Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění
Transkript
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj. anxiolytickými účinky. Vyšší dávky sedativ → stav podobný přirozenému spánku => hypnotika (Hypnos = řecký bůh spánku) Neexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky. Deprese CNS je závislá na dávce, např. u barbiturátů: sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a vasomotorických center, kóma < smrt 1 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika První známá sedativa a hypnotika • opium (s dominujícím analgetickým účinkem) • ethanol (v malé excitace CNS, ve zvýšené dávce útlum) První syntetická sedativa a hypnotika (účinky poznány v pol. 19. stol., v omezené míře používaná dodnes): • bromidy (NaBr, KBr, CaBr2) 2 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika OH 2,2,2-trichlor-ethan-1,1-diol chloralhydrát • v humánní medicině už nepoužívaný, ve veterinární medicině používaný jako standard při testování sedativ Cl3C OH Pr Me O H2N O O Br O H N O NH2 2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-bis(karbamát) meprobamát • už nepoužívaný, dříve velmi populární NH2 O N-(aminokarbonyl)-2-brom-3-methylbutanamid ureid kyseliny α-bromisovalerové bromisoval • už nepoužívaný • dříve též složka kombinovaných přípravků s analgetiky a spasmolytiky 3 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Syntéza meprobamátu 2 CH 3CH2CHO HO OH O - O - H2O Et Et Me Pr Me HO -H2 HO Me OH COCl 2 Me O Pr Cl Pr O +H 2 O OH Me Me O + O CH 2 Pr Pr +2 H2 O O Cl Me NH3 Pr H2N O O NH2 Me O O 4 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Synthesa bromisovalu O H3C O + H3C CH3 OH OH- H3C H3C O CH3 CH3 CH3 O H3C CH3 1. NaClO, H2O 2. H3O+ - H2O OH- CH3 H3C + H2NCONH2 - HBr + H2 kat. PBr3, Br2 OH CH3 O Br Br H3C CH3 O CH3 O H3C CH3 O H3C Br O N H NH2 5 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty Označovány jako sedativa a hypnotika 1. generace. Další terapeutické využití barbiturátů: • intravenosní anestetika • anxiolytika • antiepileptika v minulosti sedativa a hypnotika bezpečnějšími benzodiazepiny první volby, téměř vytlačeny 6 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty R R 1 O R 3 N OH 2 N O Vliv substituentů v polohách 1 a 5 pyrimidinového cyklu (R1, R2 a R3) na účinnost: Alkylové skupiny zvyšují lipofilitu a tím prostupnost léčiva skrz hematoencefalickou bariéru - důsledkem je strmější nástup a kratší doba účinku. R1 R2 R3 Et Et H 5,5-diethyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion barbital (VERONAL) první prodávaný barbiturát Et Ph H 5-ethyl-5-fenyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion fenobarbital (PHENAEMAL, PHENAEMALETTEN) Nyní využíván více jako antiepileptikum. 7 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Synthesa barbiturátů O O OEt R1 R2 H2N + OEt O O H2N -2 EtOH EtONa NH R1 R2 O NH O 8 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Synthesa diethyl–2-ethyl-2-fenylmalonátu pro synthesu fenobarbitalu O O + Ph COOEt COOEt EtO - EtOH EtONa COOEt Ph COOEt - CO 160-170 °C O + Ph COOEt OEt EtO - EtOH EtONa Ph COOEt 1. EtONa 2. EtBr COOEt Et Ph COOEt COOEt 9 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty Nežádoucí vlastnosti barbiturátů: • toxicita • nebezpečí předávkování • možnost vzniku návyku • není znám specifický antagonista snaha potlačit nežádoucí vlastnosti barbiturátů obměnami struktury → piperidin-2,4-diony a piperidin-2,6-diony – nesplněno očekávání, stejné farmakodynamické vlastnosti jako barbituráty R R 1 O H N 2 R R 1 2 O H N O O piperidin-2,4-diony mj. smutně proslulý thalidomid piperidin-2,6-diony = = glutarimidy 10 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Označovány jako sedativa a hypnotika 2. generace. dosud nejčastěji používaná sedativa, anxiolytika a hypnotika Další indikační skupiny s benzodiazepiny: • anxiolytika • myorelaxancia • antikonvulsiva (k léčbě epilepsie, lat. convulsio = škubání, křeč) • celková anestetika (v kombinaci s dalšími látkami) Všechny účinky jsou vyvolány interakcí s GABAA-receptory Cl- kanálů, avšak na jiném vazebném místě než barbituráty. 11 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Modernější farmaka – zvyšováním jejich dávky nad dávku potřebnou k vyvolání spánku se mírněji prohlubuje deprese CNS než v případě barbiturátů. Závislosti dávka - účinek pro barbituráty a benzodiazepiny. (KATZUNG, B.G. (ed.). Základní a klinická farmakologie. Praha : H & H, 1994. Str. 317.) 12 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny 9 8 R N O 1 2 3 X 7 5 N 4 6 Y Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku) R X Y Me Cl CH 7-chlor-5-fenyl-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on diazepam (APAURIN, VALIUM) využíván hlavně jako anxiolytikum; na trhu od r. 1963, v letech 1969 – 1982 v USA nejpředpisovanější lék H Br N 7-brom-2,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on bromazepam (LEXAURIN) indikován pro symptomatickou léčbu úzkosti závažného stupně, která může doprovázet insomnii nebo krátkodobé psychosomatické, organické či psychogenní onemocnění 13 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny 9 8 R N O 1 2 3 X 7 5 N 4 6 Y R X H NO2 CH (CH2)2NEt2 Cl Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku) Y CF 5-fenyl-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on nitrazepam (INSOMIN, MOGADON) 7-chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2-on flurazepam Me NO2 CF 5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on flunitrazepam (ROHYPNOL, DARKENE) H NO2 CCl 5-(2-chlorfenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on klonazepam (KLONOPIN, RIVOTRIL) 14 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny NC O N OH Cl N F 3-[7-chlor-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-2-oxo-2,3dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl]propannitril cinolazepam (GERODORM) určen k léčbě poruchy spánku různého původu u dospělých, která vyžaduje medikamentosní léčbu Před terapií by měly být vyloučeny somatické příčiny a vlivy zevního prostředí. 15 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Me N Y N N Cl X Společné strukturní znaky: • O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu • fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti), v poloze 5 • elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění hypnotického účinku) X Y F CH 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin midazolam (BUCCOLAM DORMICUM) antiepileptikum, krátkodobě působící hypnotikum Cl N 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin triazolam (HALCION, SOMNITON) silné hypnotikum H N 8-chlor-6-fenyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin alprazolam (NEUROL, XANAX) anxiolytikum 16 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny N COOEt N ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylát flumazenil (ANEXATE) N F O Me antidotum, kompetitivní antagonista benzodiazepinů indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků benzodiazepinů Využití: • k ukončení celkové anestezie navozené a udržované benzodiazepiny • ke zrušení benzodiazepinové sedace po krátkých diagnostických a terapeutických výkonech • k odstranění centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování (k návratu vědomí a spontánního dýchání bez nutnosti intubace, resp. k umožnění extubace) 17 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Synthesa nitrazepamu a flunitrazepamu O NH2 + EtO O Cl NH3 - EtOH - H2O - HCl pyridin H N O HNO3 N X X X=H X=F H N O2N O N X + MeI - HI base X=F Me N O2N O N F X = H, nitrazepam X=F 18 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Deriváty azaspirodekandionu N N O N N N O 8-[4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion buspiron (BUSPIRON, ANXIRON, BUSPAR, BUSPIREN) sedativum a anxiolytikum Přes strukturní podobnost s glutarimidy neovlivňuje GABA-receptory. Anxiolytické působení je asi způsobeno agonistickým působením na 5hydroxytryptaminové 5-HT1A-receptory. Netvoří se závislost. značně rozšířené používání v některých indikacích, uváděn jako léčivo první volby pro léčbu úzkostné poruchy 19 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika Z-hypnotika (generické názvy začínající na z) • hypnotika 3. generace zvyšující odezvu GABA-receptorů • selektivněji interagující s GABA-receptory, než předchozí látky • navozující spánek blízký fysiologickému spánku • heterogenní soubor sloučenin z hleniska struktury 20 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika Me N N O O N H N N Cl N O (5S)-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny eszopiclon (LUNESTA) na rozdíl od ostatních nenávykový racemát ( )-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny zopiclon (ZOPICLONE, ZOPITIN) na rozdíl od ostatních nenávykový 21 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika NMe2 O Me N Me N N,N-dimethyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3yl]acetamid zolpidem (ADORMA, EANOX, EDLUAR, HYPNOGEN, SANVAL, STILNOX, ZOLPINOX, ZOLSANA) 22 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika CN N N N N Ac Et N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamid zaleplon (SONATA) 23 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů Me NHAc O N H N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid melatonin (CIRCADIN) tzv. noční hormon produkovaný epifysou (šišinkou mozkovou) a řídící cyklus spánku a bdění Jeho tvorbu inhibuje světlo => jeho hladina v CNS kolísá v závislosti na osvětlení. V tabletách se podává ke krátkodobé léčbě insomnie, jejíž příčina není známa, pacientům starším 55 let. 24 Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů O O N H Et N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[e]benzofuran-8yl]ethyl]propanamid ramelteon (ROZEREM) agonista melatoninových receptorů M1 a M2 vzhledem k mechanismu působení nepředpokládán vznik návyku => vhodný pro dlouhodobé užívání 25