Farmakoterapia v praxi

v praxi
Supplementum 1/2014
nefrológia • vnútorné lekárstvo
3sevelamer
Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc.
7Diabetická nefropatia – možnosti a perspektívy terapie
Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc.
9Diabetik s chronickým zlyhávaním obličiek
Prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc.
10Arteriální kalcifikace a funkčnost arterií v konečném stadiu
onemocnění ledvin
Dr. Gérard London
13Zvláštní aspekty cévního poškození u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin: nejen kalcifikace...
Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
14Cievny prístup pre dialýzu – pohľad cievneho chirurga
MUDr. Peter Mondek, PhD., MSc.
16Hyperfosfatémia a jej liečba u pacientov v predialýze
MUDr. Jaroslav Rosenberger, PhD.
18Uremické toxiny – základní charakteristika
Prof. MUDr. Marta Kalousová, Ph.D.
www.farmakoterapiavpraxi.com
sevelamer
Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. ❙ Hemodialyzační středisko FN, Hradec Králové
Souhrn
Dusilová Sulková S. Sevelamer. Farmakoterapia 2014;
4(1):31–34.
Sevelamer patří mezi vazače fosfátů v trávicím traktu.
Indikací těchto látek je léčba hyperfosfatemie u pacientů se
selháním ledvin léčených dialýzou, v některých případech
již v predialýze. Součástí léčby hyperfosfatemie je rovněž
omezení přívodu fosfátů v dietě a adekvátní dialyzační
účinnost.
Korekce sérové koncentrace fosforu je základním postupem při úpravě komplexní minerálové a kostní nemoci
při selhání ledvin, která postihuje nejen kostní systém, ale
také srdce a cévy (kalcifikace) a významně přispívá k vysoké
mortalitě a morbiditě těchto nemocných.
Vazače fosfátů v trávicím traktu, užívané v klinické
praxi v současné době, lze rozdělit na kalciové a nekalciové.
Mezi vazače bez obsahu kalcia řadíme lantanum karbonát
(patří spolu s kalciovými vazači mezi vazače s obsahem
kovu) a sevelamer (neobsahuje kov). Základním kalciovým
vazačem je kalcium karbonát. Nižší obsah kalcia má kombinovaný přípravek s obsahem kalcia a magnezia. Kalciové
sloučeniny používané jako vazače fosfátů v trávicím traktu
jsou spojeny s pozitivní kalciovou bilancí, neboť část kalcia
se ve střevě uvolní a vstřebá. Nekalciové vazače toto riziko
nemají a podle poslední metaanalýzy dosud provedených
srovnávacích studií jsou nekalciové vazače spojeny s příznivější prognózou.
Kromě úpravy hyperfosfatemie má sevelamer i další
účinky, podmíněné vazbou nejen fosforu, ale i dalších látek
v trávicím traktu. Snižuje koncentraci LDL-cholesterolu
a působí i protizánětlivě a antioxidačně. Klinický význam
tohoto pleiotropního účinku je v současné době zkoumán.
Všechny vazače fosfátů jsou účinné, pokud je dodrženo
pravidlo užívání spolu s jídlem. Rozdíly jsou v ceně přípravku
a v doprovodných účincích. Ve výhledu jsou nové přípravky.
Klíčová slova
selhání ledvin, hyperfosfatemie, kalcifikace,
vazače fosfátů v trávicím traktu, sevelamer
Summary
Dusilová Sulková S. Sevelamer. Farmakoterapia 2014;
4(1):31–34.
Sevelamer is a phosphate binder active in the
gastrointestinal tract. These agents are indicated in the
treatment of hyperphosphataemia in patients with renal
failure undergoing haemodialysis, and even in pre-dialysis
patients in some cases. Treatment of hyperphosphataemia
also includes restricted phosphate intake in diet and
sufficient efficacy of dialysis.
www.farmakoterapiavpraxi.com
Correction of serum phosphorus level is the basic
method of correction of complex mineral and bone disease
in renal failure that affects not only the skeletal system, but
also heart and vessels (calcification), and contributes
significantly to the high mortality and morbidity of these
patients.
Currently clinically relevant phosphate binders in the
gastrointestinal tract may be divided into calcium-based
and non-calcium-based phosphate binders. Binders without
calcium content include lanthanum carbonate (it belongs
to metal-based binders together with calcium-based
binders) and sevelamer (does not contain a metal). The
basic calcium binder is calcium carbonate. Lower calcium
content characterises a combination preparation containing
calcium and magnesium. Calcium compounds used as
phosphate binders in the gastrointestinal tract are
associated with positive calcium balance as part of the
calcium is released in the intestine and subsequently
absorbed. Non-calcium-based binders do not carry this risk,
and are associated with more favourable prognosis as
shown in the latest meta-analysis of comparative studies
carried out so far.
In addition to correction of hyperphosphataemia,
sevelamer exhibits other effects related to binding not only
the phosphorus but also other substances in the
gastrointestinal tract. It lowers LDL-cholesterol levels and
exhibits anti-inflammatory and antioxidant actions. Clinical
significance of this pleiotropic effect is undergoing
investigation in ongoing studies.
All phosphate binders are effective provided the rule is
observed that they are used together with meals.
Differences relate to the price of the preparation and in its
accompanying effects. Other new preparation are in the
pipeline.
Key words
renal failure, hyperphosphataemia, calcification,
gastrointestinal tract phosphate binders, sevelamer
Úvod
Při selhání ledvin se vždy vyvine hyperfosfatemie, která je
jedním z hlavních patogenetických mechanismů zodpovědných za sekundární hyperparathyreózu, za cévní a další mimokostní kalcifikace a za další komplikace, které významně
zhoršují morbiditu i mortalitu dialyzovaných pacientů.
Hyperfosfatemie při selhání ledvin se koriguje třemi
způsoby: eliminací během dialýzy, omezením přívodu
fosforu v dietě a používáním látek, které ve střevě navážou fosfor a tím zabrání jeho vstřebání (tzv. vazačů fosfá-
v praxi 3
tabulka 1 V
azače fosfátů v trávicím traktu
(Podle 1)
Vazač
Složení
Výhody
Nežádoucí účinky/nevýhody
Aluminium hydroxid
Aluminium
Velmi účinný, levný
Toxický !!! (pozn – dnes neužíván)
Encefalopatie; mikroskopická anemie
rezistentní na léčbu železem i ESA;
adynamická osteopatie; myopatie
Kalcium karbonát
Tableta 500 mg obsahuje 200 mg
prvkového Ca (40% obsah Ca)
Účinný, levný
Gastrointestinální komplikace (nauzea,
zvracení, průjmy, zácpa); hyperkalcemie;
cévní kalcifikace
Kalcium acetát
25% obsah Ca
Účinný, levný
Stejné jako kalcium karbonát
Kalcium acetát plus
magnezium karbonát
Tableta obsahuje 435 mg kalcium
karbonátu plus 235 mg
magnezium karbonátu
(110 mg prvkového Ca)
Účinný; méně hyperkalcemizující
(menší riziko kalcifikací)
Gastrointestinální komplikace (nauzea;
průjem); hypermagnezemie (méně často ve
srovnání s ostatními vazači s obsahem kalcia)
Sevelamer
hydrochlorid
Polymer, výměna aniontu
Účinný; aditivní („neklasické“)
účinky: snižuje LDL-cholesterol
a urikemii; protizánětlivý účinek.
Zcela nevstřebatelná látka
Gastrointestinální komplikace (nauzea,
zvracení, průjem, zácpa), metabolická acidóza;
cena
Sevelamer karbonát
Polymer, výměna aniontu
Stejně jako sevelamer
hydrochlorid. Není metabolická
acidóza
Gastrointestinální komplikace (nauzea,
zvracení, průjem, zácpa) – méně často
ve srovnání se sevelamer karbonátem; cena
Lantan karbonát
lantan
Účinný; menší počet tablet denně
Gastrointestinální komplikace (nauzea,
zvracení, průjem, zácpa); vzácně myalgie; cena
tů v trávicím traktu). To této skupiny patří i sevelamer.
Vazače fosfátů jsou sloučeniny, které mají schopnost
v trávicím traktu pevně navázat fosfor a zabránit tak jeho
vstřebání ze střeva do krve. Navázaný fosfát je vyloučen
stolicí. Podmínkou účinku je, že vazač je podán souběžně
s jídlem, jinak je neúčinný.1 Všechny používané vazače
fosfátů snižují vstřebávání fosfátů v trávicím traktu, v tomto ohledu není mezi nimi zásadní rozdíl. Liší se však doprovodnými účinky (viz dále).
Vazače fosfátů v trávicím traktu lze dělit na kovové (tj.
s obsahem kovového prvku) a nekovové (tj. na bázi pryskyřice, bez obsahu kovů).1–3 Ke kovům, které jsou ve vazačích
obsaženy, patří aluminium (u nás dnes zcela opuštěno pro
toxicitu), kalcium (levné a účinné vazače, avšak spojené
s pozitivní kalciovou bilancí a jejími důsledky [riziko cévních
kalcifikací]), lanthan (téměř nevstřebatelný) a hořčík (obsažen spolu s kalciem v jednom z registrovaných přípravků).
Tabulka 1 uvádí základní přehled u nás registrovaných
a používaných vazačů fosfátů.
Sevelamer je představitelem nekovových vazačů. Farmakologické vlastnosti a principy užívání sevelameru jsou
předmětem dalšího textu.
a prevenci hyperfosfatemie při selhání ledvin. Navázaný
fosfor se nevstřebá, je vyloučen stolicí. Nejvyšší vazebnou
kapacitu má sevelamer při pH 5–7.3–6
Existují dvě formy sevelameru: sevelamer hydrochlorid
(původní přípravek, Renagel) a sevelamer karbonát (současný přípravek, Renvela). Vzhledem k tomu, že sevelamer je
zcela nevstřebatelný, lze posuzovat pouze farmakodynamické (nikoliv farmakokinetické) vlastnosti. Registrační
a další studie doložily srovnatelný vazebný účinek sevelameru a kalciových vazačů.6 Protože sevelamer neobsahuje
žádné kalcium, jeho užívání nijak neovlivňuje kalciovou
obrázek 1 S truktura sevelameru
Farmakologické vlastnosti
a mechanismus účinku sevelameru
Sevelamer je nevstřebatelná látka, která neobsahuje
vápník, aluminium ani jiný kov. Jde o síťovaný polymer obsahující mnohočetné aminy, oddělené od vlastního polymerového podkladu jedním uhlíkem (obrázek 1). V žaludku
se na tento uhlík naváže proton a vznikají protonované
aminy. Ty při pasáži střevem vyvazují negativně nabité ionty,
což je principem vazebného účinku, využívaného v léčbě
4
v praxi
a, b = počet primárních aminoskupin, a + b = 9
c = počet spojených skupin (c = 1)
m = velký počet ukazuje, že se jedná o polymerovou strukturu
www.farmakoterapia.sk
homeostázu a bilanci. Sevelamer neobsahuje ani žádný jiný
kov a je v současné době u nás jediným nekovovým a nevstřebatelným vazačem.
Sevelamer má i další účinky, všechny jsou primárně
podmíněné jeho vazebnou afinitou v trávicím traktu a jsou
označované jako pleiotropní.7,8 Mechanismem sekvestrace
žlučových kyselin snižuje koncentraci celkového a LDL-cholesterolu (přibližně o 20 %) a zlepšuje lipidový profil. Tento
účinek zaznamenáváme přibližně po dvou týdnech a trvá
po celou dobu podávání sevelameru. Na hladinu triacylglycerolů nemá sevelamer vliv. Několik studií doložilo také
protizánětlivé a antioxidační účinky sevelameru (snížení
CRP, TNF, endotoxinu). Bylo dokumentováno i příznivé
ovlivnění koncentrací AGE (produktů pokročilé glykace)
u diabetiků.8
U dialyzovaných pacientů se často setkáváme s kalcifikacemi cév. Progrese kalcifikací srdečních chlopní a koronárních cév je při léčbě sevelamerem významně nižší než při
léčbě kalciovými přípravky.9,10
Bezpečnost a snášenlivost
Všechny dosud užívané vazače fosfátů bez ohledu
na své další vlastnosti mají nežádoucí účinky ve vztahu
k trávicímu systému. To znamená, že u části nemocných je
jejich snášenlivost problematická. Sevelamer karbonát je
spojen s gastrointestinálními poruchami, jež jsou většinou
mírné až středně závažné. Velmi často (až u 10 % léčených) se vyskytují nevolnost, zvracení, bolesti v epigastriu,
zácpa. Méně časté (1–10 %) jsou průjem, flatulence,
dyspepsie, bolesti břicha. Uvádí se, že sevelamer karbonát
má nežádoucích účinků méně než dříve užívaný sevelamer
hydrochlorid.
Sevelamer hydrochlorid uvolňuje molekulu chloru, což
je ve svém důsledku acidifikující. Naopak sevelamer karbonát hodnotu pH krve neovlivňuje. Sevelamer může interferovat se vstřebáváním vitaminů A, D, E a K. Klinická relevance tohoto účinku nebyla samostatně zkoumána a je
nejistá, resp. pravděpodobně nevýznamná.
Je dokumentováno, a vyplývá to i z farmakokinetických
vlastností (nevstřebatelnost), že sevelamer nevykazuje žádnou systémovou toxicitu.
Klinické studie
Klinické studie doložily nejen snížení fosfatemie, resp.
úpravu hyperfosfatemie, ale i další účinky sevelameru.1,2,6–8
Několik studií se zabývalo srovnáním různých typů gastrointestinálních vazačů fosfátů ve vztahu ke vzniku a vývoji
cévních kalcifikací.
Historicky první byla studie Treat to Goal, která ukázala
nižší kalcifikační riziko při léčbě sevelamerem ve srovnání
s kalciovými přípravky.9 Zejména velký rozdíl v mezi kalciovými a nekalciovými vazači fosfátů z hlediska progrese
cévních kalcifikací byl dokumentován u diabetiků.10
Podobně i studie RIND potvrdila u pacientů nově zařazených do dialyzačního léčení, že progrese cévních kalcifi-
www.farmakoterapiavpraxi.com
kací je výrazně nižší při léčbě sevelamerem ve srovnání
s kalciovými vazači (medián vzestupu kalcifikačního skóre
koronárních arterií byl u kalciových vazačů po 18 měsících
jedenáctkrát vyšší ve srovnání se sevelamerem).11
V roce 2013 byla publikována metaanalýza všech dosud provedených studií porovnávajících kalciové a nekalciové vazače se zaměřením na prognózu pacientů.12 Sumární
analýza dat 4 622 pacientů z jedenácti prospektivních
randomizovaných studií ukázala, že celková mortalita pa­
cientů léčených nekalciovými vazači byla o 22 % nižší
(RR 0,78; 95% interval spolehlivosti: 0,61–0,98) ve srovnání s přípravky s obsahem kalcia.12
Zvažovaných příčin příznivějšího působení sevelameru
je několik. Sevelamer má i další metabolické účinky, které
ve svém souhrnu mohou být pozitivní (ovlivnění zánětu,
snížení lipidů aj) a na rozdíl od kalciových vazačů nijak
nezvyšuje riziko kalcifikací. Kalciové vazače nemají žádný
vliv na zánět ani na koncentrace lipidů a přinejmenším
v některých studiích prokazatelně zvyšovaly kalcifikace cév
(v žádné studii nebyly kalcifikace při kalciových vazačích
ovlivněny příznivě, a to ani při dobré kontrole fosfatemie).
Praktické aspekty léčby
Cílovou skupinou jsou dialyzovaní pacienti (na hemo­
dialýze i na peritoneálně dialýze), kteří mají hyperfosfatemii
i při dodržování diety s omezeným obsahem fosfátů
(do 1 000 mg/den) a účinnost jejich dialyzační léčby je vyhovující. V Evropě (nikoliv v USA) je indikací i hyperfosfatemie při pokročilém chronickém onemocnění ledvin (tj. u pacientů, kteří nejsou dosud léčeni dialýzou). U dětí není
dostatek poznatků, proto přípravek nemá schválenou indikaci pro léčbu hyperfosfatemie u dialyzovaných dětí.
Jedna tableta obsahuje 800 mg sevelameru. Denní
dávka je dána tíží hyperfosfatemie. Při fosfatemii nad
2,42 mmol/l se podává až 6 tablet denně, s úpravami po­dle
kontrolních koncentrací (fosfatemii kontrolujeme obvykle
jedenkrát měsíčně, popřípadě častěji). Tablety se užívají
vždy s jídlem, resp. během jídla, při jiném podání je účinnost významně nižší.
Závěr
V posledním desetiletí se zásadním způsobem změnil
přístup k prevenci a léčbě kostní nemoci při selhání ledvin,
neboť bylo dokumentováno, že mezi kostním metabolismem a kardiovaskulárními komplikacemi je úzká patogenetická souvislost. Základním požadavkem se stala úprava
hyperfosfatemie. Dialyzační léčba sama o sobě není pro
zajištění normální koncentrace sérového fosforu postačující, a to ani v kombinaci s dietou s omezením fosfátů. Důležitou součástí komplexního postupu jsou vazače fosfátů
v trávicím traktu.
Existuje několik přípravků s vazebným účinkem na fosfor
v trávicím traktu. Vazače s obsahem kalcia však vedou k pozitivní kalciové bilanci, a je tedy potřeba pečlivě zvažovat, zda
pozitivní kalciová bilance je u daného pacienta bezpečná.
v praxi 5
Nadnárodní směrnice KDIGO (Kidney Disease: Improvement
Global Outcome) z roku 2009 doporučují omezení či dokonce vynechání kalciových vazačů při přítomnosti kalcifikací, při
perzistující hyperkalcemii a při těžké hyperparathyreóze,
stejně jako při adynamické osteopatii.13
Sevelamer je spojen s nižší incidencí hyperkalcemie
a nižším rizikem cévních kalcifikací. Současně nezvyšuje riziko hypokalcemií. Některé studie ukazují, že pacienti léčení sevelamerem mají lepší prognózu ve srovnání s kalciovými vazači,14 a ke stejnému závěru dospěla i recentní
metaanalýza publikovaných kontrolovaných studií.12 Výběr
vazače fosfátů se neřídí účinkem (všechny vazače fosfátů
jsou účinné). Důležité jsou i doprovodné účinky.
Vývoj látek snižujících vstřebávání fosfátů v trávicím
traktu pokračuje. Jsou zkoumány sloučeniny na bázi železa,
sekvestranty žlučových kyselin (cholestilan, látka MCI-196)
a další sloučeniny. Je studována i principiálně jiná cesta
účinku – přímá inhibice kanálu NaPi-2b ve střevní stěně.2
Současně jsou však zkoumány rovněž aditivní účinky jednotlivých vazačů, které se v případě sevelameru podle nálezů pilotních studií jeví slibné.
Prevzaté z Farmakoterapia 1/2014
Literatura
1C
upisti A, Gallieni M, Rizzo MA, et al. Phosphate control in
dialysis. Int J Nephrol Renovascular Dis 2013;6:193–205.
2 Bellasi A, Kooienga L, Block GA. Phosphate binders: New
products and challenges. Hemodial Int 2006;10:225–34.
3 Emmet M. A comparison of clinically useful phosphorus
binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int
2004;66(Suppl 90):S25–32.
4 Chertow GM, Burke SJ, Lazarus JM, et al. Poly/allylamine
hydrochloride/ (Renagel): a noncalcemic phosphate binder for
the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure.
Am J Kidney Dis 1997;29:66–71.
5 Frazao JM, Adragao T. Non-calcium-containing phosphate
binders: comparing efficacy, safety and other clinical effects.
Nephrol Clin Pract 2012;120:c108–19.
6 Raggi P, Vukicevic S, Moyses RM, et al. Ten-year experience
6
v praxi
with sevelamer and calcium salts as phosphate binders. Clin J
Am Soc Nephrol 2010;5(Suppl.1):S31–40.
7 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, et al. Emerging effects of
sevelamer in chronic kidney disease. Kidney Blood Pres Res
2013;37:24–32.
8 Vlassara H, Uribarri J, Cai W, et al. Effects of sevelamer beyond
phosphate binding in end-stage renal disease patients:
a randomized, open-label, parallel-group study. Clin Drug
Invest 2011;31:257–67.
9 Chertow GM, Burke SK, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates
the progression of coronary and aortic calcification in
hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245–52.
10 Galassi A, Spiegel DM, Bellasi A, et al. Accelerated vascular
calcification and relative hypoparathyroidism in incident
haemodialysis diabetic patients receiving calcium binders.
Nephrol Dial Transplant 2006;21:3215–22.
11 Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer
and calcium on coronary artery calcification in patients new to
hemodialysis. Kidney Int 2005;68:1815–24.
12 Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium based phosphate binders on
mortality in patients with chronic kidney disease: an updated
systematic review and meta-analysis. Lancet 2013;382:
1268–77.
13 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for
the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of
Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder
(CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009(113);S1–130.
14 Di Iorio B, Bellasi A, Russo D, et al. Mortality in kidney disease
patients treated with phosphate binders: a randomized study.
Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:487–93.
www.farmakoterapia.sk
Diabetická nefropatia – možnosti
a perspektívy terapie
Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc. ❙ LF SZU, Bratislava
Diabetická nefropatia (DN) je závažná mikrovaskulárna
komplikácia diabetes mellitus a celosvetovo najčastejšia
príčina chronického zlyhania obličiek. V patogenéze DN hrá
hlavnú úlohu hyperglykémia, vedúca k zmenám štruktúry
a funkcie glomerulov, tubulárnych buniek, ciev a interstícia.
Prevencia a liečba DN sa opiera o tri piliere, ktorými sú
nízkobielkovinová diéta, kontrola glykémie a liečba hypertenzie. Zníženie príjmu bielkovín na 0,8 g/kg/deň preukázateľne znižuje albuminúriu a spomaľuje pokles glomerulovej
filtrácie (GF). Väčšinu prijímaných bielkovín by mali tvoriť
proteíny s vysokou biologickou hodnotou (hydina, sója, ryby)
a znížený kalorický príjem by mal byť hradený komplexnými
sacharidmi (cereálie, ovocie, zelenina). U pacientov s pokročilejšou chronickou chorobou obličiek (CKD) sa odporúča
znížiť príjem bielkovín na 0,6 g/kg/deň a doplniť ho ketoanalógmi esenciálnych aminokyselín. Pokiaľ ide o kontrolu
glykémie, zistilo sa, že zníženie hodnoty glykovaného he-
tabuľka 1 P
revencia a liečba diabetickej nefropatie –
výber perorálnych antidiabetík pri zníženej
glomerulovej filtrácii (GF)
Deriváty sulfonylurey – preferované gliquidon, glipizid,
gliklazid (nedostatočné skúsenosti pri GF < 0,5 ml/s)
Metformín – nie pri GF < 1 ml/s!
Akarbóza – nie pri GF < 0,5 ml/s
Repaglinid – bez obmedzenia
Pioglitazón – bez obmedzenia (okrem HD)
Gliptíny – zníženie dávky pri GF < 1 ml/s (okrem linagliptínu)
Inkretínové mimetiká – nie pri GF < 1 ml/s
moglobínu pod 7 % odďaľuje vznik mikroalbuminúrie aj
makroalbuminúrie a zrejme aj spomaľuje pokles GF. U pa­
cientov s pokročilejšou CKD je však potrebná opatrnosť,
pretože pri intenzifikovanej liečbe inzulínom je u nich zvýšené riziko hypoglykémie. Z derivátov sulfonylurey sú vhodné
gliquidón, glipizid alebo gliklazid. Metformín a inkretínové
mimetiká sa nemajú podávať pri GF < 1 ml/s; pri glip­tínoch
(s výnimkou linagliptínu) je pri GF < 1 ml/s potrebné redukovať dávku (tabuľka 1). Liečba hypertenzie úzko súvisí
s ovplyvnením albuminúrie. Najvhodnejšími liekmi sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), prípadne
blokátory AT1 (sartany) (chorí s diabetom 2. typu); kombinovaná blokáda inhibítormi ACE so sartanmi, resp. s aliskirénom alebo spironolaktónom/eplerenónom sa u diabeti­kov
s vysokým kardiovaskulárnym rizikom všeobecne neodpo­
rúča. Vhodná je naopak kombinácia inhibítorov ACE/sartanov s di­uretikami. Proteinúriu znižujú tiež non-dihydro­
pyridínové blokátory kalciových kanálov (BKK), zatiaľ čo
dihydropyridínové BKK ju môžu zvýšiť. Cieľové hodnoty tlaku
krvi (nie však u senio­rov) sú od štádia incipientnej DN menej
ako 130/80 mm Hg.
Doteraz diskutovaná je liečba dyslipoproteinémie. Je
známe, že prítomnosť DN u diabetikov niekoľkonásobne
zvyšuje kardiovaskulárne riziko (pacienti s DN mávajú aterogénny lipoproteínový fenotyp – zvýšené hodnoty triacylglycerolov a znížené hodnoty HDL-cholesterolu s prítomnosťou
malých denzných častíc LDL). Cieľové hodnoty LDL-cholesterolu sú preto < 2,6 mmol. Bolo preukázané, že statíny znižujú kardiovaskulárne riziko u chorých s CKD štádia 1–3, nie
však u dialyzovaných pacientov. Zatiaľ sa nedokázal ich úči-
Percentuálna zmena geometrického priemeru
pomeru albumín/kreatinín v moči
oproti východziemu stavu
obrázok 1 A
trasentan v liečbe diabetickej nefropatie – vplyv na albuminúriu
Placebo
Atrasentan 0,25 mg
10
Atrasentan 0,75 mg
Atrasentan 1,75 mg
(Podľa 1)
p = 0,001 pre atrasentan 0,75 mg vs. placebo
p = 0,011 pre atrasentan 1,75 mg vs. placebo
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
0
1
www.farmakoterapiavpraxi.com
2
3
4
5
Čas (týždne)
6
7
8
30 dní
po ukončení liečby
v praxi 7
obrázok 2 S ulodexid v liečbe diabetickej nefropatie
Zníženie albuminúrie (%)
100
Zníženie albuminúrie (%)
– štúdia DINAS (n = 223)
100
(Podľa 2)
Krivka dávkovej závislosti po 4 mesiacoch
80
60
p = 0,03
p = 0,0001
40
20
0
0
50
100
150
Dávkovanie sulodexidu (mg/deň)
200
Krivka dávkovej závislosti po 8 mesiacoch
80
60
40
p = 0,0001
20
0
0
50
100
150
Dávkovanie sulodexidu (mg/deň)
200
nok na spomalenie progresie DN. Dávku statínov (s výnimkou atorvastatínu) je potrebné znižovať pri GF < 0,5 ml/s,
dávku fibrátov už pri GF < 1 ml/s. Ezetimib možno podávať
bez obmedzenia.
V prevencii a liečbe DN je nevyhnutná spolupráca diabetológa s nefrológom, pričom nefrológ sa podieľa na diferenciálnej diagnostike nefropatie a hypertenzie, na liečbe
hypertenzie, nastavení pacienta na nízkobielkovinovú diétu, na prevencii a liečbe komplikácií DN a príprave pacienta
na zaradenie do dialyzačnej liečby. Diabetik má byť dispenzarizovaný aj v nefrologickej ambulancii v prípade, že hodnota GF klesne pod 1 ml/s/1,73 m2 alebo
hodnota proteinúrie prevýši 0,5 mg/24 h.
V liečbe a prevencii DN sa skúmajú aj niektoré látky,
ktoré už boli zavedené do klinickej praxe a používajú sa
v iných indikáciách – patria medzi ne napríklad antagonisty
endotelínového receptora, glykozaminoglykány (sulodexid)
alebo inhibítory rastových faktorov (pirfenidón). Antagonisty endotelínového receptora v doteraz vykonaných
klinických štúdiách znižovali albuminúriu pri DN, pričom ich
účinok bol závislý od dávky. Ich používanie však sprevádzal
vysoký výskyt nežiaducich účinkov (retencia tekutín, kardiovaskulárne príhody, srdcové zlyhanie), čo zrejme vylučuje
ich použitie u chorých s pokročilejšou CKD. Vhodnejšie by
mohlo byť využitie selektívnych antagonistov endotelínového receptora (ETAR), ktoré pôsobia najmä v proximálnej
časti nefrónu. Jeden z predstaviteľov tejto skupiny, atrasentan, sa skúmal v pilotnej klinickej štúdii, ktorej cieľom bolo
posúdiť jeho účinok v troch rôznych dávkach na albuminúriu u pacientov s DN liečených inhibítormi ACE alebo
sartanmi. Pridanie atrasentanu viedlo k zníženiu albuminúrie o 20–42 % (obrázok 1) a k poklesu tlaku krvi
o 9/7 mm Hg; hodnota vypočítanej GF nebola liečbou
ovplyvnená. Z ne­žiaducich účinkov sa vyskytli u 14–46 %
chorých periférne edémy.1
Glykozaminoglykán sulodexid sa skúmal v mnohých
experimentálnych štúdiách. Predpokladalo sa, že sa podieľa
na obnove negatívneho náboja a selektívnosti bazálnej
membrány glomerulu, znižuje proliferáciu mezangia a syntézu kolagénu v mezangiu, zvyšuje syntézu heparansulfátu
v endotelových bunkách a podocytoch a upravuje dysfunkciu endotelu. Vplyv sulodexidu v troch rôznych dávkach
na albu­minúriu u pacientov s diabetom 1. aj 2. typu sa
posudzoval v štúdii DINAS, pričom po 4 mesiacoch liečby sa
pozorovalo zníženie albuminúrie o 30–74 % a účinok pretrvával aj po 4 mesiacoch od ukončenia terapie (obrázok 2).2 Nedávno boli zverejnené výsledky rozsiahlej štúdie
­SUN-MACRO, hodno­tiacej renoprotektívny účinok sulodexidu u chorých s diabetom 2. typu a proteinúriou
na maximálnej dávke sartanu. Po 24 mesiacoch sa však
nezaznamenal žiadny rozdiel v sledovaných ukazovateľoch
progresie nefropatie v porovnaní s placebom a štúdia bola
predčasne ukončená.3 Podobne dopadla aj štúdia SUNMICRO (pacienti s mikroalbuminúriou).4 Neúspech týchto
veľkých štúdií sa vysvetľoval (okrem iného) aj zložením lieku – sulodexid je zmes rôznych látok a je možné, že pomer
jednotlivých frakcií v tomto lieku bol iný ako v predchádzajúcich štúdiách.
Literatúra
1K
ohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Addition of atrasentan to renin-angiotensin system
blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:763–72.
2 Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol 2002;1:1615–25.
8
v praxi
3 P ackham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection
in overt type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012;2:123–30.
4 Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, et al. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes
patients with microalbuminuria: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2011;
58:729-36.
www.farmakoterapia.sk
Diabetik s chronickým zlyhávaním obličiek
Prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc. ❙ IV. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Bratislava
Diabetická nefropatia (DN) sa vyvinie u 20–40 % pacientov s diabetom. Pri progresii DN sa pritom uplatňuje niekoľko
hlavných rizikových faktorov – niektoré sú ovplyvniteľné liečbou (hyperglykémia, hypertenzia, hyperlipoproteinémia) alebo úpravou životného štýlu (vysoký príjem bielkovín, fajčenie,
obezita), iné sú dané geneticky.
Čo sa týka kompenzácie glykémie, hodnota glykovaného
hemoglobínu (HbA1c) by mala byť nižšia než 7 %. U pacientov
s chronickou chorobou obličiek (CKD) v štádiu 3 a vyšším sú
vhodné také antidiabetiká, ktoré majú krátky polčas eliminácie, transformujú sa v pečeni na neaktívne metabolity a vylučujú sa prevažne žlčou. Z derivátov sulfonylurey sú to glipizid
a gliquidón, z tiazolidíndiónov pioglitazón alebo rosiglitazón.
Vhodný je tiež inzulín, predovšetkým rýchlo pôsobiaci; jeho
dennú dávku je potrebné upravovať podľa hodnoty glomerulárnej filtrácie (GF). Iné bežne používané antidiabetiká je potrebné vynechať (metformín nemožno podať pri GF < 60 ml/
min, agonisty receptorov pre GLP-1 pri GF < 50 ml/min) alebo
znižovať ich dávku (dávka nateglinidu a repaglinidu sa musí
znížiť pri GF < 40 ml/min, dávka inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4 s výnimkou linagliptínu pri GF < 60 ml/min). Miera
kompenzácie glykémie (vyjadrená hodnotou HbA1c) zrejme
súvisí s mortalitou hemodialyzovaných pacientov, doteraz vykonané klinické štúdie však priniesli rozporné výsledky.
Tlak krvi u chorých s DN by mal byť nižší než 130/80 mm Hg
(pacienti mladšieho a stredného veku), resp. 140/90 mm Hg
(pacienti vyššieho veku). Antihypertenzívami voľby sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a AT1-blokátory (sartany), a to tak u chorých s diabetom 1. či 2. typu, ako
aj u pacientov s mikroalbuminúriou či klinickou albuminúriou.
Malé dávky diuretík pridané k inhibítorom ACE alebo sartanom zosilňujú ich antihypertenzný účinok, bránia hyperka­
li­émii a retencii sodíka a vody. U hemodialyzovaných pacientov je cieľový tlak krvi pred dialýzou 140/90 mm Hg
a po dialýze 130/80 mm Hg, vhodnými anti­hypertenzívami sú
opäť inhibítory ACE a sartany, ale aj blokátory kalciových kanálov či ­b-blokátory. Štúdia ACCORD nepreukázala prínos
tabuľka 1 Intenzívna antihypertenzná liečba
pri diabete 2. typu
(Podľa 1)
4 733 chorých s DM-2, sledovanie 4,7 roka
Intenzívna liečba (TKs < 120 mm Hg) vs. štandardná liečba
(TKs < 140 mm Hg)
Primárny výsledný ukazovateľ (PVU): nefatálny IM,
nefatálna CMP, kardiovaskulárne úmrtie
Po roku: TKs 119 mm Hg vs. 133 mm Hg
PVU: 1,87 % vs. 2,09 % (RR: 0,88; p = 0,2)
Úmrtie: 1,28 % vs. 1,19 % (RR: 1,07; p = 0,55)
Nefatálna CMP: 0,32 % vs. 0,53 % (RR: 0,59; p = 0,01)
TKs – systolický tlak krvi; CMP – cievna mozgová príhoda
www.farmakoterapiavpraxi.com
intenzívnej antihypertenznej liečby v porovnaní so štandardnou antihypertenznou liečbou (cieľová hodnota systolického
tlaku krvi < 120 mm Hg vs. < 140 mm Hg) – intenzívna liečba
neviedla k poklesu výskytu primárneho zloženého ukazovateľa (nefatálny infarkt myokardu + nefatálna cievna mozgová
príhoda + úmrtie z kardio­vaskulárnych príčin), pričom zvyšovala výskyt nežiaducich účinkov (tabuľka 1).1
Ďalším rizikovým faktorom je hyperlipoproteinémia. Štúdia
4D, hodnotiaca účinok atorvastatínu u chorých s diabetom
2. typu na hemodialýze, nepreukázala pokles výskytu primárneho zloženého ukazovateľa (pozri vyššie).2 Podobne tak
štúdia AURORA, posudzujúca účinok rosuvastatínu u hemodialyzovaných pacientov, nepreukázala signifikantné ovplyvnenie výskytu primárneho kompozitného ukazovateľa.3 Avšak
v štúdii SHARP viedla liečba kombináciou ezetimibu so simvastatínom u chorých s CKD (tretina z nich bola na hemodialýze)
k signifikantnému 17% zníženiu incidencie veľkých aterosklerotických príhod, pričom pokles výskytu týchto príhod bol porovnateľný u ­pacientov hemodialyzovaných aj nehemodialyzovaných.4 Statíny sú teda preferovanými liekmi, ktoré znižujú
kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom a nefropatiou.
Cieľové hodnoty LDL-cholesterolu sú < 2,6 mmol/l (diabetici
bez kardiovaskulárnej choroby), resp. < 1,8 mmol/l (diabetici
s vysokým kardiovaskulárnym rizikom), hodnota HDL-cholesterolu je > 1,0 mmol/l a hodnota triacylglycerolov
< 1,7 mmol/l.
Aj dialyzačná liečba má u diabetikov svoje špecifiká. Mala
by sa začať skôr ako u pacientov bez diabetu, rozhodujúci však
je celkový klinický stav (výskyt kardiovaskulárnych chorôb, cerebrovaskulárnych ochorení a infekcií, ktoré ovplyvňujú prežívanie, výskyt mikrovaskulárnych komplikácií). U chorých na hemodialýze môžu byť problémy s vytvorením a udržaním AV
fistuly, nestabilitou krvného obehu a rizikom kardiálnych príhod
či hypoglykémií; u pacientov na peritoneálnej dialýze je vzhľadom na zvýšenú nálož glukózy v peritoneálnom roztoku náročnejšie udržať glykemickú kompenzáciu, riziko peritonitídy je
porovnateľné ako u chorých bez diabetu. Na základe údajov
z registra ERA–EDTA (European Renal Association – European
Dialysis and Transplant Association) z roku 2009 dosahuje
5-ročné prežívanie pacientov na hemodialýze aj peritoneálnej
dialýze 49 %, pričom u diabetikov činí 38 %, resp. 30 %.
Literatúra
1C
ushman WC, Evans GW, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive
blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–85.
2 Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus
undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–48.
3 Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–407.
4 Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL
cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease
(Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet
2011;377:2181–92.
5 van de Luijtgaarden MWM, Noordzij M, Wanner C, et al. Renal replacement therapy in
Europe – a summary of the 2009 ERA–EDTA Registry Annual Report. Clin Kidney J
2012;5:109–19.
v praxi 9
Arteriální kalcifikace a funkčnost
arterií v konečném stadiu
onemocnění ledvin
Dr. Gérard London ❙ Nemocnice Manhes a INSERM U970, Paříž, Francie
kalcifikovaná mikrovaskulární choroba s obecně špatnou
prognózou.
Z patofyziologického hlediska se rozlišují dva typy kalcifikací – osifikace (kompletní přítomnost kosti, zejména
u intimálních kalcifikací a u kalcifikací aortálních chlopní)
a mikrokrystalická kalcifikace, charakteristická přítomností
mnoha kalcifikačních center.
Kalcifikace může být v zásadě nastartována několika zásadními mechanismy (obrázek 1). Příčinou může být apoptóza svalstva nebo aktivace hladkého svalstva reaktivními
formami kyslíku nebo fosfátem. Důsledkem apoptózy je
vznik apoptotických tělísek, při stimulaci naopak dochází
k uvolňování matrixových vezikul. Při zvýšené koncentraci
kalcia a fosfátů jsou tato tělíska místem, kde je krystalizace
započata. Za fyziologických okolností je zdravá hladká svalo-
O skutečnosti, že kalcifikace stěny tepen nejsou zdaleka
záležitostí moderní doby, tedy přelomu 20. a 21. století,
svědčí nálezy kalcifikací aorty či věnčitých tepen u pravěkých mumií nebo u mumií ze starověkého Egypta.1
Již v 90. letech minulého století byl prokázán přímý
vztah mezi počtem a rozsahem kalcifikací a kardiovaskulárním rizikem nemocných. Dnes rozlišujeme kalcifikaci
intimální, což je de facto pokročilé stadium aterosklerózy
– důsledkem je na úrovni koronárního řečiště snížení
průtoku provázené anginou pectoris, popřípadě následně
po ruptuře aterosklerotického plátu infarktem myokardu.
Druhým typem kalcifikace je kalcifikace mediální (Monkebergova mediokalkóza), častá především u diabetiků
a seniorů – důsledkem je nikoliv omezení průtoku, nýbrž
omezení pružnosti stěny cévní. Třetím typem je uremická
obrázek 1 M
echanismy vzniku kalcifikací
Stárnutí
CA2+
PiT1
Uremické toxiny
UMÍRAJÍCÍ VSMC
VSMC
Stárnutí
Zánět
PO43–
Oxidované
LDL
H2O2
Osteochondrotická
transdiferenciace VSMC
Runx2, Sox9
OSTEOBLAST NEBO
HYPERTROFICKÝ CHONDROCYT
PPi
Kostní ALP
(TNAP)
PO43–
Vezikuly
matrix
Apoptotická
tělíska
Fragmentace
elastinu
Osx
Syntéza kostní matrix
Runx2
Nukleace
Propagace
Nukleace
Původ osteogenní alokace
OPN, PPi
VSMC
Adipocyt
FAGOCYTÓZA VEZIKULŮ VSMC
BMP2
kanonická
Wnt signalizace
Msx2
Zánětlivé cytokiny
MULTIPOTENTNÍ VASKULÁRNÍ MEZENCHYMÁLNÍ
PROGENITOROVÁ BUŇKA, PERICYT
Stárnutí
VSMC – buňky hladké svaloviny
10
v praxi
www.farmakoterapia.sk
obrázek 2 P
ůsobení fosforu na buněčné úrovni
prostřednictvím mitochondrií při vzniku
kalcifikací
P P
IκBα
DKO + NPD
DKO + HPD
p65 p50
Transkripce osteogenetických
programů
Jaderná DNA
Apoptotická tělíska
Msx2
Runx2
Membránové
vezikuly
vá buňka schopna tato tělíska fagocytovat, což je podmíněno přítomností inhibitorů kalcifikace (fetuin aj.). Aktivovaná
hladká svalová buňka se však může pod vlivem reaktivních
forem kyslíku, LDL-cholesterolu, fragmentu elastinu či fosfátu transdiferencovat v buňky sekrečního fenotypu, tj. osteoblasty nebo hypertrofované chondrocyty. Tyto buňky nicméně mohou vznikat i z multipotentních vaskulárních
mezenchymových progenitorových buněk pod vlivem zánětlivých mediátorů. Rozsah osifikace přímo souvisí s intenzitou
zánětlivé reakce, o čemž svědčí jednak pozorovaná aktivita
makrofágů, jednak pozorovaná schopnost tumory nekrotizujícího faktoru (TNF-α) indukovat transdiferenciační faktory,
jako je např. Msx-2. Kalcifikace je tak až nejzazším stadiem
procesu zánětu, v určitém slova smyslu i po zhojení (např.
tuberkulózní kaverna).
Stárnutím organismu se zvyšuje rozsah/míra postižení
cév kalcifikací. Stárnoucí svalové buňky (senescence-associated secretory phenotype) postupně ztrácejí svoji schopnost se dále dělit, a navíc do svého okolí začínají uvolňovat
mediátory zánětu (IL-1, IL-6, TNF-α aj.) – hovoříme o aseptické chronické inflamaci. Během stárnutí dále dochází
ke kumulaci prelaminů A, což je mj. zjišťováno i u Husinsonova-Gilfordova syndromu progerie (HGPS).
Nově se upírá pozornost k významu aldosteronu, který,
jak se ukazuje, je schopen akcelerovat výše uvedenou transdiferenciaci hladkých svalových buněk, a tedy i vlastní
kalcifikaci. Popsán byl např. jeho významný regulační vliv
na expresi genů pro kolagen typu I a III, receptor pro parat­
hormon typu 2 (PTHR2), kostní morfogenetický protein 2
(BMP2) aj. Spironolacton, jako antagonista mineralokortikoidních receptorů, tento proces inhibuje, a je tak schopen
výrazně omezit progresi kalcifikace.
Fosfor, jako klíčový prvek pro rozvoj kalcifikací na buněčné úrovni, působí prostřednictvím mitochondrií, které
generují větší množství reaktivních forem kyslíku, jež jsou
podkladem pro uvolnění apoptotických nebo membránových vezikul (obrázek 2).
www.farmakoterapiavpraxi.com
Klotho–/–
Degradace
proteasomu
35
30
Tělesná hmotnost (g)
Pit
-1
p65 p50
(Podle 2)
25
20
15
10
WT
Klotho–/–
5
0
3
4
DKO + NPD
DKO + HPD
5
6
7
Čas (týdny)
8
9
10
11
12
100
90
80
70
Přežívání (%)
Fosfát
fosfátů – urychlení stárnutí u savců
WT
ROS (O2•-)
• Zvýšený membránový
IκBα
potenciál
p65
p50
• Zvýšené ROS
obrázek 3 D
ietní a genetické důkazy toxicity
60
50
40
30
20
Klotho–/–
DKO + HPD
DKO + NPD
10
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20
Čas (týdny)
DKO – Klotho/Napi, dvojitě knokautované;
NPD – dieta s normálním obsahem fosfátů;
HPD – dieta s vysokým obsahem fosfátů
v praxi 11
Chronická ledvinná nedostatečnost je provázena sníženou expresí genu Klotho, tedy genu regulujícího vstup
fosfátu do buněk hladké svaloviny, určujícího jejich případnou dediferenciaci prostřednictvím PIT-1, PIT-2 a Runx2.
Popsána byla i předpokládaná snížená aktivita tohoto genu
(snížené množství tvořené mRNA) u kultivovaných tubulárních buněk v přítomnosti zánětlivých působků TWEAK
i TNF-α. Myši knokautované na gen Klotho (–/–) mají kratší
život, jsou rachitické, mají patologické kalcifikace a mají
emfyzém. Jestliže se u takových myší zabrání vstupu fosforu do buňky, jejich životní vyhlídky jsou prakticky srovnatelné s kohortou jinak zdravých zvířat, a to i při normálním
přívodu fosfátů ve stravě. Vysoký dietní přísun fosfátů však
jejich stav opětovně zhoršuje (obrázek 3).2
Jako lokální inhibitor kalcifikace působí mj. např. matrixový GLA protein (MGP). Je známo autosomálně recesivní onemocnění (Keutelův syndrom) s nefunkčním MGP, který je
charakterizován plicní stenózou, abnormální kalcifikací chrupavek a mediální kalcifikací. Z dalších protektivně působících
látek uveďme fetuin (při jeho nepřítomnosti dochází ke kalcifikaci prakticky ve všech tkáních s výjimkou velkých tepen) či
osteoprotegerin.
Kalcifikace jako konečné stadium zánětu je z klinického
hlediska velmi zajímavý postřeh. U nemocných s nestabilní
anginou pectoris je uváděna vysoká koncentrace cholesterolu
a zjišťována nízká úroveň kalcifikace, naopak tomu je u klinicky asymptomatických nemocných, kdy je kalcifikace stěny
12
v praxi
cévní výrazná. Jelikož však zůstává prognosticky nejasný význam zjištěné kalcifikace cév v koronárním řečišti, podle recentního doporučení AHA není screening zaměřený na tyto
kalcifikace běžně doporučován.
Z patofyziologického hlediska uveďme, že kalcifikace je
provázena sníženou elasticitou, a tedy i urychlením systolického a kapilárního průtoku a omezením diastolického
průtoku. V důsledku zpětné „echo“ pulsové vlny se zvyšuje
aortální tlak a následně dochází k hypertrofii levé komory
srdeční. Experimentálně byly k redukci kalcifikace aorty využity pyrofosfáty/bisfosfonáty, ale stejně tak i estrogeny
nebo statiny.
Závěrem uveďme riziko kalcifylaxe (kalcifikující uremická arteriolopatie), což je vzácný, ovšem život ohrožující stav,
charakteristický kalcifikací medie kožních cév s průměrem
okolo 100 µm. U všech nemocných je zjišťována výrazně
nižší hladina protektivně působícího fetuinu a zjišťována je
i nižší hladina parathormonu. U nemocných s kalcifikací je
preskripce antagonistů vitaminu K kontraindikována. Neměly by být podávány kalciové vazače fosfátu ani vitamin D. ­Naopak indikován je thiosulfát sodný i. v.
Literatura
1A
llam AH, Thompson RC, Wann LS, et al. Atherosclerosis in ancient Egyptian
mummies: the Horus study. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:315–27.
2 Ohnishi M, Razzaque MS. Dietary and genetic evidence for phosphate toxicity accelerating mammalian aging. FASEB J 2010;24:3562–71.
www.farmakoterapia.sk
Zvláštní aspekty cévního poškození
u pacientů s chronickým onemocněním
ledvin: nejen kalcifikace...
Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. ❙ III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha; Česká společnost pro aterosklerózu
Vedle tradičních, již déle známých rizikových faktorů pro
vznik kardiovaskulárních (KV) chorob (např. hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, obezita, kouření, věk apod.) je
nověji uváděno také chronické onemocnění ledvin (CKD).
Rizikové faktory pro vznik KV chorob jsou téměř identické
s rizikovými faktory renálního poškození, přesto se běžná KV
onemocnění liší od KV komplikací u pacientů s chorobami
ledvin, u nichž se uplatňují také specifické renální faktory.
Rovněž patogeneze KV a renálních onemocnění sdílí společné rysy a podobně jako o kardiovaskulárním kontinuu se
hovoří i o renovaskulárním kontinuu – onemocnění ledvin
probíhá od rizikových faktorů přes preklinické známky
po jednotlivá stadia renální insuficience. Důležité je přitom
identifikovat pacienty v časné fázi, kdy ještě není přítomno
rozvinuté cévní nebo renální poškození.
Pacienti s postižením ledvin mají vyšší výskyt všech KV
onemocnění, především srdečního selhání a hypertrofie levé
komory srdeční; renální funkce je velmi silným prediktorem
kardiovaskulární i celkové mortality. Vyšetřování renálních
funkcí a pátrání po známkách renálního onemocnění (např.
detekce mikroalbuminurie) se proto stalo součástí doporučených postupů péče o pacienty s rizikovými faktory pro vznik
KV chorob.
Jak již bylo uvedeno, spektrum vaskulárních onemocnění
u pacientů s postižením ledvin je jiné – např. zatímco nemocní s KV chorobami umírají především v důsledku cévní mozkové příhody či infarktu myokardu, u pacientů s renálním
onemocněním bývají nejčastějšími příčinami maligní arytmie
či srdeční zástava. Při vzniku cévního poškození u nemocných s CKD se totiž vedle intimální složky, která odpovídá
běžné ateroskleróze, uplatňují rovněž procesy odehrávající se
v lamina media (kalcifikace, proliferace a diferenciace hladkých svalových buněk, tzv. arterioskleróza neboli mediokalcinóza). Odlišnost v patogenezi cévních změn se pak promítá
do odlišných klinických důsledků. Na druhé straně však přítomnost CKD vede i k akceleraci aterosklerózy.
Stav cév u nemocných s CKD je vhodné vyšetřovat spíše
pomocí funkčních metod, např. prostřednictvím měření rychlosti šíření pulsové vlny – bylo pozorováno, že rychlost šíření
pulsové vlny u pacientů s CKD až překvapivě přesně odpovídá
pravděpodobnosti přežití bez příhody.
Jak postupovat u nemocných s CKD za účelem prevence
a léčby cévního postižení? Základem jsou režimová opatření
(dieta, fyzická aktivita) a včasná a intenzivní léčba jednotlivých rizikových faktorů (především hypertenze, hyperglykemie a dyslipidemie). U pacientů s hypertenzí je třeba primárně zablokovat systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS),
neboť blokáda RAAS prokazatelně brání progresi renálního
postižení. Významná je i hypolipidemická léčba. Její základ
tvoří statiny, které snižují celkové vaskulární riziko a lze jimi
příznivě ovlivnit řadu rizikových faktorů (například ve studii
CARDS u nemocných s diabetem vedla léčba atorvastatinem
ke stabilizaci či zvýšení hodnot glomerulární filtrace, a to
i u pacientů s mikroalbuminurií; ve studii SHARP pak bylo při
podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu zjištěno signifikantní snížení výskytu závažných vaskulárních příhod). Zahájení terapie statiny je ­ovšem třeba správně načasovat –
nasadit ji již ve fázi před vznikem manifestního onemocnění
ledvin. Fibráty působí protektivně především na mikrocirkulaci (například při aplikaci fenofibrátu bylo ve studiích FIELD
a ACCORD zaznamenáno zpomalení rozvoje mikroalbuminurie). Velmi důležité je také ovlivnění kalcium-fosfátového
metabolismu. Vzhledem k významné úloze oxidačního stresu
v patogenezi cévních komplikací u pacientů s CKD by mohla
mít příznivý vliv též antioxidancia, přínosná by mohla být
i léčba antiagregancii. V každém případě platí, že účinného
snížení KV rizika lze dosáhnout pouze včasnou a kombinovanou intervencí (obrázek 1).
obrázek 1 Ú
činné snížení kardiovaskulárního rizika – včas zahájená kombinovaná intervence
Celkové KV riziko
nemocného s CKD
při riziku dle SCORE
11 % = 3 x 1= 33 %
(riziko nemocných s CKD
je nejméně 3x vyšší než
vypočtené podle SCORE)
3–4–5 %?
www.farmakoterapiavpraxi.com
Konvenční antihypertenzní léčba
(UKPDS), RRR – 30 %)
Moderní antihypertenzní léčba
(HOPE, ONTARGET), RRR – 15 %
Hypolipidemikum (CARDS, HPS),
RRR – 27 %
22 %
19 %
14 %
Fenofibrát (ACCORD), RRR – 10 %
Další léčba: kys. acetylsalicylová,
vitamin D, fosfátové vazače…
10 %
v praxi 13
Cievny prístup pre dialýzu – pohľad
cievneho chirurga
MUDr. Peter Mondek, PhD., MSc. ❙ Oddelenie cievnej chirurgie, FN Nitra
Cievny prístup pre dialýzu je možné zaistiť pomocou
katétrov, AV fistúl alebo AV graftov. Katétre umožňujú
okamžitú dialýzu, sú univerzálne použiteľné, neovplyvňujú
hemodynamiku, odstraňujú nutnosť opakovanej kanylácie
a poskytujú čas na maturáciu AV fistúl. Ich dlhodobá priechodnosť je však limitovaná a majú nízky krvný prietok,
preto je pri nich potrebná dlhšia dialýza. Akútny hemodialyzačný katéter slúži na krátkodobú dialýzu (do jedného
mesiaca), je netunelizovaný, bez manžety a zvyčajne sa
zavá­dza v hemodialyzačnom centre; pre prístup možno
využiť v. jugularis, v. subclavia či v. femoralis. Ak je v pláne
založenie AV fistuly, je potrebné vyhnúť sa implantácii
katétra do ipsilaterálnej v. subclavia. Katétre pre dlhodobú
dialýzu zavádza cievny chirurg na operačnej sále pod fluoroskopickou kontrolou, katétre sú tunelizované s manžetou. Preferuje sa prístup cestou pravej v. jugularis interna
do pravej srdcovej predsiene. Ak je v pláne založenie AV
fistuly, katéter by mal byť zavedený kontralaterálne; opäť
je vhodné vyhnúť sa implantácii do v. subclavia.
Medzi komplikácie spojené so zavedeným katétrom
patria infekcia (možno riešiť antibiotikami, prípadne výmenou katétra), trombóza (možno riešiť trombolytikami
alebo výmenou katétra), zlá funkcia (často býva pozičná),
centrálna stenóza (pri inzercii katétra do v. subclavia sa
objavuje až v 50 %) či mechanické narušenie katétra.
V rámci predoperačných vyšetrení sa robia sonografia
(posúdenie priechodnosti, priemeru, prietoku, distenzibility a iné; uvádza sa, že ak je priemer žily aspoň 4 mm
a prietok aspoň 500 ml/min, je pravdepodobnosť úspešnej
dialýzy 95 %) a neinvazívne artériové testy. Priesvit tepny
by nemal byť menší než 3 mm a priesvit žily po turniketovom teste menší než 4 mm.
AV fistuly, ktorým sa dáva prednosť pred syntetickými
AV graftmi, sa zakladajú primárne na nedominantnú
hornú končatinu, čo možno najviac distálne. Ide o artériovenózne anastomózy či transpozíciu cievy (pri radiocefalických fistulách by priemer nemal presiahnuť 7 mm, pri
brachiocefalických 5 mm); ich maturácia trvá dva až štyri
mesiace. Veľkým technickým problémom sú kalcifikované
tepny (rozsiahle sklerotické postihnutie tepien býva u diabetikov s urémiou).
Medzi komplikácie AV fistúl patria porucha maturácie
(príčinami bývajú stenóza v oblasti anastomózy na podklade technickej chyby, nekvalitná žila, nedostatočný priemer
a iné), hlboké uloženie (problém s punkciami pri dialýze),
výskyt steal syndrómu, aneuryzmatické deformácie či hyperfunkčná fistula. Tá vzniká predovšetkým v prípade fistúl
14
v praxi
obrázok 1 M
ožnosti riešenia steal syndrómu
DRIL
Brachiocefalická
AV fistula a steal
RUDI
DRIL – distal revascularisation-interval ligation
RUDI – revision using distal inflow
lokalizovaných v oblasti ramena a prejavuje sa kardiálnym
preťažením (pri námahe sa zvýši srdcový výdaj aj prietok
fistulou, čo môže spôsobiť chronické preťaženie, hypertrofiu ľavej komory a kardiálnu dekompenzáciu), kardiopulmonálnou recirkuláciou (fistula s vysokým prietokom znižuje účinnosť dialýzy a nízky pokles urey; fistula vracia vysoké
percento prefiltrovanej krvi okamžite do pravej predsiene
a čerstvo očistená krv je znova filtrovaná), vznikom aneuryziem (v miestach vpichov sa ďalej formujú pseudoaneuryzmy, ktoré majú tendenciu k ruptúre; extrémny prietok
podporuje vznik aterosklerózy) či centrálnych stenóz (hy-
tabuľka 1 V
ýkony na záchranu AV fistuly
PTA, alebo žilová plastika krátkej stenózy žilového segmentu
Implantácia venózneho interpozita pre dlhé stenózy
žilového segmentu
Plastika stenotickej anastomózy
Ligatúra vetiev spôsobujúcich steal na žile
PTA a implantácia stentov pri centrálnych stenózach
Trombektómia
Trombolýza – pulzná sprejová, PMT
www.farmakoterapia.sk
pervolemický turbulentný tok vedie k intimálnej hyperplázii;
stenózy sú najčastejšie lokalizované v oblasti brachiocefalických žíl).
Pri prietoku > 2 l/min zvažujeme chirurgický výkon
s cie­ľom znížiť prietok fistulou a zvýšiť žilový odpor – možnosťami sú redukcia veľkosti anastomózy, zrušenie anastomózy a vytvorenie novej, bandáž pomocou protetického graftu, použitie protetického interpozitu či zrušenie
fistuly a založenie novej. Alternatívy riešenia steal syndrómu znázorňuje obrázok 1. Výkony, ktoré možno urobiť
na záchranu fistuly, uvádza tabuľka 1.
Cievny prístup pre dialýzu možno zabezpečiť aj pomocou AV graftu (tento spôsob je rozšírený predovšetkým
v USA), kedy sa medzi žilu a tepnu implantuje syntetická
www.farmakoterapiavpraxi.com
cievna protéza (môže byť v tvare slučky alebo priama). Jeho
výhodou je možnosť použitia už po 14 dňoch. Medzi možné komplikácie patria opäť infekcie, trombóza a stenóza
žilovej anastomózy, steal syndróm či vznik pseudoaneuryziem. AV grafty sa vyznačujú vysokou krátkodobou priechodnosťou a jednoduchou kanyláciou, AV fistuly zas majú
vyššiu dlhodobú priechodnosť a nižšie riziko infekcie.
Cievny prístup je monitorovaný v hemodialyzačnom
stredisku – posudzujú sa pulzácia, šelest, prípadný opuch
či prolongované krvácanie a údaje z dialýzy. Na prevenciu
komplikácií je vhodné pravidelné sonografické sledovanie
fistúl a meranie prietokov; ak prietok fistulou stúpne nad
2 l/min, je vhodné urobiť echokardiografické vyšetrenie
za účelom včasnej detekcie kardiálneho preťaženia.
v praxi 15
Hyperfosfatémia a jej liečba
u pacientov v predialýze
MUDr. Jaroslav Rosenberger, PhD. ❙ FMC – dialyzačné služby, s.r.o., Košice
tabuľka 1 D
iagnóza chronického ochorenia obličiek
Podľa odporúčania KDIGO (Kidney Disease: Improving
Global Outcomes) by sa mali sérové hodnoty vápnika (Ca),
fosfátov (P), parathormónu (PTH) a alkalickej fosfatázy
(ALP) monitorovať už u pacientov s chronickým ochorením
obličiek (CKD) štádia 3, pričom frekvencia meraní by sa
mala prispôsobiť štádiu a rýchlosti progresie CKD (tabuľka 1). Od štádia 3 by sa mali monitorovať taktiež hladiny kalcidiolu. Neexistujú jednoznačné odporúčania, na aké
hodnoty u pacientov s CKD znižovať kalciémiu a fosfatémiu, avšak podľa výsledkov pozorovacích štúdií by cieľové
hodnoty mali byť podobné ako v bežnej populácii. Pri rozhodovaní o liečbe sa má pri­hliadnuť nie na jednotlivé laboratórne hodnoty, ale na ich trend a vývoj v čase.
Čo sa týka kalcifikácií, pre ich detekciu postačujú bočné
RTG snímky brucha (cievna kalcifikácia) a echokardiografia
(chlopňové kalcifikácie), ktoré sú vhodnou alternatívou CT.
K pacientom s dokázanými kalcifikáciami sa pritom musí
pri­stupovať ako k chorým s najvyšším kardiovaskulárnym
rizikom.
Hyperfosfatémiu je potrebné liečiť už u pacientov
s CKD štádia 3, a to pomocou viazačov fosfátov v kombinácii s reštrikciou príjmu fosfátov v potrave. Výber vhodného lieku sa má riadiť nielen hodnotou fosfatémie, ale tiež
s kostnou a minerálovou poruchou
(CKD-MBD) – biochemické abnormality
Vhodné intervaly monitorovania:
v štádiu 3 – pre vápnik a fosfor každých 6–12 mesiacov;
pre PTH v závislosti od iniciálnej hodnoty a progresie CKD
v štádiu 4 – pre vápnik a fosfor každých 3–6 mesiacov;
pre PTH každých 6–12 mesiacov
v štádiu 5 vrátane 5D – pre vápnik a fosfor každé
1–3 mesiace; pre PTH každých 3–6 mesiacov
štádiom CKD, inými súčasne užívanými liekmi a nežiaducimi účinkami. U chorých s hyperkalciémiou sa vyhýbame
kal­ciovým viazačom fosfátov, rovnako ako podávaniu kalcitriolu či analógov vitamínu D.
Účinnosť kalciových a nekalciových viazačov fosfátov sa
hodnotila v niekoľkých klinických štúdiách u dialyzovaných
pacientov aj u chorých v štádiu pred dialýzou. V randomizovanej štúdii DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) sa
porovnával sevelamer s kalciovými viazačmi fosfátov z hľadiska vplyvu na mortalitu u 2 103 pacientov, ktorí už boli
dlhší čas na hemodialýze.1 Štúdia prebiehala 20 mesiacov
a ukončilo ju 1 068 chorých. Ani v jednom liečebnom rame-
obrázok 1 V
eľmi výrazné zníženie úmrtnosti pri liečbe sevelamerom
0,8
0,6
0,4
Log-rank test: p < 0,001
0
6
12
18
Čas (mesiace)
24
36
Celková úmrtnosť
0,8
0,6
0,4
16
Log-rank test: p < 0,001
0
6
12
18
Čas (mesiace)
v praxi
24
36
Pravdepodobnosť prežitia
0,1
Úmrtnosť v dôsledku srdcovej arytmie
Sevelamer
0,1
Pravdepodobnosť prežitia
Pravdepodobnosť prežitia
0,1
Pravdepodobnosť prežitia
Kalcium
(Podľa 4)
0,1
Celková kardiovaskulárna úmrtnosť
0,8
0,6
0,4
Log-rank test: p < 0,001
0
6
12
18
Čas (mesiace)
24
36
Non-kardiovaskulárna úmrtnosť
0,8
0,6
0,4
Log-rank test: p = 0,02
0
6
12
18
Čas (mesiace)
24
36
www.farmakoterapia.sk
obrázok 2 S ignifikantné zníženie úmrtnosti a predĺženie času do začatia dialýzy pri liečbe sevelamerom
(Podľa 5)
Úmrtnosť
Začatie dialýzy
1,00
0,75
%
%
1,00
0,75
Kalcium (n = 105)
Sevelamer (n = 107)
0,50
0
6
12
18
24
Čas (mesiace)
Kalcium (n = 105)
Sevelamer (n = 107)
30
36
30
36
0,50
0
6
12
18
24
Čas (mesiace)
30
36
Úmrtnosť alebo začatie dialýzy
1,00
%
0,75
0,50
Kalcium (n = 105)
Sevelamer (n = 107)
0,25
0
6
12
18
24
Čas (mesiace)
ne sa pritom nepreukázalo zníženie úmrtnosti v celom súbore pacientov, avšak sevelamer signifikantne znížil riziko
úmrtia u chorých vo veku nad 65 rokov a redukoval tiež
morbiditu (mieru hospitalizácie) pacientov.2 Randomizovaná
štúdia RIND (Renagel in New to Dialysis), trvajúca 44 mesiacov, porovnávala sevelamer s kalciovými viazačmi fosfátov
u 127 chorých, ktorí boli na hemodialýze novo.3 V skupine
liečenej sevelamerom došlo k zníženiu úmrtnosti (a to aj
u osôb s kalcifikáciami koronárnych tepien), počty pacientov
na konci štúdie však boli veľmi nízke. Podobný dizajn mala aj
24-mesačná randomizovaná štúdia Di Ioria a spol., do ktorej
však bolo zaradených 466 novo dialyzovaných pacientov.4
V skupine sevelameru sa zaznamenalo signifikantne výraznejšie zníženie fosfatémie, ka­lciémie, hladiny PTH, celkovej mortality, celkovej kardiovaskulárnej mortality a mortality
v dôsledku arytmie (obrázok 1). Chorí randomizovaní
na liečbu sevelamerom však mali vyššiu východiskovú fosfatémiu, čo mohlo mať vplyv na tieto výsledky (efekt sevelameru vs. efekt zníženia fosfatémie).
Čo sa týka efektívnosti sevelameru u doteraz nedialyzovaných pacientov, k dispozícii sú výsledky trojročnej
randomizovanej štúdie Di Ioria a spol., do ktorej bolo zaradených 239 chorých.5 Sevelamer v porovnaní s kalciovými
viazačmi fosfátov signifikantne znižoval mortalitu a predlžoval aj čas do začatia dialýzy (obrázok 2). Na základe týchto
výsledkov sa zdá, že čím skôr sa liečba sevelamerom nasadí,
tým lepšie výsledky možno dosiahnuť.
Aká je situácia ohľadom užívania sevelameru na Slovensku? Z databázy pacientov v predialýze liečených v rámci
www.farmakoterapiavpraxi.com
FMC (Fresenius Medical Care) je zrejmé, že tento liek dostávajú iba štyria chorí zo štyroch ambulancií. Indikačné obmedzenia by pritom spĺňalo sedem pacientov (liek sa môže
podávať u pacientov s CKD v nefrologických ambulanciách
alebo v dialyzačnom stredisku u chorých na hemo­dialýze
alebo peritoneálnej dialýze za účelom liečby hyperfosfatémie, ak pri terapii kalciovými viazačmi fosfátov pretrváva
hyperfosfatémia nad 1,8 mmol/l, dôjde k hyperkalciémii
nad 2,38 mmol/l, klinicky alebo rádiologicky potvrdeným
kalcifikáciám v mäkkých tkanivách alebo poklesu iPTH pod
150 pg/ml), a ak by sme vzali do úvahy všetkých chorých
s hyperfosfatémiou nad 1,8 mmol/l, nachádzame 34 pa­
cientov (medián koncentrácie P je v tomto súbore
1,98 mmol/l, medián koncentrácie Ca 2,2 a medián hladín
iPTH 170 pg/ml, z čoho možno usudzovať, že títo chorí nie
sú pre hyperfosfatémiu liečení). Je teda možné povedať, že
pacientov v predialýze užívajúcich sevelamer je veľmi málo.
Literatúra
1 S uki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based
phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72:1130–7.
2 St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, et al. A comparison of sevelamer and calcium-based
phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis:
a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized
trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008;51:445–54.
3 Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Mortality effect of coronary calcification and
phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438–41.
4 Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident
hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am
J Kidney Dis 2013;62:771–8.
5 Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study Investigators. Mortality in kidney
disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc
Nephrol 2012;7:487–93.
v praxi 17
Uremické toxiny – základní charakteristika
Prof. MUDr. Marta Kalousová, Ph.D. ❙ Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky
1. LF UK a VFN, Praha
Jako uremické toxiny (UT) jsou označovány látky, které
se ve zvýšené míře vyskytují v plazmě pacientů se selháním
ledvin – uremií – a jejichž vysoká koncentrace je spojena se
specifickými symptomy. UT mohou vést k progresi chronického onemocnění ledvin, k rozvoji kardiovaskulárního postižení (endotelové dysfunkce, aterogeneze, postižení
­srdce), zánětlivých procesů, imunitní dysfunkce, koagulačních poruch, inzulinové rezistence či kostního postižení
a mohou působit též neurotoxicky.
Jedná se o heterogenní skupinu přibližně sta molekul,
které se liší svými koncentracemi dosahovanými v plazmě,
biologickou aktivitou či molekulovou hmotností (MW).
Z hlediska MW tak rozlišujeme malé molekuly (MW < 500),
jež jsou rozpustné ve vodě, střední molekuly (MW ≥ 500)
a látky vázané na proteiny. K UT s nízkou MW patří ribonukleosidy, guanidiny, polyoly, peptidy, puriny a pyrimidiny, ale i malondialdehyd či urea. Mezi UT se střední MW
se řadí např. konečné produkty pokročilé glykace (AGEs),
orosomukoid, FGF-23, faktor D komplementu, β2-mikroglobulin, parathormon nebo volné lehké řetězce imunoglobulinů. Z látek vázaných na proteiny pak lze zmínit
např. fenoly, AGEs, hippuráty, indoly, polyaminy, homocystein či retinol vázající protein. Interakce s proteiny mohou
být přitom komplexní – UT mohou být na proteiny pouze
vázány (s tím souvisí nemožnost jejich eliminace dialýzou),
ale mohou je též modifikovat, tj. měnit jejich fyzikálněchemické vlastnosti, a znemožňovat tak „normální“ vazbu jiných molekul.
Je třeba připomenout, že koncentrace některých látek
se u nemocných s uremií naopak snižuje – k takovým
molekulám patří např. bilirubin, redukovaný glutathion
nebo ­α1-antitrypsin a další látky, které se vyznačují významným antioxidačním, protizánětlivým či vazodilatačním působením.
Jak již bylo uvedeno, mezi UT se řadí také močovina.
Studie však prokázaly, že zvýšené odstraňování urey neovlivnilo přežití; stejně tak přidáním urey do dialyzátu a zvýšením její koncentrace v plazmě nebyla ovlivněna uremická
symptomatologie. Toxické účinky urey byly v experimentu
pozorovány až při extrémně vysokých koncentracích.
Další běžně stanovovanou látkou je kreatinin, který
patří do skupiny guanidinů. Pro tu jsou charakteristické
kardiovaskulární toxicita, stimulace leukocytů, modifikace
struktur albuminu a neurotoxicita (zvýšené koncentrace
guanidinů v likvoru při uremii vyvolávají tzv. uremickou hyperexcitabilitu) – na rozdíl od ostatních guanidinů je kreatinin ovšem pouze velmi slabý konvulzant. Velmi diskutovaným guanidinem je pak asymetrický dimethyl­arginin,
jehož metabolismus je ovlivněn řadou látek včetně homocysteinu. Asymetrický dimethylarginin inhibuje NO syntázu
18
v praxi
(tj. blokuje tvorbu oxidu dusnatého) a je významným
prediktorem kardiovaskulárních příhod a mortality, jakož
i progrese chronického onemocnění ledvin. Hemodialýzou
i hemodiafiltrací je odstraňován pouze nedostatečně.
Rovněž symetrický dimethylarginin se vyznačuje nežádoucími účinky – působí jako aktivátor leukocytů a inhibuje NO syntázu.
Významnou skupinou jsou také indoly. Jsou produkovány střevními bakteriemi v metabolismu tryptofanu (jejich vznik lze tedy snížit střevními adsorbenty). V játrech se
pak tvoří indoxylsulfát, jenž má prozánětlivé, profibrotické
a oxidační účinky a je toxický pro ledviny a cévy.
Při uremii se hromadí rovněž již zmíněný homocystein.
Hyperhomocysteinemie je známým kardiovaskulárním rizikovým faktorem, uplatňuje se však i při patogenezi dalších
chorob – vede k narušení metylace DNA a epigenetickým
změnám souvisejícím se vznikem nádorů.
Vazebný protein pro retinol (RBP) dosahuje v plazmě dialyzovaných pacientů vyšších koncentrací než retinol,
čímž se mění biologická dostupnost retinolu. RBP je rizikovým faktorem pro celkovou i kardiovaskulární mortalitu.
K dalším UT patří cytokiny, které jsou u nemocných
s uremií zvýšeně produkovány i méně odstraňovány. Přispívají k progresi komplikací, jako jsou ateroskleróza, proteinoenergetická malnutrice či postižení kostí. IL-6 je důležitým
prognostickým markerem z hlediska mortality chronicky hemodialyzovaných nemocných i při akutním poškození ledvin.
Významnými UT jsou také volné lehké řetězce imunoglobulinů (narušení imunitní odpovědi, indukce chronického zánětu), β2-mikroglobulin (po modifikaci vlivem glykačních a oxidačních produktů se může stát podkladem
dialyzační amyloidózy) či parathormon (kostní choroba).
Proti uremickým toxinům je proto vhodné terapeuticky
působit. Možné je zvýšit odstraňování UT (délka a frekvence dialýz – malé molekuly; konvekce a high flux dialýza
– střední molekuly) nebo podpořit jejich metabolickou
degradaci (např. stimulace dimethylarginin dimethylaminohydrolázy vede ke snížení koncentrace asymetrického
dimethylargininu), farmakologicky ovlivnit jejich toxické
účinky (zásah do kalcium-fosfátového či lipidového metabolismu, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) či
snížit jejich tvorbu ovlivněním jejich prekursorů (modifikace intestinální mikroflóry, prebiotika, probiotika, střevní
adsorbenty, např. AST 120). Do budoucna se jeví jako
nejvýznamnější cílený zásah na základě znalostí individuální genetické výbavy (personalizovaná medicína).
Poděkování: Studie autorky a spolupracovníků
na problematice uremických toxinů byly podpořeny
výzkumnými záměry RVO-VFN64165 a PRVOUK-P25/LF1/2.
www.farmakoterapia.sk
v praxi supplementum 1/2014
nefrológia • vnútorné lekárstvo
vydavateľ
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Mánesova 27
120 00 Praha 2
tel.: +420 223 019 463
fax: +420 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyňa
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodná
riaditeľkaBc. Petra Hakavcová
redakčná radadoc. MUDr. Igor Andrašina, CSc.
doc. MUDr. Vladimír Bella, PhD.
doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc.
MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc.
prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.
prim. MUDr. Jozef Šufliarsky
prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.
doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc.
odborná redakciaMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakcia
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzerciamobil: +420 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
ročník 1
2014
registrácia ISSN MK ČR E 20153
1805-1529
copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentujú názor autora alebo autorov. Žiadna časť obsahu časopisu nesmie byť
kopírovaná alebo rozmnožovaná s cieľom ďalšieho rozširovania akýmkoľvek spôsobom a v akejkoľvek forme bez súhlasu
Farmakon Press, spol. s r.o. Redakcia nezodpovedá za obsah inzercie a reklamy.
www.farmakoterapiavpraxi.com