ke stažení

Pokrok v diagnostike liekovej alergie v poslednej dobe
Antonio Romanoa,b a Pascal Demolyc
Význam prehľadu
Tento prehľad sa zaoberá najnovšími publikáciami, ktoré sa
týkajú diagnostiky reakcií precitlivenosti na lieky. Tieto
reakcie môžeme deliť na bezprostredné alebo oneskorené
podľa časového intervalu, ktorý uplynie medzi posledným
podaním lieku a rozvojom symptómov. Bezprostredné
reakcie sa prejavia do jednej hodiny, oneskorené reakcie sa
objavia po viac ako jednej hodine.
Aktuálne výsledky
Klinické a imunologické štúdie naznačujú, že na väčšine
prípadov bezprostredných a oneskorených reakcií na lieky
sa podieľajú patogenné mechanizmy typu I (sprostredkované
IgE) a typu IV (sprostredkované bunkami). Podarilo sa
vyvinúť nové diagnostické nástroje ako sú test aktivácie
bazofilov a test aktivácie lymfocytov, ktoré sa v súčasnosti
overujú.
Súhrn
V diagnostike je základom pacientova anamnéza.
Alergologické vyšetrenie zahŕňa vyšetrenia in vivo a in vitro,
ktoré sa vyberajú na základe klinických príznakov. Bežne
dostupné sú zväčša „prick“ testy, epikutánne a intradermálne
testy. Stále najčastejšie používanou in vitro metódou pre
diagnostiku bezprostredných reakcií je stanovenie
špecifických IgE‑protilátok. Citlivosť alergologických vyšetrení
nie je 100%, a preto sú vo vybraných prípadoch nevyhnutné
provokačné testy. Rutinné používanie testu aktivácie
bazofilov a testu aktivácie lymfocytov by mohlo zvýšiť
senzitivitu diagnostického procesu a znížiť tak potrebu
liekových provokačných testov.
Kľúčové slová
epikutánne testy, in vitro testy, kožné testy, lieky,
precitlivenosť
Recent advances in the diagnosis of drug allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:299–303 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Allergy Unit of Integrated Complex Columbus, Catholic University of Sacred
Heart, Rome, Italy; b Oasi Institute for Research on Mental Retardation and
Brain Aging, Troina, Italy; c Department of Allergy and Respiratory Diseases,
University Hospital of Montpellier, Montpellier, France
a
Adresa pre korešpondenciu: Professor Antonino Romano, Unità di
Allergologia, Complesso Integrato Columbus, via G. Moscati, 31, I‑00168
Rome, Italy E‑mail: antoninoromano@h‑columbus.it
Skratky
AGEP
BAT
ELISA
ENDA
ICM
LAT
LTT
MDM
PPL
RAST
RIA
akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
test aktivácie bazofilov (basophil activation test)
enzymaticky viazaná imunosorpčná analýza (enzyme‑linked immunosorbent assay)
Európska sieť pre liekovú alergiu (European Network for Drug Allergy)
jódové kontrastné médiá (iodinated contrast media)
test aktivácie lymfocytov (lymphocyte activation test)
test transformácie lymfocytov (lymphocyte transformation test)
zmes menších antigénnych determinant (epitopov)
(minor determinant mixture)
peniciloyl‑polylyzín
radioalergosorpčný test (radioallergosorbent test)
radioimunoanalýza (radioimmunoassay)
Úvod
Revidovaná nomenklatúra pre alergické ochorenia rozdieľa
alergické reakcie na lieky na tie, ktoré sú sprostredkované
IgE a na reakcie, ktoré nie sú sprostredkované IgE [1].
Dôležité je však rozlišovať medzi bezprostrednými a one­
skorenými reakciami. Bezprostredné reakcie sa objavujú
v priebehu prvej hodiny po poslednom podaní lieku a kli­
nicky sa prejavujú urtikáriou, angioedémom, rinitídou,
bronchospazmom a anafylaktickým šokom. K oneskoreným
reakciám dochádza po viac ako jednej hodine od posledné­
ho podania lieku. Medzi oneskorené reakcie patria predo­
všetkým makulopapulárny exantém a oneskorene sa obja­
vujúca urtikária/angioedém. Lieky môžu navyše vyvolávať
fixné exantémy, exfoliatívne dermatitídy, akútnu generali­
zovanú exantematóznu pustulózu (AGEP), liekové reakcie
s eozinofíliou a so systémovými syndrómami (drug reaction
with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), Steven­
sov‑Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu
(TEN) [2]. Bezprostredné alergické reakcie sú obecne najne­
bezpečnejšie, a preto sa im venuje veľká pozornosť. Sú spro­
stredkované IgE, zatiaľ čo mechanizmy podieľajúce sa na
oneskorených reakciách sa zdajú byť heterogénneho charak­
teru [2].
Tento prehľad sa zaoberá najnovšími prácami na tému
diagnostiky reakcií precitlivenosti na lieky a často sa odvolá­
va na všeobecné odporúčania pre diagnostiku takýchto
reakcií, ktoré navrhla Európska sieť pre liekovú alergiu
(European Network for Drug Allergy, ENDA)/záujmová
skupina Európskej akadémie alergológie a klinickej imuno­
lógie (European Academy of Allergology and Clinical Im­
munology, EAACI) pre precitlivenosť na lieky.
Klinické vyšetrenie
Klinická anamnéza musí byť prevedená veľmi dôkladne
a musí obsahovať niekoľko údajov, ktoré je nutné zazname­
návať v jednotnom formáte. Organizácia ENDA vypracova­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:49–53
49
Pokrok v diagnostike liekovej alergie v poslednej dobe – Romano a Demoly
la špeciálny dotazník [3], ktorý je dostupný vo viacerých
jazykových mutáciách.
Pri výbere diagnostických vyšetrení je dôležité zvažovať,
či ide o bezprostrednú reakciou, alebo o oneskorenú reak­
ciu, ako to uvádza tabuľka 1.
Kožné testy
Kožné testy predstavujú pre lekára najľahší spôsob vyšetre­
nia na alergiu. Vďaka vyššej senzitivite sa kožné testy neda­
jú nahradiť in vitro testami. Nedávny článok od Blanca
a spol. [4] podáva prehľad výsledkov kožných testov u aler­
gie na beta‑laktamové antibiotiká a poskytuje dôkazy o ich
nenahraditeľnosti. Iné práce [5–7] posilnili dôležitý názor,
že u pacientov s nežiaducimi reakciami na beta‑laktamové
antibiotiká nemá klinická anamnéza predpovednú hodnotu
pre výsledok nasledujúceho kožného testu. Preto musí kož­
né testy ostať základným vyšetrením pred opätovným poda­
ním beta‑laktamových antibiotík. V zásadnom dokumente
ENDA [8] ako aj v texte o parametroch praxe v Amerike [9]
predstavujú kožné testy s peniciloyl‑polylyzínom (PPL)
a zmesou menších epitópov (minor determinant mixture,
MDM) metódu prvej voľby pre diagnostiku bezprostred­
ných reakcií precitlivenosti na beta‑laktamové antibiotiká.
Najnovšie práce navyše zdôraznili význam kožných testov
s PPL a MDM pre diagnostiku beta‑laktamovej alergie
[10,11]. Bousquet a spol. [10] zistili pozitivitu kožných testov
u 136 (16,5 %) z 824 pacientov s anamnézou precitlivenosti
na beta‑laktamové antibiotiká. Dvadsať (14,7 %) z nich bolo
pozitívnych len pri použití PPL alebo MDM. Matheu a spol.
[11] diagnostikovali precitlivenosť u 44 (9,5 %) z 463 pacien­
tov s pozitívnou anamnézou a 21 (47,7 %) senzibilizovaných
pacientov malo kožné testy pozitívne len na PPL alebo
MDM. V práci Wonga a spol. [6] 50 % zo 16 pacientov,
ktorí vykazovali pozitívne výsledky kožných testov s penici­
línovým reagens, malo pozitívnu reakciu len na PPL (sedem
pacientov) alebo MDM (jeden). Z tohto dôvodu hrozilo po
tom, ako firmy Allergopharma a Hollister‑Stier ukončili
v roku 2004 výrobu PPL a MDM, nebezpečenstvo, že uvrh­
nú lekárov o viac ako 25 rokov späť v diagnostike a liečbe
Tabuľka 1 Diagnostické vyšetrenia hypersenzitívnych reakcií na
lieky
Typ reakcie
Typ vyšetrenia
Vyšetrenie špecifických IgE
Bezprostredná In vitro
Test aktivácie bazofilov
prietokovou cytometriou
In vivo
Kožné testy
Liekové provokačné testy
Oneskorená
In vitro
Test transformácie nebo
aktivácie lymfocytov
In vivo
Intradermálny test
s oneskoreným odčítaním
Epikutánne testy
Liekové provokačné testy
50
pacientov s reakciami precitlivenosti na beta‑laktamové
antibiotiká. Penicilínové reagencie (PPL a MDM) sa našťas­
tie predávajú od roku 2003 v Španielsku (DAP, Madrid,
Španielsko) a to ako alergén pre „prick“ testy a intradermál­
ne testy. V nedávno realizovanej štúdii [12) sme pozorovali
dobrú zhodu medzi reagenciami od firmy Allergopharma
(Allergopen, Hamburg, Nemecko) a reagenciami od firmy
DAP. MDM spoločností Allergopen a DAP vo skutočnosti
vykázali zhodné výsledky u všetkých 195 vyšetrených pa­
cientov, z ktorých 22 malo pozitívnu reakciu na obidva dru­
hy reagencií. Výsledky kožných testov s PPL sa zhodovali
u 190 (97,4 %) z 195 jedincov. Naše výsledky tak potvrdili
výsledky predchádzajúcej štúdie Rodriguez‑Bada a spol.
[13], ktorí takisto porovnávali reagencie spoločností Aller­
gopharma a DAP u 22 jedincov s alergiou na penicilín
pomocou in vitro aj in vivo testov.
Pri hodnotení jedincov s bezprostrednými reakciami na
beta‑laktamové antibiotiká odporúčajú vyššie zmienené pro­
tokoly [8,9) použiť benzyl‑penicilínu, amoxicilínu, ampicilí­
nu a akéhokoľvek iného podozrivého beta‑laktamové anti­
biotikum spolu s PPL a MDM.
Pokiaľ sa týka cefalosporínov, prispeli nové štúdie k štan­
dardizácii kožných testov s beta‑laktamovými antibiotikami
a potvrdili, že takéto vyšetrenia sú užitočným nástrojom pri
vyšetrení pacientov s bezprostrednými reakciami na cefalo­
sporíny [14–16]. Naša štúdia [14], v ktorej sme kožný test
vykonávali pri koncentrácii 2 mg/ml vo fyziologickom roz­
toku u niekoľkých injekčne a neinjekčne podávaných cefa­
losporínov potvrdila, že ide o veľmi účinnú metódu pre
vyšetrenie jedincov, u ktorých došlo k bezprostrednej reak­
cii na cefalosporíny. Pomocou kožného testu a stanovenia
špecifických IgE v séru sme vyšetrili 76 dospelých s ana­
mnézou bezprostrednej reakcie na cefalosporíny. Niekoľko
jedincov s negatívnymi výsledkami testov podstúpilo provo­
kačné testy a opätovné vyšetrenie. Percento pozitívnych
odpovedí na kožné testy s príslušnými cefalosporínmi do­
siahlo 69,7 % a pokiaľ sa zoberú do úvahy aj výsledky opa­
kovaných vyšetrení, zvýšilo sa na 78,9 %. Následná štúdia
Antuneza a spol. [15] takúto senzitivitu kožných testov
s cefalosporínmi u 127 pacientov s bezprostrednou reakciou
ale nepotvrdila. Po alergologickom vyšetrení bola precitli­
venosť diagnostikovaná u 51 pacientov: 39 (30,7 %) malo
pozitívne kožné testy, dva (1,5%) mali negatívne kožné testy
a pozitívne špecifické IgE‑vyšetrenie. Deviati (7,1 %) mali
negatívne aj kožné aj IgE‑testy, ale reagovali pri provokač­
nom teste. K úspešnému stanoveniu senzitivity kožných tes­
tov na cefalosporíny preto potrebujeme ďalšie štúdie na
veľkých súboroch pacientov s bezprostrednými alergickými
reakciami na cefalosporíny.
Kožné testy s cefalosporínmi sú užitočné aj pri hľadaniu
bezpečných alternatív pre pacientov s alergiou na penicilín.
V štúdii, do ktorej bolo zaradených 128 pacientov s jedno­
značne dokázanou alergiou na penicilíny sprostredkovanou
IgE, predovšetkým na aminopenicilíny [17], všetkých 101 pa­
cientov s negatívnymi kožnými testami na cefuroxim, cefta­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:49–53
Pokrok v diagnostike liekovej alergie v poslednej dobe – Romano a Demoly
zidim, ceftriaxom a cefotaxim, ktorí podstúpili stupňovitý
provokačný test s cefuroxim axetilom a s ceftriaxonom,
dobre znášalo aj penicilíny. Táto štúdia tak podporila správ­
nosť odporúčania vykonať kožné testy s cefalosporínmi
predtým, než sa začne s ich podávaním u pacientov s aler­
giou na penicilíny. Podľa súčasných konsenzuálnych odpo­
rúčaní pre podávanie cefalosporínov jedincom s IgE­
‑sprostredkovanou precitlivenosťou na penicilíny v USA sa
však má vybrať cefalosporín s odlišným bočným reťazcom
a s ním je nutné urobiť postupný provokačný test na jednot­
ke intenzívnej starostlivosti bez profylaktických kožných
testy s príslušným cefalosporínom.
Dve štúdie, ktoré sme nedávno realizovali [19, 20••], po­
tvrdili, že kožné testy s natívnymi karbapenemovými anti­
biotikami sú tiež užitočné pri hľadaní bezpečných alternatív
u pacientov alergických na penicilín. V podstate sme zistili
0,9% podiel pozitívnych reakcií na kožné testy s imipe­
nemom/cilastatinom a meropenemom spomedzi 112 resp.
104 dospelých, u ktorých bola jasne preukázaná IgE­
‑sprostredkovaná precitlivenosť na penicilíny. V týchto
dvoch štúdiách [19, 20••] všetci jedinci s negatívnymi testa­
mi, ktorí súhlasili s vykonaním provokačných testov s imi­
penemom/cilastinom alebo meropenemom, ich aj tolero­
vali. Konkrétne 42 pacientov znášalo imipenem/cilastin,
35 meropenem a 68 obidva lieky.
Pacientov s ťažkou anafylaktickou reakciou alebo s rých­
lym priebehom reakcie po podaní beta‑laktamového anti­
biotika je nutné vyšetriť kožnými testami veľmi opatrne.
Podľa jednej štúdie [21] malo skutočne 147 pacientov pozi­
tívne kožné testy a 13 (8,8 %) z nich malo systémové reakcie.
Týchto 13 reagujúcich jedincov sa porovnalo s nereagujúci­
mi pacientmi (135 pacientov, ktorí mali pozitívne kožné tes­
ty bez systémovej reakcie). Výskyt anafylaktickej reakcie
(69 %) a časového intervalu (medzi podaním lieku a klinic­
kou reakciou) do jednej hodiny (91 %) sa významne častejšie
zistili u reagujúcich pacientov v porovnaní s pacientmi, ktorí
nereagovali (35 % oproti 43 %).
V bežnej praxi ostávajú kožné testy nástrojom na vyšetre­
nie pacientov s bezprostrednou reakciou počas celkovej
anestézie ako aj nástrojom na znižovanie rizika rozvoja
takýchto reakcií vyhľadávaním pacientov senzibilizovaných
na anestetiká alebo iné zmesi látok podávané počas anesté­
zie. Umožňuje sa tak využiť bezpečnejšie alternatívy liekov.
Za týmto účelom boli aj vydané odporúčania Société
Francaise d’Anesthésie et de Réanimation, ktoré podporila
ENDA [22].
Čo sa týka iných látok, ako sú beta‑laktamové antibiotiká
a svalové relaxanciá, naznačujú literárne údaje, že kožné
testy s okamžitým a oneskoreným odčítaním reakcie a s po­
užitím jódových kontrastných médiách (iodinated contrast
media, ICM) sú indikované u pacientov s ťažkými bezpro­
strednými reakciami precitlivenosti, resp. u pacientov s one­
skorenými kožnými reakciami po podaní ICM [23,24].
Kanny a spol. [25] diagnostikovali bunkami sprostredko­
vanú reakciu precitlivenosti u 12 pacientov s oneskorenou
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:49–53
reakciou na ICM, prevažne makulopapulárny exantém, na
základe pozitívnej odpovede v kožnom teste s oneskoreným
odčítavaním alebo v epikutánnom teste, ale aj pri vyšetrení
in vitro. V štúdii Kvedariena a spol. [26], ktorí postupne
vyšetrili 44 pacientov s anamnézou precitlivenosti na ICM
pomocou kožných testov, sa zistilo, že 10 pacientov (23 %)
malo pozitívnu reakciu. Jeden pacient mal pozitívny kožný
„prick“ test, sedem malo okamžite odčitateľnú reakciu po
intradermálnom teste a dvaja mali oneskorene odčitateľnú
reakciu po intradermálnom teste. Kožné testy boli častejšie
pozitívne u pacientov s bezprostrednou reakciou (deväť
z 32) ako u pacientov s oneskorenou reakciou (jeden z 11).
Senzitivita, špecificita a prediktívna hodnota kožných testov
na ICM však doteraz neboli plne ustanovené a sú predme­
tom multicentrickej štúdie, ktorú iniciovala EDNA.
Podľa prehľadu reakcií precitlivenosti na antikoagulačné
lieky, ktorý urobili Bircher a spol. [27•], sa kožné testy s oka­
mžitým a oneskoreným odčítaním spolu s provokačnými
testami považujú za najspoľahlivejšie diagnostické nástroje
pre vyšetrenie pacientov s urtikáriou/anafylaxiou vyvola­
nou heparínom alebo hirudínmi alebo s oneskoreným vzni­
kom škvŕn navodeným heparínom. Kožné testy však nie sú
nápomocné pri anafylaktických reakciách spôsobených
dextranom alebo hydroxymetylškrobom. Kontraindikované
sú taktiež v prípade, že sa predpokladá možnosť nekrózy po
heparíne alebo kumarínoch.
Biologické testy
Stále najpoužívanejšími in vitro metódami na vyšetrenie
­bezprostredných reakcií je stanovovanie špecifických IgE
v sére [radioalergosorpčným testom (radioallergosorbent
test, RAST) a enzymaticky viazanou imunosorpčnou analý­
zou (enzyme‑linked immunosorbent assay, ELISA)]. Tieto
testy sú dostupné len pre niektoré lieky ako sú beta‑laktamo­
vé antibiotiká, svalové relaxanciá a inzulín. Štúdie porovná­
vajúce kožné testy a vyšetrenia špecifických IgE ukazujú, že
tieto dve metódy nie sú úplne rovnocenné. Napriek tomu,
že tieto in vitro testy sa javia ako menej citlivé v porovnaní
s kožnými testami, odporúčame ich prinajmenej v prípa­
doch najťažších reakcií. Môžeme sa tak vyhnúť provokač­
ným testom, pretože existujú pacienti s bezprostrednými
reakciami, ktorí majú kožné testy negatívne a vyšetrenie
špecifických IgE je pozitívne. Fontaine a spol. [28] v spolu­
práci s Blancovým týmom použili systém CAP‑FEIA
(Phadia, Uppsala, Švédsko) a v ich laboratóriu urobený test
RAST k vyšetreniu troch presne definovaných skupín po 15
pacientov (celkovo 45 pacientov). Prvá skupina mala ana­
mnézu bezprostrednej reakcie na beta‑laktamové antibioti­
ká (penicilíny alebo cefalosporíny), negatívne kožné testy
a pozitívne provokačné testy. Druhá skupina mala pozitívnu
anamnézu a pozitívne výsledky kožných testov a tretiu sku­
pinu tvorili jedinci znášajúci lieky. Špecificita CAP‑FEIA sa
pohybovala od 83,3 % do 100 % a senzitivita od 0 % do 25 %
v závislosti od charakteru prvotných klinických prejavov.
Špecificita testu RAST sa pohybovala od 66,7 % do 83,3 %
51
Pokrok v diagnostike liekovej alergie v poslednej dobe – Romano a Demoly
a senzitivita od 42,9 % do 75 %. V podskupine pacientov,
ktorí prekonali anafylaktický šok a mali negatívne kožné
testy, dosiahla senzitivita a špecificita testu RAST 75 %.
Tieto výsledky potvrdili, že hoci je špecificita stanovenia
beta‑laktamovo špecifických IgE dobrá, senzitivita je nízka.
V našej už skôr spomenutej štúdii [14] sme vykonali
sepharosovú radioimunoanalýzu (radioimmunoassay, RIA)
s cefaklorom a so zodpovednými cefalosporínmi u 70 z 76
pacientov, ktorí mali bezprostredné reakcie, prevažne ana­
fylaktický šok. Pokiaľ zoberieme do úvahy pozitivitu aspoň
v jednom z dvoch sepharosových testov RIA, špecifické IgE
sa dokázali u 47 (67,1 %) zo 70 pacientov. Päť z nich malo
kožné testy negatívne a provokačný test sa nerobil.
Manfredi a spol. [29] vykonali sepharosový test RIA
u 55 pacientov s bezprostrednými reakciami na chinolóny.
Špecifické IgE sa podarilo preukázať v sére 54,6 % pacientov.
U pacientov s bezprostrednými reakciami je možné uro­
biť pomocou prietokovej cytometrie aj test aktivácie bazofi­
lov (basophil activation test, BAT), pri ktorom sa zisťujú
špecifické povrchové znaky pomocou monoklonálnych
protilátok. V súčasnosti sa k BAT najčastejšie používajú
antigény CD63 a CD203c.
Existujú dôkazy, že BAT môže prispieť k diagnostike ana­
fylaktickej rekcie na niekoľko typov liekov, najmä svalové
relaxanciá, beta‑laktamové antibiotiká a nesteroidné proti­
zápalové lieky [30,31]. V štúdii Eba a spol. [30] bolo vyšetre­
ných 14 pacientov, ktorí prekonali perioperačnú anafylaxiu
a boli pozitívny na rokuronium, ale aj osem jedincov, ktorí
znášali rokuronium a mali negatívne kožné testy. Senzitivita
BAT bola 91,7 % a špecificita 100 %. V tejto štúdii umožnila
BAT hodnotiť aj ďalšie potenciálne skrížene reagujúce sva­
lové relaxanciá a tak vybrať bezpečnú alternatívu.
Čo sa týka beta‑laktamových antibiotík, boli publikované
dve štúdie [32,33], do ktorých bolo zaradených 58 a 70 pa­
cientov s bezprostrednou reakciou na tieto antibiotiká.
Senzitivita BAT bola okolo 50 % a špecificita nad 90 %. Na
rozdiel od štúdie Sanza a spol. [32] boli v štúdii Torresa
a spol. [33] vyšetrení nielen pacienti s pozitívnou anamné­
zou a s pozitívnym kožným testom alebo CAP‑FEIA, ale aj
pacienti s negatívnym výsledkom pri obidvoch vyšetre­
niach, ale s pozitívnou reakciou pri provokačnom teste.
Zaují­mavosťou je, že jeden zo siedmych pacientov zo skupi­
ny s negatívnym kožným testom a s negatívnymi špecifický­
mi IgE mal pozitívny výsledok BAT. BAT bol navyše v sku­
pine cefalosporínov pozitívny v 77,7 % prípadov.
Overenie spoľahlivosti tohto vyšetrenia a definitívne sta­
novenie senzitivity testu si vyžiada ďalšie zložité štúdie
s veľkými vzorkami pacientov.
Bunkovú odpoveď, ktorá predstavuje liekmi navodenú
aktivitu T‑lymfocytov, je možné vyšetrovať in vitro pomo­
cou testu transformácie lymfocytov (lymphocyte transfor­
mation test, LTT). LTT je senzitívne aj špecifické vyšetrenie.
Často môže byť pozitívne v prípade makulopapulárnych
exantémov, bulóznych porúch, AGEP a DRESS, ktoré
navodili lieky ako sú aminopenicilíny a antikonvulzíva
52
[34,35,36•]. V štúdii Schmida a spol. [37] bol LTT pozitívny
na príslušné chinolóny (ciprofloxacín, norfloxacín alebo
moxifloxacín) u všetkých šiestich pacientov, ktorí prekonali
exantém alebo AGEP. Epikutánne testy boli pozitívne len
u troch z týchto pacientov.
Podľa Merckovho týmu [38,39] je možné zvýšiť senzi­
tivitu LTT na 92 % stanovovaním IL‑5 v supernatantoch
z kultúr odobratých piaty deň. LTT je ale často negatívne
u pacientov s TEN, fixným liekovým exantémom a s vasku­
litídou [35].
V už skôr zmienenej štúdii Kannyho a spol. [25] boli pa­
cienti s oneskorenými reakciami precitlivenosti na ICM
vyšetrovaný nielen pomocou LTT (traja zo štyroch boli
pozitívny), ale aj novou in vitro metódou, testom aktivácie
lymfocytov (lymphocyte activation test, LAT). LAT meraný
analýzou bunkového cyklu pomocou obsahu DNA bol
pozitívny na príslušné ICM u jedného pacienta. LAT mera­
ný zvýšenou expresiou aktivačného znaku CD69 bol pozi­
tívny na vyvolávajúce ICM u ďalšieho z pacientov a nega­
tívny u tretieho z pacientov. Tieto výsledky bude treba
overiť na väčšej vzorke jedincov.
Liekové provokačné testy
Liekové provokačné testy ostávajú zlatým štandardom na
zisťovanie lieku vyvolávajúceho reakciu v prípade, že aler­
gologické vyšetrenia sú negatívne, nedostupné alebo ich
spoľahlivosť zatiaľ nebola neoverená. Vykonať je ich možné
len za najprísnejších podmienok dohľadu, a preto sú obmed­
zené na špecializované centrá, ktoré sú vybavené jednotka­
mi intenzívnej starostlivosti [40]. Najnovšie štúdie, v ktorých
sa robili liekové provokačné testy [6,41], potvrdili údaje
Messaada a spol. [42], že pomocou nich je možné nielen dia­
gnostikovať precitlivenosť na lieky, ale ju aj vylúčiť u viac
ako 80 % reakcií u pacientov s negatívnymi výsledkami kož­
ných testov alebo in vitro testov.
Záver
Diagnostika precitlivenosti na lieky je často postavená na
klinickej anamnéze, výsledkoch kožných testov a na nie­
koľkých validovaných in vitro testoch, ako sú vyšetrenia
sérových špecifických IgE. Tieto sú navyše dostupné len pre
niektoré lieky. Senzitivita uvedených testov nie je 100%,
a preto sú vo vybraných prípadoch nevyhnuté provokačné
testy. Boli však vyvinuté a v štádiu overovania sú nové dia­
gnostické nástroje ako sú BAT a LAT. Ich rutinné použitie
by mohlo zvýšiť senzitivitu diagnostického procesu a znížiť
tak potrebu prevádzania liekových provokačných testov.
Odkazy a odporučená literatúra
Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado­
vého článku sú označené nasledovne:
• = významné,
• • = mimoriadne významné.
1. Johansson S, Hourihane J, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for
allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task
force. Allergy 2001;56:813–824.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:49–53
Pokrok v diagnostike liekovej alergie v poslednej dobe – Romano a Demoly
2. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med
2003;139:683–693.
3. Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity question‑
naire. Allergy 1999;54:999–1003.
4. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Continued need of appropriate
­betalactam‑derived skin test reagents for the management of allergy to
­betalactams. Clin Exp Allergy 2007;37:166–173.
5. Macy E. Penicillin skin testing in pregnant women with a history of penicillin
allergy and group B streptococcus colonization. Ann Allergy Asthma Immu‑
nol 2006;97:164–168.
6. Wong BB, Keith PK, Waserman S. Clinical history as a predictor of penicil‑
lin skin test outcome. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:169–174.
7. Jost BC, Wedner HJ, Bloomberg GR. Elective penicillin skin testing in a pe‑
diatric outpatient setting. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:807–812.
8. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate reactions
to beta‑lactam antibiotics. Allergy 2003; 58:961–972.
9. Joint Task Force on Practice Parameters, the American Academy of Aller‑
gy, Asthma and Immunology, the American Academy of Allergy, Asthma
and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunolo‑
gy. Executive summary of disease management of drug hypersensitivity:
a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:665–700.
10. Bousquet PJ, Co‑Minh HB, Arnoux B, et al. Importance of mixture of minor
determinants and benzylpenicilloyl poly‑L‑lysine skin testing in the diagno‑
sis of b‑lactam allergy [letter]. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1314–1316.
11. Matheu V, Pérez‑Rodriguez E, Sánchez‑Machin I, et al. Major and minor
determinants are high‑performance skin tests in b‑lactam allergy diagnosis
[letter]. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1167–1168.
12. Romano A, Viola M, Bousquet JP, et al. A comparison of the performance
of two penicillin reagent kits in the diagnosis of b‑lactam hypersensitivity.
Allergy 2007;62:53–58.
13. Rodríguez‑Bada JL, Montañez MI, Torres MJ, et al. Skin testing for imme‑
diate hypersensitivity to betalactams: comparison between two commercial
kits. Allergy 2006;61:947–951.
14. Romano A, Guéant‑Rodriguez RM, Viola M, et al. Diagnosing immediate
reactions to cephalosporins. Clin Exp Allergy 2005;35:1234–1242.
15. Antunez C, Blanca‑Lopez N, Torres MJ, et al. Immediate allergic reactions
to cephalosporins: Evaluation of cross‑reactivity with a panel of penicillins
and cephalosporins. J Allergy Clin Immunol 2006;117:404–410.
16. Guéant JL, Guéant‑Rodriguez RM, Viola M, et al. IgE‑mediated hypersen‑
sitivity to cephalosporins. Curr Pharm Des 2006;12:3335–3345.
17. Romano A, Guéant‑Rodriguez RM, Viola M, et al. Cross‑reactivity and tol‑
erability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to
penicillins. Ann Intern Med 2004;141:16–22.
18. Gruchalla RS, Pirmohamed M. Antibiotic allergy. N Engl J Med 2006;354:
601–609.
19. Romano A, Viola M, Guéant‑Rodriguez RM, et al. Imipenem in patients
with immediate hypersensitivity to penicillins [letter]. N Engl J Med 2006;
354:2835–2837.
20. Romano A, Viola M, Guéant‑Rodriguez RM, et al. Brief communication:
tolerability of meropenem in patients with IgE‑mediated hypersensitivity to
penicillins. Ann Intern Med 2007;146:266–269.
• • Tento článok preukazuje, že na rozdiel od predchádzajúcej štúdie imipe­
nem/cilastatin a meropenem nereagujú skrížene s penicilínmi takmer
u všet­kých pacientov s alergiou na penicilín.
21. Co Minh HB, Bousquet PJ, Fontaine C, et al. Systemic reactions during
skin tests with b‑lactams: a risk factor analysis [letter]. J Allergy Clin Immu‑
nol 2006;117:466–468.
22. Mertes PM, Laxenaire MC, Lienhart A, et al. Reducing the risk of anaphy‑
laxis during anaesthesia: guidelines for clinical practice. J Invest Allergol
Clin Immunol 2005;15:91–101.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:49–53
23. Brockow K, Christiansen C, Kanny G, et al. Management of hypersensitiv‑
ity reactions to iodinated contrast media. Allergy 2005;60:150–158.
24. Guéant‑Rodríguez RM, Romano A, Barbaud A, et al. Hypersensitivity re‑
actions to iodinated contrast media. Curr Pharm Des 2006;12:3359–3372.
25. Kanny G, Pichler W, Morisset M, et al. T cell‑mediated reactions to iodin‑
ated contrast media: Evaluation by skin and lymphocyte activation tests.
J Allergy Clin Immunol 2005;115:179–185.
26. Kvedariene V, Martins P, Ruanet L, Demoly P. Diagnosis of iodinated con‑
trast media hypersensitivity: results of a 6‑year period. Clin Exp Allergy
2006;36:1072–1077.
27. Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA. Hypersensitivity reactions to
anticoagulant drugs: diagnosis and management options. Allergy 2006;61:
1432–1440.
• Ide o prehľadný článok, ktorý zdôrazňuje veľký počet reakcií precitlivenos‑
ti na antikoagulancia a upresňuje, ktoré diagnostické nástroje sú najužitoč­
nejšie.
28. Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ, et al. Relevance of the determination
of serum‑specific IgE antibodies in the diagnosis of b‑lactam allergy. Aller‑
gy 2007;62:47–52.
29. Manfredi M, Severino M, Testi S, et al. Detection of specific IgE to quino‑
lones. J Allergy Clin Immunol 2004;113:155–160.
30. Ebo DG, Bridts CH, Hagendorens MM, et al. Flow‑assisted diagnostic
management of anaphylaxis from rocuronium bromide. Allergy 2006;61:
935–939.
31. Ebo DG, Sainte‑Laudy J, Bridts CH, et al. Flow‑assisted allergy diagnosis:
current applications and future perspectives. Allergy 2006;61:1028–1039.
32. Sanz ML, Gamboa PM, Antépara I, et al. Flow cytometric basophil activa‑
tion test by detection of CD63 expression in patients with immediate‑type
reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy 2002;32:277–286.
33. Torres MJ, Padial A, Mayorga C, et al. The diagnostic interpretation of ba‑
sophil activation test in immediate allergic reactions to betalactams. Clin
Exp Allergy 2004;34:1768–1775.
34. Luque I, Leyva L, Torres MJ, et al. In vitro T‑cell responses to b‑lactam
drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions. Allergy 2001;56:
611–618.
35. Pichler WJ, Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of
drug hypersensitivity. Allergy 2004;59:809–820.
36. WuY, Sanderson JP, Farrell J, et al. Activation of T cells by carbamazepine
and carbamazepine metabolites. J Allergy Clin Immunol 2006;118:233–241.
• Článok preukazuje užitočnosť lymfocytárneho transformačného testu pre
vyšetrovanie reakcií precitlivenosti na karbamazepín a hodnotenie skríže­
nej reaktivity medzi týmto liekom a jeho metabolitmi.
37. Schmid DA, Depta JP, Pichler WJ. T cell‑mediated hypersensitivity to qui‑
nolones. Clin Exp Allergy 2006;36:59–69.
38. Sachs B, Erdmann S, Malte Baron J, et al. Determination of interleukin‑5
secretion from drug‑specific activated ex vivo peripheral blood mononu­
clear cells as a test system for the in vitro detection of drug sensitization.
Clin Exp Allergy 2002;32:736–744.
39. Merck HF. Diagnosis of drug hypersensitivity: lymphocyte transformation
test and cytokines. Toxicology 2005;209:217–220.
40. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the diag‑
nosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy
2003;58:854–863.
41. Wöhrl S, Vigl K, Stingl G. Patients with drug reactions: it is worth testing?
Allergy 2006;61:828–934.
42. Messaad D, Sahla H, Benahmed S, et al. Drug provocation tests in patients
with a history suggesting an immediate drug hypersensitivity reaction. Ann
Intern Med 2004;140:1001–1006.
53
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy
Soledad Lopeza, Natalia Blanca‑Lopezb, Jose Antonio Cornejo‑Garciaa, Gabriela Cantob, Maria Jose Torresc, Cristobalina Mayorgaa a Miguel Blancac
Význam přehledu
Mezi opožděné/pozdní, tedy ne časné reakce na beta‑laktamy patří několik klinických jednotek, od makulopapulózního exantému až po těžké reakce, jako je
Stevensův‑Johnsonův syndrom. Vyskytnout se mohou
rovněž toxická epidermální nekrolýza nebo orgánově
specifické reakce.
Aktuální výsledky
Naše znalosti o úloze imunitního systému v opožděných/
Zkratky
CLA
Ig
IL
LTT
O/PRBL
SJS‑TEN
CTAK
DR
kožní lymfocytární antigen (cutaneous lymphocyte antigen)
imunoglobulin
interleukin
test transformace lymfocytů (lymphocyte transformation test)
opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy
Stevensův‑Johnsonův syndrom/toxická epidermální
nekrolýza
kožní chemokin přitahující T‑lymfocyty (cutaneous T cell attracting chemokine)
HLA‑antigen II. třídy
pozdních reakcích na beta‑laktamy se zlepšily. Beta‑laktamy
fungují jako hapteny, které jsou po svém navázání na sérové
či buněčné bílkoviny rozpoznávány v kontextu molekul
hlavního histokompatibilního komplexu různými
subpopulacemi T‑lymfocytů. Studie používající linie a klony
T‑lymfocytů prokázaly, že vzniká různorodá odpověď
s tvorbou různých cytokinových profilů. Beta‑laktamy rovněž
působí na dendritické buňky a vyvolávají v nich změny
umožňující jim reagovat s naivními lymfocyty, které se mění
v paměťové T‑lymfocyty. Tkáňové aktivované CD4+ a CD8+
lymfocyty exprimují perforin a další cytotoxické mediátory, jež
vyvolávají poškození tkání. Studie zabývající se klinickým
průběhem těchto jednotek ukazují, že při migraci buněk
dochází k jejich recirkulaci spojené s „homingem“ (tj. nasměrováním do určitých tkání) do kůže a návratem zpět do cirkulace. Tyto buňky se tak nepodílejí pouze na poškození kůže, ale pravděpodobně i na procesu obnovy.
Souhrn
V posledních několika letech byly lépe definovány různé
subpopulace T‑buněk, účastnící se opožděných/pozdních
reakcí na beta‑laktamy; díky tomu se zlepšily i naše znalosti
o imunitních mechanismech podílejících se na těchto
reakcích. Experimentální studie a sledování imunitní
odpovědi podporují představu o účasti různých subpopulací
buněk v těchto reakcích.
Klíčová slova
beta‑laktamy, imunitní odpověď, opožděné/pozdní reakce
test in vitro, test in vivo
Nonimmediate reactions to betalactams Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:310–316 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
a Research Laboratory, Carlos Haya Hospital‑Fundación IMABIS, Málaga,
Spain; b Allergy Service, 12 Octubre Hospital, Madrid, Spain; c Allergy Service,
Carlos Haya Hospital, Málaga, Spain
Adresa pro korespondenci: Miguel Blanca, Allergy Service, Carlos Haya
Hospital, Plaza Hospital Civil s/n, 29009 Málaga, Spain E‑mail: [email protected]
54
Úvod
Beta‑laktamy, jež jsou nejčastěji předepisovanými antibioti­
ky na světě, mohou in vivo i in vitro spontánně konjugovat
s bílkovinami séra nebo buněčné membrány. Tyto komple­
xy pak mohou být rozpoznávány imunitním systémem [1]
a mohou vést k imunopatologické odpovědi nebo toleranci.
Imunologický charakter těchto reakcí podporuje jejich vý­
skyt po reexpozici léku, pozitivní výsledky intradermálních
a epikutánních („patch“) testů a také možnost in vitro stimu­
lace mononukleárních buněk z periferní krve nebo z kož­
ních lézí postižených jedinců penicilinem v případě reakcí
vzniklých na toto antibiotikum [2,3].
Několik skupin navrhovalo rozdělit alergické reakce na
beta‑laktamy na časné a opožděné/pozdní (tj. ne časné),
čímž se snažili přizpůsobit klasifikaci navržené před mno­
ha lety Levinem, který tyto reakce rozdělil na časné, urych­
lené a oddálené [4]. Mezi urychlené reakce patří syndrom
podobný sérové nemoci a urtikarie či angioedém s pozd­
ním nástupem. V mnoha případech se exantematózní či
urtikariální reakce vyskytnou během 24 hodin od nasazení
léku, zejména v případech, kdy k reakci dojde krátce po
předchozí reakci. Urychlené i oddálené reakce tedy
můžeme zařadit do stejné kategorie opožděných/pozdních
reakcí.
Kromě znalostí o charakteru a typu klinické manifestace
je pro správnou klasifikaci těchto reakcí tedy nutné znát
i dobu, která uběhla od nasazení léku až po nástup příznaků.
Tyto detaily jsou zásadní pro stanovení vstupní diagnózy,
která nám napoví, jaký alergologický test je třeba užít, aby­
chom dospěli ke konečné diagnóze.
Orgánově specifické reakce, vyjma těch, které jsou sou­
částí orgánového postižení při systémové anafylaxi, lze rov­
něž považovat za pozdní reakce zprostředkované specific­
kými T‑lymfocyty [5]. Z této skupiny je nejlépe známá akut­
ní hepatitida vyvolaná amoxicilinem a dále akutní pankrea­
titida nebo postižení ledvin, i když ty se vyskytují poměrně
méně často. Vyskytují se rovněž případy, kdy postižení urči­
tého orgánu provází kožní projevy, například makulopapu­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
lózní exantém. V tomto článku se budeme zabývat opoždě­
nými/pozdními reakcemi na beta‑laktamy (O/PRBL) spo­
jenými s postižením kůže. Zaměříme se hlavně na lehké
O/PRBL, neboť jejich náležitá klasifikace bude – stejně jako
zjištění vyvolávajícího léku – následně potřebná pro případ­
nou antibiotickou léčbu.
Klasifikace
Do skupiny O/PRBL patří celá řada klinických jednotek
od makulopapulózních exantémů (nejčastější) po urtikarii
a další méně běžné, ale o to závažnější jednotky, jakými jsou
lékový exantém spojený s eozinofilií a se systémovými pří­
znaky, dále akutní exantematózní pustulóza nebo Steven­
sův‑Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza
(SJS‑TEN) [5]. Fixovaná léková erupce (fixed drug eruption,
FDE) je zvláštní klinickou jednotkou, která může někdy
postihovat velmi rozsáhlé oblasti kůži a představovat závaž­
né onemocnění [6]. Léky vyvolaná kontaktní dermatitida je
prakticky nemocí z povolání, jež postihuje exponované oso­
by, mimo jiné pracující ve farmaceutickém průmyslu, zdra­
votnický personál nebo zvěrolékaře [7–9]. Hlášeny byly
reakce podobné sérové nemoci, vznikající nejčastěji na ce­
faclor [10], ovšem podobné reakce se objevily také po podá­
ní amoxicilinu nebo jiných beta‑laktamů [4]. Syndrom
podobný sérové nemoci, vyvolaný cefaclorem, je velmi zají­
mavý, protože mu nutně nemusí předcházet expozice léku
[11]. Popsány byly i další klinické jednotky, např. paviánský
syndrom, klinická jednotka projevující se erytematózní
reakcí v oblasti hýždí, vnitřních stehen a v podpaždí [12].
Popsány byly i vezikulární erupce v oblasti konečníku, obje­
vující se po léčbě ampicilinem‑sulbactamem, která byla
imunopatologicky klasifikována jako forma bulózního pem­
figoidu, konkrétně dermatóza s lineárními depozity imuno­
globulinu A (IgA) [13]. Z těchto klinických jednotek se nej­
častěji vyskytují exantematózní reakce, jež představují 25 %
všech případů s kožními projevy, následované urtikarií.
Ostatní reakce se naproti tomu vyskytují mnohem méně,
včetně časných reakcí zprostředkovaných IgE, jako je ana­
fylaxe [14].
Vyjma reakcí po profesní expozici beta‑laktamům je
amoxicilin bezpochyby nejčastějším lékem účastnícím se
O/PRBL [15,16]. Po něm následují cefalosporiny, i když
O/PRBL se uvádí prakticky u všech beta‑laktamů včetně
kyseliny klavulanové [17–26]. Skutečná prevalence těchto
reakcí není známá. Několik studií upozorňovalo na význam
exantematózních reakcí, vznikajících v souvislosti s amino­
peniciliny [15,27]. Vzhledem k velkým rozdílům ve spotře­
bě antibiotik v různých zemích však jistě musí existovat roz­
díly i v prevalenci a incidenci těchto reakcí. Podle jedné
evropské studie byla spotřeba beta‑laktamů ve Francii tři­
krát až šestkrát vyšší než v Nizozemsku. Spotřeba amoxicili­
nu byla velmi vysoká ve Francii, Portugalsku, ve Španělsku
a v Belgii, cefalosporinů v Řecku [28]. Je jasné, že rozdíly
existují u časných reakcí; u oddálených reakcí stále nejsou
dostatečné informace k dispozici.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
Klinické úvahy
Reakci na lék signalizuje výskyt jakýchkoli kožních projevů
v průběhu farmakoterapie. Obecně lze tyto projevy pozoro­
vat během několika dnů až týdnů po expozici léku, a v mno­
ha případech k reakci dojde až po následující expozici, často
až za dlouho po předchozí léčbě. Kožní reakce se mohou
rovněž objevit v průběhu různých virových infekcí, zvláště
infekční mononukleózy [29,30]. Po ústupu infekce pak může
pacient, v případě negativního výsledku provokačního tes­
tu, lék opět bezpečně užívat. Někdy může být makulopapu­
lózní exantém intenzivní a může jej provázet otok podkoží
přetrvávajícím několik týdnů i přes přerušení léčby [31]. Až
u 20 % pacientů s makulopapulózním exantémem se vyskyt­
ne postižení jater spojené se vzestupem koncentrací jater­
ních enzymů [32].
Vychází‑li studie z retrospektivně získaných informací,
může být někdy obtížné určit, zda se jednalo o reakci exan­
tematózní nebo urtikariální, a to i v případech, kdy byl pří­
tomen angioedém, protože jistá edematózní složka může
být součástí i některých těžkých exantematózních reakcí.
Jinou reakcí vyvolanou beta‑laktamy, projevující se ohra­
ničenou erytematózní lézí, která se může změnit v bulu
a zanechat po sobě pigmentová rezidua, přetrvávající po
dlouhou dobu, je fixovaná léková erupce [6,33].
Zúčastněné imunopatologické mechanismy
Přestože se účast určitých imunitních mechanismů zdá být
nepochybná, nejsou všechny reakce reprodukovatelné, pro­
tože ke vzniku exantému nebo urtikarie mohou přispívat
další faktory, jako jsou viry nebo jiná etiologická agens [32].
Totéž platí i pro ostatní klinické jednotky.
Výsledky imunologických studií
Haptenový peptidový fragment rozpoznávaný T‑lymfocyty
vzniká po pohlcení a zpracování komplexů hapten–nosič
antigen‑prezentující buňkou a jejich prezentaci T‑lymfocy­
tům v přítomnosti molekul hlavního histokompatibilního
komplexu (major histocompatibility complex, MHC) [34].
Hap­ten se případně může vázat přímo na imunogenní pep­
tid prezentovaný samotnou molekulou MHC nebo pozmě­
nit molekulu MHC přímo bez nutnosti zpracování [34,35].
Lymfocyty z periferní krve alergických pacientů reagují
in vitro na beta‑laktamy konjugované s volným lidským
sérovým albuminem proliferací [34]. Funkční analýzou klo­
nů T‑lymfocytů, pocházejících z periferní krve nebo z postiže­
ných tkání, byly prokázány různé typy T‑buněčných reakcí,
jež vedly k různým formám lékové přecitlivělosti [36].
Hertl a spol. [35] zjistili, že klony T‑lymfocytů, pocházejí­
cí z periferní krve alergických pacientů s makulopapulóz­
ním exantémem, jsou CD3+ CD8+ a vytvářejí Th1‑cytokiny
jako interleukin (IL) 2 nebo interferon (IFN) g [35]. Podle
jejich zjištění byly kožní T‑lymfocyty identifikovány hlavně
jako CD8+ a při expanzi in vitro vykazovaly cytolytickou
aktivitu proti epidermálním keratinocytům a autologním
B‑lymfocytům, což naznačuje, že kůže byla cílovým orgá­
55
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
nem CD8+ buněk [36]. Brugnolo a spol. [37] však u pacien­
tů s O/PRBL zjistili vysoké intracelulární koncentrace typic­
kých Th2‑cytokinů, jakými jsou IL‑4, IL‑5 nebo IL‑13.
Podle jiných badatelů vykazovala většina specifických
T‑lymfocytů izolovaných z periferní krve CD4+ fenotyp.
Klony antigen specifických T‑lymfocytů izolovaných z krve
byly CD4+ nebo CD8+ a po antigenní stimulaci secerno­
valy různorodé spektrum cytokinů [2,38]. Studie tedy pro­
kázaly, že aktivovány mohou být jak CD4+, tak i CD8+
T‑lymfocyty a mohou vykazovat velmi různorodou funkční
aktivitu.
Nejnovější studie se zabývaly úlohou odpovědí systému
přirozené imunity. Naše skupina prokázala, že dendritické
buňky sehrávají roli při vyvolávání pozdních T‑buněčných
odpovědí. Dendritické buňky pacientů s O/PRBL na amo­
xicilin byly schopny prezentovat tento lék autologním
T‑lymfocytům a vyvolávat specifickou imunitní odpověď.
Při vyšetření transformace lymfocytů (lymphocyte transfor­
mation test, LTT) u stejných pacientů s použitím jejich den­
dritických buněk byla proliferační odpověď lymfocytů vyšší
než u klasického LTT, kde se jako antigen‑prezentující buň­
ky používají B‑lymfocyty a monocyty. Zvýšená proliferační
odpověď byla zjištěna pouze u pacientů, a nikoli u zdravých
exponovaných kontrol, u nichž lymfocyty nereagovaly pro­
liferací na žádný z použitých beta‑laktamů [39]. Amoxicilin
navíc hraje zásadní roli při spuštění procesu zrání dendritic­
kých buněk alergických pacientů, nikoli však u kontrol.
Důvod, proč má amoxicilin tento účinek pouze u alergic­
kých jedinců, stále není znám. Mezi zatím navržená vysvět­
lení patří nějaká vnitřní schopnost dendritických buněk
nebo faktory přítomné v séru pacientů [40]. Jinou možností
je, že nezralé dendritické buňky vysílají pod vlivem amoxi­
cilinu signály ohrožení a ty mohou poté indukovat uvolnění
zánětlivých mediátorů, vedoucí k aktivaci dendritických
buněk [41]. Uvedené možnosti je však třeba dále prozkou­
mat. Uvažujeme proto o zdokonalení metodiky pro použití
in vitro v rámci diagnostiky pozdních reakcí na léky.
Pokud jde o FDE, efektorovými buňkami jsou rovněž
T‑lymfocyty a cytotoxické CD8+ T‑lymfocyty mohou pře­
trvávat v kožních lézích mezi bazálními keratinocyty delší
dobu po ústupu příznaků. Charakteristické fenotypy T‑lym­
focytů exprimují ab‑receptor, CD3CD8, CD45RA a CD11b,
ale nikoli CD27 a CD56. Tyto buňky se po aktivaci mění
z CD45RA+ na CD45RO+ [6]. Na rozdíl od IgE‑zpro­
středkovaných odpovědí na inhalační proteinové alergeny,
které se mohou často kombinovat s pozdními reakcemi spo­
jenými s účastí T‑lymfocytů, se nic podobného u přecitlivě­
losti na beta‑laktamy nikdy neuvádělo, i když silné časné
a pozdní reakce na stejný lék a na stejném místě jsou popi­
sovány u profesních reakcí na ceftriaxon spojených s perio­
kulární dermatitidou [42]. Existuje tedy možnost, že jsou‑li
na kůži aplikovány různé hapteny, jeden z nich může vyvo­
lat časnou reakci a jiný pozdní.
Genetických studií zkoumajících náchylnost ke vzniku
pozdní přecitlivělosti na beta‑laktamy bylo provedeno pou­
56
ze několik. V jedné z nich [43] byla u osob s pozdními reak­
cemi na aminopeniciliny prokázána vyšší prevalence HLA2
a DRw52 spojená s nižší prevalencí DR4.
Další imunitní mechanismy
Za mechanismus tvořící podklad syndromu podobného
sérové nemoci se považuje tvorba cirkulujících imunokom­
plexů, jež obsahují protilátky IgG nebo IgM a jejich místní
ukládání je usnadněno uvolněním vazoaktivních aminů.
Toto je však ještě třeba prokázat i u lidí [44].
Puchýřnaté léze mohou vznikat i při lineární IgA derma­
tóze. V těchto případech byly zjištěny autoprotilátky proti
120kDa rozpustné doméně antigenu 180 bulózního pemfigu
(LAD‑1). Možným mechanismem je konjugace léku s těmi­
to bílkovinami spojená s tvorbou neoantigenů [13].
Sledování imunitní odpovědi
Logickou metodou pro hodnocení charakteru O/PRBL je
sledování průběhu reakce pomocí odběru vzorků periferní
krve a postižené tkáně a pozorování probíhajících imunit­
ních dějů od vzniku reakce až po její ústup. V případě pří­
tomnosti puchýřů nebo bul (např. u SJS‑TEN) nám může
další cenné informace poskytnout vyšetření tekutiny pu­
chýřků. Například CD8+ T‑lymfocyty bývají nalézány
hlavně v tekutině puchýřků [45••,46], kdežto CD4+ T‑lym­
focyty v kůži nebo v periferní krvi [47]. Naše skupina pro­
vedla několik studií, v nichž jsme sledovali klinický průběh
různých onemocnění, jejichž podkladem jsou opožděné/
pozdní reakce. I když v těchto studiích nebyly vždy použity
beta‑laktamy, je přesto možné provést odpovídající extra­
polaci výsledků. Obecně platilo, že CD4+ a CD8+ T‑lym­
focyty, získané z kůže a z periferní krve pacientů s kožními
re­akcemi, zvýšeně exprimovaly kožní „homingový“ recep­
tor – kož­ní lymfocytární antigen (cutaneous lymphocyte
antigen, CLA) [47]. Zpočátku se myslelo, že tuto molekulu
exprimují lymfocyty, které se účastní reakcí. Ovšem po
důkladné analýze těchto buněk, pocházejících od pacientů
s O/PRBL, se zjistilo, že je možné rozlišit dva fenotypy:
CLA+CD45RO+ a CLA‑CD45RO+. Z nich pouze prvně
jmenovaný fenotyp vykazoval schopnost specificky prolife­
rovat v přítomnosti beta‑laktamů vyvolávajících reakci [48].
Další studie prokázaly, že paměťové CLA+ buňky mohou
být CD4+ nebo CD8+ a v některých případech je lze zjistit
ještě za mnoho dnů po vymizení příznaků onemocnění. To
ukazuje, že do kůže přecházejí další subpopulace lymfocy­
tů, které mají jiné než efektorové funkce, např. regulační,
nebo přispívají k obnově postižené tkáně. Uvedené skuteč­
nosti je mož­né zjistit určením fenotypu buněk v průběhu
různých fází reakce.
Diagnostické testy in vivo
Standardně se pro hodnocení časných reakcí používají
náležitě provedené kožní testy s penicilinem [49], ale
u O/PRBL – třebaže jsou k dispozici obecná doporučení
[4] – jsou výsledky studií rozdílné. Může tomu tak být proto,
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
že z klinického hlediska srovnatelné alergické reakce nemu­
sí být ve skutečnosti imunologicky zprostředkované, nebo
tím, že v současnosti dostupné testy nejsou dostatečně senzi­
tivní, případně tím, že v době vyšetření (např. během pro­
vokačního testu s lékem) nejsou v příslušném klinickém
nastavení přítomny kofaktory, jež se vyskytovaly v době
reakce.
V diagnostice O/PRBL se užívají intradermální a epiku­
tánní testy. Obecný postup při provádění testů uveřejnila
Evropská síť pro lékovou alergii (European Network for
Drug Allergy, ENDA) [14]. Publikovány byly skupiny pří­
padů nebo jednotlivé případy, při nichž byly prováděny
intradermální nebo epikutánní testy s řadou léků – od peni­
cilinů a cefalosporinů až po méně běžné léky jako je kyseli­
na klavulanová [22]. Intradermální a epikutánní testy sice
mají různou senzitivitu [50], ovšem tyto rozdíly jsou malé
a v případech, kdy k reakci došlo po systémovém podávání
léku, nebyla senzitivita nikdy vyšší než 50–60 %. Stejně jako
u řady jiných léků má pro provedení testu velký význam
určení prahu dráždivosti [50].
Jakkoli je specificita kožních testů obecně velmi vysoká
a jsou‑li pro testování používány doporučené koncentrace
léků, nevyskytují se žádné falešně pozitivní případy, zůstává
jejich senzitivita předmětem diskuse. Ve většině studií, za­
bývajících se touto problematikou, nejsou dobře definovány
pozitivní kontroly, případně jejich počet není pro hodnoce­
ní senzitivity dostatečný. V mnoha případech, kdy byly
výsledky intradermálních nebo epikutánních testů pozitiv­
ní, nebyly ve skutečnosti prováděny provokace, zatímco ve
zbývajících případech, kdy testy byly negativní a provokace
byly provedeny, vyšla dobrá tolerance léku. Podle našich
zkušeností byla ve studiích, v nichž byli testováni pacienti
s pozitivním provokačním testem na různé beta‑laktamy,
senzitivita nižší, než se dříve odhadovalo [51]. Z těchto
důvodů právě teď probíhá řada studií s cílem ověřit hodno­
ty senzitivity testů u pacientů s O/PRBL.
Podle některých zpráv mají epikutánní testy v případech,
kdy beta‑laktamy vyvolají kontaktní ekzém, vyšší senzitivitu
než intradermální testy [52]. Na rozdíl od reakcí na amino­
peniciliny, které patří k nejčastěji systémově podávaným
lékům, může u kontaktního ekzému vyvolat reakci při pro­
fesionální expozici kterýkoli beta‑laktam. Podle jedné studie
byly celkem u 7 857 nemocných s kontaktní dermatitidou,
vyvolanou různými sloučeninami, epikutánní testy na beta­
‑laktamy pozitivní u více než 50 % případů pozitivity. Za
zbytek pozitivních reakcí pak byla zodpovědná řada dalších
látek. Beta‑laktamy zde byly zastoupeny pestrou směsicí
sloučenin od aminopenicilinů až po cefalosporiny čtvrté
generace [9].
V řadě studií se ukázalo, že při pozitivitě intradermálních
testů na amoxicilin bývá často pozitivní i testování na ampi­
cilin, nebo v některých případech na benzylpenicilin [53].
Existují však i případy, kdy je testování pozitivní pouze na
benzylpenicilin. U pozdních reakcí na cefalosporiny se zkří­
žená reaktivita se strukturně blízkými beta‑laktamy vyskytu­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
je velmi zřídka. V případech, kdy jsou epikutánní testy pozi­
tivní na několik cefalosporinů zároveň, se zdá, že ke zkřížené
reaktivitě přispívá jejich postranní řetězec. Testovaní jedinci
jsou např. pozitivní na cefuroxim, cefotaxim, cefozidin, cef­
tazidin a ceftriaxon [8]. Výsledky všech těchto studií rovněž
ukazují na zvláštní význam postranního řetězce ve složité
struktuře rozpoznávané receptorem T‑lymfocytů.
Koncentrace penicilinů použité při intradermálních nebo
epikutánních testech se v různých studiích liší, jakkoli již
byla konkrétní doporučení uveřejněna [4,54,55]. Pokud
jde o intradermální testování, použité koncentrace se po­
hybovaly mezi 1 až 375 mg/ml, u epikutánních testů pak
u petrolátu sodného mezi 1 % až 20 % [53,56]. V naší studii
jsme vyzkoušeli koncentrace 20, 2 a 0,2 mg/ml v soli pro
intradermální testování a 50, 25 a 5 % u epikutánních testů.
Prokázali jsme, že pro intradermální testování je optimální
koncentrace 20 mg/ml, i když ve většině případů odpověď
vyvolávaly i jiné koncentrace. U epikutánních testů byla
optimální hmotnostní koncentrace u petrolátu sodného
5 %, která byla vhodnější než použití roztoku ředěného
v soli [56].
Diagnostické testy in vitro
Pro studium přecitlivělosti na beta‑laktamy se po řadu let
užíval s různými výsledky test transformace lymfocytů
(LTT). V poslední době získal tento test znovu na oblibě
nejen jako metoda vhodná k pochopení mechanismů přecit­
livělosti, ale také jako diagnostický nástroj doplňující kožní
testy [7,57]. Obecně platí, že lymfocyty proliferují po reakci
s bílkovinami konjugovanými s beta‑laktamovými hapteny,
ale bylo by třeba získat ještě další informace, které by nám
pomohly lépe určit proliferující subpopulace lymfocytů.
Nicméně platí, že LTT byl pozitivní v 87 % případů s časný­
mi reakcemi a v 84 % případů s opožděnými/pozdními
reakcemi [7].
Podle našich zkušeností zareagovaly mononukleární
buňky z periferní krve 64 % pacientů in vitro proliferací ale­
spoň na jeden z testovaných penicilinů. Senzitivita testu
u jedinců s O/PRBL dosáhla 57 %, byla tedy vyšší než sen­
zitivita testů in vivo (37 %) [58]. Odpovědi byly dosti různo­
rodé – někteří pacienti se selektivní odpovědí in vivo na
amoxicilin odpovídali in vitro jak na amoxicilin, tak i na
benzylpenicilin, případně pouze na benzylpenicilin, přesto­
že lékem, jenž reakci vyvolal, byl amoxicilin. Stejně jako
u IgE‑zprostředkovaných reakcí na beta‑laktamy je možné,
že v případě O/PRBL bude existovat nějaká osoba s pozi­
tivní anamnézou, která bude mít negativní kožní test, ale
pozitivní LTT. Možné je to proto, že lymfocyty mohou roz­
poznávat lék a proliferovat, i když patří k jiným subpopula­
cím, např. k regulačním T‑lymfocytům.
Studie toxicity prokázaly schopnost metabolitů cefacloru
zabíjet lymfocyty jedinců, u nichž se vyskytly reakce podob­
né sérové nemoci vyvolané tímto lékem. V těchto studiích
se používá model in vitro, ve kterém je biotransformace léku
v játrech nahrazena jeho zpracováním mikrosomálním sys­
57
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
témem pokusného zvířete. U pacientů s reakcemi podobný­
mi sérové nemoci bylo zabíjení lymfocytů výrazně vyšší
v porovnání s bazálními hodnotami týchž pacientů a pa­
cientů s časnou přecitlivělostí na lék nebo kontrol po expo­
zici. Nebyl popsán ani jeden případ zkřížené reaktivity
s cefalexinem [11].
Jak již bylo uvedeno, jedinci exponovaní beta‑laktamům
si na ně mohou vytvářet imunitní odpovědi [59]. V této sou­
vislosti se zmiňuje výskyt IgG‑protilátek nebo protilátek
jiných izotypů, anebo lymfocytů, jež proliferují a reagují na
volné nebo konjugované beta‑laktamy [58–61]. Kvantitativní
stanovení IgG‑protilátek proti beta‑laktamům tedy nemá
v těchto případech žádný význam a tyto skutečnosti je třeba
brát v potaz i tehdy, pokud využíváme testy založené na
T‑lymfocytárních reakcích.
Histopatologie
T‑lymfocyty se účastní všech kožních reakcí. Ovšem tak,
jako se tyto reakce liší ve svých projevech, tíži, vývoji
a odpovědi na léčbu, liší se i jejich histopatologické obrazy.
Ty ovlivňuje způsob, jakým dendritické buňky reagují
s lékem, dále signál, který v lymfatické uzlině poskytnou
naivním lymfocytům a přivodí jejich zrání [39], mechanis­
mem, jakým tyto buňky migrují do kůže při řízeném
„homingu“ a místem, kde buňky díky interakci adhezivních
molekul (integrinů nebo chemokinových receptorů) s jejich
ligandem dosáhnou tkáně [45••,46]. K dalším měřitelným
interakcím dochází po vstupu do tkáně. Rozdíly mezi těmito
procesy by pravděpodobně pomohly objasnit podrobnější
imunochemické a molekulárně‑biologické studie. To by
zároveň umožnilo i přesnější identifikaci různých nozologic­
kých jednotek.
Charakteristickým histopatologickým nálezem je mono­
nukleární infiltrát tvořený především T‑lymfocyty, které
jsou aktivovány – exprimují DR‑antigeny, aktivační marker
CD69 a kožní „homingový“ receptor CLA, a to CD4+
i CD8+ subpopulace, přičemž obecně platí, že CD4+ buňky
převažují na CD8+. Pokud jde o kožní lokalizaci, v perivas­
kulární dermis nacházíme především CD4+ buňky, zatímco
v dermoepidermální junkci CD4+ i CD8+ buňky [32].
U exantematózních reakcí bývá nalézán zejména perivasku­
lární mononukleární infiltrát se zvýšenými počty eozinofilů
v papilární dermis. Až 20 % buněk exprimuje perforin
a granzym B, zvýšená je exprese IL‑12 [62]. Podobné nálezy
jsou popisovány u bulózních exantematózních reakcí, kde
bývá vysoké procento perforin‑pozitivních CD8+ T‑lymfo­
cytů, zvláště v epidermis. Tyto CD8+ T‑lymfocyty zabíjejí
keratinocyty jak mechanismy omezenými na MHC I. třídy,
tak i na MHC II. třídy [32].
Charakteristický histologický obraz SJS‑TEN představu­
je nález mnoha mrtvých keratinocytů se sporou T‑lymfo­
cytární infiltrací, patrně v důsledku ztráty povrchových vrs­
tev kůže [63]. U pacientů s bulózní reakcí na léky, jako je
SJS‑TEN, byla zjištěna exprese CTAK na keratinocytech,
provázená expresí CCR10 na periferních lymfocytech, jež
58
se po ústupu onemocnění vrací k bazálním hodnotám [64].
U akutní generalizované exantematózní pustulózy exprimu­
jí keratinocyty zvýšeně IL‑8, tedy chemokin, který přivolá­
vá neutrofily do epidermis.
Hybridizací in situ byly v kožních B‑lymfocytech a T‑lym­
focytech prokázány genové produkty viru Epsteina‑Barrové
[65]. Stejným způsobem byla prokázána i přítomnost (mimo
jiné) cytomegaloviru a lidského herpesviru 6 [66].
Lékové provokační testy
Kritéria pro identifikaci O/PRBL na základě příčinných
souvislostí často vycházejí z obecných pravidel, s jejichž
pomocí lze stanovit pravděpodobnou diagnózu. Mezi tato
kritéria patří biologická věrohodnost, časové souvislosti
nebo dříve hlášené účinky. Nicméně diagnóza stanovená
pomocí algoritmů založených na těchto kritériích bývá čas­
to falešně pozitivní [4]. Podle našich zkušeností pacienti čas­
to tyto léky – zvlášť v případě exantematózních reakcí – tole­
rují. V mnoha dalších případech bývá klinická anamnéza
nejasná, případně neúplná [67], a tak bývá řada pacientů
nesprávně označena za alergické, ačkoli jimi ve skutečnosti
nejsou. Těmto pacientům jsou pak podávány léky, které
jsou toxičtější, případně jsou vystaveni riziku infekce či
kolonizace rezistentními mikroorganismy, jako např. při po­
užití vankomycinu u pacientů nesprávně označených za
alergické na beta‑laktamy. V každodenní alergologické pra­
xi proto mnoho pacientů podstupuje provokační test
s beta‑laktamy [68,69], často po negativních testech in vivo
a in vitro.
Intradermální ani epikutánní testy nemají u O/PRBL
(podobně, jako je tomu u stejných reakcí na jiné léky) dosta­
tečnou senzitivitu, takže je nutné významné části pacientů
lék podat, aby bylo možné stanovit diagnózu, nebo (a to je
možná častější) potvrdit toleranci. Ve studii, kterou naše
skupina provedla v roce 1995 [53], mělo 65 % pacientů
s přecitlivělostí na beta‑laktamy pozitivní kožní testy, nic­
méně ve zbývajících případech bylo pro potvrzení zkřížené
reaktivity nutné kontrolované podání léku. Skupina s poziti­
vitou byla definována na základě předchozích známých
pozitivních případů. Protože jsme se chtěli vyhnout tomuto
ovlivnění výběru, provedli jsme v roce 2004 studii [51],
v níž bylo hodnoceno 146 pacientů, u nichž došlo k rozvoji
reakcí odpovídajících opožděným/pozdním reakcím. Pouze
ve 22 případech (15 %) bylo možné vyvolat příznaky odpo­
vídající pozdní reakci, ať již exantematózní, či urtikariální.
Překvapující bylo zjištění, že kožní testy byly pozitivní jen
u 9 % z této dobře charakterizované skupiny. Z uvedených
údajů vyplývá, že bude třeba přehodnotit postavení intra­
dermálních testů v diagnostice opožděných/pozdních reak­
cí na beta‑laktamy.
Kontrolovaného podání léku dosáhneme, v souladu s do­
poručeními [4], při intradermálním testování. Pokud jsou
testy pozitivní, vyšetřování zastavíme, ale pokud jsou nega­
tivní, přikročíme k perorálnímu podávání léku. Pacientovi
podáváme ve stoupajících dávkách 5–50 mg a 100 mg léku
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
během jednoho dopoledne v minimálně hodinových inter­
valech. Po dosažení akumulované dávky 155 mg pacienta
pozorujeme po dobu osmi hodin. Pokud se u něj během dal­
ších dvou dnů neobjeví žádné příznaky, podáváme mu kaž­
dých 12 hodin dávku 300 mg a po dalším 48hodinovém
pozorování přikročíme k podání dávky 500 mg stejným
způsobem.
Závěr
Přibývá důkazů o úloze T‑lymfocytů při vyvolávání různých
imunitních reakcí řazených do skupiny O/PRBL. Kromě
T‑lymfocytů se jich účastní i dendritické buňky, jež řídí celý
složitý systém, který se neobejde bez účasti adhezivních
molekul, jako jsou integriny, chemokinové receptory a další
molekuly, jejichž interakce s odpovídajícími ligandy umož­
ňují buňkám dosáhnout postižené tkáně. Poté, co proběh­
nou další interakce, dojde k různým imunopatologickým
změnám, z nichž se posléze složí obrazy různých klinických
jednotek. Pokud získáme v budoucnu podrobnější znalosti
o mechanismech pohybu buněk a signálů na straně jedné
a reakci tkání na ně na straně druhé, umožní nám to lépe
definovat a klasifikovat výše zmíněné klinické jednotky.
Lepší poznání těchto mechanismů, ale také vypracování
přesnějších testů diagnostiky O/PRBL, nám umožní pokrok
v molekulární biologii a genetice, stejně jako vývoj nových,
náročnějších testů.
Poděkování
Děkujeme Ianu Johnstonovi za pomoc při přípravě závěrečné verze
tohoto rukopisu v angličtině. Podporu pro tento výzkum poskytly špa­
nělské Ministerstvo zdravotnictví (FIS PIO31165 a FIS PIO52290)
a Junta de Andalucia (CTS570 a 14/03).
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. Warbrick EV, Thomas AL, Stejkal V, Coleman J. An analysis of betalactam
derived antigens on spleen cells and serum proteins by ELISA and West‑
ern blotting. Allergy 1995;50:910–917.
2. Padovan E, Mauri‑Hellweg D, Pichler WJ, Weltzien HU. T cell recognition of
penicillin G: structural features determining antigenic specificity. Eur J Im‑
munol 1996;26:42–48.
3. Hertl M, Merck HF. Lymphocyte activation in cutaneous drug reactions.
J Invest Dermatol 1995;132:95S–98S.
4. Romano A, Blanca M, Torres MJ, et al. Diagnosis of nonimmediate reac‑
tions to beta lactams antibiotics. Allergy 2004;59:1153–1160.
5. Roujeau JC, Kelly JP. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl
J Med 1994;331:1272–1285.
6. Shiohara T, Mizukawa Y, Teraki Y. Pathophysiology of fixed drug eruption:
the role of skin testing. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:317–323.
7. Cederbrant K, Marcusson‑Stahl M, Hultman P. Characterisation and pri‑
mary recall: in vitro lymphocyte responses to bacampicillin in allergic sub‑
jects. Clin Exp Allergy 2000;30:1450–1459.
8. Foti C, Bonamonte D, Trentin R, et al. Occupational contact allergy to ceph‑
alosporins. Contact Dermatitis 1997;36:104–109.
9. Gielen K, Goosens A. Occupational allergic contact dermatitis from drug
healthy healthcare workers. Contact Dermatitis 2001;45:273–279.
10. Murray DL, Singer DA, Singer AB, Veldman JP. Cefaclor: a cluster of ad‑
verse reactions. N Engl J Med 1980;303:1003.
11. Kearns GL, Wheeler JG, Childress SH, Letzig LG. Serum sickness‑like re‑
actions to cefaclor: role of hepatic metabolism and individual susceptibility.
J Pediatrics 1994;125:805–811.
12. Wakelin S, Sidhu S, Orton DI, et al. Amoxycillin induced flexural exanthe‑
ma. Clinical Exp Dermatol 1999;24:71–73.
13. Shimanovich I, Rose C, Sitaru C, et al. Localized linear IgA disease in‑
duced by ampicillin/sulbactam. J Am Acad Dermatol 2004;51:95–98.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
14. Nadarajah K, Green GR, Naglak M. Clinical outcomes of penicillin skin
testing. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:541–555.
15. Blanca M. Allergic reactions to penicillins: a changing world? Allergy
1995;50:777–782.
16. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug‑induced cutaneous reactions: a re‑
port from Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 con‑
secutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986;256:3358–3363.
17. Aihara M, Ikezawa Z. Evaluation of the skin test reactions in patients with
delayed type rash induced by penicillins and cephalosporins. J Dermatol
1987;14:440–448.
18. Antico A, Marcotulli C. Occupational contact allergy to ceftiofur. Allergy
2003;58:957–958.
19. Braun WP. Cephalotin allergy of the delayed type. Contact Dermatitis
1975;1:190–191.
20. Kamphof WG, Rustermeyer T, Bruynzel DP. Sensitisation to clavuanic acid
in augmentin. Contact Dermatitis 2002;47:47.
21. Chiba Y, Takahashi S, Yamakawa Y, et al. Contact urticaria syndrome caused
by patch testing with cefotiam hydrochloride. Contact Dermatitis1999;41:234.
22. Kannagara DW, Smith B, Cohen K. Exfoliative dermatitis during cefoxitin
therapy. Arch Intern Med 1982;142:1031–1032.
23. Gebhardt M, Lustig A, Bocker T, Wollina U. Acute generalized exanthema‑
tous pustulosis (AGEP): manifestation of drug allergy to propicillin. Contact
Dermatitis 1995;33:204–205.
24. Straube MD, Freitag M, Altmeyer P, Szliska C. Occupational airborne con‑
tact dermatitis from cefazolin. Contact Dermatitis 2000;42:44–45.
25. Valsecchi R, Serra M, Pansera B, et al. Patch testing in adverse drug reac‑
tions to penicillin and cephalosporin. Contact Dermatitis 1981;7:158.
26. Milligan A, Douglas WS. Contact dermatitis to cephalexin. Contact Derma‑
titis 1986;15:91.
27. Bierman CW, Pierson WE, Zeitz SJ, et al. Reactions associated with ampi‑
cillin therapy. JAMA 1972;220:1098–1100.
28. Cars O, Molstad S, Melander A. Variation in antibiotic use in the European
Union. Lancet 2001;357:1851–1853.
29. Gruchalla RS, Piromhamed M. Antibiotic allergy. N Eng J Med 2006;354:
601–609.
30. LeClaire AC, Martin AG, Hoven AD. Rash associated with piperacillin/tazo‑
bactam administration in infectious mononucleosis. Ann Pharmacother
2004;38:996–998.
31. Schnyder B, Helbling A, Kappeler A, Pichler WJ. Drug‑induced papulove‑
sicular exanthema. Allergy 1998;53:817–818.
32. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Int Med 2003;139:
683–693.
33. Britschgi M, Pichler WJ. Acute generalized exanthematous pustulosis,
a clue to neutrophil‑mediated inflammatory processes orchestrated by T
cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:325–331.
34. Weltzien HU, Padovan E. Molecular features of penicillin allergy. J Invest
Dermatol 1998;110:203–206.
35. Hertl M, Geisel J, Boecker C, Merk HF. Selective generation of CD8+ T‑cell
clones from the peripheral blood of patients with cutaneous reactions to
betalactam antibiotics. Br J Dermatol 1993;128:619–626.
36. Hertl M, Bohlen H, Jugert F, et al. Predominance of epidermal CD8+ T lym‑
phocytes in bullous cutaneous reactions caused by beta‑lactam antibiotics.
J Invest Dermatol 1993;101:794–799.
37. Brugnolo F, Annunziato F, Sampognaro S, et al. Highly Th2‑skewed cyto‑
kine profile of beta‑lactam‑specific T cells from nonatopic subjects with
adverse drug reactions. J Immunol 1999;163:1053–1059.
38. Mauri‑Hellweg D, Bettens F, Mauri D, et al. Activation of drug‑specific
CD4+ and CD8+ T cells in individuals allergic to sulfonamides, phenytoin,
and carbamazepine. J Immunol 1995;155:462–472.
39. Rodriguez‑Pena R, Lopez S, Mayorga C, et al. Potential involvement of
dendritic cells in delayed hypersensitivity reactions to B‑lactams. J Allergy
Clin Imunol 2006;118:949–956.
40. Cella MF, Sallusto F, Lanzavecchia A. Origin, maturation and antigen pre‑
senting function of dendritic cells. Curr Opin Immunol 1997;9:10–16.
41. Aiba S, Manome H, Yoshino Y, Tagami H. In vitro treatment of human trans‑
forming growth factor‑beta1‑loaded monocyte‑derived dendritic cells with
haptens can induce the phenotypic and functional changes similar to epi‑
dermal Langerhans cells in the initiation phase of allergic contact sensitiv‑
ity reaction. Immunology 2000;101:68–75.
42. Hausermen P, Bircher AJ. Immediate and delayed hypersensitivity to ceftri‑
axone and anaphylaxis to intradermal testing with other beta lactam antibi‑
otics, in a previously amoxicillin sensitised patient. Contact Dermatitis
2002;47:311–312.
43. Romano A, De Santis A, Romito A, et al. Delayed hypersensitivity to ami‑
nopenicillins is related to major histocompatibility complex genes. Ann Al‑
lergy Asthma Immunol 1998;80:433–437.
44. Tatum AJ, Ditto AM, Patterson R. Severe serum sickness‑like reaction to
oral penicillin drugs: three cases reports. Ann Allergy Asthma Immunol
2001;86:330–334.
45. Mayorga C, Pena RR, Blanca‑Lopez N, et al. Monitoring the acute re‑
sponse in non immediate allergic drug reactions. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2006;6:249–257.
• • Přehled, který se zaměřuje na monitorování opožděných a pozdních aler‑
gických reakcí na léky v období akutní fáze a ústupu příznaků. T‑lymfocyty
exprimují řadu různých cytotoxických mediátorů a dalších molekul, přičemž
po ústupu onemocnění se mění na regulační T‑lymfocyty.
46. Torres MJ, Mayorga C, Fernandez T, et al. T cell assessment in allergic
drug reactions during acute phase according to time of occurrence. Int J
Immunopathol Pharmacol 2006;19:119–129.
59
Opožděné/pozdní reakce na beta‑laktamy – Lopez a spol.
47. Gonzalez FJ, Carvajal MJ, Leyva L, et al. Expression of the cutaneous
lymphocyte‑associated antigen in circulating T cells in drug‑allergic reac‑
tions. Int Arch Allergy Immunol 1997;113:345–347.
48. Blanca M, Leyva L, Torres MJ, et al. Memory to the hapten in nonimmedi‑
ate cutaneous allergic reactions to betalactams resides in a lymphocyte
subpopulation expressing both CD45RO and CLA markers. Blood Cells
Mol Dis 2003;31:75–79.
49. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate hyper‑
sensitivity reactions to betalactams. Allergy 2003;58:961–972.
50. Barbaud A, Tréchot P, Reichert‑Penetrat S, et al. Relevance of skin tests
with drugs in investigating cutaneous adverse drug reactions. Contact Der‑
matitis 2001;45:265–268.
51. Torres MJ, Padial A, Fuentes MS, et al. The role of skin and drug provoca‑
tion tests in the diagnosis of patients with nonimmediate allergic reactions
to betalactams. In: Abstract book of the XXIII European Academy of Aller‑
gology and Clinical Immunology Congress; Amsterdam; 2004. p. 325.
52. Oswa J, Naitu S, Aihara M, et al. Evaluation of skin tests reactions in
­patients with non immediate type drug eruptions. J Dermatol 1990;17:
235–239.
53. Terrados S, Blanca M, Garcia J, et al. Nonimmediate reactions to betalac‑
tams: prevalence and role of the different penicillins. Allergy 1995;50:
563–567.
54. Romano A, Vola M, Modino C, et al. Diagnosis of non immediate reactions
to penicillins by in vivo tests. Int Arch Allergy Immunol 2002;129:169–174.
55. Barbaud A, Reichert‑Penetrat S, Tre´ chot P, et al. The use of skin testing
in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Br J Dermatol
1998;139:49–58.
56. Torres MJ, Sanchez‑Sabate` E, Alvarez J, et al. Skin tests evaluation in
non immediate reactions to penicillins. Allergy 2004;59:219–224.
57. Luque I, Leyva L, Torres MJ, et al. In vitro T‑cell responses to beta‑lactam
drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions. Allergy 2001;56:
611–618.
58. Stejskal VDM, Forsbeck M, Olin R. Side chain specific lymphocyte re‑
sponses in workers with occupational allergy induced by penicillins. Int
Archs Allergy Appl Immunol 1987;82:261–264.
60
59. De Haan P. Induction of benzylpenicilloyl specific antibodies, inducing IgE
by long term administration of benzylpenicillin. Clin Allergy 1983;13:
563–569.
60. Brander C, Mauri‑Helweg D, Rolli HP, et al. Heterogeneous T cell response
to betalactam modified self structures in penicillin allergic individuals. J Im‑
munol 1995;155:2670–2678.
61. Torres MJ, Gonzalez FJ, Mayorga C, et al. IgG and IgE antibodies in sub‑
jects allergic to penicillins recognise different parts of the penicillin mole‑
cule. Int Arch Allergy Immunol 1997;113:342–344.
62. Hari Y, Frutig‑Schnyder K, Hurni M, et al. T cell involvement in cutaneous
drug eruptions. Clin Exp Allergy 2001;31:1398–1408.
63. Villada G, Roujeau JC, Clerici T, et al. Immunopahtology of toxic epidermal
necrolysis. HLA‑DR expression, Langerhans cells, and mononuclear cells:
an immunopathologic study of five cases. Arch Dermatol 1992;128:50–53.
64. Tapias B, Padial A, Sanchez‑Sabate E, et al. Involvement of CCL‑CCR10
interactions in drug induced cutaneous reactions. J Allergy Clin Immunol
2004;114:33–40.
65. Sumiyoshi Y, Akashi K, Kikuchi M. Detection of human virus 6 (HHV6) in
the skin of a patient with primary HHV 6 infection and erythroderma. J Clin
Pathol 1994;47:762–763.
66. Brown HA, Macon WR, Kurtin PJ, Gibson LE. Cutaneous involvement by
anioimmunoblastic T‑cell lymphoma with remarkable heterogenous Ep‑
stein‑Barr virus expression. J Cutan Pathol 2001;28:432–438.
67. Lee CE, Zembower TR, Fotis MA, et al. The incidence of antimicrobial al‑
lergies in hospitalised patients: implications regarding prescribing patterns
and emerging bacterial resistance. Arch Int Med 2000;160:2819–2822.
68. Berstein I, Gruchalla RS, Lee R, et al. Executive summary of disease man‑
agement of drug hypersensitivity: a practice parameter. Ann Allergy Asth‑
ma Immunol 1999;83:665–700.
69. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the diag‑
nosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy
2003;58:854–863.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:54–60
Čo je anafylaxia?
David B. K. Golden
Význam prehľadu
Úvod
Hoci od prvého popisu anafylaxie uplynulo celé storočie,
Anafylaxia je nedostatočne rozpoznávaná, hlásená a liečená
a aj poznanie jej mechanizmov je absolútne nedostatočné
[1–3]. To je veľmi prekvapujúce konštatovanie po viac ako
100 rokoch od prvého popisu anafylaxie, obzvlášť keď zobe­
rieme do úvahy zlepšenie našich znalostí imunológie, ktoré
prinieslo značný pokrok v diagnostike a liečbe iných aler­
gických stavov. O epidemiológii anafylaxie bolo napísaných
veľmi málo odborných článkov [4–11]. V USA každoročne
dôjde asi k 100 000 epizódam alergie, z ktorých dve tretiny
tvoria nové prípady a takmer 1 % je fatálnych. Odhaduje sa,
že 10–20 % populácie USA je rizikovej z hľadiska anafylaxie
v zmysle osobnej anamnézy alebo existujúcej senzibilizácie
[7]. Hoci väčšinu prípadov je možné spojiť so špecifickým
spúšťacím faktorom, 20 % alebo viac prípadov je hodnote­
ných ako idiopatické [8–12]. Aj liečba anafylaxie je sporná.
Hoci adrenalín sa dlho považuje za liečbu voľby, je jedno­
značne nedostatočne používaný a nie je vždy účinný, zatiaľ
čo steroidy sa používajú vo veľkej miere, a to napriek úplné­
mu nedostatku dôkazov hovoriacich v prospech takejto pra­
xe [1,13–14]. Pretože z pochopiteľných dôvodov nie je mož­
né realizovať placebom kontrolovanú štúdiu akejkoľvek
liečby akútneho život ohrozujúceho stavu, akým je anafy­
laxia, nie je možné na niektoré z týchto otázok odpovedať,
aspoň u človeka.
História poznania anafylaxie nás núti uvedomiť si otázky,
na ktoré je treba hľadať odpovede. Keď ju po prvýkrát
popísali Portier a Richet v roku 1902 [15], bola anafylaxia
„čierna skrinka“, u ktorej nikto netušil, aké pochody pre­
biehajú medzi vstupom alergénu do organizmu a vznikom
anafylaktickej reakcie. V posledných rokoch nám modely
na zvieratách poskytli dôležité poznatky o niektorých mole­
kulárnych mechanizmoch anafylaxie [16]. Hoci dnes už
rozumieme existencii molekúl a receptorov pre imunoglo­
bulín E (IgE) a mnohých vzostupných a zostupných regulač­
ných dráh pre IgE a chápeme úlohu mnohých mediátorov,
anafylaxia stále zostáva čiernou skrinkou. Čím viac anafy­
laxiu študujeme, tým viac si uvedomujeme, že mechanizmy
anafylaxie stále vôbec nepoznáme. Samotné spustenie uvoľ­
ňovania mediátora zo senzibilizovaných bazofilných buniek
a mastocytov neodlišuje anafylaxiu od oveľa jednoduchších
alergických odpovedí, ako sú kýchanie, svrbenie očí alebo
pískanie na hrudníku. Portier a Richet by sa asi obracali
v hrobe, keby vedeli, ako málo sme za tých sto rokov pokro­
čili v poznaní skutočnej podstaty anafylaxie. Naše štúdie
anafylaxie po bodnutí hmyzom nás jasne upozornili na to,
ako málo vieme o anafylaxii, a my takýto model použijeme,
aby sme doložili, aký neutešený je súčasný stav poznania
anafylaxie.
veda stále ešte musí hľadať mechanizmy, ktoré spôsobujú
rýchlu generalizáciu lokalizovanej alergickej odpovede.
Chýba najmä odpoveď na otázku, prečo sa po styku
s alergénom vyvinie takáto klinická reakcia na expozíciu len
u niektorých senzibilizovaných jedincov. Uvádzame prehľad
možných faktorov a krokov tohto procesu (potvrdených aj
hypotetických) s ohľadom na ich variabilitu a reguláciu a na možnosť ich liečebného ovplyvnenia.
Aktuálne výsledky
Štúdie alergií na bodnutie hmyzom odhalili niektoré medzery
v našom poznaní a relatívne slabú prediktívnu hodnotu
našich diagnostických testov a najnovšie potvrdili, že
predtým zistené „primovanie“ (priming) bazofilov
a mastocytov je prekurzorom alebo prediktorom klinickej
reaktivity. Súčasná literatúra už objasnila niektoré produkty
a regulačné mechanizmy buniek, ktoré sa podieľajú na spustení anafylaktickej odpovede, úlohu neurologických
dráh a možné „spínače“ na úrovni receptorov pre imunoglobulín E a s nimi súvisiace signálne dráhy.
Súhrn
Článok hodnotí staré a nové pozorovania, ktoré môžu
súvisieť s prekvapivými a záhadnými črtami anafylaxie.
Rozpoznanie medzier v doterajšom poznaní nám pomáha
formulovať množstvo otázok, ktoré vyžadujú ďalšie
skúmanie, a vymedzuje perspektívne ciele pre liečbu
a prevenciu anafylaxie v budúcnosti.
Kľúčové slová
alergia na hmyz, alergická reakcia, anafylaxia
What is anaphylaxis? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:331–336 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, Maryland, USA
Adresa pre korešpondenciu: David B. K. Golden, MD, Johns Hopkins Asthma
and Allergy Center, 5501 Hopkins Bayview Blvd, Baltimore, MD 21224, USA E‑mail: [email protected]
Skratky
CNS
Ig
centrálny nervový systém
imunoglobulín
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
61
Čo je anafylaxia? – Golden
Existujú markery pre diagnostiku
a predpovedanie anafylaxie?
Alergia na bodnutie hmyzom
ako model anafylaxie
Uvedomenie si nášho nedostatočného poznania anafylaxie
viedlo k usporiadaniu dvoch seminárov pre odborníkov na
anafylaxiu, ktoré boli podporované americkým Štátnym
inštitútom pre alergiu a infekčné ochorenia (National Insti­
tute of Allergy and Infectious Diseases) a americkým Infor­
mačným systémom pre potravinovú alergiu a anafylaxiu
(Food Allergy and Anaphylaxis Network), ktoré si dali za
cieľ vypracovať klinicky použiteľnú definíciu anafylaxie.
Táto zdanlivo jednoduchá úloha si vyžiadala vyše 30 hodín
sporov počas štyroch dní zasvätených diskusii svetových
expertov a vyústila do dvoch publikovaných správ [2,17•].
Okrem definície akútnych klinických prejavov anafylaxie
boli na seminároch identifikované oblasti najviac vyžadujú­
ce výskum. „Dôležitou imunologickou črtou alergie je, že
nie všetky senzibilizované osoby vykazujú klinickú reaktivi­
tu. Je potrebné presne popísať sled udalostí medzi kontak­
tom senzibilizovanej osoby s alergénom a aktiváciou masto­
cytov, bazofilov a poprípade ďalších buniek dostačujúcou
na to, aby došlo k vzniku anafylaktickej reakcie“ [2]. „Va­
riabilita anafylaktickej odpovede, dokonca aj u toho istého
jedinca, naznačuje, že ešte stále nechápeme mnohé súvi­
slosti. V laboratóriu potrebujeme identifikovať biomarkery,
ktoré presne predpovedajú, kto je rizikový z hľadiska rozvo­
ja anafylaxie a u koho skutočne anafylaktická reakcia pre­
behla“ [2].
Naša skupina začala venovať pozornosť týmto dnes už
známym dilemám počas kontrolovanej štúdie imunotera­
pie jedom na prevenciu anafylaxie u pacientov alergických
na bodnutie hmyzom. Hoci všetci pacienti mali v anamné­
ze anafylaxiu na bodnutie hmyzom a mali aj pozitívne kož­
né testy na jed, 40 % z nich na skutočné bodnutie nereago­
valo [18]. Toto pozorovanie potvrdzujú mnohé publikova­
né štú­die. V prehľade 11 takýchto štúdií sme zistili, že
z 1 195 pa­cientov, ktorí boli následne bodnutí hmyzom,
došlo k systémovej reakcii u 46 %. V našich ďalších epide­
miologických štúdiách sme zistili, že frekvencia senzibili­
zácie jedom u do­spelých bola osemkrát vyššia než frekven­
cia systémových reakcií na jed [19,20]. Štúdie alergie na
bodnutie hmyzom tiež zistili mnoho senzibilizovaných
jedincov, u ktorých sa objaví závažný lokálny alergický
opuch v mieste bodnutia, ale zriedka u nich dôjde k rozvo­
ju anafylaxie [21–23].
Tieto pozorovania viedli k rovnakým zásadným otázkam
ako u skupín expertov, tak aj na seminároch. Najzaujímavejšia
je jednoduchá otázka: Prečo niektorí ľudia reagujú a iní nie,
najmä ak sa zdá, že majú rovnaké IgE‑protilátky špecifické pre jed?
Od tejto otázky je možné odvodiť ďalšie otázky: Existujú
merateľné markery anafylaxie, ktoré by korelovali so závažnosťou
a typom klinickej odpovede? Existujú laboratórne markery, ktoré by
od seba rozlíšili senzibilizovaných jedincov, ktorí by reagovali na
bodnutie hmyzom a ktorí nie? Aký je mechanizmus, ktorý môže
v rozsahu niekoľkých minút potencovať lokálnu alergickú odpoveď
na globálnu systémovú reakciu?
Aby sme sa mohli venovať takýmto otázkam, realizovali
sme pred viac ako 10 rokmi štúdiu o bodnutí hmyzom.
Potvrdili sme, že len 30–40 % pacientov, ktorí boli do tejto
štúdie vybraní (vlastným výberom a vylúčením jedincov
s veľmi ťažkými reakciami), malo systémové reakcie na
bodnutie hmyzom [24,25]. Zároveň sme potvrdili predo­
šlé správy, že z jedincov, ktorí nereagovali na prvé bodnu­
tie hmyzom, ich 20 % na neskoršie bodnutie reagovalo
[26,27]. Veľmi zaujímavé bolo naše zistenie, že menej než
1 % bodnutí vyvolalo závažnejšiu reakciu než boli pred­
chádzajúce reakcie. Riziko postupne sa zhoršujúcich reak­
cií sa preto zdá byť oveľa menej časté, než sa všeobecne
predpokladalo. Je to opakom situácie s arašidmi, kde po­
stihnuté deti majú pri ďalších expozíciách často závažnej­
šiu reakciu.
V priebehu štúdií zameraných na bodnutie hmyzom sme
ďalej zistili prekvapivú variabilitu reakcií pri kožnom teste
na jed a skutočnosť, že kožný test mohol byť pri jednom
vyšetrení pozitívny a pri ďalšom negatívny, a to bez zjavnej
príčiny. Toto pozorovanie sme potvrdili v našej prebiehajú­
cej štúdii imunoterapie jedom v prevencii veľkých lokálnych
reakcií na bodnutie, čo sme nedávno publikovali v literatúre
[28,29]. Tu sa tiež zdal byť pozorovaný rozdiel v porovnaní
s arašidmi ako aj s inhalačnými alergénmi, u ktorých nebolo
dokázané, že by vykazovali krátkodobú variabilitu v reakcii
pri kožných testov. Zatiaľ však nie je jasné, či táto reakcia
súvisí so spôsobom podania (skôr intradermálna aplikácia
než punkcia), alebo či táto nebola jednoducho sledovaná
u iných alergénov. Alergia na jed sa od alergie na arašidy
odlišuje aj iným zaujímavým spôsobom: pretože je imuno­
terapia jedom napriek anafylaktickej povahe reakcie bez­
pečná a účinná, neexistuje pre skutočnosť, že imunoterapia
arašidmi nie je ani bezpečná ani spoľahlivá z hľadiska účin­
nosti, jednoznačné vysvetlenie [30].
62
Predikcia rizika anafylaxie
Pri vyhodnocovaní rizika reakcie musíme zvážiť pravdepo­
dobnosť reakcie všeobecne (frekvencia) a pravdepodobnosť
závažnej reakcie (závažnosť). Senzitivita na kožné testy sa
javí ako prediktor frekvencie reakcie, ale nie závažnosti
reakcie [24,25,31]. V našej štúdii bola pravdepodobnosť
systémovej reakcie štatisticky významne vyššia u jedincov
so závažnejšou anamnézou predchádzajúcich reakcií, u je­
dincov s pozitívnym kožným testom v čase bodnutia a u pa­
cientov s anamnézou alergickej rinitídy [25]. Ne­potvrdil sa
vzťah medzi reakciami a celkovou koncentráciou IgE
v sére, existovala však slabá korelácia s prítomnosťou IgE
na inhalačné alergény. Vek a čas od poslednej reakcie na
bodnutie neboli rozhodujúce. Laboratórne štúdie preuká­
zali štatisticky významne vyššiu pravdepodobnosť reakcie,
ak bola vý­chodzia koncentrácia b‑tryptázy v sére zvýšená
a ak bolo uvoľňovanie histamínu a leukotriénu C4 (LTC4)
bazofilmi zvýšené ako odpoveď na jed alebo faktor uvoľ­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
Čo je anafylaxia? – Golden
ňujúci histamín. Z týchto nálezov je možné odvodiť vyšší
stupeň aktivácie (alebo „primovania“) bazofilov u jedincov
reagujúcich na bodnutie. Získali sme aj ďalšie náznaky
účinku „primovania“, kde pravdepodobnosť reakcie na
bodnutie bola vyššia vtedy, ak k bodnutiu došlo v predo­
šlých troch mesiacoch alebo ak boli u pacienta v posled­
ných štyroch týždňoch urobené kožné testy na jed [27].
Expozícia jedu môže na určité obdobie zvýšiť úroveň citli­
vosti bazofilov. Súvislosť s alergickou rinitídou môže mať
podobné vysvetlenie: expozícia peľu v predchádzajúcich
týždňoch môže zvýšiť úroveň aktivácie bazofilov. Moji
kolegovia v minulosti uviedli [32], že cirkulujúce bazofily
vykazujú zvýšenú expresiu aktivačných markerov po kaž­
dom nazálnom kontakte. Plánujeme štúdie na vyhodnote­
nie prediktívnej hodnoty in vitro kritérií „primovania“
bazofilov vo vzťahu k bodnutiu. Aj toto pozoro­vanie pone­
cháva otvorenú otázku, aké regulačné procesy – extracelu­
lárne a intracelulárne – určujú stupeň senzibility bazofilov.
Predstava abnormálneho uvoľňovania bazofilov je už desať­
ročia cieľom skúmania mojich kolegov z Johns Hopkins
Asthma and Allergy Center [33–35]. Odhalenie základných
mechanizmov už máme na dosah.
To nás vracia k základnej otázke: Prečo niektorí ľudia rea‑
gujú, zatiaľ čo iní s rovnakou alergiou nereagujú? Konkrétne sce­
náre sú obzvlášť záhadné.
1. Pacienti s anamnézou prekonaných systémových reakcií
nereagujú na každé nasledujúce bodnutie.
2. U pacientov s prekonanými rozsiahlymi lokálnymi reak­
ciami existuje veľmi nízke riziko systémovej reakcie. (Čo
ich chráni pred rozvojom anafylaxie?)
3. Pacienti s pozitívnymi kožnými testami, ale bez predchád­
zajúcej anamnézy reakcie, môžu nakoniec na bodnutie
reagovať manifestnou alergiou. (Čo ich robí klinicky mani‑
festnými v určitom čase?)
Rozsiahly projekt GA2LEN tiež skúmal túto otázku, pre­
čo niektorí senzibilizovaní jedinci nereagujú na expozíciu
alergénu, a bol publikovaný zoznam možných determinujú­
cich faktorov [36••] (tab. 1).
Tabuľka 1 Faktory zodpovedné za rozdiely medzi asymptomatic‑
kými jedincami a pacientmi s precitlivenosťou na alergén typu
IgE
Rodinná anamnéza atopie
Monosenzitivita a polysenzitivita na alergény (silní respondenti oproti slabým respondentom)
Koncentrácia alergén‑špecifických IgE
Kvalitatívne rozdiely v alergén‑špecifických IgE
Molekuly alergénu s vysokou a nízkou alergénnou aktivitou
Koncentrácie alergén‑špecifických IgG a IgA
Koncentrácie celkových IgE
Regulácia T‑bunkami
Polymorfizmus FceRI
Negatívne signály na bunkách nesúcich FceRI
Vplyv bakteriálnych superantigénov
Projekt GA2LEN. Upravené podľa [36••].
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
Počiatočné účinky alergénu po expozícii
Aby sme mohli ďalej posudzovať tento problém, musíme sa
vrátiť ku „čiernej skrinke“, ktorou bola anafylaxia v čase
Portiera a Richeta. S využitím pokroku za posledných
niekoľko desaťročí som sa pokúsil zaplniť našu čiernu skrin­
ku mnohými potenciálnymi mechanistickými procesmi, kto­
ré môžu ovplyvniť klinickú reakciu na alergén (obr. 1).
Postupne zvážime každú zložku z uvedeného obrázku, naše
súčasné vedomosti a potrebu ďalšieho výskumu. Typ odpo­
vede na alergén môže ovplyvniť samotná brána vstupu.
Alergén sa následne viaže na IgE, ktorý je prítomný nielen
na tkanivových mastocytoch, ale aj na dendritických bun­
kách, ktoré môžu ovplyvniť imunologickú odpoveď a poten­
ciálne aj stupeň „primovania“ bazofilov (prostredníctvom
produkcie interferónu a, ktorý reguluje produkciu interleu­
kínu 13) [37]. Predpokladá sa, že alergén potom vstupuje do
cirkulácie, hoci kvantita a časový priebeh cirkulácie alergénu
neboli nikdy zistené. Alternatívna hypotéza by mohla znieť
tak, že do cirkulácie vstúpi nejaký „posol‑prostredník“, mož­
no produkovaný mastocytmi alebo dendritickými bunkami.
Generalizované prejavy anafylaxie môžu súvisieť s mediá­
tormi bazofilov uvoľnenými počas cirkulácie alebo s mediá­
tormi, ktoré sa uvoľnili z tkanivových mastocytov ako odpo­
veď na ďalšie cirkulujúce faktory (vrátane alergénu).
Dráhy centrálneho nervového systému
pri anafylaxii
Potenciálny vplyv nervových dráh bol do veľkej miery
ignorovaný. Aferentná vetva môže zahŕňať senzorické sig­
nály od nervov exponovaných alergénu alebo reagujúcich
na lokálne produkty mastocytov, ale je rovnako možné, že
cirkulujúce faktory priamo ovplyvňujú centrálny nervový
systém (CNS). Eferentná vetva by mohla spôsobovať uvoľ­
ňovanie neuropeptidov a neurokinínov, ktoré ovplyvňujú
odpovede mastocytov a ďalších imunitných buniek. Za po­
sledné štyri dekády bolo publikované množstvo literatúry,
ktorá dokazuje schopnosť CNS regulovať imunitné a anafy­
laktické odpovede. Jedným zo zaujímavých aspektov je
podmienené vyvolávanie (conditioning) imunitných odpo­
vedí. V klasických experimentoch publikovaných v časopi­
se Science pred 25 rokmi opísali Ader a Cohen [38] schop­
nosť podmienene vyvolávať imunosupresívne účinky liečby
cyklofosfamidom na modeli systémového lupus erythema­
todes u myší. Po tréningu myší, ktorým sa podával sacharín
pred každou dávkou lieku, mohla byť vyvolaná imunosupre­
sívna odpoveď samotným podaním sacharínu! Ďalšie štúdie
dokázali podmienené vyvolávanie odpovede protilátok [39].
Podobne bolo podávaním sacharínu vždy pred indukciou
anafylaxie senzibilizujúcim alergénom možné vyvolať ana­
fylaktickú odpoveď podaním samotného sacharínu [40].
Ďalšie štúdie takéhoto „naučeného uvoľňovania histamínu“
boli publikované v časopise Science takmer pred 25 rokmi
[41]. Posledným a presvedčujúcim dôkazom o úlohe CNS
pri anafylaxii je pozorovanie spred viac ako 40 rokov, že
u potkanov môže poškodenie hypotalamu anafylaktickú
63
Čo je anafylaxia? – Golden
CNS
Alergén
Potrava
Bodnutie
Senzorický
signál
CRF
Tkanivové
mastocyty/
/bazofily
Mediátory
(histamín, tryptáza, chymáza,
LTC4, PGD2, karboxypeptidáza)
Cytokíny,
chemokíny,
PAF, C5a
Neurálny signál
(neuropeptid,
neurokinín)
IgE
FceRI
Signálna
dráha
Inhibičný
signál
FcgRIIb
Odpoveď tkanív
Porucha degradácie
(histamín‑deamináza
PAF‑acetylhydroláza)
odpoveď potlačiť [42]. Podobne bolo dokázané, že lézie
CNS indukované v hypotalame ovplyvňujú anafylaktickú
reakciu v pľúcach morčiat [43]. Potenciálnu úlohu pri anafy­
laxii teda zohrávajú aj hypotalamické procesy, medzi ktoré
by mohli patriť reakcia na stres a endokrinné faktory. Tie by
predstavovali možné ciele liečby zameranej na prevenciu
rozvoja anafylaxie u citlivých jedincov. Môžeme tiež disku­
tovať o tom, či by bolo možné „trénovať“ pacientov voči
anafylaxii podobným spôsobom ako pri terapii zameranej
na úpravu správania. O potrebe výskumu zameraného na
dráhy CNS pri anafylaxii nie je pochýb.
Regulácia signálnych dráh pri anafylaxii
Ďalšou oblasťou veľkého záujmu sú štruktúra a funkcia
receptora pre IgE na bazofiloch a mastocytoch a intracelu­
lárne dráhy, ktoré ovplyvňujú schopnosť aktivácie IgE spô­
sobiť uvoľnenie mediátora. Samotný receptor môže mať po­
rušenú štruktúru alebo konfiguráciu, ktorá činí postihnutého
jedinca viac menej náchylného k rozvoju alergických reak­
cií (predovšetkým b‑podjednotka potrebná pre prenos sig­
nálu). Ako zdôraznil môj kolega Don MacGlashan [44], sú
intracelulárne signálne dráhy veľmi zložité a „výnimočná
senzitivita je možná vzhľadom na viaceré amplifikačné kro­
ky v procese vedenia signálu“. Existujú nespočetné potenci­
álne abnormality týchto dráh, ktoré môžu ovplyvniť degra­
nuláciu bunky. Jedna z inhibičných ciest, ktorá je v posled­
nom čase v centre pozornosti, je účinok väzby IgG na
FcgRIIb‑receptory [45•,46]. Inhibičný signál, ktorý blokuje
normálnu signalizáciu receptora pre IgE, je sprostredkova­
ný inozitid‑fosfatázou obsahujúcou SH2 (SHIP). To je len
jeden príklad dráhy, ktorá môže ovplyvniť klinickú odpo­
64
Obrázok 1 Dráhy prispievajúce
k variabilite z hľadiska prejavov
anafylaxie
IgG
Anafylaxia
Medzi oblasti potenciálnej variability, kto‑
ré by mohli ovplyvniť klinickú odpoveď,
patrí cesta expozície, miestne reakcie na
tkanivové masto­cyty a dendritické bunky,
lokálne faktory alebo alergén vstupujúci
do cirkulácie, dráhy centrálneho nervo­
vého systému (CNS), receptory na bazo‑
filoch a mastocytoch, signálne a inhibič­
né dráhy, aktivita mediátorov a citlivosť
tkanív.
CRF (corticotropin‑releasing factor) – fak‑
tor uvoľňujúci kortikotropín; Ig – imunoglo‑
bulín; LTC4 – leukotrién C4; PAF (plate‑
let‑activating factor) – faktor aktivujúci
doštičky, PGD2 – prostaglandín D2
veď na alergén a môže byť vhodná pre farmakologický
zásah [46–48]. Podobná inhibičná dráha je sprostredkovaná
gp49B‑receptorom [49]. Ďalšia signálna dráha, ktorá ovplyv­
ňuje alergické reakcie, zahŕňa Syk‑proteín a môže byť tiež
vhodným miestom pre liečebný zásah [50]. Ďalšie dráhy
boli skúmané vo zvieracích modeloch, vrátane úlohy inter­
leukínu (IL) 4, IL‑9, IL‑12 a tvorby oxidu dusného [51–54].
Aktivita mediátorov pri anafylaxii
Ako náhle došlo k uvoľneniu mediátorov z mastocytov
a bazofilov, existujú potenciálne abnormality degradačných
dráh, ktoré by mohli prispievať ku zvýšenej pravdepodob­
nosti alebo závažnosti reakcie. Už boli publikované prvé
predbežné pozorovania o takýchto abnormalitách hista­
mín‑deaminázy, acetylhydrolázy faktora aktivujúceho doš­
tičky a metabolizmu karboxypeptidázy [55–57]. Ďalším za­
ujímavým aspektom týchto mediátorov je možnosť, že pri
rôznych reakciách sa môžu uvoľňovať rôzne mediátory, a to
buď v súvislosti s konkrétnym pacientom, s bránou vstupu,
alebo s konkrétnym alergénom. Počas akútnych alergických
reakcií bola potvrdená slabá korelácia sérovej tryptázy
a histamínu v plazme a žiadna z nich tesne nekorelovala
s väčšinou prejavov anafylaxie [58]. Pomerné množstvo
a časový priebeh širokého spektra mediátorov vo vzťahu ku
príčinám a prejavom anafylaxie je potrebné vyhodnotiť.
Záver
Naša snaha otvoriť „čiernu skrinku“ anafylaxie je zásadná
pre naše úsilie pochopiť toto postihnutie a umožniť jeho
presnejšiu diagnostiku, liečbu a prevenciu. Ak by sme iba
pochopili, čo spúšťa anafylaktickú odpoveď (okrem alergé­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
Čo je anafylaxia? – Golden
nu a IgE), boli by sme o veľký kus bližšie k tomu, aby sme
dokázali odvrátiť riziko anafylaxie. Modely so zvieratami
môžu priniesť informácie, ktoré poskytnú ďalšie podnety
pre štúdium anafylaxie u človeka [16]. Model anafylaxie po
bodnutí hmyzom bol veľmi prínosný v zmysle klinických
a imunologických otázok, ktoré sú doteraz nezodpovedané,
a mal by byť rovnako užitočný aj pre naše riešenie týchto
dôležitých problémov. Dokážeme porovnávať sérové fakto­
ry, bunkové odpovede, genetickú reguláciu a vonkajšie
vplyvy u pacientov, ktorí reagujú alebo nereagujú na kon­
takt s bodnutím, u jedincov s intenzívnou lokálnou aj systé­
movou reakciou, aj u neliečených pacientov ako aj u pa­
cientov liečených imunoterapiou jedom. Portier a Richet by
sa určite tešili z perspektív pre ďalšie storočie a dúfali by, že
už nebude trvať dlho, kým odstránime záhady anafylaxie.
Prehlásenie
Podporené grantmi NIH grant R01‑AI08270 a NIH GCRC
grant 5MO1‑RR02719. Táto prednáška bola prednesená na
konferencii Allergy‑Immunology Research Conference,
ktorá sa konala v Johns Hopkins Asthma and Allergy Center
v Baltimore (Maryland, USA) v novembri roku 2006.
Odkazy a odporučená literatúra
Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado­
vého článku sú označené nasledovne:
• = významné,
• • = mimoriadne významné.
1. Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. J Allergy Clin Immu‑
nol 2003;111:1601–1608.
2. Sampson HA, Munoz‑Furlong A, Bock SA, et al. Symposium on the defini‑
tion and management of anaphylaxis: summary report. J Allergy Clin Im‑
munol 2005;115:584–591.
3. Simons FER, Frew AJ, Ansotegui IJ, et al. Risk assessment in anaphylaxis:
current and future approaches. J Allergy Clin Immunol 2007;120:S1.
4. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, et al. Epidemiology of anaphylaxis
among children and adolescents enrolled in a health maintenance organi‑
zation. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536–542.
5. Kemp SF, Lockey RF, Wolf BL, Lieberman P. Anaphylaxis: a review of 266
cases. Arch Int Med 1995;155:1749–1754.
6. Lieberman P, Camargo CA, Bohlke K, et al. Epidemiology of anaphylaxis:
findings of the American College of Allergy Asthma and Immunology Epi‑
demiology of Anaphylaxis Working Group. Ann Allergy 2006;97:596–602.
7. Neugat AI, Ghatak AT, Miller RL. Anaphylaxis in the United States: an in‑
vestigation into its epidemiology. Arch Int Med 2001;161:15–21.
8. Patterson R, Hogan MB, Yarnold PR, Harris KE. Idiopathic anaphylaxis: an
attempt to estimate the incidence in the United States. Arch Int Med 1995;
155:869–871.
9. Simons FER, Peterson S, Black CD. Epinephrine dispensing patterns for
an out‑of‑hospital population: a novel approach to studying the epidemiol‑
ogy of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2002;110:647–651.
10. Sorenson HT, Nielson B, Nielson JO. Anaphylactic shock occurring outside
hospitals. Allergy 1989;44:288–290.
11. Yocum MW, Butterfield JH, Klein JS, et al. Epidemiology of anaphylaxis in
Olmsted County: a population‑based study. J Allergy Clin Immunol 1999;
104:452–456.
12. Khan DA, Yocum MW. Clinical course of idiopathic anaphylaxis. Ann Allergy
1994;73:370–374.
13. Bautista E, Simons FE, Simons KJ, et al. Epinephrine fails to hasten hemo‑
dynamic recovery in fully developed canine anaphylactic shock. Int Arch
Allergy Immunol 2002;128:151–164.
14. Clark S, Long AA, Gaeta TJ, Camargo CC. Multicenter study of emergency
department visits for insect sting allergies. J Allergy Clin Immunol 2005;
116:643–649.
15. Portier P, Richet C. De l’action anaphylactique de certains venins [The ana‑
phylactic reaction to certain venoms]. C R Seances Soc Biol 1902;54:170.
16. Finkelman FD, Rothenberg ME, Brandt EB, et al. Molecular mechanisms of
anaphylaxis: lessons from studies with murine models. J Allergy Clin Im‑
munol 2005;115:449–457.
17. Sampson HA, Munoz‑Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium
on the definition and management of anaphylaxis: summary report. Sec‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
ond National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy
and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006;117:
391–397.
• Najkomplexnejšie úsilie vypracovať klinickú definíciu anafylaxie a definovať
potrebu výskumu.
18. Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, et al. A controlled trial of immunother‑
apy in insect hypersensitivity. N Engl J Med 1978;299:157–161.
19. Golden DBK, Marsh DG, Kagey‑Sobotka A, et al. Epidemiology of insect
venom sensitivity. JAMA 1989;262:240–244.
20. Golden DBK, Marsh DG, Freidhoff LR, et al. Natural history of Hymenop‑
tera venom sensitivity in adults. J Allergy Clin Immunol 1997;100:760–766.
21. Golden DBK, Kagey‑Sobotka A, Norman PS, et al. Outcomes of allergy to
insect stings in children with and without venom immunotherapy. N Engl J
Med 2004;351:668–674.
22. Graft DF, Schuberth KC, Kagey‑Sobotka A, et al. A prospective study of
the natural history of large local reactions following Hymenoptera stings in
children. J Pediatr 1984;104:664–668.
23. Mauriello PM, Barde SH, Georgitis JW, Reisman RE. Natural history of
large local reactions from stinging insects. J Allergy Clin Immunol 1984;74:
494–498.
24. Golden DBK, Breisch NL, Hamilton RG, et al. Clinical and entomological
factors influence the outcome of sting challenge studies. J Allergy Clin Im‑
munol 2006;117:670–675.
25. Golden DBK, Schroeder JS, Hamilton RG, et al. Immunologic characteris‑
tics correlate with reactions to sting challenge [abstract]. J Allergy Clin Im‑
munol 2007;119:S149.
26. Franken HH, Dubois AEJ, Minkema HJ, et al. Lack of reproducibility of
a single negative sting challenge response in the assessment of anaphy‑
lactic risk in patients with suspected yellow jacket hypersensitivity. J Allergy
Clin Immunol 1994;93:431–436.
27. Golden DBK, Hamilton RG, Saini S, et al. Clinical evidence of a priming
mechanism for insect sting anaphylaxis [abstract]. J Allergy Clin Immunol
2006;117:S306.
28. Graif Y, Confino‑Cohen R, Goldberg A. Reproducibility of skin testing and
serum venom‑specific IgE in Hymenoptera venom allergy. Ann Allergy
2006;96:24–29.
29. Kelly D, Golden DBK, Hamilton RG, Craig TJ. Venom immunotherapy re‑
duces large local reactions to insect stings [abstract]. J Allergy Clin Immu‑
nol 2007;119:S79.
30. Nelson HS, Lahr J, Rule R, et al. Treatment of anaphylactic sensitivity to
peanuts by immunotherapy with injections of aqueous peanut extract. J Al‑
lergy Clin Immunol 1997;99:744–751.
31.Day J, Buckeridge D, Welsh A. Risk assessment in determining systemic
reactivity to honeybee stings in sting‑threatened individuals. J Allergy Clin
Immunol 1994;93:691–705.
32. Saini S, Bloom D, Bieneman A, et al. Systemic effects of allergen exposure
on blood basophil IL‑13 secretion and FceRIb expression. J Allergy Clin Im‑
munol 2004;114:768–774.
33. Findlay SR, Lichtenstein LM. Basophil „releasability“ in patients with asth‑
ma. Am Rev Respir Dis 1980;122:53–59.
34. MacGlashan DWJ. Releasability of human basophils: cellular sensitivity
and maximal histamine release are independent variables. J Allergy Clin
Immunol 1993;91:605–615.
35. Marone G, Spadaro G, Patella V, Genovese A. The clinical relevance of
basophils releasability. J Allergy Clin Immunol 1994;94:1293–1303.
36. Bousquet J, Anto JM, Bachert C, et al. Factors responsible for differences
between asymptomatic subjects and patients presenting an IgE sensitiza‑
tion to allergens: a GA2LEN project. Allergy 2006;61:671–680.
• • Zasvätený prehľad mnohých možných faktorov, ktoré môžu vzájomne odli‑
šovať senzibilizovaných jedincov, ktorí klinicky reagujú a ktorí nereagujú na
alergén.
37. Schroeder JT, Bieneman AP, Chichester KL. Plasmacytoid dendritic cell
(pDC) activation by CpG‑DNA inhibits IL‑3‑dependent cytokine secretion
by human basophils: the role of IFN‑alpha [abstract]. J Allergy Clin Immu‑
nol 2005;115:S190.
38. Ader R, Cohen N. Behaviorally conditioned immunosuppression and mu‑
rine SLE. Science 1982;215:1534–1536.
39. Gorczynski RM. Toward an understanding of the mechanisms of classical
conditioning of antibody responses. J Gerontol 1991;46:152–156.
40. Irie M, Nagata S, Endo Y. Fasting stress exacerbates classical conditioned
histamine release in guinea pigs. Life Sci 2002;72:689–698.
41. Russell M, Dark KA, Cummins RW, et al. Learned histamine release. Sci‑
ence 1984;225:733–734.
42. Luparello TJ, Stein M, Park CD. Effect of hypothalamic lesions on rat ana‑
phylaxis. Am J Physiol 1964;207:911–914.
43. Leslie CA, Mathe AA. Modification of guinea pig lung anaphylaxis by CNS
perturbations. J Allergy Clin Immunol 1989;83:94–101.
44. MacGlashan DWJ. Signal transduction. In: Adkinson NF, Yunginger JW,
Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER, editors. Middleton’s al‑
lergy: principles and practice, 6th ed. Mosby: St Louis; 2003. p. 104.
45. Strait RT, Morris SC, Finkelman FD. IgG‑blocking antibodies inhibit IgE‑me‑
diated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and Fc gam‑
ma RIIb cross‑linking. J Clin Invest 2006;116:833–841.
• Elegantný dokaz dvoch rôznych dráh pre inhibíciu anafylaxie.
46. Ujike A, Ishikawa Y, Ono M. Modulation of IgE‑mediated systemic anaphy‑
laxis by low‑affinity Fc receptors for IgG. J Exp Med 1999;189:1573–1579.
47. Ono M, Bolland S, Tempst P, Ravetch JV. Role of the inositol phosphatase
SHIP in negative regulation of the immune system by the receptor FcgRIIB.
Nature 1996;383:263–266.
65
Čo je anafylaxia? – Golden
48. Vonakis BM, Gibbons SJ, Sora R, et al. (SH2)‑containing inositol 50 phos‑
phatase (SHIP) is negatively associated with histamine release to human
recombinant histamine releasing factor in human basophils. J Allergy Clin
Immunol 2001;108:822–831.
49. Daheshia M, Friend DS, Grusby MJ, et al. Increased severity of local and
systemic anaphylactic reactions in gp49B1‑deficient mice. J Exp Med
2006;194:227–233.
50. Kepley CL. Antigen‑induced reduction in mast cell and basophil functional
responses due to reduced Syk protein levels. Int Arch Allergy Immunol
2005;138:29–39.
51. Cauwels A, Janssen B, Buys E, et al. Anaphylactic shock depends on PI3K
and eNOS‑derived NO. J Clin Invest 2006;116:2244–2251.
52. Knoops L, Louahed J, vanSnick J, Renauld JC. IL‑9 promotes but is not
necessary for systemic anaphylaxis. J Immunol 2005;175:335–341.
53. Lee SY, Huang CK, Zhang TF, et al. Oral administration of IL‑12 suppress‑
es anaphylactic reactions in a murine model of peanut hypersensitivity. Clin
Immunol 2001;101:220–228.
66
54. Strait RT, Morris SC, Smiley K, et al. IL‑4 exacerbates anaphylaxis. J Im‑
munol 2003;170:3835–3842.
55. Sattler J, Hafner D, Klotter JJ, et al. Food induced histaminosis as an
­epidemiological problem: plasma histamine elevation and haemodynamic
alterations after oral histamine administration and blockade of diamine oxi‑
dase. Agents Actions 1988;23:361–365.
56. Vadas P, Gold M, Liss G, et al. PAF acetylhydrolase deficiency predisposes
to fatal anaphylaxis [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S206.
57. Zhou XY, Buckley MG, Lau LC, et al. Mast cell carboxypeptidase as a new
clinical marker for anaphylaxis [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2006;117:
S85.
58. Lin RY, Schwartz LB, Curry A, et al. Histamine and tryptase levels in pa‑
tients with acute allergic reactions: an emergency department‑based study.
J Allergy Clin Immunol 2000;106:65–71.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:61–66
Mastocytóza a alergie
Matthew Greenhawt a Cem Akin
Význam přehledu
Úvod
Popsat rysy alergie u mastocytózy.
Pro rozvoj symptomů alergických onemocnění je naprosto
nezbytnou aktivace žírných buněk zprostředkovaná imuno­
globulinem E (IgE). Příznaky způsobené uvolněním mediá­
torů ze žírných buněk se také často vyskytují u mastocytó­
zy – primárního onemocnění žírných buněk, způsobeného
jejich zmožením a zvýšenou aktivací v tkáních, například
v kůži a v kostní dřeni [1]. Ačkoli je patogeneze mastocytó­
zy, alespoň zčásti, zprostředkována aktivační mutací genu
pro c‑kit [2•], čímž se naprosto odlišuje od alergických one­
mocnění, mohou se příznaky obou onemocnění zčásti pře­
krývat v důsledku uvolnění mediátorů ze žírných buněk [3].
Vypracování přesně definovaných objektivních kritérií pro
mastocytózu výrazně usnadnilo diagnostický proces u pa­
cientů s neobjasněnými symptomy, které mohou být připi­
sovány uvolnění mediátorů ze žírných buněk [4,5]. Je však
nutno mít na zřeteli, že alergická onemocnění jsou mnohem
častější než mastocytóza, a u pacientů tak může být součas­
ně přítomno atopické onemocnění, které komplikuje léčbu
mastocytózy. Tento článek podává přehled obecných rysů
alergie u mastocytózy a také stavů, s nimiž se alergolog
v praxi setkává, a u kterých je mastocytóza v diferenciální
diagnóze.
Aktuální výsledky
Incidence atopie u pacientů s mastocytózou je podle většiny
zpráv podobná jako u zdravé populace, i když u mastocytózy
je mnohem vyšší incidence anafylaxe. Zavedení objektivních
patologických kritérií pro diagnózu mastocytózy Světovou
zdravotnickou organizací významně usnadnilo vyšetřování
pacientů s podezřením na mastocytózu a vedlo ke zjištění
mastocytózy u podskupiny pacientů s anafylaxí. Přibývá
důkazů o tom, že u části pacientů s příznaky opakované
aktivace mastocytů, kteří mají zdánlivě fyziologický nález
v biopsii kostní dřeně, je přítomna aktivační mutace genu pro c‑kit (D816V). Neprokázalo se, že by genový deficit
tryptázy a ovlivňoval koncentraci tryptázy v séru pacientů
s mastocytózou.
Souhrn
Patologická aktivace žírných buněk je klíčovým nálezem jak u alergických onemocnění, tak i u mastocytózy, i když je
u každého způsobena zcela odlišným mechanismem.
O diagnóze mastocytózy je nutno uvažovat u pacientů
s opakovanými epizodami anafylaxe, u kterých se vyskytla
synkopa nebo presynkopální stav bez doprovodné kopřivky
Mastocytóza: nejen na povrchu kůže
nebo angioedému.
Kasuistika Nettleshipa a Taye z roku 1869 [6] popsala dvou­
leté dítě s „chronickou kopřivkou“, které od věku tří měsíců
trpělo „zvláštní vyrážkou, která po sobě zanechávala na­
hnědlé skvrny“. Dnes už víme, že popis této „zvláštní formy
kopřivky“ v uvedené zprávě byl prvním publikovaným
pozorováním kožní mastocytózy, tj. nemoci, která je svou
morfologií a etiologií zcela nepodobná kopřivce, jak jí chá­
peme v dnešní době. Podle patologických a klinických
nálezů se mastocytóza dělí do sedmi kategorií (tab. 1)
[4,5,7••]. Kožní mastocytózu charakterizují kožní léze (nej­
častěji urticaria pigmentosa podle popisu ve výše zmíněné
první kasuistice) bez postižení kostní dřeně nebo jiných
vnitřních orgánů infiltrací mastocytů. Tento druh mastocy­
tózy je nejčastěji k vidění u dětí a má dobrou prognózu; ve
většině případů dochází k vymizení nebo ke zmírnění kož­
ních lézí v období dospívání [8]. Kožní mastocytózu nelze
zaměňovat s urticaria pigmentosa s rozvojem v dospělosti,
která běžně doprovází systémovou mastocytózu. Systémová
mastocytóza je klonálním proliferativním onemocněním
žírných buněk, které způsobuje jejich patologické hroma­
dění v různých tkáních. Příznaky systémové mastocytózy
představují kontinuum od mírných až po velmi závažné,
a mohou postihnout jakýkoli orgán. Charakteristickým dia­
gnostickým znakem je přítomnost shluků žírných buněk
s aberantními znaky, typicky v perivaskulárních oblastech,
které mají pozitivní histochemické barvení pro tryptázu
Klíčová slova
anafylaxe, c‑kit, Hymenoptera (blanokřídlý hmyz),
mastocytóza, tryptáza
Mastocytosis and allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:387–392 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Division of Allergy and Immunology, Department of Internal Medicine,
University of Michigan, School of Medicine, Ann Arbor, Michigan, USA
Adresa pro korespondenci: Cem Akin, MD, PhD, University of Michigan, 1150 West Medical Center Drive, 5520‑B, MSRB‑1, Box 0600, Ann Arbor, MI 48109, USA E‑mail: [email protected]
Zkratka
RAST
radioalergosorpční test (radioallergosorbent test)
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72
67
Mastocytóza a alergie – Greenhawt a Akin
Tabulka 1 Klasifikace mastocytózy
Kategorie
Poznámky
Kožní mastocytóza
Nejčastější u dětí. Bez postižení kostní dřeně. Prognóza dobrá. Ústup nebo zlepšení v období dospívání u většiny nemocných. Koncentrace sérové tryptázy méně než 20 ng/ml.
Indolentní systémová mastocytóza
Nejčastější kategorie u dospělých. Může a nemusí být kožní postižení. Sérová tryptáza většinou nad 20 ng/ml. Prognóza dobrá u většiny pacientů. Symptomatická léčba. Je nutno vyloučit přidružené hematologické onemocnění.
Systémová mastocytóza spojená s klonálním Většinou spojená s chronickými myeloproliferacemi a s myelodysplastickým syndromem, ale hematologickým onemocněním může být pozorována i u pacientů s akutní myeloidní leukémií a s lymfoproliferativními (které nezahrnuje žírné buňky) poruchami. Prognóza závisí na přidruženém hematologickém onemocnění.
Agresivní systémová mastocytóza
Destruktivní infiltrace žírných buněk se známkami dysfunkce orgánů, jako jsou například cytopénie, ascites, malabsorpce a patologické fraktury kostí. Vzácná kategorie. Špatná prognóza.
Mastocytární leukémie
Přítomnost mastocytů více než 10 % v periferní krvi nebo více než 20 % v kostní dřeni na nátěru s „high‑grade“ morfologií. Extrémně vzácná. Koncentrace tryptázy výrazně zvýšená. Špatná prognóza.
Sarkom ze žírných buněk
Maligní, invazivní solidní nádor ze žírných buněk. Vzácný. Špatná prognóza.
Extrakutánní mastocytom
Benigní nádor ze žírných buněk v jiných tkáních než je kůže. Vzácný.
Podrobnou diskusi o diagnostických kritériích a o klasifikaci mastocytózy najde čtenář v odkazech [4,5,7••].
nebo pozitivní metachromatické zbarvení Giemsovým bar­
vením nebo to­luidinovou modří. Světová zdravotnická
organizace (World Health Organization, WHO) vydala
v roce 2001 diagnostická kritéria pro mastocytózu na zákla­
dě doporučení předchozí konsenzuální konference [4,5].
Aby bylo možno formálně stanovit diagnózu systémové
mastocytózy, musí být přítomny jedno velké a jedno malé
kritérium nebo tři malá kritéria. Velkým kritériem jsou
infiltráty žírných buněk v počtu větším než 15, nalezené
v jiných tkáních než v kůži (typicky v kostní dřeni). Malá
kritéria představují zvýšení sérové tryptázy nad 20 ng/ml,
abnormální morfologie žírných buněk (vřetenovitý vzhled,
abnormální granulace nebo výběžky cytoplazmy), povr­
chové barvení pro CD2 a CD25, a zjištění mutace kodonu
pro 816 c‑kit v postižené tkáni. Většina bioptických vzorků
ke stanovení diagnózy systémové mastocytózy pochází
z kostní dřeně, ačkoli patologický nález může být zastižen
i v jiných tkáních. Ihned po stanovení diagnózy mastocy­
tózy je nutno u pacienta určit kategorii onemocnění.
Nejčastější kategorií u dospělých je indolentní (doutnající)
systémová mastocytóza, která má obecně dobrou prognó­
zu, i když některé formy mohou mít agresivní průběh
s horší prognózou. Nedávno byl publikována podrobná
konsenzuální zpráva s doporučeními pro diagnostická
vyšetření a léčbu pacientů s mastocytózou [7••].
Na rozdíl od systémové mastocytózy chybí u kožní mas­
tocytózy přesně definovaná patologická diagnostická krité­
ria. Tuto diagnózu obvykle stanovuje zkušený lékař, který
si všimne lézí typických pro urticaria pigmentosa nebo
mastocytom [9]. Kožní biopsie prokazují zvýšené počty
žírných buněk (zpravidla více než 20 v poli při použití
­mikroskopu s vysokým rozlišením) v nepřítomnosti ostat­
ních zánětlivých buněk, zejména v horní části dermis
kolem cév. Lékař by neměl stanovit diagnózu mastocytózy
na základě necílené kožní biopsie nebo biopsie kožní léze,
68
která nemá morfologický vzhled urticaria pigmentosa nebo
mastocytomu.
Pacienti s jakýmkoli typem mastocytózy často vykazují
příznaky, které jsou důsledkem nepřiměřeného uvolňování
mediátorů obsažených v cytoplazmatických granulech ane­
bo syntetizovaných de novo po aktivaci žírných buněk [10].
Mezi již přítomné mediátory obsažené v cytoplazmatických
granulech žírných buněk patří histamin, tryptáza, chymáza,
karboxypeptidáza a heparin. Mediátory vzniklé z lipidů,
jako například prostaglandin D2 a leukotrien C4, jakož
i prozánětlivé cytokiny, například faktor aktivující destičky,
interleukin (IL)‑5, IL‑6, transformující růstový faktor b,
a tumor‑nekrotizující faktor (tumor necrosis factor, TNF) a,
se rovněž tvoří po aktivaci žírných buněk [3]. Mezi celkové
příznaky mohou patřit hypotenze, opakovaná synkopa nebo
presynkopa, návaly, bolesti hlavy, svědění, bolest břicha,
dyspepsie, průjem, bolesti kostí a měkkých tkání a kognitiv­
ní poruchy [11•]. U agresivní mastocytózy se mohou vyskyt­
nout poruchy srážení krve, hubnutí, ascites a nálezy spojené
se selháním funkce kostní dřeně. Uvolnění mediátorů ze žír­
ných buněk je u mastocytózy typicky způsobeno mechanis­
mem, jehož se neúčastní IgE a může být občas způsobeno
fyzikálními podněty, jakými jsou změna teploty, tlak a cvi­
čení, některými léky a anestetiky, jedy, emočním stresem
a rentgenovými kontrastními látkami.
U většiny pacientů se systémovou mastocytózou a u něk­
terých jedinců s kožní mastocytózou se vyskytuje hyper­
funkční mutace v doméně KIT tyrozinkinázy (nejčastěji
D816V), transmembránového proteinu, který je naprosto
nezbytný pro regulaci buněčného růstu, diferenciaci a přeží­
vání [2•,12,13]. Není ale známo, zda je uvolnění mediátorů
ze žírných buněk, k němuž u mastocytózy dochází, způsobe­
no poruchou uvnitř žírných buněk, která snižuje aktivační
práh, nebo je pouhým důsledkem jejich nadměrného nahro­
madění. Je zajímavé, že počet žírných buněk ne vždy kore­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72
Mastocytóza a alergie – Greenhawt a Akin
luje se závažností symptomů vyvolaných uvolněním mediá­
torů, což naznačuje, že ve hře jsou i jiné faktory, než pouze
počet žírných buněk.
Obvyklé klinické příznaky, které vedou
ke konzultaci alergologa pro mastocytózu
Diagnóza mastocytózy se stanovuje snadno u pacientů, kteří
se k lékaři dostaví s urticaria pigmentosa nebo s kožní mas­
tocytózou. Nicméně až 20 % pacientů s mastocytózou, zej­
ména dospělých, nemá žádné kožní léze. Tato skupina obec­
ně představuje větší diagnostický problém. U pacientů s po­
kročilejším typem onemocnění je pravděpodobnější, že
nebudou mít kožní nálezy. Nedávno publikované zprávy
popsaly skupinu pacientů s opakovanou anafylaxí, u nichž
nebyla přítomna urticaria pigmentosa a biopsie prokázala
pouze minimální změny v kostní dřeni, splňovali však jedno
nebo dvě malá kritéria systémové mastocytózy (viz níže)
[14,15]. Systémová nebo někdy dokonce i kožní mastocytó­
za často zůstává u nemocných nerozpoznána nebo nedia­
gnostikována po dosti dlouhou dobu. Příznaky mohou při­
pomínat řadu jiných klinicko‑patologických jednotek, jako
jsou alergické a pseudoalergické reakce, onemocnění srdce,
gastrointestinálního traktu, vaskulitidu, endokrinní poruchy
a idiopatická onemocnění [11•]. Vznikne‑li na základě kli­
nického obrazu podezření na mastocytózu, je nejvhodněj­
ším počátečním testem stanovení sérové tryptázy, i když
u ma­lého počtu pacientů lze uvedenou diagnózu stanovit
i při ­fyziologických koncentracích [16].
Zvýšená koncentrace tryptázy
Tryptáza, serinproteáza s tetramerickou strukturou, je hlav­
ní složkou již vytvořených (preformovaných) granul žírných
buněk [17]. Tryptáza je zodpovědná přibližně za 90 % pro­
cent enzymové aktivity zjišťované při jejím uvolnění z gra­
nul žírných buněk. Biologický význam tohoto jevu není
zatím objasněn. V lidském genomu jsou nejméně čtyři geny
pro tryptázu: a, b, g a d [18]. Tryptázy zjistitelné v krevním
oběhu jsou převážně produkty a‑genů a b‑genů. Obě tryptá­
zy jsou původně tvořeny jako proenzymy, ale pouze tryptá­
za b (a nikoli a) prochází závěrečnou přeměnou a zůstává
v granulech žírných buněk, zatímco proenzymy (a a pro‑b)
jsou konstitučně secernovány ven z žírných buněk a tvoří
většinu tryptázy detekovatelné v cirkulaci. Zralá aktivní (b)
forma tryptázy je spolehlivým markerem degranulace mas­
tocytů, a může posloužit jako zástupný marker anafylaxe,
pokud je její koncentrace stanovena do čtyř hodin od přího­
dy. V nedávno publikované kasuistice je popsán případ pa­
cienta s idiopatickou anafylaxí, u něhož byla koncentrace
tryptázy zvýšená 26 hodin po epizodě anafylaxe, což ukazu­
je na možnost individuálních rozdílů v kinetice tryptázy
v oběhu [19]. Naopak koncentrace tryptázy nemusí být zvý­
šená u všech pacientů po anafylaktických epizodách, zejmé­
na při alergii na potraviny; příčina tohoto nálezu není jasná
[20]. Přibližně u čtvrtiny populace chybí gen pro a‑tryptázu
[21], ale jeho nepřítomnost významným způsobem koncen­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72
traci tryptázy u mastocytózy z klinického hlediska neovliv­
ňuje [22]. Zajímavým nálezem jedné studie z nedávné doby
[22] je souvislost zvýšené koncentrace tryptázy s prodlou­
žením protrombinového času (prothrombin time, PT) a par­
ciálního tromboplastinového času (partial thromboplastin
time, PTT), ale klinicky významné poruchy koagulace při
aktivaci žírných buněk se obvykle omezují na varianty one­
mocnění s velkým množstvím žírných buněk.
Obecně přijatou horní hranicí fyziologického rozmezí
hodnot tryptázy je 12–14 ng/ml a koncentrace větší než
20 ng/ml je považována za malé kritérium pro diagnózu
mastocytózy [17]. Tato hodnota má více než 80% senziti­
vitu a 98% specificitu pro mastocytózu [23,24]. Je nutno
poznamenat, že koncentrace tryptázy jsou fyziologické u řa­
dy případů kožní mastocytózy, kterou běžně vídáme u dětí.
Podobně, přestože mají vysokou senzitivitu a specificitu,
­nejsou zvýšené koncentrace tryptázy patognomické výhrad­
ně pro systémovou mastocytózu. Zvýšené hodnoty lze pozo­
rovat u lymfoproliferativních onemocnění, u chronické
­eozinofilní leukémie asociované s mutací FIP1L1/PDGFRA
a také u terminálního selhání ledvin, léčené onchocerkózy,
embolie plodové vody, syndromu náhlého úmrtí kojenců
a u syndromu posturální ortostatické tachykardie [17,25–29].
Zdravé žírné buňky lze navíc najít ve zvýšeném počtu (reak­
tivní hyperplazie) v tkáních u mnoha zánětlivých a nádoro­
vých stavů, a ty také mohou teoreticky vést k mírnému zvý­
šení koncentrace sérové tryptázy.
Anafylaktická reakce na jed blanokřídlého hmyzu
Spojení mezi mastocytózou a systémovou reakcí na včelí jed
je dobře známé [30–32]. V lékařské literatuře lze nalézt řadu
kasuistik popisujících těžké anafylaktické příhody po bod­
nutí hmyzu, které vzbudily podezření na jinou vyvolávající
příčinu a u pacienta byla následně diagnostikována některá
z forem mastocytózy. Přibližně 7–11 % osob s alergií na vče­
lí jed má zvýšené bazální koncentrace tryptázy a u těchto
jedinců existuje vyšší pravděpodobnost závažné systémové
reakce po bodnutí hmyzem než u jedinců s fyziologickými
hodnotami. Reakce na vosí jed je prudší na jed včely [31,33].
U jedinců se zvýšenou bazální koncentrací tryptázy se
mohou objevit jen malé (nebo vůbec žádné) léze urticaria
pigmentosa, a mohou mít negativní radioalergosorpční test
(radioallergosorbent test, RAST) nebo kožní testy vůči jedu
[31,34]. Tato pozorování naznačují, že mastocytóza je rizi­
kovým faktorem pro těžké alergické reakce na včelí a vosí
jed.
Ačkoli pro léčbu těchto pacientů neexistují žádná obecná
doporučení, většina odborníků doporučuje u těchto pacien­
tů zkusit imunoterapií jedem, a to zvláště u jedinců s pozitiv­
ním kožním nebo RAST testem proti jedu. Optimální délka
léčby u těchto pacientů také zatím nebyla stanovena.
V literatuře lze nalézt zprávy o fatálním průběhu po bodnu­
tí hmyzem pacientů s mastocytózou, u nichž byla imuno­
terapie přerušena [35]. Někteří odborníci proto doporučují
doživotní imunoterapii jedem, která by pacienta chránila
69
Mastocytóza a alergie – Greenhawt a Akin
před nepříznivými následky náhodného bodnutí hmyzem
[31]. Podle literárních zpráv snášejí pacienti se zvýšenou
koncentrací tryptázy nebo s mastocytózou imunoterapii
dobře [36], ačkoli podle jedné studie existovala u této skupi­
ny nemocných vyšší pravděpodobnost reakce i po imunote­
rapii jedem, ochrana tedy nebyla úplná [31]. Proto se dopo­
ručuje, aby tito pacienti sebou nosili, bez ohledu na imuno­
terapii, v pohotovostním balíčku injekce adrenalinu, který
by si mohli sami aplikovat.
Zrudnutí kůže a kožní vyrážky
Zrudnutí je výsledkem dilatace hladkých svalů, která vyvo­
lává pocit tepla doprovázený viditelným zčervenáním [37••].
Nejvíce postiženými oblastmi jsou zpravidla obličej, krk,
horní část hrudníku a horní končetiny, i když postižena
může být kterákoli část těla. Jak občasné, tak i soustavné
zrudnutí má širokou diferenciální diagnózu zahrnující řadu
příčin od fyziologických až po projevy nemoci [37••,38].
Mezi neškodné a fyziologické příčiny patří horečka, emoce/
úzkost, hypertermie, rosacea, požití jídla a nápojů, alkohol,
menopauza a benigní zrudnutí kůže. Mezi patologické příči­
ny patří karcinoidový syndrom, feochromocytom, mastocy­
tóza, anafylaxe, karcinom štítné žlázy, VIPom, neurologická
onemocnění, a účinky léků. Návaly zrudnutí u mastocytózy
se často objevují v epizodách a většinou trvají méně než
několik málo hodin a jsou způsobeny uvolněním vazoaktiv­
ních látek z preformovaných granul. Mohou být vyvolány
požitím alkoholu, fyzickou zátěží, vysokými vnějšími teplo­
tami a stresem a vyskytují se souběžně s ostatními příznaky
degranulace žírných buněk, například s bolestí břicha, poci­
ty na omdlení, hypotenzí a někdy i s nosními a očními pří­
znaky. Dlouhotrvající bolestivé zrudnutí bez dalších přízna­
ků uvolnění mediátorů z granul v nepřítomnosti kožní mas­
tocytózy obvykle není projevem mastocytózy.
Mastocytózu v systémové i kožní formě doprovází něko­
lik kožních projevů. Urticaria pigmentosa, která je nejčastěj­
ší formou mastocytózy, je popisována jako stacionární
hyperpigmentována (červeno‑hnědá) makulopapulární vy­
rážka, která se většinou neobjevuje na místech vystavených
slunečnímu světlu [9,39,40]. V dospělosti se vyskytující for­
mu urticaria pigmentosa zpravidla tvoří početnější a menší
léze, které mohou na trupu a stehnech splývat a mohou mít
skrvnitý vzhled. U dětí je urticaria pigmentosa více ohrani­
čená, léze jsou větší, splývají velmi zřídka a v prvních třech
letech života se na nich mohou tvořit puchýře [8]. Typický
pro urticaria pigmentosa je Darierův příznak, tj. vznik pu­
penu a zarudnutí po lehkém dotyku. Pacienti s mastocytó­
zou mohou také trpět dermografismem, tento stav je však
mnohem častější a vyskytuje se až u 5 % veškeré populace,
a u většiny z nich nutně neznamená přítomnost onemocně­
ní mastocytů. Pacienti s mastocytózou nevykazují vyšší inci­
denci chronické ani akutní kopřivky, i když o dětech s mas­
tocytózou je známo, že po mechanickém podráždění léze
u nich může dojít k rozvoji generalizované kopřivky [45].
Podobně nejsou důvodem pro podezření na mastocytózu
70
ani recidivující angioedém, ekzémy ani „vícenásobná aler­
gie na léky a chemické látky“.
Opakovaná anafylaxe
Degranulace mastocytů u systémové mastocytózy může
způsobit kardiovaskulární a oběhové příznaky, které je mož­
no zaměnit za idiopatickou anafylaxi [43]. Autoři studie se
601 pacienty s anafylaxí v průběhu 25 let, která byla nedáv­
no provedena v centru terciární péče, dospěli k závěru, že
v 59 % těchto případů se jednalo o idiopatickou anafylaxi
[44•]. Pro srovnání uvedlo 33 % pacientů v této studii synko­
pu, 26 % návaly zrudnutí, 15 % hypotenzi, 6 % bolest na hru­
di. Kopřivka, angioedém a bronchospasmus jsou s idiopa­
tickou anafylaxí spojeny častěji než s mastocytózou.
Studie z nedávné doby, provedená u pacientů s opakova­
nou anafylaxí z nejasné příčiny, u nichž nebyla stanovena
diagnóza urticaria pigmentosa a v biopsii kostní dřeně měli
„fyziologický“ nález bez shluků žírných buněk (velké dia­
gnostické kritérium), prokázala přítomnost klonálních mar­
kerů žírných buněk jako D816V mutaci c‑kitu a expresi
CD25 u pěti z 12 pacientů [45]. Většina z těchto pacientů
měla fyziologické nebo lehce zvýšené koncentrace tryptázy.
Poměrně vysoká incidence onemocnění mastocytů u pa­
cientů s anafylaxí nejasného původu v této studii naznačuje,
že u každého pacienta s opakovanou anafylaxí je nutno
uvažovat o provedení biopsie kostní dřeně bez ohledu na
kožní nález a koncentraci tryptázy. Onemocnění mastocytů
může být obzvlášť nenápadné u pacientů s fyziologickou
nebo jen lehce zvýšenou koncentrací tryptázy, a u těchto
pacientů, kteří mohou mít pouze jedno nebo dvě malá krité­
ria, je třeba uvažovat o odeslání do spádového zdravotnic­
kého zařízení terciární péče se zkušenostmi s léčbou one­
mocnění mastocytů. Jako nový termín byla u této skupiny
pacientů, kteří mají jen jedno nebo dvě malá diagnostická
kritéria, navržena monoklonální porucha aktivace mastocy­
tů [15]. Není jasné, zda tito pacienti v průběhu času splní
diagnostická kritéria mastocytózy, ale časově omezené sle­
dování naší skupiny naznačuje, že se může jednat o zvláštní
podtyp onemocnění (C. Akin, vlastní pozorování). Nedávno
jsme popsali pacienta s anafylaxí vyvolanou fyzickou zátěží
a závislou na potravinách, který měl mutaci c‑kitu v CD25+
mastocytech, ale žádná dalších kritéria mastocytózy nespl­
ňoval [46]. Tato pozorování si vyžadují důkladnější pohled
na tyto zatím nedokonale poznané anafylaktické syndromy
v přítomnosti základního onemocnění mastocytů.
Obecné rysy alergie u mastocytózy
Ačkoli mastocytóza není atopickým onemocněním, jsou
alergická onemocnění v celkové populaci častá a mohou se
vyskytovat i u pacientů s mastocytózou. Jedna z prvních
retrospektivních studií o spontánním průběhu urticaria pig­
mentosa v USA nalezla u 44 % pacientů pozitivní údaj o sen­
né rýmě nebo astmatu v osobní nebo v rodinné anamnéze
(u sourozenců, rodičů a prarodičů) [47]. Jiná studie 33 pa­
cientů s urticaria pigmentosa ve Švýcarsku našla u 21 % pří­
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72
Mastocytóza a alergie – Greenhawt a Akin
znaky alergických onemocnění [48]. V této skupině bylo
šest jedinců s alergickou rýmou, dva s bronchiálním astma­
tem, jeden s alergií na potraviny, šest s lékovou alergií, pět
s kopřivkou, pět s alergií na jed hmyzu, ale ani jedna osoba
s atopickou dermatitidou [49]. Je zajímavé, že u pacientů
s atopickým onemocněním se obvykle vyskytovalo méně
lézí než u nemocných bez projevů atopie [49]. Nedávná stu­
die ze Španělska si vytkla za cíl popsat častost výskytu aler­
gických onemocnění v populaci 210 pacientů s kožní a se
systémovou mastocytózou a pomocí kožních testů nebo
průkazu specifických IgE korelujících s příznaky zjistila pre­
valenci alergie ve výši 23,9 % [50]. Šestatřicet pacientů mělo
anafylaxi, která byla u devíti u nich zprostředkována speci­
fickými IgE. Léková anafylaxe může být počátečním přízna­
kem mastocytózy [51]. Mezi vyvolávající léky patří nestero­
idní antirevmatika, antibiotika, inhibitory ACE, celková
anestetika, opioidy a svalová relaxancia.
Shrneme‑li literární údaje, je incidence atopie u pacientů
s mastocytózou srovnatelná s jejím výskytem u celkové
populace, zatímco incidence anafylaxe způsobené degranu­
lací žírných buněk (ať již vázané na IgE či nikoli) je u pa­
cientů s mastocytózou statisticky významně vyšší [52]. Cel­
ková koncentrace IgE je při mastocytóze většinou snížená,
pravděpodobně v důsledku vychytávání větším množstvím
buněk [48]. Při léčbě alergických onemocnění je nutno se
řídit stejnými obecnými doporučeními jako u pacientů bez
mastocytózy s upozorněním, že pro pacienty s mastocytó­
zou nejsou k dispozici údaje o účinnosti a bezpečnosti imu­
noterapie alergeny. Proto by podle našeho názoru měl být
tento způsob léčby vyhrazen pro pacienty, u nichž přínos
jednoznačně převažuje nad riziky, jako například pro pa­
cienty s anafylaxí na včelí a vosí jed.
Závěr
Mastocytóza je vzácným onemocněním spojeným s abnor­
málním hromaděním žírných buněk v různých orgánech,
často spojeným s bodovou mutací, která slouží jako marker
abnormální klonální myeloproliferace. Příznaky mohou po­
stihnout prakticky kterýkoli orgánový systém, nejčastěji se
však lze setkat s pruritem, návaly zčervenání, bolestí v trávi­
cím traktu a, v nejtěžších případech, s oběhovým kolapsem.
Rychlé rozpoznání příznaků je nezbytné, aby bylo možno
pacientům poskytnout odborné poradenství, aby bylo mož­
no zahájit příslušnou léčbu, a aby se postižené osoby naučily
vyhýbat se spouštěcím mechanismům, vedoucím k uvolně­
ní mediátorů.
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. Akin C, Metcalfe DD. Systemic mastocytosis. Annu Rev Med 2004;55:
419–432.
2. Akin C. Molecular diagnosis of mast cell disorders: a paper from the 2005
William Beaumont Hospital Symposium on Molecular Pathology. J Mol
­Diagn 2006;8:412–419.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72
• Diskuse o metodologických aspektech a možných úskalích mutační analý‑
zy genu pro c‑kit u mastocytózy.
3. Castells M. Mast cell mediators in allergic inflammation and mastocytosis.
Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:465–485.
4. Valent P, Horny H, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification
of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001;25:603–625.
5. Valent P, Horny HP, Li CY, et al. Mastocytosis. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein
H, et al., editors. World Health Organization classification of tumours: pa‑
thology and genetics of tumours of the haematopoietic and lymphoid tis‑
sues. Lyon: IARC Press; 2001. pp. 291–302.
6. Nettleship E, Tay W. Rare forms of urticaria. BMJ 1869;2:323.
7. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mas‑
tocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommenda‑
tions, and response criteria. Eur J Clin Invest 2007;37:435–453.
• • Vynikající přehled shrnující doporučení pro různé aspekty diagnostického
vyšetření a léčbu pacientů s mastocytózou.
8. Carter MC, Metcalfe DD. Paediatric mastocytosis. Arch Dis Child 2002;86:
315–319.
9. Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of
cutaneous mastocytosis. Leuk Res 2001;25:519–528.
10. Escribano L, Akin C, Castells M, et al. Current options in the treatment of
mast cell mediator‑related symptoms in mastocytosis. Inflamm Allergy
Drug Targets 2006;5:61–77.
11. Butterfield JH. Systemic mastocytosis: clinical manifestations and differen‑
tial diagnosis. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:487–513.
• Komplexní přehled diferenciální diagnostiky symptomů u pacientů, u nichž
existuje podezření na mastocytózu. Pomáhá pochopit, proč nelze založit
diagnózu mastocytózy pouze na samotných příznacích.
12. Nagata H, Worobec AS, Oh CK, et al. Identification of a point mutation in
the catalytic domain of the protooncogene c‑kit in peripheral blood mono‑
nuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hema‑
tologic disorder. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:10560–10564.
13. Sotlar K, Escribano L, Landt O, et al. One‑step detection of c‑kit point mu‑
tations using peptide nucleic acid‑mediated polymerase chain reaction
clamping and hybridization probes. Am J Pathol 2003;162:737–746.
14. Akin C, Metcalfe DD. Occult bone marrow mastocytosis presenting as re‑
current systemic anaphylaxis [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2003;111:
S206.
15. Sonneck K, Florian S, Mullauer L, et al. Diagnostic and subdiagnostic
­accumulation of mast cells in the bone marrow of patients with anaphy‑
laxis: monoclonal mast cell activation syndrome. Int Arch Allergy Immunol
2007;142:158–164.
16. Akin C, Schwartz LB, Kitoh T, et al. Soluble stem cell factor receptor
(CD117) and IL‑2 receptor alpha chain (CD25) levels in the plasma of pa‑
tients with mastocytosis: relationships to disease severity and bone mar‑
row pathology. Blood 2000;96:1267–1273.
17. Schwartz LB. Diagnostic value of tryptase in anaphylaxis and mastocyto‑
sis. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:451–463.
18. Caughey GH. Tryptase genetics and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol
2006;117:1411–1414.
19. Shanmugam G, Schwartz LB, Khan DA. Prolonged elevation of serum
tryptase in idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:950–951.
20. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near‑fatal anaphylactic
reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992;327:
380–384.
21. Soto D, Malmsten C, Blount JL, et al. Genetic deficiency of human mast
cell alpha‑tryptase. Clin Exp Allergy 2002;32:1000–1006.
22. Akin C, Soto D, Brittain E, et al. Tryptase haplotype in mastocytosis: rela‑
tionship to disease variant and diagnostic utility of total tryptase levels. Clin
Immunol 2007;123:268–271.
23. Schwartz LB, Sakai K, Bradford TR, et al. The alpha form of human trypt‑
ase is the predominant type present in blood at baseline in normal subjects
and is elevated in those with systemic mastocytosis. J Clin Invest 1995;
96:2702–2710.
24. Schwartz LB. Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and
associated hematologic disorders. Leuk Res 2001;25:553–562.
25. Hsieh FH, Alam MM, Lichtin AE. Elevated total serum tryptase levels in pa‑
tients with postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS): a case se‑
ries [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S248.
26. Buckley MG, Variend S, Walls AF. Elevated serum concentrations of be‑
ta‑tryptase, but not alpha‑tryptase, in sudden infant death syndrome
(SIDS): an investigation of anaphylactic mechanisms. Clin Exp Allergy
2001;31:1696–1704.
27. Klion AD, Noel P, Akin C, et al. Elevated serum tryptase levels identify
a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypere‑
osinophilic syndrome associated with tissue fibrosis, poor prognosis, and
imatinib responsiveness. Blood 2003;101:4660–4666.
28. Sperr WR, Jordan JH, Baghestanian M, et al. Expression of mast cell trypt‑
ase by myeloblasts in a group of patients with acute myeloid leukemia.
Blood 2001;98:2200–2209.
29. Sperr WR, Jordan JH, Stehberger B, et al. Detection of elevated serum
tryptase levels in MDS. Blood 1999;94:287b.
30. Kors JW, van Doormaal JJ, de Monchy JG. Anaphylactoid shock following
Hymenoptera sting as a presenting symptom of systemic mastocytosis.
J Intern Med 1993;233:255–258.
31. Haeberli G, Bronnimann M, Hunziker T, et al. Elevated basal serum trypt‑
ase and hymenoptera venom allergy: relation to severity of sting reactions
and to safety and efficacy of venom immunotherapy. Clin Exp Allergy
2003;33:1216–1220.
71
Mastocytóza a alergie – Greenhawt a Akin
32. Rueff F, Placzek M, Przybilla B. Mastocytosis and Hymenoptera venom al‑
lergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:284–288.
33. Ludolph‑Hauser D, Rueff F, Fries C, et al. Constitutively raised serum con‑
centrations of mast‑cell tryptase and severe anaphylactic reactions to Hy‑
menoptera stings. Lancet 2001;357:361–362.
34. Kranke B, Sturm G, Aberer W. Negative venom skin test results and mas‑
tocytosis. J Allergy Clin Immunol 2004;113:180–181.
35. Oude Elberink JN, de Monchy JG, Kors JW, et al. Fatal anaphylaxis after
a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with
mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1997;99:153–154.
36. Fricker M, Helbling A, Schwartz L, et al. Hymenoptera sting anaphylaxis
and urticaria pigmentosa: clinical findings and results of venom immuno‑
therapy in ten patients. J Allergy Clin Immunol 1997;100:11–15.
37. Izikson L, English JC 3rd, Zirwas MJ. The flushing patient: differential diag‑
nosis, workup, and treatment. J Am Acad Dermatol 2006;55:193–208.
• • Podrobná diskuse po různých syndromech zčervenání.
38. Metcalfe DD. Differential diagnosis of the patient with unexplained flushing/
anaphylaxis. Allergy Asthma Proc 2000;21:21–24.
39. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the dis‑
ease. Br J Dermatol 2001;144:682–695.
40. Brockow K. Urticaria pigmentosa. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:
287–316.
41. Taskapan O, Harmanyeri Y. Evaluation of patients with symptomatic der‑
mographism. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:58–62.
42. McClelland VM, Brookfield DS. Palpation reveals the diagnosis. Arch Dis
Child 2005;90:1278.
43. Ditto AM, Harris KE, Krasnick J, et al. Idiopathic anaphylaxis: a series of
335 cases. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;77:285–291.
72
44. Webb LM, Lieberman P. Anaphylaxis: a review of 601 cases. Ann Allergy
Asthma Immunol 2006;97:39–43.
• Velká série případů ze spádového zdravotnického zařízení terciární péče
pro anafylaxi.
45. Akin C, Scott LM, Kocabas CN, et al. Demonstration of an aberrant
mast‑cell population with clonal markers in a subset of patients with „idio‑
pathic“ anaphylaxis. Blood 2007;110:2331–2333.
46. Hungness SI, Singer AM, Akin C. Food‑dependent exercise‑induced ana‑
phylaxis associated with clonal mast cells carrying an activating c‑kit muta‑
tion [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2007;119:S29.
47. Caplan RM. The natural course of urticaria pigmentosa: analysis and fol‑
low‑up of 112 cases. Arch Dermatol 1963;87:146–157.
48. Muller U, Helbling A, Hunziker T, et al. Mastocytosis and atopy: a study of
33 patients with urticaria pigmentosa. Allergy 1990;45:597–603.
49. Brockow K, Akin C, Huber M, et al. Assessment of the extent of cutaneous
involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symp‑
tomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology. J Am Acad Der‑
matol 2003;48:508–516.
50. Gonzales de Olano D, de la Hoz Caballer MB, Nunez‑Lopez R, et al. Prev‑
alence of allergy and anaphylaxis in 210 patients with mastocytosis:
a study from the Spanish network on mastocytosis (REMA) [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2007;119:S28.
51. Codreanu F, Morisset M, Renaudin JM, et al. Drug anaphylaxis as presen‑
tation of systemic mastocytosis: about 7 case reports [abstract]. J Allergy
Clin Immunol 2007;119:S28.
52. Brockow K, Jofer C, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis:
a prospective study on prevalence, severity and trigger factors in 121 pa‑
tients [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S307.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2007;4:67–72