Současný pohled na neoadjuvantní léčbu karcinomu prsu

farmakoterapeutické postupy ❙
Současný pohled
na neoadjuvantní léčbu
karcinomu prsu
Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. ❙ Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn
Tesařová P. Současný pohled na neoadjuvantní léčbu
karcinomu prsu. Farmakoterapia 2011;1(1):82–91.
Neoadjuvantní systémová léčba byla dlouhá léta podávána s cílem zlepšit operabilitu lokálně pokročilého karcinomu prsu. V současné době však dostává nový indikační
rozměr u nemocných s primárně agresivním, a přitom
na léčbu odpovídajícím nádorem s významným podezřením
na časnou diseminaci. V neoadjuvanci je možné využít
všechny necílené i cílené léčebné metody, jak prokázala
řada klinických studií, a tím příznivě ovlivnit vyhlídky nemocných do budoucna.
Klíčová slova
karcinom prsu, neoadjuvance, patologická kompletní
remise, systémová terapie, cílená terapie, chemoterapie
Summary
Tesařová P. Current perception of neoadjuvant therapy
of breast cancer. Farmakoterapia 2011;1(1):82–91.
Systemic neoadjuvant therapy has long been administered
with the objective to improve operability of locally advanced
breast cancer. At present, however, it is increasingly used in
patients with primarily aggressive tumours that respond to
therapy, but have highly suspected early dissemination.
In the neoadjuvant setting it is possible to employ all targeted
and non-targeted therapies as was shown in a number
of clinical trials, and thereby positively influence future
perspective of the patients.
Key words
breast cancer, neoadjuvant therapy, complete pathologic
remission, systemic therapy, targeted therapy, chemotherapy
Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie podávaná před lokálním výkonem, jehož cílem je místní
odstranění zhoubného nádoru. Neoadjuvantní systémová
léčba byla tradičně indikována u nemocných s lokálně pokročilým nebo z jiných důvodů inoperabilním karcinomem
82
prsu s cílem zmenšit nádor a dosáhnout operability. Dosažení úspěšného downstagingu ve spojení s přínosem systémové léčby srovnatelným s adjuvantní terapií je důvodem,
proč je neoadjuvantní léčba stále více zvažována i u operabilních nádorů prsu.
Je několik dobrých důvodů k její indikaci:
– Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je pro organismus
biologicky příznivější než pooperační a znamená stejný
přínos ve smyslu zlepšení celkového přežití jako léčba
adjuvantní.1
– Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že
pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale je možné provést
prs šetřící výkon.
– Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a obdobné
hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas
detekovat rezistenci nádoru ke zvolené léčbě a tím se
vyvarovat podání neúčinné léčby, která by pacientku
mohla poškodit nežádoucí toxicitou.2
– Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci
léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení.
Existují ale i určitá úskalí:
– U méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové
léčbě, při ní dochází k progresi. Pro tyto nemocné a pro
ty, u nichž nemá neoadjuvance žádný účinek, znamená
volba předoperační léčby zdržení kurativního chirurgického výkonu.
– Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat
časnou rezistenci k léčbě.
– Neoadjuvantní léčba by mohla zvyšovat riziko chirurgických a poradiačních komplikací, což ale nebylo nikdy
potvrzeno.3
V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní léčby nad
jejími nevýhodami, a neoadjuvance je tak standardním léčebným postupem pro pacientky s karcinomem prsu klinického stadia III.4 Stále více se ale uplatňuje i u operabilních
nádorů s nepříznivou biologickou charakteristikou, tedy
u nádorů s vysokou růstovou aktivitou, vysokým grade,
HER2-pozitivitou atp., u nádorů s vysokým rizikem meta-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
obrázek 1 C
elkové přežití v závislosti na dosažení patologické kompletní remise (pCR) primárního nádoru
a uzlinovém postižení
(Podle 10)
stazování. V těchto případech je systémová léčba pro osud
nemocného významnější než terapie lokální.5
Lokálně pokročilý nádor se může prezentovat v řadě
klinických variant:
– velký primární nádor (> 5 cm);
– postižení regionálních uzlin nádorem (L 1–3);
– prorůstání do stěny hrudníku nebo kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska;
– inflamatorní karcinom prsu.
Neoadjuvantní léčba je obvykle součástí multimodální
léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční terapií významné odpovědi primárního nádoru, a téměř polovina
z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy
nádor není detekovatelný zobrazovacími metodami. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří
mezi ty šťastné pacientky, u kterých může patolog konstatovat při histologickém vyšetření tzv. patologickou kompletní remisi (pCR), tedy úplné vymizení invazivního nádoru
z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie
může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin
na patologicky negativní (pN0), což se dle výsledků klinických studií podaří ve 23–38 %.6,7
Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením pCR a prodloužením doby bez nemoci
(DFS – disease-free survival) i celkového přežití (OS – overall
tabulka 1 P
rognóza pacientek s lokálně pokročilým
karcinomem prsu v závislosti na počtu
postižených uzlin (Podle 11)
Počet pozitivních uzlin po neoadjuvantní
chemoterapii
L0
5leté přežití
75 %
L 1–4
40–50 %
L 5–10
30 %
L > 10
20 %
2011;1(1):1–112
survival) (obrázek 1). U pacientek s negativitou původně
pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii jsou výsledky lepší než u pacientek s pozitivními uzlinami, přičemž
riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin (tabulka 1).8,9
Neoadjuvantní chemoterapie
Dobře je zmapovaný účinek neoadjuvantní chemoterapie na zmenšení primárního nádoru s možností provedení
konzervativního chirurgického výkonu. Ve studii National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-18
bylo zařazeno 1 523 nemocných s primárně operabilním
karcinomem prsu, které byly rozděleny do dvou ramen –
s primárně neoadjuvantní, nebo s adjuvantní chemoterapií
4 cykly standardního režimu AC (cyklofosfamid 600 mg/m2,
doxorubicin 60 mg/m2) ve 3týdenním intervalu. Neoad­
juvantní chemoterapie zvýšila podíl nemocných vhodných
ke konzervativnímu výkonu o 12 % (z 60 % na 68 %).
Podobný výsledek potvrdily i další studie. Po zhodnocení
9,5letého sledování studiové populace nebyl zaznamenán
žádný rozdíl v parametru DFS a OS mezi oběma skupinami
nemocných (DFS: 69 % vs. 70 %; p = 0,80; 0S: 55 % vs.
53 %; p = 0,50). Ke stejnému výsledku došla rovněž metaanalýza, do níž byly zahrnuty i ostatní proběhlé studie se
stejným sledovaným parametrem.17
Do studie EORTC10902 bylo zařazeno 698 pacientek
s operabilním karcinomem prsu, které byly randomizovány
do dvou ramen – k předoperační a pooperační chemote­
rapii 4 cykly FEC (5-fluorouracil, epirubicin a cyklofosfamid), podávanými v třítýdenním intervalu. Po 56 měsících
nebyl shledán žádný rozdíl v DFS ani OS, v rameni s neoadjuvantní chemoterapií dosáhlo 13 pacientek pCR, která
byla definována jako úplné vymizení nádoru z tkáně prsu
a spádových uzlin. Ve srovnání se skupinou nemocných,
které nedosáhly po neoadjuvanci pCR, došlo u pacientek
83
farmakoterapeutické postupy ❙
tabulka 2 V
liv neoadjuvantní chemoterapie na přežití u lokálně pokročilého karcinomu prsu
Autor
Počet
Medián sledování
OS pro CR
OS pro PR
Poznámky
77
5 let
74 %
36 %
Klinická odpověď
Bonadonna13
536
8 let
86 % (DFS)
56 % (DFS)
Klinická odpověď
Kuerer
372
5 let
89 %
64 %
Patologická odpověď
Hennessy15
925
5 let
93 %
72 %
Patologická odpověď v axilárních uzlinách
Guarneri16
1 731
9 let
91 % (5 let)
80 % (5 let)
Patologická odpověď v axilárních uzlinách
91 % (10 let)
45 % (10 let)
Eltahir12
14
Vysvětlivky
CR – kompletní odpověď; PR – částečná odpověď; OS – celkové přežití; DFS – doba bez nemoci
s pCR ke zlepšení OS o 14 % (HR: 0,86; 95% CI: 0,77–0,96;
p = 0,008). Předpokládá se tedy významná souvislost s dosažením pCR a zlepšením prognózy nemocných.18
Ve studii NSABP B-27 bylo sledováno 2 411 pacientek
s časným operabilním karcinomem prsu, které absolvovaly
předoperační chemoterapii 4 cykly AC a byly dále randomizovány do 3 ramen: k následné operaci, k pokračování
neoadjuvance 4 cykly docetaxelu v dávce 100 mg/m2 v třítýdenním intervalu, po níž teprve následovala operace, nebo k operaci a následné adjuvantní chemoterapii 4 cykly
docetaxelu ve stejném dávkování. Dosažení pCR korelovalo
– bez ohledu na způsob, kterým byla dosažena – se zlepšením OS (HR: 0,33; 95% CI: 0,23–0,27; p < 0,0001). Přestože přidání docetaxelu zvýšilo podíl dosažených pCR (ze
13 % na 26 %), neznamenalo už zlepšení přežití. Dosažení
pCR mohlo ovlivnit i zařazení pacientek s pozitivitou estrogenových receptorů, které užívaly souběžně s chemoterapií
tamoxifen.19
Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie nejsou
striktně určeny, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale
pokud si za cíl klademe co nejúčinnější redukci nádorové
masy, je rozumné indikovat předoperačně kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce trvání adjuvance. Využíváme
antracyklinové režimy (AC, FEC, FAC), které doplňujeme taxany. U nich také byla potvrzena účinnost v neoadjuvanci v řadě
klinických studií. Například ve studii TAX 301 (Aberdeen)
podstoupilo 162 žen neoadjuvantní chemoterapii pro lokálně
pokročilý karcinom prsu 4 cykly AC s vincristinem a prednisonem (CAVP) a poté polovina pokračovala dalšími 5 cykly,
druhá byla randomizována k léčbě docetaxelem.6,7 Tato
data podporovala řada výsledků dalších studií, takže v rámci konference o neoadjuvantní chemoterapii v roce 2003
byla postulována následující doporučení:17
– Podat 4 cykly chemoterapie s antracykliny nebo s antracykliny a taxany, s kontrolou klinické a zobrazovací odpovědi.
– Jedině v případě kompletní zobrazovací remise provést
operaci.
– Pacientky s menší odpovědí jsou indikovány k další neo­
adjuvantní léčbě, pokud byla účinná, nebo ke změně terapie na léčbu bez zkřížené rezistence dalšími 4 cykly.
– Cílem je dosáhnout co nejlepší odpovědi před operací.
– Pokud nádor nereaguje, je indikována změna chemoterapie dříve.
– Jestliže nádor progreduje a je operabilní, je indikována
operace.
Hormonální neoadjuvance
U zhoubných hormonálně dependentních lokálně pokročilých karcinomů prsu u postmenopauzálních žen je
tabulka 3 K
ritéria pro vhodnost provedení prs šetřícího výkonu po neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého
karcinomu prsu
Nevhodný
Vhodný
T4
T3
Progrese nebo neodpovídavost nádoru
Významné zmenšení nádoru
Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního výkonu
Malé reziduum s možností kompletního odstranění s dobrým
kosmetickým efektem
Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor ve zbytku
žlázy
R0 resekce s dostatečným okrajem
Multicentrický nádor
Jedno ložisko nádoru
Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou
perzistující po neoadjuvanci
Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální složky
přesahující kvadrant
Nepoměr mezi velikostí rezidua prsu
Malý reziduální zbytek a velký prs
Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida
(relativní kontraindikace)
Nepřítomnost systémového onemocnění
Vysvětlivky
DCIS – duktální karcinom in situ
84
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
možné dosáhnout úspěchu také indukční hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. Mnohem
méně než u neoadjuvantní chemoterapie je jasné, jakého
procenta pCR lze hormonální léčbou dosáhnout a jaká je
souvislost mezi úspěchem léčby a OS. Daleko častěji než při
léčbě chemoterapií se můžeme setkat s rozporem mezi
nálezem účinnosti léčby při sonografických kontrolách
a značné lokální pokročilosti nádoru při následné operaci.
Předpokládá se, že hlavní roli při rozhodování o indikaci
hormonální léčby by mělo hrát posouzení míry hormonální
dependence a růstové aktivity nádoru. Někteří autoři počítají takzvaný proliferační index předoperační léčby (PEPI),
který by mohl být vodítkem při rozhodování mezi hormonální léčbou a chemoterapií.18 Z tohoto důvodu ponecháváme tento přístup především pro nemocné po menopauze
a ve špatném celkovém stavu, s komorbiditami či poškozením funkce srdce, ledvin, plic nebo jater, pro které je případná toxicita chemoterapie neúnosná.19
Optimální lokoregionální léčba
Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit správný
způsob lokoregionální terapie na základě hodnocení účinku léčby pomocí zobrazovacích metod (mammografie, ultrasonografie, magnetická rezonance). Vzhledem k vysoké
úspěšnosti neoadjuvantní léčby provádíme časnou kontrolu
účinku po prvním cyklu léčby k eventuální indikaci značení
místa nádoru (tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy
z původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin
– exenterace axily; inflamatorní karcinom – ablace; atp.).
U 50–90 % nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu se dosáhne možnosti provést prs šetřící chirurgický výkon (tabulka 3).
Inflamatorní karcinom prsu
Inflamatorní karcinom prsu je velmi rychle progredující
nádor s vysokou pravděpodobností časného metastatického rozsevu a se špatnou prognózou. Klinicky se nejčastěji
projeví bolestí, citlivostí, zarudnutím a zvětšením prsu. Kůže
je růžová a teplá, někdy s obrazem pomerančové kůže
(„peau d'orange“). V prsu může, ale nemusí být přítomná
hmatná rezistence. Většina pacientek má v době diagnózy
postižené axilární uzliny a u třetiny už se vyvinuly vzdálené
metastázy. Klasickým bioptickým nálezem je kožní nádorová lymfangiopatie. Pacientky, u kterých se spojuje klinický
a patologický nález, mají nejhorší prognózu. Podle výsledků
SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results) mají nemocné s oběma nálezy pravdě-
obrázek 2 P
aralelní model metastazování karcinomu prsu
2011;1(1):1–112
(Podle 24)
85
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 3 P
řínos taxanů v neoadjuvanci
(Podle 10)
30% zmenšení největšího průměru.19 K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn
velikosti nádoru pomocí zobrazovacích metod – mammografie, ultrazvuku, magnetické rezonance, PET – s využitím
stejných pravidel hodnocení.16 Jedině biopsie je však schopná rozhodnout o tom, zda nemocná dosáhla pCR, tedy
stavu, kdy při hodnocení tkáně prsu mikroskopem je zjišťováno úplné vymizení invazivního zhoubného nádoru.23
Vliv neoadjuvantní léčby na celkové
přežití
podobnost přežití 3 roky pouze 32 %, nemocné s pouze
klinickým obrazem 60 % a nemocné se symptomatickým
nálezem kožní lymfangoitidy bez klinických známek inflamace 52 %.20
Ženy s inflamatorním karcinomem prsu, které absolvují
chemoterapii, operaci a radioterapii, zvyšují svoji šanci
na pětileté přežití z 30 % na 70 % a pětileté DFS z 22 %
na 48 %. Asi 30 % nemocných s inflamatorním karcinomem žije dalších 20 let bez známek nemoci.
Prs šetřící výkon u inflamatorního karcinomu prsu je
spojen s vysokou frekvencí lokální rekurence a optimální
léčbou zůstává neoadjuvantní chemoterapie následovaná
mastektomií a ozářením hrudní stěny.21
Recidiva nádoru po prs šetřícím výkonu
U 5–20 % všech nemocných operovaných konzervativně se do deseti let vyskytne lokální recidiva. Toto procento
je podstatně vyšší u nemocných, které neabsolvovaly radioterapii. Podmínkou úspěšné léčby recidivy je včasný záchyt
pomocí zobrazovacích metod pravidelně prováděných
v rámci sledování, restaging případného systémového relapsu a bioptická verifikace nálezu.
Klinická odpověď na neoadjuvantní
léčbu – obecně přijímaná kritéria
k hodnocení léčebné odpovědi
Kritéria WHO/UICC (World Health Organization/International Union Against Cancer), užívaná více než 20 let,
definují klinickou remisi (CR) jako úplné vymizení všech
klinických známek nádoru v prsu i regionálních uzlinách.
Parciální neboli částečná odpověď (PR) je definovaná jako
> 50% redukce velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech, progrese pak jako > 25% nárůst velikosti
nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech nebo vznik
nových lézí.22
Takzvaná kritéria RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors) se používají v rámci řady klinických studií.
Definice CR se neliší od kritérií WHO, PR je popisována jako
86
Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je
předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby
na případné vzdálené metastázy, proto je dosažení pCR
po neoadjuvanci tak významným úspěchem, neboť dává
naději na úplnou úzdravu, a v případě, že má pacientka nádor s paralelním způsobem metastazování (obrázek 2), pak
je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u ní může
vést k uzdravení.2 Proto také probíhá řada klinických studií,
které mají vytipovat ty léčebné režimy, jež vedou k vyšší
pravděpodobnosti dosažení pCR – například kombinace taxanů s antracykliny zvyšuje četnost pCR (obrázek 3).13
Ve studii GeparTrio, publikované v roce 2009, byly pacientky před operací léčeny 2 cykly docetaxelu s doxorubiciem
a cyklofosfamidem (TAC). Ty pacientky, které podle zobrazovací kontroly neodpovídaly (n = 622), byly léčeny dalšími
4 cykly TAC, nebo VC. Ty, které odpovídaly, byly randomizovány do ramene s dalšími 4 nebo 6 cykly TAC. U těchto nemocných se procento dosažených pCR statisticky významně
nelišilo, avšak hematologická toxicita stupně 3–4 byla v rameni s celkem 8 cykly TAC významně vyšší. Ve skupině pacientek, které primárně neodpovídaly na léčbu (31 %), neměla změna chemoterapie žádný vliv na procento dosažených
pCR (6 % vs. 5 %; p = 0,73), které bylo výrazně nižší než
u pa­cientek s primární odpovědí (44,5 %).25
Podobně byla uspořádána i klinická studie se 193 pa­
cientkami v MD Anderson Cancer Center. Nemocné s lokálně pokročilým karcinomem T3–4 nebo N1–3 absolvovaly tři
cykly režimu VACP (vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid
a prednison). Ty, kterým zůstal nádor větší než 1 cm, byly
randomizovány do dvou ramen – k léčbě dalšími 5 cykly
VACP a k podávání VbMF (vinblastin, methotrexát, leucovorin a 5-fluorouracil). Ani zde změna chemoterapie nevedla ke zvýšení počtu pCR.26
Rozsah lokálního výkonu
Předpokládá se, že pokud neoadjuvantní léčba umožní
indikovat prs šetřící výkon, měla by být operace přesto dostatečně radikální, což snižuje riziko lokálních rekurencí. Významně tomu napomáhá i vložení klipu nebo označení lůžka
nádoru tuší či uhlíkem. Lékaři z MD Anderson Cancer Center
zjistili analýzou 340 případů lokální rekurence nádoru prsu
po parciálním výkonu, že nejvýznamnějšími rizikovými faktory jsou postižení uzlin N2–3, reziduální nádor větší než 2 cm,
multifokální nádor a lymfovaskulární invaze.10
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
tabulka 4 P
orovnání neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u operabilního lokálně pokročilého nádoru prsu
Autor
Mauriac29
Broet30
Velikost nádoru
Počet pacientek
Počet T3/T4
4,4 cm
272
18/0
10leté OS, podobné v obou skupinách
Sledované parametry a výsledky
4,7 cm
390
27/0
10leté OS, 65 % vs. 60 %
Semiglazov
IIb/IIIa
270
82/0
5leté DFS, 81 % vs. 72%
Makris32
T1–3
309
5/0
OS, DFS podobné
31
Fisher25
van der Hage33
Gazet
34
T1–3
1 523
13/0
OS, DFS podobné
T1c–T4b
698
21/5
OS, DFS podobné
T1–4
210
21
5leté OS, DFS podobné
Vysvětlivky
OS – celkové přežití; DFS – doba bez nemoci
Vyšetření sentinelové uzliny (SNL) před neoadjuvantní
léčbou zpřesňuje informaci o přítomnosti uzlinových metastáz. Na druhé straně však znamená pro nemocnou dvojí
zátěž, i když operace je relativně šetrná, a připravuje ji
o možnost dosáhnout pCR. Pacientky s pozitivní SNL, které
se po neoadjuvanci podrobí exenteraci axily, mají ve 40 %
již uzliny negativní.
SNL po neoadjuvantní chemoterapii je vhodná jen pro ty
pacientky, které měly N0 před zahájením systémové léčby.27
Na základě analýz prací zkoumajících lokální rekurenci
v souvislosti s radioterapií adjuvantně po parciálním chirurgickém výkonu platí stále doporučení pooperační radioterapie pro nádor T3 a více než 3 pozitivní uzliny.
Neoadjuvantní versus adjuvantní
chemoterapie
Řada randomizovaných studií porovnávala účinek neo­
adjuvantní a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu (tabulka 4). Obecně je
výsledek obou přístupů stejný. K podobným závěrům dospěla metaanalýza devíti studií.28
Většina studií srovnávala procento dosažených konzervativních výkonů u nemocných s hraničně operabilním
karcinomem prsu.35
Volba chemoterapeutického režimu
Většina doporučení se přiklání k zahájení neoadjuvantní
léčby pomocí antracyklinového režimu (AC, FEC, FAC).
U pacientek s pozitivními spádovými uzlinami využíváme
především režimy s taxany ve dvou nejčastějších podobách:
sekvenční režim, kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem, jehož
výhodou je možnost nezávislého posouzení účinnosti obou
po sobě podávaných režimů a eventuální překonání rezistence na antracykliny, anebo kombinovaný režim taxany
s antracykliny (ET, AT, TAC).36
Počet žen dosáhnuvších pCR v režimu s přidáním docetaxelu ve studii Aberdeen byl dvojnásobně vyšší oproti pacientkám léčeným jen CAVP (34 % vs. 16 %). Více než
55 % pacientek, které neodpovídaly na léčbu CAVP, dosáhlo při následné léčbě docetaxelem klinické remise.6
2011;1(1):1–112
V posledním sledování studie byl přínos podání taxanů
v parametru OS 97 % vs. 78 %.26 Na druhé straně přidání
taxanů ve studii NSABP B-27, ve které bylo léčeno 2 411 žen
s operabilním karcinomem prsu (1 072 s nádorem > 4 cm),
byly pacientky randomizovány k předoperační chemoterapii 4x AC, nebo 4x AC a následně 4x docetaxel. Bez ohledu
na dvojnásobné zvýšení pCR, dosažené ve skupině léčené
taxany, nebyl zaznamenán přínos taxanů pro OS, ať už před
operací, nebo po operaci.36
Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční, nebo simultánní podávání taxanů. Přínos sekvenční léčby však prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2–3 N0–2, M0) dávkově denzní chemoterapií
4x AT v porovnání se 4x AC se sekvenčním podáním 4x
docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno s dvojnásobným
zvýšením pCR (14 % vs. 7 %).10
Pokud se podávají taxany v neoadjuvanci, dáváme tedy
přednost sekvenčnímu podání.
Optimální načasování léčby taxany prověřovala také
řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal větší přínos týdenního režimu s paclitaxelem v porovnání s jeho podáváním v třítýdenním intervalu.27 Léčba docetaxelem je naopak na základě výsledků studií doporučována
jedenkrát za tři týdny jako účinnější.6
Role trastuzumabu v neoadjuvanci
Asi 18–20 % lidských karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. Trastuzumab, humanizovaná
monoklonální protilátka, se váže na specifický epitop proteinu HER2 a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový účinek se zvyšuje v kombinaci s chemoterapií, což
prokázala řada studií u pacientek s metastatickým HER2- -dependentním karcinomem prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příznivý bezpečnostní profil trastuzumabu
v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly
důvodem pro zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby.
Ve čtyřech velkých randomizovaných studiích a v několika
menších studiích se ukázal nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní léčby (obrázek 4).37
Na základě výsledků dosavadních studií doporučují
zodpovědné autority (např. NCCN – National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po dobu jed-
87
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 4 S tudie adjuvantní léčby s trastuzumabem
noho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo
po kompletní chemoterapii – buď společně s taxany, nebo
v monoterapii. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita
představuje zásadní limitaci podání trastuzumabu. Ačkoliv
definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se toxický vliv trastuzumabu na srdce u přibližně 4 % nemocných léčených adjuvantně trastuzumabem, včetně symptomatického srdečního selhání.
Neoadjuvantní podání trastuzumabu
V neoadjuvanci nebyl trastuzumab donedávna používán, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho
účinnosti v této indikaci. Ve studii III. fáze NOAH38 (NeoAdjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228
pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně
inflamatorního nádoru, k neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab. Tříleté přežívání
bez známek nemoci dosahovalo v rameni kombinované
léčby 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií
samotnou – to znamená, že relativní riziko rekurence bylo
po přidání trastuzumabu téměř poloviční (HR: 0,56; p =
0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo pCR (obrázek 5)
téměř dvakrát více nemocných než s chemoterapií samotnou (43 % vs. 23 %; p = 0,002). Celková odpověď byla
rovněž vyšší v rameni kombinované léčby (89 % vs. 77 %;
p = 0,02), zlepšení OS v rameni s trastuzumabem nebylo
zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu měly prospěch
všechny skupiny pacientek – nemocné s inflamatorním karcinomem, s karcinomem hormonálně dependentním, s ne-
88
gativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly pCR.
Léčba byla dobře snášena, s únosnou kardiotoxicitou.40
V prosinci 2010 byla v San Antoniu prezentována studie Neo ALTTO (NeoAdjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation), která porovnávala neoad­
juvantní podání lapatinibu a trastuzumabu a kombinaci
obou biologických léků u více než 8 000 pacientek s HER2- -pozitivním nádorem větším než 2 cm nebo inflamatorním
karcinomem (tabulka 6). Pacientky dostávaly po dobu
6 týdnů biologickou léčbu, po níž následovalo 12 týdnů
podávání paclitaxelu. V 18. týdnu pacientky podstoupily
operaci, následovanou adjuvantní chemoterapií s 5-fluo-
obrázek 5 D
osažení patologické kompletní remise
(pCR) při neoadjuvantní léčbě
trastuzumabem v porovnání s léčbou
bez trastuzumabu (Podle 39)
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
tabulka 5 N
ejčastější chemoterapeutické režimy užívané v neoadjuvanci
Dávka
Způsob podání
Den
i. v.
1
Opakování cyklu
AC/docetaxel (NSABP B-27)
Doxorubicin
60 mg/m2
Cyklofosfamid
600 mg/m
i. v.
1
Docetaxel
100 mg/m2
Infuze 1 hod.
1
à 3 týdny, podat celkem 4x
Doxorubicin
50 mg/m2
i. v.
1
à 3 týdny
Paclitaxel
175 mg/m
Infuze 3 hod.
1
2
à 3 týdny, podat celkem 4x
AT
2
TAC – podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci
Režimy s trastuzumabem
Paclitaxel/FEC 75/trastuzumab
Paclitaxel
225 mg/m2
Infuze 3 hod.
1
5-fluorouracil
500 mg/m2
i. v.
1
Epirubicin
75 mg/m2
i. v.
1
Cyklofosfamid
500 mg/m2
i. v.
1
à 3 týdny, podat celkem 4x
à 3 týdny, podat celkem 4x
Současně po celou dobu chemoterapie trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací
dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze.
AT/CMF – studie NOAH
Doxorubicin
60 mg/m2
i. v.
1
Paclitaxel
150 mg/m2
Infuze 3 hod.
1
Paclitaxel
225 mg/m2
Infuze 3 hod.
1
à 3 týdny, podat celkem 4x
Cyklofosfamid
600 mg/m2
i. v.
1, 8
à 4 týdny, podat celkem 3x
Methotrexát
40 mg/m2
i. v.
1, 8
5-fluorouracil
600 mg/m2
i. v.
1, 8
à 3 týdny, podat celkem 3x
CMF
Současně s chemoterapií trastuzumab 1x za 3 týdny – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka
6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze.
AC/TH
Doxorubicin
60 mg/m2
i. v.
1
Cyklofosfamid
600 mg/m2
i. v.
1
Paclitaxel
80 mg/m2
Infuze 1 hod.
1
à 3 týdny, podat celkem 4x
1x týdně, podat celkem 12x
Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg
v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti 30minutová infuze po dobu 12 týdnů.
rouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem podanou celkem 3x a dále adjuvantní biologickou léčbou ve stejné podobě jako v neoadjuvanci po celý rok.41
Primárním cílem studie bylo dosažení pCR. Kombinovanou léčbou lapatinibem a trastuzumabem bylo dosaženo
pCR u 51 % pacientek v porovnání s 29 % při monoterapii
trastuzumabem. Dosažení pCR koreluje v klinických stu­diích
se zlepšením DFS. V rámci studie proběhl i výzkum cirkulujících nádorových buněk (v nádorové bance je 11 000 biologických vzorků), část pacientek podstoupila PET-CT. Výsledky těchto vyšetření budou teprve vyhodnoceny.
K podobnému závěru dospěla i studie německé skupiny
GeparQuinto, která vyhodnotila trastuzumab v neoadju­
vanci jako účinnější z hlediska dosažení pCR než lapatinib
(obrázek 6).42
Další významnou klinickou studií, která řešila otázku
neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie GeparQuattro. Celkem 1 509 pacientek s operabilním nebo
2011;1(1):1–112
lokálně pokročilým karcinomem prsu bylo léčeno neoad­
juvantně 4 cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid) a následně
4 cykly docetaxelu s capecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud byly HER2-pozitivní.
U 445 nemocných s HER2-pozitivitou bylo dosaženo neo­
adjuvantní chemoterapií s trastuzumabem ve 31,7 % pCR,
u pacientek HER-negativních bylo léčbou bez trastuzumabu
dosaženo stejného účinku jen v 15,7 %. HER2-pozitivní
nemocné, které nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, dosáhly překvapivě při další léčbě
s trastuzumabem ve vysokém procentu pCR (16,6 %),
na rozdíl od HER2-negativních nemocných (3,3 %). Procento pacientek, u nichž bylo možno provést konzervativní
chirurgický výkon, se v obou skupinách významně nelišilo
(63,1 % vs. 64,7 %).43
Výzkumy potvrdily, že obě látky se navzájem doplňují
a kombinace trastuzumabu a pertuzumabu plus chemoterapie zlepšuje v porovnání s trastuzumabem plus chemote-
89
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 6 D
osahování patologické kompletní
remise ve studiích s cílenou léčbou
rapií protinádorovou aktivitu o 58 % po pouhých 12 tý­
dnech (4 cyklech) neoadjuvantní léčby.
Na setkání v San Antoniu 2010 představil profesor Gianni také studii II. fáze NEOSPHERE, která porovnávala opět
v neoadjuvantní indikaci pertuzumab s trastuzumabem
v kombinaci s docetaxelem, kombinaci obou monoklonálních protilátek bez chemoterapie a s docetaxelem.44 Největšího procenta pCR dosáhly nemocné v rameni s trastuzumabem, pertuzumabem a docetaxelem. Kombinovaná léčba
tak prokázala výraznější protinádorovou aktivitu než trastuzumab samotný. Přestože samotná biologická léčba byla
méně účinná než biologická léčba v kombinaci s chemoterapií, blížil se podíl pCR v tomto rameni 17 procentům. Existuje tedy určitá skupina HER2-pozitivních nádorů, které jsou
dobře ovlivnitelné samotnou biologickou léčbou bez chemoterapie. Na základě výsledků těchto studií je zřejmé, že
kombinovaná biologická léčba v podobě tzv. duální inhibice
HER2 může být výrazně účinnější než monoterapie, ale tento
trend budou muset potvrdit další adjuvantní studie (např.
ALTTO). Velmi účinnou se zdá být na základě výsledků studie
I. fáze i kombinace pertuzumabu a TDM1.
Výsledky posledních studií tedy ukázaly, že nejúčinnější je
možnost kombinované cílené léčby, která společně s chemoterapií prokázala dosažení největšího počtu pCR v neoad­
juvanci. Do budoucna se možná vydělí část HER2-pozitivních
nádorů dobře ovlivnitelných samotnou kombinovanou biologickou léčbou. Nové léčebné metody možná zčásti nebo
zcela vyřeší problém rezistence k trastuzumabu. Zatím je
standardním postupem při progresi nemoci při léčbě trastuzumabem ukončení léčby a pokračování lapatinibem s capecitabinem, pokračování léčby trastuzumabem s jinou
chemoterapií, nebo ukončení biologické léčby a pokračování v jiné chemoterapii. Již brzy však bude pravděpodobně
možné uvažovat o překonání rezistence i kombinovanou
biologickou léčbou trastuzumabem s lapatinibem nebo
pertuzumabem s trastuzumabem.
Studie NEOSPHERE, GeparQuinto a Neo ALTTO přispívají k rostoucímu množství důkazů podporujících cílenou
léčbu v neoadjuvanci a nadále potvrzují roli trastuzumabu
jako standardu v léčbě HER2-pozitivního časného karcinomu prsu.
Srovnání kombinované léčby cílené na HER2 ve studiích
NEOSPHERE i Neo ALTTO ukázala přínos kombinování druhé
cílené terapie s trastuzumabem plus chemoterapií. Především výsledky studie NEOSPHERE jsou zajímavé, neboť studie jako první zkoumala pertuzumab u časného karcinomu
prsu. Výsledky studie podporují hypotézu, podle které
může komplexnější blokáda HER2 kombinací pertuzumabu
a trastuzumabu v porovnání se samotným trastuzumabem
představovat důležitý přínos pro účinnost léčby u nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu, a to bez zhoršení snášenlivosti.45
Na základě přesvědčivých výsledků těchto studií byl
trastuzumab na základě konsensu ze St. Gallen v roce 2011
uznán jako standardní léčba pro pacientky s HER2-pozitivním inoperabilním nebo obzvláště agresivním karcinomem
prsu.
Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně
inflamatorního, a spočívá v neoadjuvantní systémové chemoterapii doplněné při HER2-pozitivitě trastuzumabem, následované chirurgickým řešením a eventuálně radioterapií
a hormonální léčbou při pozitivitě hormonálních receptorů.
Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena
tabulka 6 S tudie neoadjuvantní léčby s cílenou léčbou (San Antonio Breast Cancer Symposium 2010)
NEOSPHERE
GeparQuinto (HER2-pozitivní)
Neo ALTTO
Počet pacientek
417
594
455
pCR (definována jako
absence reziduální
nemoci v prsu)
Rameno A (trastuzumab + docetaxel):
29,0 %
Rameno A (lapatinib + chemoterapie): 35,2 %
Rameno A (lapatinib + chemoterapie): 24,7 %
Rameno B (trastuzumab + pertuzumab +
docetaxel): 45,8 %
Rameno B (trastuzumab +
chemoterapie): 50,4 %
Rameno B (trastuzumab +
chemoterapie): 29,5 %
Rameno C (trastuzumab + pertuzumab):
16,8 %
Rameno C (lapatinib + trastuzumab
+ chemoterapie): 51,3 %
Rameno D (pertuzumab + docetaxel):
24,0 %
Porovnání
četnosti pCR
Rameno A vs. rameno B: 16,8 %
(p = 0,0141)
Rameno A vs. rameno B: 15,2 %
(p < 0,05)
Rameno A vs. rameno B: 4,8 %
(p = 0,34)
Rameno B vs. rameno C: 21,8 %
(p = 0,0001)
90
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
pouze pro postmenopauzální pacientky v celkově špatném
stavu s vysokým rizikem operačního výkonu.
Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího kosmetického efektu operace, pro primárně
diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou
operační možností ablace.
Neoadjuvantní léčbu zahajujeme – pokud nemá nemocná kontraindikaci – antracyklinovým režimem (zpravidla 4 cykly) s kontrolou účinku léčby a případným značením
lůžka nádoru.
V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxanů v sekvenci, docetaxel v režimu po 3 týdnech (4x) a paclitaxel v týdenním režimu (12x). Pro nemocné, které na neoadjuvantní
Literatura
1 Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus
conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of
the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania.
Cancer 2004;100:2512–32.
2 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate,
non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of
pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based
regimen in women with operable breast cancer: long-term
results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol
2004;22:2294–302.
3 Graham MV, Perez CA, Kuske RR, et al. Locally advanced
(noninflammatory) carcinoma of the breast: results and
comparison of various treatment modalities. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1991;21:311–8.
4 Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines
for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for
women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ
2004;170:983–94.
5 Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, et al. Neoadjuvant treatment
of soft-tissue sarcoma: a multimodality approach. J Surg
Oncol 2010;101:327–33.
6 Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced
response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456–66.
7 Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemo­
therapy in patients with breast cancer: impact on response
and survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:169–85.
8 Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen
receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant
endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst
2008;100:1380–8.
9 Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Inflammatory breast
cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and
end results (SEER) program. J Natl Cancer Inst 1985;74:291–7.
10 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative
or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin
plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27.
J Clin Oncol 2006;24:2019–27.
11 Buzdar AU, letary SE, Booser DJ, et al. Combined modality
treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D.
Anderson Cancer Center experience. Surg Oncol Clin North
Am 1995;4:715–34.
12 Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Treatment of large
and locally advanced breast cancers using neoadjuvant
chemotherapy. Am J Surg 1998;175:127–32.
13 Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Primary
chemotherapy in operable breast cancer: eight-year
experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998;
16:93–100.
14 Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of
breast cancer patients with complete pathologic primary
tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based
neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17:460–9.
15 Hennessey BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after
pathologic complete eradication of cytologically proven
breast cancer axillary node metastases following primary
chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11.
16 Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of
pathologic complete response after primary chemotherapy
2011;1(1):1–112
léčbu nereagují a jejichž nádor je inoperabilní, je doporučována radioterapie následovaná chirurgickým výkonem.
U pacientek s HER2-pozitivním nádorem je plně indikované zařadit léčbu trastuzumabem co nejdříve do neo­
adjuvantního režimu – s vědomím, že nemocné můžeme
zásadně prospět zvýšením šance na dosažení pCR. V podávání trastuzumabu pokračujeme po operaci do 12 měsíců
celkového podávání v rámci adjuvance.
Na základě výsledků klinických studií jsou k neoad­
juvantní léčbě indikovány vybrané nemocné s primárně
operabilním karcinomem prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (žena < 35 let, Ki-67 > 50, G3,
lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.).
in relation to hormone receptor status and other factors.
J Clin Oncol 2006;24:1037–44.
17 Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for
inflammatory breast cancer. Cancer 2010;116(11 Suppl):2821–8.
18 Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC, et al. Assessment of response to therapy in advanced breast cancer: a project of the Programme on Clinical Oncology of the International
Union Against Cancer, Geneva, Switzerland. Cancer 1977;
39:1289–94.
19 Gehan EA, Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)? J Natl Cancer
Inst 2000;92:179–81.
20 Herrada J, Iyer RB, Atkinson EN, et al. Relative value of
physical examination, mammography, and breast sonography
in evaluating the size of the primary tumor and regional
lymph node metastases in women receiving neoadjuvant
chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Clin
Cancer Res 1997;3:1565–9.
21 Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness
to adjuvant systemic therapies learned from the neoadjuvant
setting. Breast 2009;18(Suppl 3):S137–40.
22 Dawood S, Gong Y, Broglio K, et al. Primary inflammatory
breast cancer (IBC): high pathological response rates and
improved outcome. Breast J 2010 Jul 6. [Epub ahead of print]
23 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after
pathologic complete eradication of cytologically proven
breast cancer axillary node metastases following primary
chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11.
24 Klein CA. Parallel progression of primary tumours and
metastases. Nat Rev Cancer 2009;312:302–12.
25 Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative
chemotherapy on the outcome of women with operable
breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672–85.
26 Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant
systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl
Cancer Inst 2005;97:188–94.
27 von Minckwitz G, Costa SD, Raab G, et al. Dose-dense
doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating
factor support with or without tamoxifen as preoperative
therapy in patients with operable carcinoma of the breast:
a randomized, controlled, open phase IIb study. J Clin Oncol
2001;19:3506–15.
28 Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012,
a randomized phase III comparison of standard doxorubicin
(A) and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel
(T) versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide
plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant
therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer
(abstract). J Clin Oncol 2006;24:12s
29 Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, et al. Neoadjuvant
chemotherapy for operable breast carcinoma larger than
3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median
follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein (IBBGS).
Ann Oncol 1999;10:47–52.
30 Broët P, Scholl SM, de la Rochefordière A, et al. Short and
long-term effects on survival in breast cancer patients treated
by primary chemotherapy: an updated analysis of
a randomized trial. Breast Cancer Res Treat 1999;58:151–6.
31 Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary
(neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared
with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer.
Ann Oncol 1994;5:591–5.
32 Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the
requirements for mastectomy in a randomized trial of
neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast
cancer. Ann Oncol 1998;9:1179–84.
33 van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al. Preoperative
chemotherapy in primary operable breast cancer: results from
the European Organization for Research and Treatment of
Cancer trial 10902. J Clin Oncol 2001;19:4224–37.
34 Gazet JC, Ford HT, Gray R, et al. Estrogen-receptor-directed
neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised
trial using formestane and methotrexate, mitoxantrone and
mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol 2001;12:685–91.
35 von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al. Neoadjuvant
vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin- -cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer:
phase III randomized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst
2008;100:542–51.
36 von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al. Intensified
neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer:
phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst
2008;100:552–62.
37 Alvarez RH, Valero V, Hortobagyi GN. Emerging targeted
therapies for breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:3366–79.
38 Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al. Neoadjuvant
trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH):
Antitumour and safety analysis [abstract]. J Clin Oncol
2007;25:10s.
39 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant
trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced
breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. San
Antonio Breast Cancer Symposium 2008. Abstract 31.
40 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant
chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant
trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in
patients with HER2-positive locally advanced breast cancer
(the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with
a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377–84.
41 Baselga J, Bardbury I, Eidtmann H, et al. First results of the
NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903): A phase 3,
randomized, open label neoadjuvant study of lapatinib,
trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women
with HER2-positive primary breast cancer. Program and
abstracts of the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium, December 8–12, 2010, San Antonio, Texas.
Abstract S3-3.
42 Chang HR. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in
patients with HER2-positive breast cancer. Cancer
2010;116:2856–67.
43 Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with
trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the
GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024–31.
44 Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Neoadjuvant pertuzumab
(P) and trastuzumab (H): Antitumor and safety analysis of
a randomized phase 2 study ('NeoSphere'). Program and
abstracts of the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium, December 8–12, 2010, San Antonio, Texas.
Abstract S3-2.
45 Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current
perspectives. Breast Cancer 2009;16:288–94.
91