, 40 stran, barevně, šitá vazba
doporučená cena 45 Kč 40 Kč
Cílem publikace je seznámit laickou veřejnost s rizikovými faktory a primární prevencí cévních mozkových příhod. V současné
době je cévní mozková příhoda (CMP) druhou nejčastější příčinou
úmrtí, a to i v produktivním věku. V ČR je výskyt až 3x vyšší
než ve státech západní Evropy a rovněž úmrtnost na toto
onemocnění je dvojnásobná. Hlavní příčinou vzniku CMP je
nedostatečně léčený vysoký krevní tlak, špatně kompenzovaný
diabetes mellitus, nadváha, kouření a nedostatek fyzické aktivity.
Akutní mozková ischemie je však nyní již úspěšně léčitelná
a preventivně ovlivnitelná. Důležitá je včasnost zahájení léčby,
proto by se cévně rizikoví nemocní měli seznámit s příznaky, které
mohou signalizovat počátek této příhody.
Jiří Kozák a kolektiv:
Opioidy v léčbě bolesti
Alena Machovcová:
Bandážování a kompresivní léčba –
rady pacientům
ISBN 978-80-204-2122-7
formát atypický A5, 110 × 180 mm, 120 stran, barevně
brožovaná vazba, cena 170 Kč 153 Kč
ISBN 978-80-204-1980-4
formát B6, 110 × 165 mm, 30 stran, barevně, šitá vazba
cena: 48 Kč 43 Kč
Publikace našich předních specialistů v oboru algeziologie si nečiní nárok na vyčerpávající informace
o celé problematice, poukazuje spíše na aktuální trendy a zásady v léčbě opioidy. Neopomíjí ani
nejnovější preparáty z této lékové skupiny, které přicházejí na trh. Zdůrazněn je značný posun v chápání
farmakoterapie opioidy oproti předchozímu období, kdy lékaři mohli předepsat pouze 2–3 druhy
„depotních“ opioidů, čímž byly jejich možnosti značně omezené. V současné době je k dispozici škála
opioidních preparátů typu SR, na trhu se konečně objevují takřka ideální přípravky na průlomovou
bolest typu fentanyl citrátu. Přicházejí i nové preparáty, které dokážou potlačit nejobávanější komplikaci u dlouhodobé léčby opioidy – zácpu. Samostatné kapitoly jsou věnovány léčbě chronické bolesti
nádorového i nenádorového původu.
Kompresivní léčbu používáme zejména při primárních a sekundárních varixech, chronické žilní insuficienci, bércových vředech,
zánětech žil dolních končetin a při lymfedémech. Tato praktická
příručka by měla poskytnout pacientovi návod, jak správně postupovat při výběru elastického obinadla či kompresivní elastické
punčochy, aby byla kompresivní bandáž funkční. Podstatnou
součástí brožurky jsou též názorné ukázky přikládání obinadel,
tj. techniky bandážování. Zároveň autorka srozumitelně popisuje
mechanismus účinku kompresivní bandáže a stručně se věnuje
i jednotlivým chorobám, jež ji vyžadují.
Koordinátorka projektu Šárka Mašková
Jazyková redaktorka Jindra Bláhová
Obálka Renata Brtnická
Sazba Vladimír Vyskočil – Koršach
Tisk Glos Semily
Ředitel divize B2B ing. Michael Dědeček
Vedoucí Medical Services Marcela Horáková
Vydalo nakladatelství Mladá fronta, a. s., jako svou 7327. publikaci.
První vydání. Praha 2010
ISBN 978-80-204-2240-8
Knihy Mladé fronty si můžete objednat na adrese:
Mladá fronta a. s., divize Medical Services
Mezi Vodami 1952/9, 143 00 Praha 4-Modřany
e-mail: [email protected], tel. 225 276 248
na internetu:
www.kniha.cz

KNIHA - Žilní TEN u psychiatrických nemocných 2010

Transkript

Podobné dokumenty

Habilitační práce JM 2012

doporučení k provádění genetických testů v klinické praxi

Výroční zpráva 2006

Prevence žilní trombózy a plicní embolizace: obecně platná pravidla

Výroční zpráva 2007

léky při kojení

Atestační otázky obor psychiatrie - soubor adobe acrobat reader

zde - PHARMANEWS

Chronická žilní insuficience a žilní bolest

výroční zpráva 2013 - Centrum pro výzkum toxických látek v prostředí

laboratorní příručka - vladimir