stáhnout SPC

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SPORANOX 10 mg/ml
perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje itraconazolum 10 mg
Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok.
Žlutý až světle jantarový čirý roztok s charakteristickou vůní po třešních.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
SPORANOX perorální roztok je určen:
•
•
K léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy HIV pozitivních nebo jinak
imunodeficitních pacientů.
K profylaxi hlubokých mykotických infekcí u pacientů s hematologickými malignitami
nebo pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně a u pacientů, u nichž lze očekávat
neutropenii (tj. < 500 buněk/µl).
4.2 Dávkování a způsob podání
Pro optimální vstřebávání itrakonazolu je nezbytné užívat perorální roztok SPORANOX nalačno
(pacientovi je doporučeno nejíst a nepít ještě nejméně jednu hodinu po užití roztoku).
Při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy je zapotřebí roztok „poválet“ v ústech přibližně
20 sekund před polknutím, po polknutí ústa nevyplachovat.
Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy
200 mg (2 odměrky) denně rozděleně ve dvou dávkách nebo v jedné dávce po dobu 1 týdne. Pokud se
nedostaví po jednom týdnu terapeutická odpověď, má léčba pokračovat ještě další týden.
Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy rezistentní na flukonazol
100 - 200 mg (1 – 2 odměrky) dvakrát denně po 2 týdny. Pokud se nedostaví po dvou týdnech
terapeutická odpověď, má léčba pokračovat další 2 týdny. Jestliže se nedostaví známky zlepšení,
nemá být denní dávka 400 mg podávána déle než 14 dní.
1/19
Profylaxe mykotických infekcí
5 mg/kg denně (0,5 ml/kg denně) podáváno rozděleně ve dvou dávkách. V klinických studiích bylo
zahájeno profylaktické podávání bezprostředně před cytostatickou léčbou a obvykle jeden týden před
transplantací. Léčba pokračovala do obnovy neutrofilů (tj. > 1 000 buněk/µl).
Empirická léčba febrilních neutropenických pacientů se suspektní systémovou mykózou
Léčba perorálním roztokem SPORANOX 200 mg (20 ml) dvakrát denně až do vymizení klinicky
významných příznaků neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku SPORANOX u empirické léčby
febrilních pacientů u suspektních systémových mykóz při užívání převyšujícím 28 dní nejsou známy.
Pediatrická populace
Klinická data týkající se léčby pediatrických pacientů perorálním roztokem SPORANOX jsou
omezená. Roztok SPORANOX není doporučen u pediatrických pacientů pouze v případě, pokud
potenciální přínos převýší možná rizika. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
Profylaxe mykotických infekcí: Údaje o účinnosti u neutropenických dětí nejsou dostupné. Omezená
zkušenost bezpečného podání existuje pro dávku 5 mg/kg denně (0,5 ml/kg denně) rozděleně ve dvou
dávkách. Incidence nežádoucích účinků jako jsou např. průjem, bolesti břicha, zvracení, horečka,
vyrážka a mukozitida byla vyšší než u dospělých. Je však obtížné rozlišit, zda lze nežádoucí účinky
přičítat perorálnímu roztoku SPORANOX nebo důsledku chemoterapie.
Starší osoby
Klinická data týkající se léčby perorálním roztokem SPORANOX u starších osob jsou omezená.
Perorální roztok SPORANOX je doporučen u starších osob pouze v případě, pokud potenciální přínos
léčby převýší možná rizika. Obecně je doporučeno, aby při stanovení dávkování u starších osob byla
vzata v úvahu vyšší frekvence snížených jaterních, ledvinových nebo srdečních funkcí a souběžných
onemocnění nebo terapií jinými přípravky (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost. (Viz bod 5.2
Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Porucha funkce jater).
Porucha funkce ledvin
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
U některých pacientů s poruchou funkce ledvin může být expozice itrakonazolu nižší. Užívání tohoto
léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost a má být zvážena úprava dávkování.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Současné užívání následujících léčiv je s perorálním roztokem SPORANOX
kontraindikováno (viz rovněž bod 4.5).
• Substráty metabolizované CYP3A4, které mohou prodloužit QT interval, např. astemizol,
bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid,
chinidin, sertindol a terfenadin jsou s perorálním roztokem SPORANOX
kontraindikovány. Současné užívání může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací
těchto substrátů, což může vést ke QT prolongaci a vzácnému výskytu torsade de pointes.
• Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako atorvastatin, simvastatin
a lovastatin.
• Triazolam a perorální midazolam.
• Námelové alkaloidy, jako dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a
methylergometrin (methylergonovin).
2/19
•
•
•
Eletriptan.
Nisoldipin.
SPORANOX perorální roztok nemá být užíván pacienty s prokázanou ventrikulární
dysfunkcí, jako je např. městnavé srdeční selhání (CHF) nebo CHF v anamnéze kromě
život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí (viz bod 4.4).
SPORANOX perorální roztok nesmí být užíván v těhotenství kromě život ohrožujících situací (viz
bod 4.6).
Pokud užívají perorální roztok SPORANOX ženy ve fertilním věku, mají používat antikoncepční
opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po
ukončení léčby perorálním roztokem SPORANOX.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zkřížená hypersenzitivita
Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky nejsou
k dispozici. U pacientů s hypersenzitivitou k ostatním azolům je při předepisování perorálního roztoku
SPORANOX zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Účinky na srdce
Ve studii s přípravkem SPORANOX I.V. u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné
asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze
normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.
U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním přípravku
SPORANOX byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno
při spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což
naznačuje, že riziko srdeční slabosti se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.
SPORANOX má být užíván u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo městnavým srdečním
selháním v anamnéze pouze, pokud prospěch léčby zřetelně převýší riziko. Při tomto individuálním
posouzení prospěchu a rizika mají být zohledněny faktory jako závažnost indikace, dávkovací režim
(např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory svědčící pro rozvoj městnavého srdečního
selhání. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění, jako např. ischemická choroba srdeční
a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění jako např. chronická obstrukční choroba
bronchopulmonální; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti mají být informováni
o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností, v průběhu léčby
mají být monitorovány známky a příznaky městnavého srdečního selhání a pokud se tyto známky nebo
příznaky během léčby objeví, SPORANOX má být vysazen.
Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní
k účinkům itrakonazolu. Itrakonazol může dále inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu.
Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciového
kanálu z důvodu zvýšeného rizika CHF.
Účinky na činnost jater
V souvislosti s užíváním přípravku SPORANOX se velmi vzácně vyskytly případy závažné
hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvoří pacienti
s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další
závažná onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné
zřejmé rizikové faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během
prvního měsíce léčby, z toho některé v prvním týdnu. U pacientů léčených přípravkem SPORANOX
3/19
má být zváženo monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně
hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea,
zvracení, únava, bolest v břiše nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být neprodleně ukončena léčba
přípravkem SPORANOX a má být provedeno vyšetření jaterních testů.
Jsou k dispozici omezené údaje u perorální formy itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater.
Opatrnost je nutná, pokud je přípravek užíván těmito pacienty. Je doporučeno, aby pacienti
s poruchou funkce jater byli pečlivě monitorováni, pokud užívají itrakonazol. Při zahájení léčby u
pacientů s cirhózou jater s jinými přípravky metabolizovanými CYP3A4, je třeba vzít v úvahu
prodloužený eliminační poločas itrakonazolu pozorovaný po jedné perorální dávce v klinickém
hodnocení s tobolkami itrakonazolu.
U pacientů se zvýšenými nebo abnormálními hodnotami jaterních enzymů nebo s aktivním jaterním
onemocněním nebo po předchozí zkušenosti s hepatotoxicitou jiných léků léčba perorálním roztokem
SPORANOX není vůbec doporučena, jedině v případě, že se jedná o možnost závažného ohrožení
života a zahájena pouze, pokud očekávaný přínos převýší riziko jaterního poškození. V těchto
případech je nutné monitorování jaterních funkcí u pacientů s existujícími abnormalitami jaterních
funkcí, nebo po předchozí zkušenosti jaterní toxicity s jinými přípravky (viz bod 5.2
Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Porucha funkce jater).
Cystická fibróza
U pacientů s cystickou fibrózou bylo pozorováno kolísání terapeutických hladin v rovnovážném stavu
při podávání perorálního roztoku v dávce 2,5 mg/kg 2x denně. Koncentrace v rovnovážném stavu
> 250 ng/ml byly dosaženy přibližně u 50 % subjektů starších 16 let, avšak nikoli u pacientů mladších
16 let. Pokud se při léčbě perorálním roztokem SPORANOX nedostaví léčebná odpověď, je zapotřebí
pacienta převést na alternativní léčbu.
Pediatrická populace
Vzhledem k omezeným klinickým údajům o použití perorálního roztoku SPORANOX u pediatrických
pacientů lze přípravek podávat dětem pouze, pokud potenciální přínos léčby převýší možná rizika.
Starší osoby
Vzhledem k omezeným klinickým údajům o použití perorálního roztoku SPORANOX u starších
pacientů lze přípravek podávat těmto pacientům pouze, pokud potenciální přínos léčby převýší možná
rizika. Obecně je doporučeno, aby při stanovení dávkování u starších osob byla vzata v úvahu vyšší
frekvence snížených jaterních, ledvinových nebo srdečních funkcí a souběžných onemocnění nebo
terapií jinými přípravky (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání přípravku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost.
Léčba pacientů se závažnou neutropenií
Perorální roztok SPORANOX nebyl sledován při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy u
pacientů se závažnou neutropenií. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se
nedoporučuje používat perorální roztok SPORANOX k zahájení léčby pacientů při bezprostředním
riziku systémové kandidózy.
Ztráta sluchu
U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášeno přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Mnoho těchto
hlášení zahrnovalo současné podávání chinidinu, které je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta
sluchu se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.
Neuropatie
4/19
V případě neuropatie, která může souviset s perorálním roztokem SPORANOX, má být léčba
vysazena.
Zkřížená rezistence
Kmeny Candida spp. rezistentní na flukonazol nemohou být považovány za citlivé na itrakonazol. U
systémové kandidózy má být před zahájením léčby itrakonazolem proveden test citlivosti.
Zaměnitelnost
Nedoporučuje se, aby SPORANOX perorální roztok byl používán zaměnitelně s jinými lékovými
formami itrakonazolu.Je to z důvodu lékové expozice, která je při užití stejné dávky přípravku vyšší u
perorálního roztoku než u tobolek, při užití stejné dávky přípravku.
Potenciál k interakcím
Souběžné užívání určitých přípravků s itrakonazolem může mít za následek změnu v účinnosti
itrakonazolu a/nebo souběžně užívaného přípravku, život ohrožující situaci a/nebo náhlé úmrtí
Přípravky, které jsou kontraindikovány, nejsou doporučeny anebo mají být užívány s opatrností spolu
s itrakonazolem, jsou uvedeny v bodě 4.5.
Perorální roztok SPORANOX obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Itrakonazol je metabolizován převážně cytochromem CYP3A4. Ostatní substance, které se podílí na
této metabolické dráze, nebo mění aktivitu CYP3A4 mohou ovlivnit farmakokinetiku itrakonazolu.
Podobně i itrakonazol může změnit farmakokinetiku dalších látek, které sdílejí tuto metabolickou
cestu. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-glykoproteinu. Při současném užívání
těchto přípravků mají být konzultovány příslušné informace o metabolické cestě a možné
přizpůsobení dávkování.
Přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace itrakonazolu
Současné podávání itrakonazolu spolu s enzymovými induktory CYP3A4 může snížit biologickou
dostupnost itrakonazolu, což může vést k tomu, že účinnost může být do značné míry snížena.
Příkladem jsou:
•
•
•
Antibakteriální látky: isoniazid, rifabutin, (viz také bod Přípravky, jejichž plazmatické
koncentrace může itrakonazol snižovat), rifampicin.
Antikonvulziva: karbamazepin (viz také bod Přípravky, které mohou snižovat plazmatické
koncentrace itrakonazolu), fenobarbital, fenytoin.
Antivirotika: efavirenz, nevirapin.
Z tohoto důvodu není doporučena kombinace itrakonazolu se silnými enzymovými induktory.
Souběžnému užívání těchto přípravků se má vyvarovat 2 týdny před léčbou a během léčby
itrakonazolem, pokud benefit převáží rizika potenciálně snížené účinnosti itrakonazolu. Během
současného užívání má být sledována antifungální aktivita, a pokud je to nutné, je třeba zvýšit dávku
itrakonazolu.
Přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace itrakonazolu
Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat biologickou dostupnost itrakonazolu. Příkladem jsou:
•
Antibakteriální látky: ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin.
5/19
•
Antivirotika: ritonavirem potencovaný darunavir, ritonavirem potencovaný fosamprenavir,
indinavir (viz také bod Přípravky, které mohou snížit plazmatické koncentrace itrakonazolu),
ritonavir (viz také bod Přípravky, které mohou snížit plazmatické koncentrace intrakonazolu) a
telaprevir.
Tyto přípravky mají být užívány s opatrností, pokud jsou společně používány s perorálním roztokem
itrakonazolu. Pacienti, kteří musí užívat itrakonazol souběžně se silnými inhibitory CYP3A4 mají být
pečlivě monitorováni pro příznaky zvýšeného nebo prodlouženého účinku farmakologických efektů
itrakonazolu a v případě potřeby je nutné snížit dávku itrakonazolu. Je vhodné stanovit plazmatické
koncentrace itrakonazolu.
Přípravky, jejichž plazmatické koncentrace může itrakonazol zvyšovat
Itrakonazol a jeho hlavní metabolit hydroxy – itrakonazol mohou inhibovat metabolismus léků
metabolizovaných CYP3A4 a mohou inhibovat P-glykoprotein, což může vést ke zvýšené plazmatické
koncentraci těchto přípravků nebo jejich aktivních metabolitů, pokud jsou užívány spolu
s itrakonazolem. Tyto zvýšené plazmatické koncentrace mohou zvýšit nebo prodloužit jak léčebný
účinek, tak i nežádoucí účinky těchto přípravků. CYP3A4 metabolizuje přípravky, které prodlužují
QT interval a mohou být kontraindikovány s itrakonazolem, protože jejich kombinace může vést
k ventrikulární tachyarytmii včetně výskytu torsade de pointes a potenciálně fatální arytmie. Jakmile
je léčba ukončena, plazmatické koncentrace itrakonazolu se během 7 až 14 dní snižují v závislosti na
dávce a délce léčby na téměř nezjistitelnou koncentraci. U pacientů s cirhózou nebo u pacientů
užívajících inhibitory CYP3A4 může plazmatická koncentrace klesat pozvolna. To je především
důležité na počátku léčby s přípravky, u kterých je metabolismus ovlivněn itrakonazolem.
Vzájemně působící přípravky jsou rozděleny do kategorií takto:.
-
Kontraindikované: V žádném případě nesmějí být užívány spolu s itrakonazolem a také ještě dva
týdny po ukončení léčby itrakonazolem.
-
Nejsou doporučené: Užívání těchto přípravků se má vyvarovat během léčby a až dva týdny po
ukončení léčby itrakonazolem, pokud potenciální přínos převýší možná rizika nežádoucích
účinků. Jestliže není možné se vyhnout souběžnému užívání, je doporučeno provádět
monitorování klinických příznaků a symptomů zvýšených nebo prodloužených účinků nebo
nežádoucích účinků vzájemně se ovlivňujících přípravků, a pokud je to nutné je třeba snížit
dávkování nebo přerušit užívání. Je vhodné stanovit plazmatické koncentrace itrakonazolu.
-
Užívání s opatrností: Je doporučeno pečlivé monitorování, pokud je přípravek souběžně užívaný
s itrakonazolem. Během souběžného užívání se doporučuje provádět u pacientů monitorování
klinických příznaků a symptomů souvisejících se zvýšením nebo prodloužením účinku nebo
nežádoucích účinků vzájemně se ovlivňujících přípravků, a pokud je to nutné je třeba snížit
dávkování nebo přerušit užívání. Pokud je to vhodné, doporučuje se stanovit plazmatické
koncentrace.
Příklady přípravků, u kterých mohou být zvýšené plazmatické hodnoty při užívání itrakonazolu,
uvedené dle třídy přípravku s doporučením týkající se souběžného podávání s itrakonazolem.
Třída přípravku
Alfa blokátory
Analgetika
Kontraindikované
levacetylmethadol
(levomethadyl)
methadon
Nedoporučené
tamsulosin
fentanyl
6/19
Užívané s opatrností
alfentanil,
buprenorfin IV a
sublinguální
oxykodon
sufentanil
Třída přípravku
Antiarytmika
Antibakteriální látky
Antikoagulancia a
antiagregancia
Kontraindikované
disopyramid
dofetilid
dronedaron
chinidin
telithromycin - u
pacientů s vážnou
poruchou funkcí jater
nebo ledvin
tikagrelor
Antimigrenika
rifabutina
telithromycin
apixaban
rivaroxaban
kumariny
cilostazol
dabigatran
repaglinid,
saxagliptin
prazikvantel
halofantrin
astemizol
mizolastin
terfenadin
námelové alkaloidy,
jako je
dihydroergotamin
ergometrin
(ergonovin)
ergotamin
methylergometrin
(methylergonovin)
Antineoplastika
irinotekan
Antipsychotika
Anxiolytika a
Hypnotika
lurasidon
perorální midazolam
pimozid
sertindol
triazolam
Antivirotika
Betablokátory
Blokátory kalciového
kanálu
Užívané s opatrností
digoxin
karbamazepina
Antikonvulziva
Antidiabetika
Antiparazitika a
Antiprotozoa
Antihistaminika
Nedoporučené
bilastin
ebastin
eletriptan
axitinib
dabrafenib
dasatinib
ibrutinib
nilotinib
sunitinib
trabektedin
simeprevir
bepridil
felodipin
lerkanidipin
nisoldipin
7/19
bortezomib
busulfan
docetaxel
erlotinib
gefitinib
imatinib
ixabepilon
lapatinib
ponatinib
trimetrexát
vinka alkaloidy
alprazolam
aripiprazol
brotizolam
buspiron
haloperidol
midazolam IV
perospiron
kvetiapin
ramelteon
risperidon
maravirok
indinavirb
ritonavirb
sachinavir
nadolol
další dihydropyridiny,
verapamil
Třída přípravku
Kardiovaskulární látky
Ostatní látky
Kontraindikované
ivabradin
ranolazin
Diuretika
Gastrointestinální
přípravky
Immunosupresiva
eplerenon
cisaprid
domperidon
Přípravky regulující
lipidy
Přípravky k léčbě
onemocnění
respiračního traktu
SSRI
Tricyklická a příbuzná
antidepresiva
Urologické přípravky
lovastatin
simvastatin
Ostatní
a
a
Nedoporučené
aliskiren
sildenafil užívaný
k léčbě plicní
hypertenze
Užívané s opatrností
bosentan
riocigvát
aprepitant
everolimus
budesonid
ciklesonid
cyklosporin
dexamethason
flutikason
methylprednisolon
rapamycin (také
známý jako sirolimus)
takrolimus
temsirolimus
atorvastatin
salmeterol
reboxetin
fesoterodin - u
pacientů mírnou až
vážnou poruchou
poruchou jater
solifenacin – u
pacientů s vážnou
poruchou funkce
ledvin, nebo mírnou
až vážnou poruchou
funkce jater
kolchicin, u pacientů
s renálním nebo
jaterním poškozením
darifenacin
vardenafil
fesoterodin
imidafenacin
oxybutynin
sildenafil k léčbě
erektilní dysfunkce
solifenacin
tadalafil
tolterodin
kolchicin
konivaptan
tolvaptan
alitretinoin (perorální
formulace)
cinakalcet
mozavaptan
Viz také bod Přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace itrakonazolu
Viz také bod Přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace itrakonazolu
Přípravky, jejichž plazmatické koncentrace může itrakonazol snižovat
Užívání itrakonazolu společně s nesteroidním antirevmatikem meloxikamem může snížit
plazmatickou koncentraci meloxikamu. Užívání meloxikamu je doporučeni s opatrností, pokud je
užíván společně s itrakonazolem, jejich účinky nebo nežádoucí účinky se mají monitorovat. Pokud je
meloxikam užíván společně s itrakonazolem, je doporučena, pokud je to nezbytné, úprava dávkování
meloxikamu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
8/19
Těhotenství
SPORANOX nesmí být užíván v těhotenství kromě život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos
pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3).
Ve studiích se zvířaty prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Informace o užívání přípravku SPORANOX během těhotenství jsou omezené. V rámci
postmarketingového sledování byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit zahrnujících
skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a
mnohočetných malformací. Kauzální vztah s přípravkem SPORANOX nebyl prokázán.
Epidemiologické údaje o použití přípravku SPORANOX během prvního trimestru gravidity - většinou
u krátkodobě léčené vulvovaginální kandidózy - nesvědčí o zvýšeném riziku malformací ve srovnání
s kontrolními subjekty, které nebyly podrobeny žádné známé teratogenní látce. U modelu u potkanů
bylo prokázáno, že itrakonazol prochází placentou.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku, které užívají perorální roztok SPORANOX mají používat antikoncepční
opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po
ukončení léčby přípravkem SPORANOX. U těchto žen mají být pravidelně monitorovány jaterní
funkce až do ukončení léčby.
Kojení
Velmi malé množství itrakonazolu je vylučováno do mateřského mléka. Očekávaný prospěch léčby
perorálním roztokem SPORANOX má být proto posouzen oproti možnému riziku kojení. V případě
pochybností nemá pacientka kojit.
Fertilita
Viz Neklinické informace týkajících se informací o fertilitě zvířat relevantní k itrakonazolu a
hydroxypropyl-β-cyklodextrinu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
S přípravkem nebyly provedeny studie účinku na řízení a obsluhování strojů. V některých případech
se mohou objevit nežádoucí účinky jako závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8
Nežádoucí účinky). Toto je třeba vzít v úvahu při řízení a obsluhování strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinické studie
Bezpečnost perorálního roztoku SPORANOX byla hodnocena u 889 pacientů, v šesti dvojitě
zaslepených a čtyřech otevřených klinických studiích. 624 pacientů z 889 léčených perorálním
roztokem SPORANOX ve dvojitě zaslepených klinických studiích. Všech 889 pacientů užívalo
minimálně jednu dávku perorálního roztoku SPORANOX k léčbě orofaryngeálních a ezofageálních
kandidóz a poskytlo bezpečnostní údaje. Nežádoucí účinky (ADR) hlášené u ≥1% pacientů
užívajících perorální roztok SPORANOX v těchto klinických studiích jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1:
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených perorálním
roztokem SPORANOX v 10 klinických studiích s incidencí ≥ 1 %
9/19
SPORANOX
perorální
roztok
%
(N=889)
Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Dysgeuzie
Závrať
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel
Gastrointestinální poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Abdominální bolest
Dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie
3,6
1,5
1,1
1,8
9,1
8,2
5,2
4,5
1,0
2,5
5,2
Nežádoucí účinky hlášené u <1% pacientů léčených perorálním roztokem SPORANOX v těchto
klinických studiích jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2:
Nežádoucí účinky hlášené u <1% pacientů
léčených perorálním roztokem SPORANOX v 10 klinických
studiích
Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Hypokalemie
Poruchy nervového systému
Hypestézie
Periferní neuropatie
Parestézie
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus
Srdeční potíže
Srdeční selhání
Gastrointestinální potíže
Zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
Jaterní selhání
Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus
10/19
Tabulka 2:
Nežádoucí účinky hlášené u <1% pacientů
léčených perorálním roztokem SPORANOX v 10 klinických
studiích
Kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Menstruační potíže
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Edém
Pediatrická populace
Bezpečnost perorálního roztoku SPORANOX byla hodnocena u 250 pacientů ve věku od 6 měsíců do
14 let, kteří se účastnili pěti otevřených klinických studií. Tito pacienti užívali minimálně jednu dávku
perorálního roztoku SPORANOX pro léčbu plísňových infekcí a poté poskytli údaje.
Na základě sběru údajů z těchto klinických studií byly často hlášené nežádoucí účinky (ADR) u
pediatrických pacientů: zvracení (36,0 %), pyrexie (30,8 %), průjem (28,4 %), záněty sliznice (23,2
%), vyrážka (22,8 %), abdominální bolest (17,2 %), nauzea (15,6 %), hypertenze (14,0 %) a kašel
(11,2 %). Všeobecně byly nežádoucí účinky u pediatrické populace podobné těm, jaké byly
pozorované u dospělých jedinců, ale incidence je u pediatrické populace vyšší.
Postmarketingové sledování
Nežádoucí účinky identifikované během postmarketingového sledování s přípravkem SPORANOX
(všechny lékové formy) jsou uvedeny v Tabulce 3, frekvence jsou stanoveny podle následující
konvence:
velmi časté ≥ 1/10;
časté ≥ 1/100 a < 1/10;
méně časté ≥ 1/1000 a < 1/100;
vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1000;
velmi vzácné < 1/10 000,
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
(Hlášení četnosti výskytu nežádoucích účinků je založeno na spontánních hlášeních a nepředstavuje
přesnější odhady incidence, které mohou být získány z klinických a epidemiologických studií.)
11/19
Tabulka 2: Postmarketingové hlášení nežádoucích účinků
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté
Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo
Sérová choroba, angioneurotický edém, anafylaktické
reakce, anafylaktoidní reakce hypersenzitivita*
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté
Hypokalemie
Není známo
Hypertriacylglycerolemie
Poruchy nervového systému
Časté
Bolest hlavy
Méně časté
Periferní neuropatie* závratě
Není známo
Parestézie, hypestézie, třes
Poruchy oka
Méně časté
Poruchy vidění včetně rozmazaného vidění a diplopie
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo
Tinitus, přechodná nebo trvalá ztráta sluchu*
Srdeční poruchy
Není známo
Městnavé srdeční selhání*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Dyspnoe
Není známo
Plicní edém
Gastrointestinální poruchy
Časté
Abdominální bolest, zvracení, nauzea, průjem,
dysgeuzie
Méně časté
Dyspepsie, zácpa
Není známo
Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté
Zvýšení hodnot jaterních enzymů
Méně časté
Hepatitida, hyperbilirubinemie
Není známo
Závažná hepatotoxicita (včetně některých fatálních
případů akutního selhání jater)*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté
Vyrážka
Méně časté
Svědění
Není známo
Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův
syndrom, akutní generalizovaná ekzematózní pustulóza,
erythema multiforme, exfoliativní dermatitida,
leukocytoklastická vaskulitida, kopřivka, alopecie,
fotosenzitivita
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo
Myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
12/19
Není známo
Polakisurie, inkontinence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo
Menstruační poruchy, erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté
Pyrexie
Méně časté
Otok
* viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky a známky
Všeobecně nežádoucí účinky hlášené s předávkováním byly shodné s těmi, které byly hlášeny při
užívání itrakonazolu (viz bod 4.8).
Léčba
V případě předávkování je nutné přistoupit k podpůrným opatřením. Itrakonazol nelze odstranit
hemodialýzou. Specifické antidotum není k dispozici.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC02
Mechanismus účinku
Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol narušuje v buňkách mikromycet syntézu ergosterolu.
Ergosterol představuje životně důležitou membránovou komponentu mykotických buněk. Narušení
jeho syntézy vede v konečném důsledku k antimykotickému účinku.
Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Vztah farmakokinetiky a farmakokinetiky itrakonazolu a triazolů je všeobecně špatně pochopený.
Farmakodynamické účinky
Mikrobiologie
Itrakonazol, triazolový derivát, vykazuje široké spektrum účinnosti.
Hraniční hodnoty itrakonazolu byly stanoveny pouze CLSI pro Candida spp. z povrchových
mykotických infekcí (CLSI M27-A2), hraniční hodnoty pro metodiku EUCAST nebyly stanoveny).
Metodou CLSI byly stanoveny tyto hraniční hodnoty: citlivé ≤ 0,125 µg/ml, citlivé, závislé na dávce
13/19
0,25 – 0,5 µg/ml a rezistentní ≥ 1 µg/ml. Interpretační hraniční hodnoty nebyly stanoveny CLSI pro
vláknité mikromycety.
Hraniční hodnoty EUCAST pro itrakonazol byly stanoveny pro Aspergillus flavus, A. fumigatus, A.
nidulans a A. terreus, a jsou následující: citlivé ≤ 1 mg/l , rezistentní > 2 mg/l. Metodou EUCAST
musí být ještě stanoveny hodnoty pro itrakonazol a Candida spp .
Studie in vitro prokazují, že itrakonazol inhibuje růst širokého spektra plísní patogenních pro člověka
obvykle v koncentracích ≤ 1 µg/ml. K nim patří:
Candida spp. (včetně Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, a Candida
dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,
Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., včetně H. capsulatum,
Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii a Trichosporon spp.
Itraconazol také prokazují in vitro účinek protit Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp.,
Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. a různé další
kvasinky a plísně.
Candida Krusei, Candida glabrata a Candida guillermondii jsou všeobecně nejméně susceptibilní
druhy Candida, včetně některých izolátů, které in vitro vykazují průkaznou rezistenci k itrakonazolu.
Hlavní druhy plísní, které nejsou inhibovány itrakonazolem, jsou Zygomycetes (např. Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Mucor spp. a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. a Scopulariopsis
spp.
Ukazuje se, že rezistence k azolům se vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických
mutací. Popsaný mechanismus zahrnuje nadměrnou expresi ERG11, který kóduje cílový enzym 14αdemethylázu, bodové mutace v ERG11 vedoucí ke snížené cílové afinitě a/nebo nadměrnou expresi
přenašeče vedoucí ke zvýšenému efluxu. Zkřížená rezistence mezi jednotlivými azoly byla
pozorována v rámci Candida spp., přestože rezistence k jednomu azolu neznamená nutně rezistenci
k ostatním azolům. Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní k itrakonazolu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické údaje
Vrcholových plazmatických koncentrací itrakonazolu je dosaženo za 2,5 hod po podání perorálního
roztoku. Itrakonazol je podroben rozsáhlé jaterní metabolizaci na četné metabolity. Farmakokinetika
itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje po opakovaném podání kumulaci v plazmě.
Rovnovážného stavu je obecně dosaženo přibližně za 15 dní s hodnotami cmax a AUC 4krát až 7krát
vyššími, než ty co byly pozorované po jednorázovém podání. Rovnovážného stavu s hodnotami cmax
2,0 µg/ml je dosaženo po perorálním podání 200 mg 1x denně. Výsledný biologický poločas
itrakonazolu je obecně po jednorázovém podání v rozmezí 16 až 28 hodin a zvyšuje se po
opakovaném podání na 34 až 42 hodin. V průběhu 7 až 14 dní po ukončení léčby klesají plazmatické
koncentrace v závislosti na dávce a délce léčby, až na nedetekovatelné koncentrace. Celková
průměrná plazmatická clearance následně po intravenózním podání je 278 ml/min. Celková průměrná
plazmatická clearance itrakonazolu klesá ve vysokých dávkách díky saturačnímu mechanismu
jaterního metabolismu.
Absorpce
Po podání perorálního roztoku je itrakonazol rychle absorbován. Vrcholových plazmatických
koncentrací itrakonazolu je dosaženo za 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku na lačno.
Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je v nasyceném stavu přibližně 55 % a
zvyšuje se o 30 % při užití nalačno.
14/19
Expozice itrakonazolu je vyšší u perorálního roztoku než u tobolek, jestliže jsou užívány stejné dávky
(viz bod 4.4).
Distribuce
Většina itrakonazolu přítomného v plazmě je vázána na plazmatické proteiny (99,8 %), hlavní
vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Itrakonazol vykazuje rovněž
značnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu přítomného v plazmě se vyskytuje ve volné
formě. Itrakonazol je distribuován do rozsáhlého kompartmentu (> 700 l), což svědčí o extenzivní
distribuci do tkání: koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech
byly nalezeny 2 - 3x vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace, vychytávání v keratinových
tkáních, zvláště v kůži, je až 4x vyšší než v plazmě. Koncentrace v mozkomíšní tekutině jsou daleko
nižší než v plazmě, ale byla dokázána účinnost proti infekcím přítomným v mozkomíšní tekutině
Metabolismus
Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Ze studií in vitro vyplývá, že
hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus itrakonazolu je CYP3A4.
Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s
itrakonazolem; plazmatické koncentrace těchto metabolitů jsou přibližně dvojnásobné než u
itrakonazolu.
Vylučování
Itrakonazol je vylučován především ve formě neúčinných metabolitů močí (35 %) a stolicí (54 %).
Renální vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxy – itrakonazolu představuje
méně než 1 % intravenózní dávky. Na základě perorální radioaktivně značené dávky, se pohybuje
exkrece nezměněného léčiva stolicí v rozmezí 3 % až 18 % dávky.
Redistribuce itrakonazolu z keratinových tkání se zdá být zanedbatelnou, eliminace z těchto tkání je
závislá na epidermální regeneraci. Na rozdíl od plazmy přetrvávají koncentrace v kůži 2 - 4 týdny po
ukončení 4týdenní léčby a v nehtovém keratinu - kde může být itrakonazol prokázán již 1 týden po
zahájení léčby - přetrvávají nejméně 6 měsíců po ukončení tříměsíční léčby.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Studie farmakokinetiky byly provedeny u 6 zdravých
jedinců a u 12 pacientů s cirhózou, kterým bylo podáno jednorázově 100 mg itrakonazlou ve formě
tobolek. Statisticky významné snížení cmax (o 47 %) a dvojnásobné zvýšení eliminačního poločasu
itrakonazolu (37 versus 16 hodin) bylo zaznamenáno u pacientů s cirhózou ve srovnání se zdravými
jedinci. Nicméně celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u pacientů s cirhózou a
zdravých subjektů. U pacientů s cirhózou nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém užívání
itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
Studie farmakokinetiky byly provedeny s jednou 200 mg dávkou intrakonazolu (čtyři 50mg tobolky),
která byla podávána třem skupinám pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n=7; hemodialýza: n=
07; kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n=5). U pacientů s uremií s průměrnou clearancí
kreatininu 13 m/min x 1,73 m2, byla mírně snížena expozice založená na AUC v porovnání
s parametry u normální populace. Tato studie neprokázala významný vliv hemodialýzy nebo
kontinuální peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, cmax, a AUC0-8h). Časové
profily plazmatických koncentrací prokázaly širokou interindividuální variabilitu u všech těchto tří
skupin.
15/19
Po jednorázovém intravenózním podání byl průměrný poločas itrakonazolu u pacientů se střední
(definováno v této studii jako CrCl 50-79 ml/min), mírnou (definováno v této studii jako CrCl 20-49
ml/min), a vážnnou poruchou funkce ledvin (definováno v této studii jako CrCl <20 ml/min), podobný
jako u zdravých jedinců (rozsah hodnot 42 -49 hodin versus 48 hodin u pacientů s poruchou funkce
ledvin a zdravých jedinců vzájemně). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla snížená u
pacientů s mírným a vážným poškozením funkce ledvin přibližně o 30 % a 40 %v porovnání s jedinci
s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné údaje při dlouhodobém užívání itrakonazolu.
Dialýza neměla efekt na poločas nebo clearanci itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz také
body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
U pediatrické populace jsou dostupné omezené údaje o farmakokinetice itrakonazolu. Studie
farmakokinetiky u dětí a dospívajících nebo intravenózním roztokem. Individuální dávky kapslí a
perorálního roztoku v rozmezí 1,5 až 12,5 mg/kg/den byly podávány jednou nebo dvakrát denně.
Intravenózně bylo podáváno buď 2,5 mg/kg v jedné dávce nebo 2,5 mg/kg v jedné dávce. U stejné
denní dávky přineslo podání 2x denně v porovnání s jedinou denní dávkou vrcholové a spodní
koncentrace srovnatelné s dospělými při jedné denní dávce. U AUC itrakonazolu nebyl pozorován
význam v závislosti na věku a celkové tělesné kondici, zatímco bylo zaznamenáno nevýrazné spojení
mezi věkem a distribučním objemem cmax a konečnou eliminací itrakonazolu.
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin
Perorální biologická dostupnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je dána rozpustností itrakonazolu
v perorálním roztoku je průměrně nižší než 0,5 % a je podobná jako u samostatného hydroxypropylbeta-cyklodextrinu. Tato nízká biologická dostupnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu není
změněna přítomností potravy a je podobná po jednorázovém a opakovaném podávání.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Itrakonazol
Itrakonazol byl testován standardním souborem preklinických studií.
Studie akutní toxicity itrakonazolu u myší, laboratorních potkanů, morčat a psů prokázaly široké
bezpečnostní rozmezí. Studie (sub)chronické toxicity po perorálním podání u laboratorních potkanů a
psů byly zaměřeny na některé cílové orgány nebo tkáně: kůru nadledvinek, játra a mononukleární
fagocytární systém a rovněž na poruchy lipidového metabolismu projevující se přítomností
xantomových buněk v různých orgánech.
Histologická vyšetření kůry nadledvinek prokázala u vysokých dávek reverzibilní otok s buněčnou
hypertrofií retikulární a fascikulární zóny, někdy doprovázené ztenčením glomerulární zóny. Při
vysokých dávkách byly nalezeny reverzibilní jaterní změny. Mírné změny byly pozorovány
v sinusoidních buňkách a byla pozorována vakuolizace hepatocytů, která svědčí o buněčné dysfunkci,
avšak bez zjevné hepatitidy nebo hepatické nekrózy. Histologické změny mononukleárního
fagocytárního systému jsou charakterizovány zejména makrofágy se zvýšeným bílkovinným
materiálem v různých parenchymatózních tkáních.
Po dlouhodobém podávání itrakonazolu juvenilním psům byla pozorována všeobecně nižší kostní
minerální denzita.
Ve třech toxikologických studiích s laboratorními potkany vyvolal itrakonazol kostní defekty.
Vyvolané defekty zahrnují sníženou aktivitu kostních plotének, ztenčení zona compactata dlouhých
kostí a zvýšení kostní fragility.
16/19
Karcinogenita a mutagenita
Itrakonazol není primární karcinogen u laboratorních potkanů nebo myší. U samců laboratorních
potkanů se však vyskytla vyšší incidence sarkomu měkkých tkání, která je přičítána zvýšení
nenádorových chronických zánětlivých reakcí pojivové tkáně jako důsledku zvýšených hladin
cholesterolu a cholesterolóze pojivové tkáně. Nebyly zjištěny známky mutagenního potenciálu
itrakonazolu.
Reprodukční toxicita
Na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity u laboratorních potkanů a
myší bylo nalezeno při vysokých dávkách itrakonazolu. U laboratorních potkanů spočívá teratogenita
v rozsáhlých skeletálních defektech; u myší spočívá ve výhřezu mozku a makroglosii.
Fertilita
V průběhu léčby itrakonazolem nebylo zjištěno primární ovlivnění fertility.
Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β -CD) - hydroxypropylbetadex
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů prokázaly
široké rozmezí bezpečnosti po perorálním i intravenózním podání HP-β-CD. Většina účinků byla ve
skutečnosti adaptivní (histologické změny v urinárním traktu, změkčení stolice vzhledem k osmotické
retenci vody v tlustém střevě, aktivace mononukleárního fagocytárního systému) a vykázala dobrou
reverzibilitu. Nepatrné jaterní změny byly prokázány při 30x vyšších dávkách HP-β-CD než
navrhovaných pro člověka.
Perorální podávání juvenilním bíglům při dávce HP-β-CD na 1200 mg/kg po dobu až 13 týdnů se
4týdenní rekonvalescencí bylo klinicky dobře tolerováno bez žádných účinků zaznamenaných ve
srovnání s kontrolními zvířaty v laboratoři nebo s histopatologickým vyšetřením.
Karcinogenita a mutagenita
Ve studii u myší nebyla prokázána žádná primární karcinogenita.
Při studiu karcinogenity u laboratorních potkanů byla prokázána zvýšená incidence neoplazmatického
bujení v tlustém střevě (5 000 mg/kg/den) a v exokrinních buňkách pankreatu (od 500 mg/kg/den).
Ve srovnání k tělesnému povrchu odpovídá expozice HP-β-CD člověku, při doporučeném klinickém
dávkování perorálního roztoku SPORANOX, přibližně 1,7násobku expozice nejnižší dávky ve studii
karcinogenity u laboratorních potkanů při dávce 500 mg/kg/den.
Mírně zvýšený výskyt adenokracinomu tlustého střeva spojený s hypertrofickými /hyperplastickými
zánětlivými změnami střevní sliznice způsobené zvýšenou osmolalitou HP-β-CD, je považován za
méně klinicky relevantní.
Vznik pankreatických tumorů je podmíněn mitogenní aktivitou cholecystokininu u laboratorních
potkanů. To nebylo prokázáno při studiu karcinogenity u myší ani ve 12měsíční studii u psů ani ve
dvouleté studii u samic opic makaků obecných. Mitogenní aktivita cholecystokininu nebyla prokázána
u člověka. Nicméně klinická relevance těchto zjištění není použitelná.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hydroxypropylbetadex, sorbitol 70% nekrystalizující, propylenglykol, kyselina chlorovodíková 35%,
třešňové aroma, karamel, dihydrát sodné soli sacharinu, roztok hydroxidu sodného 1mol/l a čištěná
voda.
6.2 Inkompatibility
17/19
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky v originálním balení,
1 měsíc po prvním otevření.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Hnědá skleněná lahvička o obsahu 150 ml s pojistným šroubovacím uzávěrem (polypropylen/LDPE),
plastovým krytem s odměrkou (2,5 ml, 5 ml, 10 ml), krabička.
Velikost balení: 150 ml
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
SPORANOX perorální roztok je opatřen bezpečnostním uzávěrem proti otevření lahvičky dětmi.
Lahvičku lze otevřít takto: zatlačit plastikový šroubovací klobouček směrem dolů a současně jím
otáčet proti směru hodinových ručiček.
Spolu s perorálním roztokem přípravku SPORANOX je dodávána dávkovací odměrka.
Použijte odměrku tak, jak je umístěna na lahvičce. Ujistěte se, že část odměrky s vyznačenou stupnicí
(ta, která přiléhá nejméně k lahvičce) je směrem vzhůru; to je část odměrky, kterou máte naplnit.
Pokud šipka po straně směřuje vzhůru, správná strana je nahoře.
Výdej přípravku vázán na lékařský předpis.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
26/1097/97-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
18/19
Datum první registrace: 19.11. 1997
Datum posledního prodloužení registrace: 28.1.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
22.4.2015
19/19