Možnosti a limitace farmakoterapie mnohočetného myelomu

farmakoterapeutické postupy ❙
Možnosti a limitace
farmakoterapie
mnohočetného myelomu
Prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.*,**; MUDr. Lenka Zahradová** ❙ *Babákova myelomová skupina, Ústav patologické fyziologie LF MU, Brno, **Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Souhrn
Hájek R, Zahradová L. Možnosti a limitace
farmakoterapie mnohočetného myelomu. Farmakoterapia
2012;2(1):44–51.
Farmakoterapie mnohočetného myelomu (MM) je
ukázkou rychlého uplatnění vědeckých poznatků v klinické praxi. Dynamika, s jakou jsou testovány nové léky
u MM v klinických studiích, až bere dech, někdy však
svědčí o velké netrpělivosti výzkumníků a farmaceutických
firem investujících nemalé finanční prostředky do výzkumu. Ne všechny nově vyvinuté léky potvrdí prospěšnost
pro nemocné, třebaže bychom si to všichni přáli. Ve stávající konkurenci je těžké uspět v klinické praxi s léky prokazujícími statisticky významně delší, ale v absolutní délce
limitované prodloužení doby do progrese onemocnění
oproti standardu. Interval 9–12 měsíců je dnes minimální
očekávané prodloužení doby do progrese onemocnění,
a pokud tomu tak není, jen těžko se lék uplatní v reálné
klinické praxi. Ne proto, že by byl špatný, ale proto, že
jsou tu lepší. Je zajímavé pozorovat zjevný paradox přenosu vědeckého poznání do reálné klinické praxe, který je
ještě umocněn dnešní uspěchanou dobou. Všichni, až
na výjimky, souhlasí s tvrzením, že je důležité vyvíjet tzv.
„cílené“ (targeted) léky a směřovat k léčbě šité na míru
individuálnímu nemocnému (personalised treatment). Vědecké poznatky odhalující komplikovanost patogeneze,
a především komplikovanost reakce na léčbu MM v reálné
praxi paradoxně vedou k podání tzv. „super koktejlů“,
ve kterých jsou ty nejúčinnější léky smíchány dohromady.
Je to jistě nejlepší pro nemocného, ale s léčbou šitou
na míru to nemá pranic společného. Tak nám paradoxně
prohloubení našich znalostí o léčbě MM zatím nedovolí
používat cílené strategie, se kterými se jinak obecně ztotožňujeme. Vyléčení MM je otázkou, kterou diskutuje celý
odborný „myelomový“ svět. Ať jste v táboře zastánců, či
odpůrců tohoto tvrzení, to nejpodstatnější mnohým
na této bouřlivé diskusi uniká: jestliže jsme se dostali
v léčbě MM tak daleko, že vážně diskutujeme o vyléčitelnosti onemocnění, pak tu muselo během posledních de-
44
seti let dojít ke zcela zásadnímu pokroku v léčbě a ke zcela zásadnímu posunu prognózy nemocných. A to je,
především pro pacienty, to nejpodstatnější.
Klíčová slova
mnohočetný myelom, thalidomid, bortezomib,
lenalidomid
Summary
Hájek R, Zahradová L. Pharmacotherapy of multiple
myeloma – possibilities and limitations. Farmakoterapia
2012;2(1):44–51.
The pharmacotherapy of multiple myeloma (MM) is
a good example of implementation of the advances in
scientific knowledge in clinical practice. The dynamics
governing the testing of new drugs for MM in clinical trials
is stunning, while positive as such, it could sometimes be
interpreted as the result of the rather impatient striving on
the side researches and pharmaceutical companies investing
fairly big amounts into the research. Not all such newly
developed drugs are confirmed as beneficial for the patient,
despite our wishes to the contrary. The current competitive
environment makes it difficult to succeed in clinical practice
with drugs that have been demonstrated to result in
statistically significant improvement in progression-free
survival, though this is limited in terms of extended absolute
duration as compared to established standards,. Today,
the interval of 9–12 months is seen as minimum expected
extension of time to disease progression, and should this not
be the case the drug will hardly assert itself in clinical
practice. It is not that the drugs were bad, but there are
better drugs available. It is interesting to observe the obvious
paradox of translation of scientific advance into real clinical
practice that is further augmented by today's hurried times.
All, with a few exceptions, would agree that it is important
to develop the so-called targeted drugs and aim at therapies
tailored to the needs of individual patient (personalised
treatment). Scientific knowledge shedding light on the
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
complexity of pathogenesis, and above all on the complexities
of response to MM therapy under conditions of real practice
paradoxically result in administration of so-called "super-cocktails" in which the most effective drugs are mixed
together. It is certainly the best choice for the patient, but
has nothing in common with personalised treatment at all.
What we are paradoxically facing is the fact that our
deepening knowledge of the therapy of MM does not allow
us to use targeted strategies that we otherwise generally
identify with. The issue of curative treatment of MM is
discussed throughout the whole expert "myeloma" world.
You may be in the camp advocating this claim or in the
opposing camp, the fundamental aspect still evades
the participants in this stormy discussion: if we got thus far
in the treatment of MM to be able to seriously discuss the
curability of the disease then there must have undoubtedly
been quite fundamental advance in the therapy as well as
quite fundamental shift in the prognosis of patients. And
this is, mainly for the patients, of essential significance.
Key words
multiple myeloma, thalidomide, bortezomib, lenalidomide
Úvod
Mnohočetný myelom (MM) je krevní nádorové onemocnění, u kterého se v posledních letech výrazně zlepšuje
dlouhodobé přežití. Zlepšení léčebných výsledků souvisí
nejen se zavedením autologní transplantace krvetvorných
buněk do léčebné strategie u mladších nemocných v deva-
desátých letech minulého století, ale zejména se zavedením
nových účinných léků do běžné klinické praxe v první dekádě tohoto století, konkrétně se zavedením bortezomibu,
thalidomidu a lenalidomidu.16 Tyto nové léky již v klinické
praxi opakovaně dokázaly svou vysokou léčebnou účinnost
u všech věkových skupin pacientů, v primoléčbě i u onemocnění dosud rezistentních na podávanou léčbu. Nověji
jsou zkoumány další inhibitory proteasomu (carfilzomib,
perorální varianty) a další imunomodulační léky (pomalidomid) s cílem zlepšit či udržet léčebný účinek a snížit počet
nežádoucích účinků.30 Použití léků z těchto dvou skupin
spolu s glukokortikoidy a alkylačními cytostatiky zásadně
prodlužuje život našim nemocným. Svědčí o tom řada
údajů, třebaže je zjevné, že aplikace jednoho z účinných
léků v kombinaci s glukokortikoidy a alkylačními cytostatiky
nevede k vyléčení.39,32,33
Během posledních čtyř let došlo k optimalizaci dávkování u thalidomidu i bortezomibu, použití kombinací s jinými
léky a částečně se ujasnila i délka léčby. Stávající dávkování
se liší od dávkování v registračních studiích, které, v některých případech, vedlo k častějšímu výskytu a vyšší závažnosti nežádoucích účinků, než je přijatelné, a které se s odstupem času po zavedení optimalizačních opatření podařilo
výrazně snížit. Vedlejší účinky léčby, zvláště ty dlouhodobé,
mohou zásadně ovlivnit kvalitu života nemocných po úspěšné léčbě. Nyní považujeme optimalizaci použití thalidomidu
a bortezomibu za téměř ukončenou a právě probíhá optimalizace použití lenalidomidu.31 Z logiky věci vyplývá, že
optimalizace použití účinných léků je nekončící proces,
který v různém rozsahu čeká každý nový účinný lék, v krátké budoucnosti například zmiňovaný carfilzomib či pomali-
obrázek 1 Vývoj mnohočetného myelomu v čase
2012;2(1):1–68
45
farmakoterapeutické postupy ❙
domid. Řada nových léků je testována v klinických studiích
I./II. fáze. I u MM se zkoumají moderní cílené léky, jako jsou
monoklonální protilátky, inhibitory kináz či jiných cílových
molekul souvisejících s některou ze signálních drah důležitých pro nádorovou buňku. Třebaže zatím léčebné výsledky
této skupiny léků zůstávají za očekáváním, jejich čas snad
v budoucnu přijde. Stávající léčebné strategie mohou vést
až k vyléčení, což je téma, o kterém se nyní vážně hovoří.
V této souhrnné práci se autoři snaží popsat současný stav
a možnosti farmakoterapie u MM.
obrázek 2 Příklad intenzivní léčebné strategie
kombinující nejúčinnější léky současnosti
– protokol European Myeloma Network
Základní vědecké poznatky ovlivňující
stávající léčebné strategie
Naše stávající léčebné strategie vycházejí z řady vědeckých a výzkumných poznatků, z nichž při nezbytném zjednodušení lze uvést čtyři následující:
A. Každému MM předchází stav prekancerózy, tzv. monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS).18 Stavy
od objevení se prvního klonálního plasmocytu přes
MGUS, MM, refrakterní MM až po plasmocelulární leukemii na sebe navzájem navazují a u jednoho nemocného je lze považovat za jedno onemocnění měnící se
v čase. Do které fáze se vstupní klonální plasmocyt vyvine u konkrétního pacienta, závisí na řadě vnitřních
a vnějších faktorů (obrázek 1).
B. Existuje řada podtypů MM, onemocnění je silně heterogenní. S tím souvisí i různá prognóza nemocných s MM.
Všechny z dostupných klasifikací (na základě ISS, cytogenetického nálezu, profilu genové exprese apod.) umožňují obecně rozdělení na nemocné s vysokým, nízkým
a případně středním rizikem z hlediska dlouhodobého
přežití. Bohužel však žádná z klasifikací není natolik
specifická, aby jednoznačně předurčovala léčebný
úspěch a prognózu u daného nemocného.11,29,40
C. Na základě klonální teorie a doložených důkazů z nedávné doby může existovat u jednoho pacienta s MM již
vstupně při stanovení diagnózy více klonů plasmocytů
s rozdílnými charakteristikami včetně senzitivity na léčbu. Jejich poměr se u daného nemocného mění v čase
a v závislosti na léčbě; nové klony pravděpodobně mohou vznikat i v průběhu léčby.15 Toto zjištění zcela zásadně změnilo náš pohled na účinnost jednoduché kombinované léčby, a naopak je v souladu s významnými
úspěchy léčby včetně vyléčení u nemocných léčených
intenzivními sekvenčními postupy sestávajícími z nej­
účinnějších léků.
D. Rezistence na daný lék nemusí být absolutní. Z výše
uvedené klonální teorie vyplývá, že jestliže je onemocnění rezistentní na určitý lék například při první progresi
onemocnění, neznamená to automaticky, že ve čtvrté
progresi onemocnění bude rovněž na daný lék rezistentní. V té době může, ale nemusí převažovat v kostní
dřeni klon již senzitivní na lék nad klonem dříve rezistentním. V případě, že nejsou k dispozici jiné léčebné
možnosti, je vhodné odzkoušet senzitivitu na dříve po­
užité léky.
46
Léčebná strategie a léčebné linie
Schematicky je průběh onemocnění znázorněn na obrázku 1. Při rozhodování o terapii je nutno plánovat léčbu
komplexní, tedy jak protinádorovou, tak i podpůrnou, a při
zahajování iniciální terapie již přemýšlet nad tím, jak budeme postupovat při relapsu nemoci, jaké léky zvolíme a zda
si volbou iniciální léčby nezablokujeme další kroky v budoucnosti. Platí, že autologní transplantace je základní
součástí terapie vždy, když je to možné. Léčebná strategie
dnes zahrnuje optimální volbu léčebných postupů, kterými
by se mělo zvládnout celkem 5–7 vzplanutí onemocnění
v období deseti let od zahájení léčby, bude-li to nutné.
U nově diagnostikovaných pacientů dnešní nejmodernější léčebné strategie používají vždy, když je to možné,
maximální možnou intenzivní terapii s cílem dosažení kompletní remise (CR – complete remission) onemocnění. Příkladem takové léčebné strategie je i nový aktivní protokol
léčby European Myeloma Network (obrázek 2). Moderní
protokoly používají intenzivní indukční sekvenční kombinované léčebné strategie, které zahrnují:
1. vstupní indukční léčbu (2–6 cyklů kombinované léčby);
2. myeloablativní léčbu (1–2 autologní transplantace);
3. konsolidační léčbu (3–4 cykly kombinované léčby jiné
než ve vstupní části indukce).
Následná udržovací léčba lenalidomidem a případně
kombinacemi léků by měla udržet navozenou remisi díky
pravděpodobnému imunomodulačnímu účinku. Podobný
postup bez provedení autologní transplantace a s prodloužením vstupní indukce by měl být zvažován u seniorů, kde
jsou ovšem důkazy o vyléčitelnosti anekdotární, léčba je
www.farmakoterapia.sk
farmakoterapeutické postupy ❙
méně intenzivní a více modifikovaná s ohledem na stav
nemocného.
Cíle léčby u nemocných s pokročilým onemocněním
jsou často mnohem skromnější, postup je velmi individuální
a i dosažení stabilizace onemocnění po dobu delší než 4–6
měsíců může být považováno za významný léčebný úspěch.
Dlouhodobé přežití nad 10 let se dnes týká již téměř poloviny nemocných s MM a bylo jednoznačně dosaženo díky
novým účinným lékům, které lze použít v relapsu onemocnění. Za důležité považujeme naučit se stanovit dlouhodobou léčebnou strategii tak, abychom mohli nemocnému
nabídnout velmi účinnou léčbu i při třetím, čtvrtém a dalším relapsu onemocnění. Velmi zjednodušeně platí, že
každá další účinná léčba prodlouží přežití asi o rok.
Léky dostupné pro intenzivní část
léčebné linie
Je nezbytné podotknout, že tato část je věnována právě
používaným novým účinným lékům. Nicméně „staré“ léky,
alkylační cytostatika a glukokortikoidy, patří stále mezi
nejúčinnější léky u MM. Jsou zpravidla součástí všech léčebných režimů. Přehled různých dostupných a účinných
kombinací tří léků prověřených v klinických studiích III. fáze
používaných u seniorů je uveden v tabulce 1.
Thalidomid
Thalidomid je prvním zástupcem skupiny imunomodulačních léků pro léčbu MM. Za objevem účinku thalidomidu
na MM stojí kolektiv pracovníků Arkansaské univerzity
v čele s prof. Barlogiem, a zejména pak dr. Singhal, kteří
publikovali první práci na toto téma.41 V České republice se
používal thalidomid darovaný firmou Grűnenthal od roku
2000 u vybraných nemocných s relabujícím MM. Od roku
2004 byl dovážen a hrazen v rámci Specifického léčebného
programu a od roku 2007, kdy byl registrován v EU, je plně
hrazen v primoléčbě nemocných s MM. V České republice
je thalidomid používaný jak v primoléčbě, tak v léčbě relapsu onemocnění.
Dvě metaanalýzy osmi randomizovaných klinických
studií III. fáze u pacientů s nově diagnostikovaným MM
jednoznačně potvrdily přínos režimu MPT (melfalan + prednison + thalidomid) v primoléčbě nemocných neindikovaných k provedení autologní transplantace.10,14 Přidáním
thalidomidu k režimu MP se statisticky významně zlepšilo
celkové přežití (OS – overall survival) (HR: 0,83; 95% CI:
0,73–0,94; p = 0,004), což v reálné praxi znamená prodloužení mediánu OS o 6,6 měsíce (32,7 vs. 39,3 měsíce
pro MPT), respektive o 20 % oproti režimu MP.10 Podobné
zlepšení platilo pro přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) – 20,3 vs. 14,9 měsíce (HR: 0,68, 95% CI:
0,61–0,76; p < 0,0001). Nebylo pozorováno, že by výsledky
léčby ovlivňovaly známé prognostické faktory. Nebyl pozorován rozdíl v přežití od následné progrese v závislosti
na typu léčby.10
Morgan a spol. porovnali v randomizované klinické
studii režim CTD (cyklofosfamid + thalidomid + dexame­
48
tabulka 1 Přehled dostupných kombinací léků
prověřených ve III. fázi klinických studií
používaných u nemocných neindikovaných
k autologní transplantaci krvetvorných
buněk
Léčebný algoritmus
Úroveň důkazu 1b (> 1 randomizovaná studie)
MPT
>
MP (5 randomizovaných studií)
MPV
>
MP (1 randomizovaná studie)
MPR-R
>
MP (1 randomizovaná studie)
VMPT-VT
>
VMP (1 randomizovaná studie)
VD
RD
Běžně používané alternativy
Vysvětlivky
M – melfalan; P – prednison; T – thalidomid; V – bortezomib; R – lenalidomid
thason) oproti režimu MP.27 I v této studii byla léčebná odpověď signifikantně lepší ve skupině CTD (63,8 % vs.
32,6 %; p < 0,0001) s vyšším počtem CR (13,1 % vs.
2,4 %). OS korelovalo s hloubkou léčebné odpovědi
(p < 0,0001) a příznivým nálezem z hlediska chromozomálních abnormalit (p < 0,001), třebaže rozdíly v PFS a OS
nebyly celkově pozorovány.
U juniorů – nemocných indikovaných k autologní transplantaci krvetvorných buněk – byly v italskými autory provedeném retrospektivním srovnání indukčních předtransplantačních režimů 4x VAD (vincristin + adriamycin +
dexamethason) a 4x TD (thalidomid + dexamethason) podaných vždy u 100 pacientů zaznamenány přesvědčivě
lepší výsledky při léčbě TD (celková četnost léčebných odpovědí [ORR – overall response rate] 76 % vs. 52 %).5 Podobně dopadlo srovnání TAD (thalidomid + adriamycin +
dexamethason) vs. VAD ve stejné indikaci v randomizované
studii HOVON 50/GMMG-HD3, ve které byla ORR po 4x
TAD 80 % a po 4x VAD 63 %. Tyto výsledky se navíc promítly i do lepší léčebné odpovědi po provedení autologní
transplantace.19
Morgan a spol. prokázali ve studii MRC IX signifikantní
zvýšení léčebných odpovědí pomocí režimu CTD oproti
konvenčnímu indukčnímu režimu (82,5 % vs. 71,2 %; OR:
1,91; 95% CI: 1,44–2,55; p < 0,0001) a tyto rozdíly v léčebné odpovědi byly sledovatelné i po následném provedení autologní transplantace krvetvorných buněk (četnost CR
po transplantaci 50,0 % vs. 37,2 %; p = 0,00052). Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl v PFS a OS, třebaže byl
pozorován trend pro lepší OS při použití režimu CTD.28
Thalidomid byl rovněž zkoušen jako udržovací léčba (viz dále).
Bortezomib
Druhým mimořádně účinným lékem, který máme
v České a Slovenské republice k dispozici, je bortezomib
(Velcade, Janssen-Cilag). Mechanismus jeho protinádorového účinku je zprostředkován inhibicí proteasomu.26 V České republice se začal bortezomib používat od roku 2004
díky podpůrnému programu Janssen-Cilag, a to u vybraných nemocných s relabujícím MM. V roce 2006 byl v Čes-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
ké republice registrován a od srpna 2008 je ho možno použít i v 1. linii léčby u nemocných, u nichž není vhodná
transplantace kostní dřeně.
Klíčovou klinickou studií pro registraci léku v primoterapii
u pacientů, u nichž není vhodná vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací kostní dřeně, byla
randomizovaná studie III. fáze VISTA, ve které byl režim MP
(melfalan + prednison) porovnán s režimem VMP (bortezomib + melfalan + prednison). Použitím režimu VMP se zásadně zvýšila ORR (35 % vs. 71 %), především četnost CR
(4 % vs. 30 %), prodloužil se interval doby do progrese
(TTP – time to progression) (16,6 vs. 24,4 měsíce) a OS při
3letém sledování (59 % vs. 72 %; p = 0,032).38
Dále jsou k dispozici výsledky dalších tří randomizovaných klinických studií. Mezi režimy VMP vs. VTP (bortezomib + thalidomid + prednison) nebyly zjištěny rozdíly
v ORR.22 Při srovnání léčebné účinnosti režimů VMPT (bortezomib + melfalan + prednison + thalidomid) vs. VMP bylo
dosaženo vyššího zastoupení léčebných odpovědí typu
VGPR (velmi dobrá částečná remise – very good partial
remission) a CR, i když pro hodnocení léčebné účinnosti
a jiných důležitých parametrů je nezbytné delší sledování.34
Začlenění bortezomibu do nových indukčních režimů
v přípravě na autologní transplantaci krvetvorných buněk
a moderních intenzivních protokolů je jasným přínosem.12,4,44 V klinické studii III. fáze byl režim VD (bortezomib
+ dexamethason) srovnán s režimem VAD aplikovaným
jako indukční léčba před autologní transplantací s následným podáním lenalidomidu jako konsolidační a udržovací
léčby v obou ramenech. Četnost léčebných odpovědí po
první nebo druhé autologní transplantaci byla v případě
VGPR nebo lepší odpovědi 68 % vs. 47 %, v případě CR či
nCR (téměř kompletní remise) 39,5 % vs. 22,5 %; PFS
pak dosáhlo 36 vs. 30 měsíců.12 Nahrazením doxorubicinu
cyklofosfamidem se v dalších randomizovaných klinických
studiích potvrdila výborná léčebná účinnost před autologní transplantací s dosažením nejméně VGPR v rozmezí
37–61 %.35,9 Účinnost kombinace VDT (bortezomib+ dexamethason + thalidomid) byla potvrzena klinickými studiemi
III. fáze. Jde o jeden z nejúčinnějších indukčních režimů
v kombinaci s autologní transplantací, který vede k vysoké
ORR, jež přetrvává i po provedení autologní transplantace
a vede též k prodloužení intervalu PFS.4,36
Účinnost bortezomibu byla hodnocena rovněž v konsolidační léčbě MM. Bortezomib v konsolidační léčbě zvyšuje
u pacientů po autologní transplantaci četnost léčebných
odpovědí, CR i stringent CR, a to v monoterapii i v kombinaci.17,3,37 Bortezomib má rovněž příznivý vliv na PFS (27 vs.
20 měsíců).25 Bortezomib byl také zkoušen v udržovací
léčbě (viz dále).
toxicity. Výsledkem je molekula lenalidomid, která vykazuje
in vitro výrazně vyšší imunomodulační a tumoricidní účinek
než thalidomid a lepší bezpečnostní profil (minimální riziko
neurologické toxicity).6 Lenalidomid (Revlimid, Celgene) byl
v prosinci 2008 zaregistrován v České republice pro léčbu
nemocných s relabujícím MM. Od roku 2009 je plně hrazen
v léčbě relapsu MM.
Jako registrační studie pro užití lenalidomidu u pacientů s relabovaným MM proběhly dvě multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie III. fáze, MM-009 v USA a MM-010 v Evropě.7,45
V obou studiích byl medián TTP signifikantně delší při po­
užití kombinace lenalidomid + dexamethason (13,4 vs. 4,6
měsíce, p < 0,001). Také porovnání OS pacientů mluví
jednoznačně ve prospěch lenalidomidu (38,0 vs. 31,6 měsíce, p = 0,045) s mediánem sledování 48 měsíců, a to
i navzdory faktu, že po progresi choroby či odslepení studie
bylo celých 47,6 % pacientů přeřazeno ze skupiny léčené
placebem do skupiny aktivní léčby.8
V primoterapii probíhá řada klinických studií. Zatím
uzavřená je klíčová studie MM-015 porovnávající pokračovací udržovací terapii lenalidomidem (MPR-R – melfalan +
prednison + lenalidomid + udržovací léčba lenalidomidem)
s režimy s pevně stanovenou dobou trvání indukční terapie
MPR a MP u pacientů nevhodných k provedení transplantace. Výsledky průběžné analýzy ukázaly dosud nepřekonané snížení rizika progrese onemocnění u režimu MPR-R.33
Přesvědčivé a zásadní bylo použití lenalidomidu jako udržovací léčby (viz dále), zatímco přínos lenalidomidu v indukční
léčbě byl v této studii limitovaný pravděpodobně kvůli toxicitě kombinace lenalidomidu s melfalanem. Samotná indukční léčba režimem MPR znamenala signifikantní přínos
z hlediska PFS ve srovnání s režimem MP (15 vs. 12 měsíců;
p = 0,009). Indukční léčba režimem MPR měla přijatelný
profil bezpečnosti, což umožnilo většině pacientů podstoupit i udržovací terapii. Režim MPR-R vedl k vyšší ORR
(77 % vs. 50 %) ve srovnání s režimem MP a zásadně
snižoval riziko progrese onemocnění o 70 % ve srovnání
s MP. Přínos z hlediska PFS byl pozorován bez ohledu
na kvalitu odpovědi na léčbu nebo rizikové faktory. Režim
MPR-R významně prodloužil medián PFS ve srovnání
s MPR (31 vs. 15 měsíců).
Jedním z nejúčinnějších kombinovaných režimů jak pro
nemocné v primoléčbě, tak s relabovaným MM je kombinace VRD (bortezomib + lenalidomid + dexamethason).
V primoléčbě je možné dosáhnout bezprecedentní 100%
léčebné odpovědi s 37 % CR a předpokládaným 18měsíčním přežitím u 97 % (95% CI: 88–99 %).43 Tento režim je
testovaný v dalších klinických studiích jako součást primoléčby, a to jak v indukci, tak konsolidaci MM (obrázek 2).
Lenalidomid
Léky dostupné pro udržovací část
léčebné linie
Lenalidomid je lék patřící spolu s thalidomidem do skupiny imunomodulačních látek označovaných v literatuře
jako ImiDs.21 Klinické zkušenosti s thalidomidem vedly
k zahájení výzkumu jeho dalších derivátů s cílem vyvinout
účinnou látku bez teratogenního působení a neurologické
2012;2(1):1–68
Thalidomid
Metaanalýza randomizovaných klinických studií III. fáze
s udržovací léčbou thalidomidem potvrzuje přínos po prove-
49
farmakoterapeutické postupy ❙
dení autologní transplantace. V šesti studiích došlo k statisticky významnému prodloužení PFS a ve třech k prodloužení
OS. Naopak je problematické hodnocení udržovací léčby
po standardním režimu melfalan + prednison s thalidomidem nebo bez něj. Problémem udržovací léčby je toxicita
thalidomidu, zvláště pak polyneuropatie. Déle než rok snáší
léčbu thalidomidem méně než jedna třetina nemocných.
V této fázi, kdy jsou pro udržovací léčbu dostupné méně
toxické léky, je thalidomid doporučen jako součást krátkodobých intenzivních konsolidačních režimů.2,20,44
obrázek 3 Matematický model pro udržení
kompletní remise ve skupinách
nemocných s mnohočetným myelomem
léčených protokolem Total Therapy 3 (Podle 46)
Bortezomib
Ve studii GEM/Pethema byli pacienti v indukci léčeni
režimem VMP nebo VTP a dále byli randomizováni k udržovací léčbě VT nebo VP po dobu až tří let. Udržovací
léčba bortezomibem zvýšila podíl IF-CR (imunofenotypická CR) z 24 % na 42 %.23 Udržovací léčba bortezomibem
byla hodnocena rovněž po provedení autologní transplantace s pozitivním výsledkem oproti thalidomidu (PFS 36 vs.
27 měsíců).42
Lenalidomid
Lenalidomid byl posuzován ve dvou nezávislých randomizovaných klinických studiích III. fáze jako udržovací léčba
po provedení autologní transplantace. Jak ve studii CALGB
100104, tak ve studii IFM 2005-02 byl přínos lenalidomidu
oproti placebu zcela zásadní se snížením rizika progrese
onemocnění o 60 %24 a zlepšením 3letého PFS (61 vs.
34 %).1 Podle nejnovějších analýz bylo přes krátkou dobu
sledování (28 měsíců) dosaženo statisticky významného
zlepšení OS u pacientů léčených lenalidomidem + dexame­
thasonem oproti placebové skupině.24 Jeho úlohu v udržovací léčbě zdůrazňují i zásadně lepší výsledky při použití
režimu MPR-R s udržovací léčbou oproti režimu MPR bez
udržovací léčby u seniorů ve studii MM-015. Režim MPR-R
vedl k jednomu z dosud nejdelších mediánů PFS (31 měsíců).
Udržovací terapie lenalidomidem byla obecně dobře snášena, bez známek kumulativních toxicit na rozdíl od thalidomidu. Výskyt sekundárních malignit je při použití lenalidomidu
o něco vyšší, avšak riziko progrese onemocnění nebo úmrtí
na MM nad tímto rizikem jasně převážilo.33
Vyléčitelnost dostupnými léčebnými
možnostmi
Mnohočetný myelom je vyléčitelný, je-li vstupně použitý
intenzivní kombinovaný režim. Naopak víme, že stávajícími
možnostmi léčby jakýkoliv relaps či progresi onemocnění již
nevyléčíme. Významnějším faktorem než dosažení CR se
stává dlouhodobé udržení CR. Kompletní remisi trvající déle
než 3 roky lze označit za první milník k vyléčitelnosti.13 Je
třeba zdůraznit, že ve stávajícím světle poznatků a dlouhodobých zkušeností s intenzivními režimy se otevřeně mluví
o možnosti vyléčení nemocných s MM poprvé až na konci
roku 2011,39 přičemž první ve své době provokativní oznámení možnosti vyléčení se datují do roku 2009.2 Jde o zásadní průlom v nazírání na toto nádorové onemocnění.
50
Jaký nemocný s MM má šanci na vyléčení a jaká je
šance na vyléčení? Vyléčitelnost je podmíněna dosažením
hluboké a trvalé CR, což je v reálné praxi nejpravděpodobnější a možné u pacientů vhodných k provedení autologní
transplantace s prognosticky příznivým MM, kteří jsou léčeni intenzivní kombinovanou terapií nejúčinnějšími dostupnými léky sestavenými do komplexního bloku vstupní indukční léčby, následované udržovací terapií. Vyléčitelnost je
však možná jen u nemocných s tzv. nízkým rizikem na základě profilu genové exprese a cytogenetiky, jak je demonstrováno v obrázku 3 na základě zkušeností z léčby dle
protokolu Total Therapy 3.44 Je dobře vědět, jakého počtu
nemocných se tato šance skutečně týká. Ze všech pacientů
s MM může být dnes asi 40 % indikováno k intenzivní
léčbě. Z nich je asi 80 % s nízkým rizikem, tedy 32 % ze
vstupního počtu. Pro zjednodušení, asi 75 % z těchto nemocných dosáhne CR (24 % ze vstupního počtu) a až
v 85–90 % případů jde o dlouhodobou CR (21 % ze vstupního počtu) s šancí na vyléčení odhadnutou na 50–60 %
(10–12 % ze vstupního počtu).2,13,44 Kvalifikovaný odhad
na základě dokladovatelných výsledků nabízí tedy šanci
na vyléčení u 10 % nemocných s MM a u 25 % nemocných
s možnou aplikací intenzivní léčby. To jsou možnosti, o kterých se nám v době před 20 lety mohlo jen zdát.
Závěr
V roce 2012 můžeme říct, že MM je vyléčitelný za příznivých prognostických podmínek při stanovení diagnózy
a při použití intenzivní léčby asi u 10 % nemocných. MM
v relapsu či progresi onemocnění již není stávajícími léčebnými možnostmi kromě výjimečných případů při použití
allogenní transplantace vyléčitelný. Díky řadě nových vyso-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
ce účinných léků, zvláště pak inhibitorů proteasomu a imunomodulačních léků, jsou dnes naše dostupné léčebné
možnosti takové, že dokážeme zvládnout dalších 5–6
vzplanutí onemocnění a nabídnout dlouhodobé přežití nad
10 let více než jedné třetině nemocných.
Literatura
1A
ttal M, Olivier P, Cannes Lauwers V, et al. Maintenance
treatment with lenalidomide after transplantation for
myeloma: analysis of secondary malignancies within the IFM
2005-02 trial. Haematologica 2011;96(s1):S23.
2 Barlogie B, Shaughnessy JD Jr, Anaissie E, et al. Modelling for
cure with total therapy (TT) trials for newly diagnosed
multiple myeloma (MM): let the math speak. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts). 2009;114: Abstract 744.
3 Cavo M, Pantani L, Patriarca F, et al. Superior complete
response rate (CR) and progression-free survival (PFS) with
bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD) versus
thalidomide-dexamethasone (TD) as consolidation therapy
after autologous stem-cell transplantation (ASCT in multiple
myeloma (MM). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),
2011;118:1871.
4 Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with
thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide
plus dexamethasone as induction therapy before, and
consolidation therapy after, double autologous stem-cell
transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:
a randomised phase 3 study. Lancet 2010;376:2075–85.
5 Cavo M, Zamagni E, Cangini D, et al. Superiority of
thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for
autologous transplantation for multiple myeloma. Blood
2005;106:35–6.
6 Davies F, Baz R. Lenalidomide mode of action: linking bench
and clinical findings. Blood 2010;2(Suppl 1):S13–S19.
7 Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus
dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma.
N Engl J Med 2007;357:2123–32.
8 Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, et al. Long-term
follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010
phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients
with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia
2009;23:2147–52.
9 Einsele H, Liebisch P, Langer Ch, et al. Velcade, intravenous
cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for
previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa
Trial). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114:131.
10 Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, et al. Thalidomide for
previously untreated elderly patients with multiple myeloma:
meta-analysis of 1685 individual patient data from
6 randomized clinical trials. Blood 2011;118:1239–47.
11 Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma
Working Group molecular classification of multiple myeloma:
spotlight review. Leukemia 2009;23:2210–21.
12 Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus
dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus
dexamethasone as induction treatment prior to autologous
stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple
myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin
Oncol 2010;28:4621–9.
13 Hoering A, Crowley J, Shaughnessy JD Jr, et al. Complete
remission in multiple myeloma examined as time-dependent
variable in terms of both onset and duration in total therapy
protocols. Blood 2009;114:1299–1305.
14 Kapoor P, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Melphalan and
prednisone versus melphalan, prednisone and thalidomide for
elderly and/or transplant ineligible patients with multiple
myeloma: a meta-analysis. Leukemia 2011;25:689–96.
15 Keats JJ, Chesi M, Egan JB, et al. Clonal competition with
alternating dominance in multiple myeloma. Blood 2012 Apr 12.
[Epub ahead of print].
16 Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival
in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood
2008;111:2516–20.
2012;2(1):1–68
Tato práce byla podpořena výzkumnými projekty
Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy
MSM0021622434, Interní grantové agentury
Ministerstva zdravotnictví NT11154 a NT12130.
17 L adetto M, Pagliano G, Fererro S, et al. Correlation between
clinical outcome and disease kinetics by quantitative PCR in
myeloma patients following post-transplant consolidation
with bortezomib, thalidomide and dexamethasone. Blood
(ASH Annual Meeting Abstracts), 2011;118:827.
18 Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al. Monoclonal
gammapathy of undetermined significance (MGUS)
consistently precedes multiple myeloma: a prospective study.
Blood 2009;113:5412–17.
19 Lokhorst HM, Breitkreuz B, van der Holt E, et al. First interim
analysis of the joint HOVON-50/GMMG-HD3 randomized
study effect of thalidomide combined with adriamycin,
dexamethasone and HD melphalan in patients with multiple
myeloma. Haematologica 2005;(suppl1), PL10.06.
20 Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al. IMWG consensus on
maintenance therapy in multiple myeloma. Blood
2012;119:3003–15.
21 Marriot JB, Dredge K, Dalgleish AG. Thalidomide derived
immunomodulatory drugs (IMids) as potential therapeutic
agents. Cur Drug Targets Immune Endocr Metab Disord
2003;3:181–6.
22 Mateos MV, Oriol A, Martínez J, et al. Bortezomib (Velcade)-melphalan-prednisone (VMP) versus Velcade-thalidomide-prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma (MM)
patiens. Haematologica 2009;94(s2):190 (abstract 471).
23 Mateos MV, Oriol A, Teruel AI, et al. Maintenance therapy
with Bortezomib plus Thalidomide (VT) or Bortezomib plus
Prednisone (VP) in elderly myeloma patients included in the
GEM2005MAS65 Spanish Randomized Trial. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts), 2011;118:477.
24 McCarthy P, Lazar K, Anderson K, et al. Phase III intergroup
study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy
following single autologous stem cell transplant (ASCT) for
multiple myeloma (MM): CALB ECOG BMT-CTN 100104.
Haematologica 2011;96(s1):S23–S24.
25 Mellqvist UH, Gimsing P, Hjertner O, et al. Improved
progression free survival with bortezomib consolidation after
high dose melphalan; results of a randomized phase III trial.
Haematologica 2011;96 (s1):S31.
26 Mitsiades C, Bryant B, Zhan F, et al. Gene expression profiling
and correlation with outcome in clinical trials of the
proteasome inhibitor bortezomib. Blood 2007;109:3177–88.
27 Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide,
thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for
patients with multiple myeloma unsuitable for autologous
transplantation. Blood 2011;118:1231–8.
28 Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide,
thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for
newly diagnosed multiple myeloma patients destined for
autologous stem-cell transplantation: MRC Myeloma IX
randomized trial results. Haematologica 2012;97:442–50.
29 Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel PL, et al. Consensus
recommendations for risk stratification in multiple myeloma:
report of the International Myeloma Workshop Consensus
Panel 2. Blood 2011;117:4696–700.
30 Offidani M, Corvatta L, Morabito F, et al. How to treat
patients with relapsed/refractory multiple myeloma: evidence-based information and opinions. Expert Opin Investig Drugs
2011;20:779–93.
31 Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med
2011;364:1046–60.
32 Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan,
prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple
myeloma: updated results of a randomized controlled trial.
Blood 2008;112:3107–14.
33 Palumbo A, Adam Z, Kropff M, et al. A Phase 3 study
evaluating the efficacy and safety of lenalidomide (len)
combined with melphalan and prednisone followed by
continuous lenalidomide maintenance (MPR-R) in patients
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
≥ 65 years (yrs) with newly diagnosed multiple myeloma
(NDMM): updated results from pts aged 65-75 yrs enrolled in
MM-015. Blood (ASH Annual Meetings Abstract) 2011;118:
Abstract 475.
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with
bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple
myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol
2010;28:5101–9.
Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Cyclophosphamide,
bortezomib and dexamethasone induction for newly
diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II
clinical trial. Leukemia 2009;23:1337–41.
Rosinol L, Cibeira MT, Mates MV, et al. A phase III PETHEMA/
GEM study of induction therapy prior autologous stem cell
transplantation (ASCT) in multiple myeloma: superiority of
VTD (bortezomib/thalidomide/dexamethasone) over TD and
VBMCP/VBAD plus bortezomib. Blood (ASH Annual Meeting
Abstracts) 2010;116: 307.
Roussel M, Robillard N, Moreau P, et al. Bortezomib,
lenalidomide and dexamethasone (VRD) consolidation and
lenalidomide maintenance in frontline multiple myeloma
patients: updated results of the IMF 2008 phase II VRD
intensive program. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts)
2011;118:1872.
San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. VISTA Trial
Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for
initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med
2008;359:906–17.
San-Miguel JF, Mateos MV. Can multiple myeloma become
a curable disease? Haematologica 2011;96:1246–8.
Shaughnessy JD Jr, Haessler J, van Rhee F, et al. Testing
standard and genetic parameters in 220 patients with
multiple myeloma with complete data sets: superiority of
molecular genetics. Br J Haematol 2007;137:530–6.
Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of
thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med
1999;341:1565–71.
Sonnenveld P, van der Holt B, Schmidt-Wolf IGH, et al. First
analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial
comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD)
vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan
(HDM) in patients with newly diagnose multiple myeloma
(MM). Haematologica 2009;94 (s2):a.473.
Richardson P, Keller E, Lonial S, et al. Lenalidomide,
bortezomib, and dexamethasone combination therapy in
patients with newly diagnose multiple myeloma. Blood
2010;116:679–86.
Van Rhee F, Szymonifka J, Anaissie E, et al. Total Therapy 3 for
multiple myeloma: prognostic implications of cumulative
dosing and premature discontinuation of VTD maintenance
components, bortezomib, thalidomide, and dexamethasone,
relevant to all phases of therapy. Blood 2010;116:1220–7.
Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al Multiple Myeloma (009)
Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med
2007;357:2133–42.
Nair B, van Rhee F, Shaughnessy JD Jr, et al. Superior results
of Total Therapy 3 (2003-33) in gene expression profilingdefined low-risk multiple myeloma confirmed in subsequent
trial 2006-66 with VRD maintenance. Blood 2010;115:4168–73.
51