Tyrosinemie II

Poruchy metabolismu AMK
http://plantandsoil.unl.edu/croptechnology2005/UserFiles/Image/siteImages/AminoAcidLG.gif
Obecně o metabolismu AMK
Poruchy metabolismu aromatických AMK
Poruchy metabolismu větvených AMK
Poruchy metabolismu sirných AMK
Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu
Poruchy cyklu močoviny
Jiné aminoacidopathie a poruchy synthesy
kreatinu
Zkušební otázky
Poruchy metabolismu aromatických a
větvených AMK a jiné organické acidurie
 Poruchy cyklu močoviny
 Genetické a nutriční poruchy metabolismu
folátů, kobalaminů a sirných AMK
 Poruchy metabolismu aminokyselin a
synthesy kreatinu

~ 400 g
http://uk.geocities.com/[email protected]/images/proteinoverview.png
Energetická depa
Energetická
zásoba
tkáň
množství energie
(g)
(kj)
Glykogen
játra
70
1176
280
Glykogen
sval
120
2016
480
Glukosa
krev
20
336
80
Triacylglyceroly
tuk
15 000
567 000
135 000
Proteiny
sval
6000
100 800
24 000
http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?ISBN=9780323053716
(kcal)
http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/images/Cianflone-60no5.gif
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b5e55bf0.gif
Potřeba bílkovin ve stravě
Příjem bílkovin
How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care
By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal
http://www.fitnessatlantic.com/how_achieve_nitrogen_balance.htm
Pacienti s poruchami mtbl AMK
beta-oxidace a
OAU
14%
sacharidy
12%
puriny/pyrimidiny
3%
mitochondriální
20%
AMK bez HPA
18%
HPA a PKU
13%
peroxisomální
4%
lysosomální
16%
ČR, 2005, n=127
incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000
~ 20 pacientů s HPA/PKU
~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/OAU
Patofyziologie aminoacidopathií
substrát
vedl.produkt
<1500 Da
produkt
1
2
3
Aminoacidopathie-základní
pathogenetické mechanismy
Akumulace samotné AMK
 Akumulace amoniaku
 Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny
 Nedostatek produktu

Organické acidurie





skupina několika desítek nemocí malých molekul
společná charakteristika: vylučování
karboxylových kyselin v moči (test-organické
kyseliny v moči)
obvykle původ z poruch degradace uhlíkové
kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů)
často akutní manifestace intoxikačního typu
často metabolická acidosa (běžná kombinace s
hyperamonemií)
Poruchy metabolismu
aromatických AMK
PAH
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
PAH
Fenylketonurie
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Mutace v PAH genu
zdroj: PAH mutation database
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/635pku.gif
http://www.bh4.org/biodefimages/Fig_bh4biox.gif
Neléčená HPA/PKU






U nás výskyt 1:6500
1-2% HPA způsobené sek.
poruchami pterinového mtbl
30% pacientů BH4 sensitivní
novorozenecký screening
neléčená HPA- mentální
retardace, typický zápachmyšina, světlá pigmentace,
ekzémy, epilepsie
maternální HPA-VCC,
mikrocefalie a PMR
http://www.dshs.state.tx.us/newborn/images/PKU_untreated.jpg
Klasická dietní léčba PKU
Prof.Horst Bickel
http://www.pkux.co.uk/wp-content/uploads/2009/05/horst-bickel-pku-diet.jpg
http://www.milupa-metabolics.com/produkte.php?sourceId=162&sysId=139
PKU- 3. den života
PKU- 12.měsíc života
http://www.pahdb.mcgill.ca/images/pku.gif&imgrefurl
PAH
Tyrosinemie 2
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosin
http://meded.ucsd.edu/isp/1994/im-quiz/images/tyrosine.jpg
http://minimalpotential.files.wordpress.com/2007/11/730px-l-tyrosine-skeletal.png
Nálezy u tyrosinemie 2
hyperkeratosy
herpetiformní keratitida
http://www.ijo.in/articles/2007/55/1/images/IndianJOphthalmol_2007_55_1_57_29497_2.jpg
http://208.96.47.3/images/community/dermatlas/Tyrosinemia_type_2_2_041213.png
Tyrosinemie 2





velmi vzácné
onemocnění
herpetiformní
keratitida
palmoplantární
hyperkeratosy s
ulcerací
PMR, růstová
retardace
léčba dietou
PAH
Alkaptonurie
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
</< td>
Harwa, 1500 př.n.l.
http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.jpeg
http://www.scielo.br/img/revistas/rbr/v46n5/a14fig02.jpg
http://www.mja.com.au/public/issues/184_12_190606/sha20286_fm-1b.jpg
Artróza kyčelního
kloubu
Postižení chlopní
Močové kameny
Léčba alkaptonurie-umělá blokáda
nad enzymovým blokem
nitison (NTBC)
? jaké jsou možné komplikace léčby?
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
PAH
Tyrosinemie 1
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosinemie I






Deficit
fumarylacetoacetasy
Akutní průběh v
kojeneckém věku
Hepatorenální postižení s
akutní jaterní dysfunkcí a
Fanconiho syndromem
porfyrické krize-bolesti
břicha
Chronicky- ci jater a ca v
cirhose
Léčba dietou a nitisonem,
transplantace jater
Tyrosinemie I
Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1
nitison (NTBC)
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
Poruchy metabolismu
větvěných AMK
Větvené AMK
http://www.agron.iastate.edu/courses/Agron317/Images/Branched_chain_aa.jpg
Leucinosa
http://www.childrenshospital.org/newenglandconsortium/NBS/MSUD/MSUD1.jpg
Leucinosa





http://losyoruguas.com/archivos/0686.gif
Perakutní manifestace,
intermitentní varianty
Koma, dystonie
zvláštní zápach po
karamelu/javorovém
sirupu
Léčba akutních
dekompensací
Léčba dlouhodobádieta
Psychomotorický vývoj-leucinosa
Isovalerová acidurie
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ivasupport.org/images/
http://img.medscape.com/fullsize/migrated/455/705/smj455705.fig1.gif
Isovalerová acidurie






Deficit IVA-CoA DH
Perakutní/intermitentní průběh
Koma s acidosou a ketonurií,
zápach zpocených nohou
Léčba akut.dekompenacíeliminace
Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin,
glycin
Novorozenecký screening
http://www.arxmanstyle.com/wp-content/uploads/2009/01/sweaty-feet.jpg
Poruchy metabolismu
sirných aminokyselin
Methioninový cyklus
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Remethylace
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Transsulfurace
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Vitaminy a metabolismus Hcy
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Foláty
B12
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
B2
Hypotaurine
B6
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Deficit CBS
• výskyt 1:6.000-1:900.000
• klasické a mírné formy
• triáda postižení
•pojivo: marfanoidní habitus,
kyfoskoliosa, osteoporosa, luxace
čoček
•hemokoagulace: thrombosy
•CNS: MR, epilepsie
•léčba: dieta s nízkým Met, pyridoxin
jako chaperon, betain pro zvýšení
remethylace
16L -antikoncepce
náhlá cefalea, trombóza
mozkového splavu
Remethylační homocystinurie
Cca 10 nemocí
 Nízký Met a nízký SAM
 Závažná porucha
myelinizace
 Neurologické projevy
 Thrombosa
 Léčba betainem, Met,
SAM

Cystin
1810 Wollaston- nový druh
kamene v moč.měchýři (ř. cystos)„cystic oxid“
1817 Marcet- stejný druh látky se
vyskytuje i v ledvinných kamenech,
možný rodinný výskyt (2
sourozenecké dvojice)
http://www.acvs.org/AnimalOwners/HealthConditions/SmallAnimalTopics/Urolithiasis(UrinaryStones)/
http://content.revolutionhealth.com/contentimages/images-image_popup-ww5rm52.jpg
cystin
http://www.kumc.edu/instruction/medicine/anatomy/histoweb/urinary/large/Ren13.JPG
Historie cystinurie
1908 Garrod- jedna z 5 DMP
 léčba pitným režimem, penicilaminem,
thioproninem
 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9
 známy stovky mutací
 výskyt cca 1: 10 000

Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost
merkaptopropionylglycin
(thiopronin)
Cys-Cys
pitný režim 4-5 L/den
alkalinizace moči
Adultní cystinosa
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=ctns
Cystinosa




Chemiosmotic coupling between
cystinosin and the lysosomal H+ATPase.

defekt lysosomálního
transporteru
cystinosinu
infantilní forma:
Fanconiho syndromzávažná tubulopathie
neprospívání v
dětství
adultní formy:
příznaky oční,
myopathie,
hypothyreosa
léčba- cysteamin
lokálně a systémově
Poruchy metabolismu
propionátu, folátů,
kobalaminu a biotinu
Kys.listová a deriváty
http://www.fao.org/docrep/004/y2809e/y2809e06.gif
Původ a denní potřeba
Synthesa v rostinách

Denní doporučená
spotřeba
(µg/d, FAO)
 kojenci
60
 děti
160-300
 dospělí
400
 gravidita
600
http://www.hos.ufl.edu/meteng/HansonWebpagecontents/FolateTransport_clip_image002.gif
Transport a metabolismus
www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg
http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-Fig1-600w.jpg
http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg
Transport a metabolismus
www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg
http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-Fig1-600w.jpg
http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg
Primární poruchy

Vzácné nemoci
 Deficit

FolR1
Autoprotlátky proti FolR1 (negenetické)
 Deficit
PCFT (=hereditary folate malabsorption)
 Deficit MTHFR

Klinické nálezy
 Neurologické
poruchy: PMR, epilepsie,
hypomyelinizace, atrofie mozku
 Hematologické abnormality: PCFT- megaloblastová
anemie
 Laboratorní nálezy: normální S-foláty in FolR1, nízké
csf foláty-všechny defekty
Foláty a komplexní nemoci

Epidemiologické studie
 Retrospektivní/prospektivní
studie
 Příjem folátů a/nebo koncentrace folátů
 Efekty: OR/RR mezi ~0.3 and 1.0

Nemoci
 NTD
 nádory
 atherosklerosa
 demence

Etiologie snížených koncentrací folátů
 Dieta/
gastrointestinální nemoci
 Genetické varianty-většinou neobjasněné
Vitamin B12
•nejsložitější molekula v těle
•nutný exogenní přívod
•účast pouze ve 2 reakcích
•častý nutriční nebo endogenní
deficit
•těhotenství a laktace
•starší osoby
•GIT nemoci
•plíživý průběh deficitu
•anemie
•demyelinizace
•psychiatrické poruchy
•léčba levná a účinná
http://www.health-spy.com/hydroxob12.png
Resorpce kobalaminu
Intracelulární mtbl B12
http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Peritoneální dialýza u PA
http://www.metagene.de/program/d.prg?id_d=18
Propionová acidemie




http://www.uchsc.edu/cbs/images/fig2.JPG
novorozenecká forma: ataky
ketoacidosy s hyperamonemií a
komatem, pancytopenie
mírnější formy-intermitentní
ataky encefalopathie,
neprospívání
chronické problémy:
neprospívání, infekce a různá
míra postižení CNS (pac.na
obrázku-hluchota, němá)
léčba: restrikce IMTV,
sterilizace střeva, u části
pacientů biotin, agresivní léčba
akutních atak, gastrostomie,
transplantace jater
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Methylmalonová acidemie




novorozenecká forma: ataky
ketoacidosy s hyperamonemií
a komatem
mírnější formy-intermitentní
ataky encefalopathie
chronické problémy:
nefropathie progredující do
renálního selhání a různá
míra postižení CNS (pac.na
obrázku-hluchota, němá),
infekce Candida sp.
léčba: restrikce IMTV,
sterilizace střeva, u části
pacientů B12, agresivní léčba
akutních atak
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.toby-churchill.com/files/images/lynn5.jpg
http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
Deficit biotinidasy
http://cme.medscape.com/viewarticle/432565_3
Deficit biotinidasy





deficit biotinidasy
různé tíže
zpomalené štěpení
biocytinu, zhoršená
inkorporace biotinu
mnohočetný deficit
karboxylas
ekzémy, epilepsie,
PMR
velmi rychlá
therapeutická odpověď
na podání biotinu
http://www.rug.nl/umcg/faculteit/disciplinegroepen/kindergeneeskunde/liverdigestivemetabolicdiseases/enzyme/images/biotinidase-grafiek.jpg
Poruchy cyklu
močovinyhyperamonémie
Amoniak




Tvoří amonný kationt
Fysiologická
koncentrace okolo 50-70
µmol/l
Poruchy vědomí nad cca
150 µmol/l
Koma nad 300-400
µmol/l
Hyperamonemie je stav vyžadující
urgentní zásah
Poruchy cyklu močoviny-výskyt
OTC-klinická variabilita
Letalita OTC
Léčba poruch cyklu močoviny
http://images.rxlist.com/images/rxlist/ammonul2.gif
Jiné poruchy
metabolismu AMK a
poruchy synthesy
kreatinu
Glutarová acidurie 1.typu
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/
Deficit prolidasy





http://dermatology.cdlib.org/127/case_presentations/prolidase/2.jpg
porucha recyklace
kolagenu-Pro se
ztrácí močí jako
iminodipeptidy
sekundární porucha
imunity
typické vředy na
končetinách v dětství
PMR, splenomegalie,
kostní změny,
mikrocytární anemie
léčba lokální a
suplementací prolinu
Hyperornithinemie




Deficit OAT
Pozdní nástup ve 3.4.deceniu a dálenoční slepota
Typická degenerace
retiny (gyrate atrophy
of retina)
Léčba pyridoxinem a
dietou
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/OAT.gif
Schéma metabolismu kreatinu
S-adenosylhomocysteine
DMP v syntéze a transportu kreatinu
 deficit GAMT (MIM 601240)
1994 (Stöckler et al)
 deficit AGAT (MIM 602360)
2001 (Item et al)
 deficit CRTR (MIM 300036)
2001 (Salomons et al)
* 2008
~ 60 pacientů
7 pacientů
*
*
> 150 pacientů
*
Biochemické a klinické nálezy
CR v mozku
H-MRS
GAA
U,P,CSF
CR
U,P
CR/CRN
U
—
( ) n(U)
—
GAMT
AGAT
CRTR
n
( )
*
široké spektrum příznaků postižení nervového
systému, psychomotorická retardace,
extrapyramidové symptomy,
porucha vývoje řeči, epilepsie
Terapie
korekce
deficitu
GAMT
AGAT
CRTR
korekce
akumulace
restrikce
suplementace
ARG
CR
suplementace
CR
suplementace
CR, ARG a
GLY*
altrenativa
suplementace
ORN
-----
-----
-----
vývoj
* zatím testováno bez výsledků – velmi vysoké dávky
Aminoacidopathie-základní
pathogenetické mechanismy
Akumulace samotné AMK
 Akumulace amoniaku
 Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny
 Nedostatek produktu

Shrnutí aminoacidopathie
Skupina >50 nemocí malých molekul
 Mechanismy: různá toxicita a
koncentrace metabolitů

podskupina organické acidurie
 podskupina hyperamonemie

Klinické příznaky velmi variabilní
 Diagnostika biochemická-speciální
 Léčba velmi často možná a účinná
 Prenatální diagnostika možná
