Antibiotika a antimykotika v intenzivní medicíně

Antibiotika a antimykotika
v intenzivní medicíně
Pavel Ševčík
KARIM LF MU a FN Brno
Známá varování na úvod
• Sepse je rychlý vrah
• Péče o AIM se v posledních letech výrazně
zlepšila, sepse však zůstává
nevypočitatelným zabijákem
• Počet případů SS stoupá o 1,5 % ročně
• Do roku 2020 přibude v USA ročně 1 mil.
případů sepse
• Atd…
About the Campaign. http://ssc.sccm.org/aboutcampaign
Těžká sepse
Stoupající prevalence a mortalita
Dombrovskiy VY et al. Crit Care Med 2007;35:1244-50
EPIC II study
• 8. květen 2007
• 1.265 zúčastněných ICU, 14.414 pac., z nich
13.796 dospělých
• 7.087 pac. mělo infekci (51 %)
• 9.084 pac. dostávalo ATB (71 %)
• 4.947 pac. mělo pozitivní kultivaci (70 %)
– Gneg
62 %
– G pos
47 %
– Houby
19 %
• Mortalita infikovaných 25 %, neinfikovaných 11 %
Vincent J-L et al. JAMA 2009;302:2323-2329
Antibiotika v intenzivní péči
Dlouhodobě hospitalizovaní kriticky nemocní:
• 86,6 % dostávalo antibiotika
• Od 1 do 7 druhů ATB na 1 pacienta, prům.
2,6 antibiotika na 1 pacienta
• 48,7 % dostávalo antimykotika, průměrně
1,1 druhu antimykotika na 1 pacienta
Ševčík P, Ševčíková A. Klin mikrobiol inf lék 2000;6:15-17
Léčba
Účinné strategie pro léčbu sepse jsou dávno
známé a dostupné a byly úspěšně
ověřeny v rozsáhlých studiích:
• Časná diagnostika
• Časná léčba/likvidace infekčního ložiska
• Hemodynamická podpora
• Šetrná umělá plicní ventilace
• Doplňující opatření
• Kontrola glykémie
• Přiměřená výživa
Základní proměnné
•
•
•
•
•
•
•
•
Empirická terapie vs. cílená
Epidemiologická situace daného pracoviště
Ložisko sepse / infekce
Včasnost podání
Dávkování (raději vyšší dávky po kratší dobu)
Délka podávání
De-eskalace (po 48-72 hod.?)
Hemodynamická stabilizace
Známá, leč ne vždy dodržovaná
– iniciální opatření v th SS/SŠ
• Neodkladně zahájit resuscitaci oběhu – EGDT (1C)
• Neodkladně zahájit mikrobiologickou dg (1C)
• Neodkladně zahájit ATB léčbu
– i.v., do 1 hod. od rozpoznání SS (1D) / SŠ (1B)
– širokospektrá, ev. kombinace, proti pravděpodob.
patogenu, s dobrým průnikem do ložiska (1B)
– denně optimalizovat léčbu (1C)
– kombin. – u PSAE, neutropen, ne déle než 3-5 dní (2D)
– trvání – 7-10 dní, v řadě případů déle (1D)
• Odhalit a ošetřit zdroj sepse (1D)
SSC: Internat. guidelines 2008. ICM 2008;34:17-60
Early goal-directed therapy
O2, intubace, ventilace, sedace
Arteriální a žilní katetry
< 8 torr
CVP*
Tekutiny
8-12 torr
MAP
< 65 torr
Katecholaminy
> 90 torr
< 70%
ScvO2
Ery Ht > 30%
< 70%
> 70%
Inotropní léky
Cíl
Dle: Rivers E et al. NEJM 2001;345:1368-1377
Back to basics in septic shock
(u pediatrických pacientů v SŠ)
Peters MJ et al. Editorial. ICM 2008;34:991-993
U třetiny septických pacientů
nejsou v prvních dnech provedena
vyšetření hemokultur !!!
Reinhart K. Přednáška, ESA Glasgow 2003
30-50 % pacientů v SS/SŠ má
pozitivní hemokultury
http//:www.survivingsepsis.com/node/37
Čtvrtina nemocných není v časné
fázi sepse léčena antibiotiky !!!
Reinhart K. Přednáška, ESA Glasgow 2003
Srovnání septických šoků –
invazivní kandidóza vs. bakteriální
Proměnné
Kvasinky
Bakterie
Septický šok (pac.)
443
3560
Odpovídající atb ter.
44,5 %
81,3 %
Medián k zahájení
odpovídající ter. (h.)
Mortalita na ICU
35,2 (95%CI:12-72)
5,5 (95%CI:2-12,7)
75,5 %
47,0 %
Nemocniční mortalita
86,5 %
52,4 %
Kumar A et al. ICAAC Chicago 2007. Poster K-2174
Časná ATB a SŠ
• U pacientů v septickém šoku znamená
každá hodina odkladu podání účinného
ATB měřitelné zvýšení mortality
Kumar A et al. Crit Care Med 2006;34:1589-1596
golden hour → happy hour
Mortalita nemocných se SS/SŠ podle času
zahájení adekvátní ATB léčby
80%
60%
20%
Čas prvního podání ATB od objevení se hypotenze (hod.)
Kumar A et al. Crit Care Med 2006;34:1589-1596
Invazivní meningokokové onemoc.
IMO
• Je prokázáno, že včasná léčba může redukovat
výskyt fatálních případů IMO až na polovinu.
• Je třeba věnovat pozornost již přednemocniční
léčbě se zaměřením na včasné podání ATB
Cartwright K et al. Early treatment with parenteral PNC. BMJ 1996;305:143-147
Cartwright K et al. Early management of meningococcal dis.Infect Dis Clin 1999
Kasal E. Volba léčebné strategie u IMO. Habilitační práce 2000
Purulentní meningitidy
• Ze zjištěných prognostických faktorů lze
ovlivnit pouze interval mezi začátkem
příznaků a zahájením léčby.
Džupová O et al. Prognostické faktory výsledku léčby komunitní purulentní
meningitidy dospělých. Anest intenziv. Medic. 2009;20:317-323.
Ventilátorové pneumonie - VAP
• Clinical Importance of Delays in the Initiation of
Appropriate Antibiotic Treatment for VAP
– IDAAT – initially delayed appropriate antibiotic
treatment -  24 hod. po dosažení kritérií VAP
– Mortalita 69,7% vs. 28,4% u včas léčených
Iregui M…,Kolef MH. et al. Chest 2002;122:262-268
Nozokomiální pneumonie - HAP
• Odebrané vzorky iniciálně vyšetřit do 2-4 h.
• Antimikrobiální léčba musí být zahájena
neprodleně, zejména u hemodynamicky
nestabilních pacientů.
Torres a et al. Defining, treating and preventing HAP: European perspective.
ICM 2009;35:9-29
Další bakteriální infekce
•
•
•
•
•
Akutní pyelonefritidy
Akutní ORL infekce
Cystická fibróza
Akutní nekrotizující pankreatitida
Atd…
Časná ATB a SS/SŠ
• Podání neúčinného ATB zvyšuje morbiditu
a mortalitu u pacientů se SS/SŠ
Ibrahim EH et al. Chest, 2000:146-155
• Selhání léčby je neomluvitelně vysoké,
může dosahovat až 64 %. Spočívá v
neadekvátních ATB a špatném ošetření
zdroje infekce.  zvýšení mortality,
nákladů, prodloužení doby hospitalizace
Sánchez GM. Internat J Antimicrob Agents 2009:S14-S19
Časná ATB a SŠ
• Odklad v nasazení adekvátní ATB léčby
přispívá k významnému zvýšení akutního
selhání ledvin.
• S tím přímo souvisí nižší pravděpodobnost
přežití SŠ
Bagshaw SM et al. Acute kidney injury in septic shock: clinical
outcomes and impact of duration of hypotension prior to
initiation of antimicrobial therapy. ICM 2009;35:871-881
Adekvátní ATB terapie a SŠ
• Nesprávná iniciální antibiotická léčba SŠ
zhoršuje šanci na přežití více než pětkrát.
• Správně nasazené první antimikrobiální
agens je nejvýznamnějším faktorem dobrého
výsledku léčby SŠ.
• U bakteriálních SŠ byla iniciální léčba
nasazena správně u 80% pacientů, u
mykotických SŠ pouze u 44% pacientů
Kumar A et al. Chest 2009;136:1237-1248
Co na to SCCM v r. 2010?
• Cíl: zkrátit čas do podání širokospektrých
antibiotik u pacientů přijatých:
– na ICU
– na ED
 1 hod.
 3 hod.
http:// ssc.sccm.org/how_to_improve/measures_antibiotics
Antibiotika
• ATB se mj. odlišují ve své schopnosti
uvolňovat toxiny z bakteriální stěny
• Antibiotiky vyvolané uvolnění biologicky
aktivních složek buněčných stěn G+, Gnebo mykotických organismů je spojeno
s rychlým klinickým zhoršením
„Ze zvířecích modelů i z klinických studií u septických
pacientů je jasně prokazatelné, že uvolňování
biologicky aktivních složek G-pos i G-neg bakterií a
mykotických organismů účinkem antibiotik resp.
antimykotik je spojeno s rychlým klinickým
zhoršením.“
Lepper PM et al. Intensive Care Med 2002;28:824-833
Uvolňování endotoxinu
• Vysoké – aztreonam, piperacilin,
cefotaxim, ceftazidim, mezlocilin
• Střední – meropenem, imipenem, cefepim
• Nízké – tobramycin, amikacin, gentamicin,
polymyxiny, teikoplanin, vankomycin,
moxifloxacin
Lepper PM et al. Intensive Care Med 2002;28:824-833
Mykotické sepse
Time to Initiation of Fluconazole Therapy
Impacts Mortality in Patients with
Candidemia: A Multi-Institutional Study
(Major article)
Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.
Diagnostika invazivních kandidóz
je obtížná a často opožděná
– Časná klinická manifestace je nespecifická
(sepse)
– Kultivace jiné než hemokultury nebo z
normálně sterilních oblastí jsou nespecifické
– Kultivace mohou být pozitivní pouze v
pozdějším průběhu onemocnění
– Hemokultury jsou pozitivní pouze u cca 50 %
pacientů
– (Serologické testování nebo molekulární metody dosud nejsou
běžně používány v klinické praxi)
Groll. J Infect 1996
Pittet D et al. Ann Surg 1994
Antimykotická léčba
nová paradigmata vycházející
z hlavních pravidel ATB terapie
•
•
•
•
•
•
•
•
Časné podání ATM (< 1 hod.)
Široké spektrum
Podle místní epidemiologické situace
Se znalostí PK/PD
Monoterapie vs. kombinace
De-eskalace
Trvání
Znalost interakcí a NÚ
Borges M. Med. Intensiva 2007
Expozice antibiotikům na PRIM
– jak dál ?
• Problém: nástup extrémně rezistentních
mikroorganismů – zejména G-neg bakt.
• Zahájit ATB léčbu jen u pacientů se
skutečnou bakteriální infekcí
• Zkrátit ATB léčbu na přijatelně bezpečnou
dobu
Bouadma L et al. Lancet 2010;375:463-474
Problémy současné rezistence
• Multirezistence – minimálně na 3 nepříbuzná
antibiotika
• „Extreme drug“ rezistence: dtto + rezistence
ke kolistinu nebo tigecyklinu
• Panrezistence
• 70-80 % infekcí na JIP vyvoláno rezistentními
bakteriemi
Nyč O. Nová aintiinfektiva… Přednáška, IX. 2009
http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/doripenem/
Hlavní problémové
nemocniční baktérie
• Stafylokoky: MRSA, VISA, GRSA (VRSA)
• Enterokoky: VRE
• Enterobakterie: multirezistence, produkce
širokospektrých beta-laktamáz (ESBL, AmpC,
KPC…)
• NF tyčky: multirezistentní Acienetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa…
• Clostridium difficile
Nyč O. Nová aintiinfektiva… Přednáška, IX. 2009
Prokalcitonin – specifický marker
závažné bakteriální infekce u
pacientů s podezřením na sepsi
• Prokazatelně pomohl snížit spotřebu ATB u
pacientů přijatých pro infekce DDC
• Umožnil zkrátit ATB léčbu u pacientů se
SS/SŠ na ICU o 2-3,5 dne
Bouadma L et al. Lancet 2010;375:463-474
Prokalcitonin – specifický
indikátor pro nasazení antibiotik
•
•
•
•
< 0,25 μg/l
 0,25 μg/l - < 0,5 μg/l
 0,50 μg/l - < 1,0 μg/l
 1,0 μg/l
ATB přísně zapovězena
ATB nedoporučena
ATB doporučena
ATB nanejvýš vhodná
Bouadma L et al. Lancet 2010;375:463-474
Prokalcitonin – specifický
indikátor pro vysazení antibiotik
• < 0,25 μg/l
- ATB s jistotou ex
•  0,25 μg/l - < 0,5 μg/l nebo snížení vrcholové
koncentrace o  80% - ATB doporučeno ex
• snížení vrcholové koncentrace o < 80% nebo
koncentrace  0,5 μg/l - ATB doporuč. pokrač.
• ↑ koncentrace nebo koncentrace  1,0 μg/l
- nanejvýš vhodná změna ATB
Bouadma L et al. Lancet 2010;375:463-474
Prokalcitonin – specifický
indikátor pro regulaci ATB léčby
• ATB léčba řízená hladinou PCT podstatně
snížila expozici antibiotikům, aniž by výsledky
léčby byly zhoršeny
• Absolutní snížení délky ATB léčby – o 2,7 dne
• Expozice antibiotikům snížena o 23 %
• Nebyl však prokázán rozdíl ve výskytu
multirezistentních bakterií
• Nebyl však prokázán rozdíl v délce hospital.
Bouadma L et al. Lancet 2010;375:463-474
Nové molekuly a deriváty
•
•
•
•
•
Oxazolidinony – linezolid
Glycylcykliny – tigecyklin
Cyklické lipopeptidy – daptomycin
(Doripenem)
Cefalosporiny s účinkem na MRSA : ceftobiprol,
ceftarolin
• Semisyntetické glykopeptidy - telavancin,
dalbavancin, oritavancin…
• Diamidopyridiny – iclaprim
Nyč O. Nová aintiinfektiva… Přednáška, IX. 2009
Varování před závěrem
•
•
•
•
•
•
Začátek post antibiotické éry ?
Přibývá rezistentních baktérií
Nové molekulární mechanismy rezistence
Chybí nové účinné přípravky
Perspektivy pro léčbu G-poz rezistentních patogenů
Kritická situace v léčbě G-neg multi – a panrezistentních původců – gradující problém v intenzivní
medicíně
• V horizontu 3-5 let nelze v léčbě počítat se zásadní
změnou…
Nyč O. Nová aintiinfektiva… Přednáška, IX. 2009
„ ...čím více známe o daném ději, tím
komplikovanějším se onen děj stává.“
E.L.Bradley, 1999
„Entita non sunt multiplicanda –
Jednotliviny nebuďtež zmnožovány.“
William Occam, 1. pol. 14. stol.