tetra seleno

Benzoderiváty 6-členných heterocyklů
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
Benzoderiváty 6-členných heterocyklů
 S jedním heteroatomem
a) Chinoliny
b) Chinolony
c) Isochinoliny
d) Tetrahydroisochinoliny
e) Perhydroisochinoliny
f) Benzopyrany
 Se dvěma heteroatomy
a) Chinazoliny
b) Ftalaziny
c) Benzoxaziny
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Název heterocyklu:
a) prefix označuje heteroatom
b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti
Prefixy
Prvek
Vaznost
Prefix
Kyslík
2
Oxa
Síra
2
Thia
Selen
2
Selena
Bor
3
Bora
Dusík
3
Aza
Fosfor
3
Fosfa
Křemík
4
Sila
Klesající priorita
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Kmeny/zakončení
Velikost
Původ
3 atomy
tri = ir
kmenu
Nenas
Nas
-iren
-iran
-irin
-iridin
-et
-etan
-et
-etidin
-ol
-olan
dusíkatý
-ol
-olidin
O, S, Se
-in
-an
N, Si
-in
-inan
B, P, As
-inin
-inan
dusíkatý
4 atomy
tetra = tet
dusíkatý
5 atomů
6 atomů
7 atomů
hepta = ep
-epin
-epan
8 atomů
octa = oc
-ocin
-ocan
9 atomů
nona = on
-onin
-onan
10 atomů
deca = ec
-ecin
-ecan
a) Přehled – dusíkaté base
N
Chinolin
(1-benzazin)
N
N
Cinnolin
(benzo[c]pyridazin)
N
N
Ftalazin
(benzo[d]pyridazin)
N
Isochinolin
(2-benzazin)
N
N
Chinazolin
(benzo[d]pyrimidin)
N
Chinolizium
(4a-benzazinium)
N
N
Chinoxalin
(benzopyrazin)
a) Přehled – kyslíkaté heterocykly
O
X
1-Benzopyrylium
(chromylium)
O
O
O
4H-Chromen
(4H-1-benzopyran)
2H-Chromen
(2H-1-benzopyran)
1H-Isochromen
(1H-1-benzopyran)
O
Chroman
O
O
O
O
Kumarin
(2H-chromen-2-on)
O
R
Chromon
(R = R)
(2-alkyl-4H-chromen-4-on)
O
Flavon
(R = Ar)
(2-aryl-4H-chromen-4-on)
b) Chinoliny
F
Pitavastatin
 Inhibitor HMG-CoA reduktázy
 Hypolipidemikum, ve formě vápenaté soli
OH OH
COOH
N
F
F
OH OH
OH OH
I
COOH
N
Cross-coupling
N
+
COOH
X
X = SiMe2Cl
X = BSia2
b) Chinoliny
F
OH OH
Pitavastatin
COOH
 Inhibitor HMG-CoA reduktázy
 Hypolipidemikum, ve formě vápenaté soli
N
F
COOH
NH2
1) TsCl, Na2CO3
2) PCl5
70%
COCl
O=C(OEt)2, base
NH2
O
COOEt
85%
I
I2, hν , PhI(OAc)2,
CCl4, 78 °C
p-TSA
F
F
F
O
70%
NH
Ts
O
1) PhF, AlCl3
2) H2SO4
COOH
KOH
COOEt
74% 2 steps
N
Takahashi K., et al.: THL 1993, 34, 8263.
N
N
b) Chinoliny
F
OH OH
Pitavastatin
COOH
 Inhibitor HMG-CoA reduktázy
 Hypolipidemikum, ve formě vápenaté soli
N
F
A Me2SiClH, cat., or
B 1) Sia2BH; 2) NaOEt
O
O
COOEt
O
O
COOEt
X
+
I
A X = SiMe2Cl
B X = BSia2
cat. = [Pt(Pt -Bu3)O(SiMe2CH=CH2)2]
N
A TBAF, [PdCl(allyl)]2, THF, 60 °C
B PdCl2, 80 °C
F
F
OH OH
COOH
Ca
N
1) HCl aq
2) NaOH aq
3) CaCl2 aq
O
COOEt
N
2
Myiachi N., et al.: THL 1993, 34, 8267.
O
b) Chinoliny
Chloroxin
Cl
 Antiseptikum střevního traktu, Endiaron
N
Cl
OH
R
R
OH
R
R
R
O
R
O
+
H+
H
NH2
N
H
N
H
R
R
R
H+
R
R
R
N
Skraupova syntéza
R
R
[O ]
-2H
N
H
 Anilin + nenasycený keton, kyselá katalýza
 vyžaduje přítomnost oxidačního činidla (nitroaren, As2O5)
R
b) Chinoliny
Chloroxin
Cl
 Antiseptikum střevního traktu, Endiaron
 Skraupova syntéza
N
Cl
OH
OH
HO
OH
H2SO4
NH2
[H2C=CH-CH=O]
OH
OH
N
H
NH2
NO2
OH
OH
Cl
Cl2, AcOH
N
N
Cl
OH
OH
 Výchozí surovinou je glycerin – dehydratuje na akrolein kyselinou sírovou
 Používá se směs aminofenolu a nitrofenolu, který je oxidačním činidlem, a
po redukci se uplatňuje ve Skraupově procesu
c) 4-Chinolony
Antibiotika
 1. Generace, pouze proti gramnegativním bakteriím
O
O
COOH
O
COOH
O
N
Kyselina nalidixová
N
Kyselina oxolinová
 3. a další generace, jak proti gramnegativním, tak i grampozitivním bakteriím
N
N
N
Norfloxacin
N
Ciprofloxacin
N
N
N
HN
HN
COOH
F
COOH
F
COOH
F
O
O
O
O
Ofloxacin
Levofloxacin [(-)-S]
c) Chinolony
Cl
N
Tipifarnib
 Inhibitor farnesyltransferázy
 Léčba myeloidní leukemie
N
H2N
N
O
Cl
Cl
Cl
O
Cl
PPA
PPA
N
H
Cl
COOH
N
H
O
O
Cl
N
H
O
Br2, PhBr
Cl
Cl
O
Cl
MeI, BnEt3N+ Cl-,
base, THF
N
O
Cl
O
N
H
O
c) Chinolony
H2N
Tipifarnib
 Inhibitor farnesyltransferázy
 Léčba myeloidní leukemie
 Rovněž asymetrické koncovky
Cl
O
Cl
N
Cl
N
n-BuLi,
Et3SiCl
N
HO
N
O
1) (R)-t-BuSONH2, Ti(Oi -Pr)4
2) Me-Im, n-BuLi, Et 3SiCl
H
S N
O
1) NH3, i-PrOH/THF
2) Chiral chromato
MeO
HN
Cl
Removal by HCl, MeOH
Cl
N
N
N
O
Cl
Cl
N
N
Cl
SOCl2
N
Cl
N
N
O
Cl
N
N
N
Cl
Cl
N
O
N
Cl
H2N
TFA
N
Cl
N
O
N
N
Cl
O
O
d) Isochinoliny
Papaverin
MeO
MeO
 Myotropní spasmolytikum
 Alkaloid biosyntetizovaný z fenylalaninu
N
OMe
OMe
1) CH2O, HCl,
ZnCl2
2) KCN
MeO
MeO
MeO
CN
H2, Ra-Ni
MeO
MeO
NH2
MeO
+
H3O , heat
+
MeO
CN
MeO
heat (160 °C)
MeO
MeO
MeO
N
Pd, 250 °C
MeO
MeO
N
POCl3
MeO
O
NH
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
e) Tetrahydroisochinoliny
Solifenacin
N
 Anticholinergikum působící na muskarinové M3-receptory
 K léčbě nutkavé močové inkontinence
O
O
N
Bischler-Napieralskii rxn
O
NH
N
POCl3
1) NaBH4
2) Resolution
NH
ClCOOEt
HO
N
N
O
N
OEt
NaH
O
N
O
e) Tetrahydroisochinoliny
MeOOC
Torcetrapib
CF3
N
 Hypolipidemikum, nadějné
 Inhibice CETP (cholesteryl ester transfer protein)
F3C
N
EtOOC
CF3
Povarov reaction
O
N
F3 C
O
NH2
F3 C
N
N
N
N
H
HN
HN
N
O
OBn
OBn
F3C
N
H
N
H
O
ClCOOEt
CF3
O
MeOOC
CF3
N
CF3
F3 C
N
EtOOC
CF 3
1) NaBH(OAc)3
2) ClCOOMe
NH 2
F3 C
Reductive amination
HN
1) NH4OCOH, F C
3
Pd/C
2) Resolution
N
EtOOC
N
EtOOC
OBn
e) Tetrahydroisochinoliny
MeOOC
Torcetrapib
CF3
N
 Hypolipidemikum, nadějné
 Inhibice CETP (cholesteryl ester transfer protein)
 Povarovova reakce 4+2 cykloadice 2-azadienů s inverzními
elektronovými nároky
 Enantioselektivní varianta
F3C
N
EtOOC
entry
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13d
14d
15d
16
17
R1 (2)
p-ClC6H4 (2b)
p-PhC6H4 (2c)
p-FC6H4 (2d)
p-MeC6H4 (2e)
2-furyl (2f)
p-BrC6H4 (2g)
p-NCC6H4 (2h)
p-(i-Pr)C6H4 (2i)
p-NO2C6H4 (2j)
p-CF3C6H4 (2k)
i-PrCH2 (2l)
i-Pr (2m)
Et (2n)
n-propyl (2o)
Et (2n)
Ph (2a)
Ph (2a)
CF3
Ar (3)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-MeOC6H4 (3a)
p-CF3C6H4 (3b)
Ph (3c)
p-ClC6H4 (3d)
1
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1h
1i
1j
1k
1l
1m
1n
1o
1p
1k
1r
yield (%)b
74
89
72
64
85
72
75
68
80
79
85
77
82
90
57
74
89
ee (%)
99
98
99
>99
97
>99
>99
>99
>99
>99
92
95
92
92
93
99
>99
Zhu J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4598.
f) Perhydroisochinoliny
H
N
N
O
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
N
O
Saquinavir
H
N
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
H
H
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
H
H
O
O
OH
N
O
Quinaldic acid
H2N
H2N
OH
CONH2
L-Asparagine
OH
H2N
O
L-Phenylalanine
OH
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
H
N
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 1
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
Pictet-Spengler reaction
COOH
NH2
COOBn
1) CH2=O, HCl aq
2) BnOH, TsOH
NH TsOH
1) Na2CO3
2) H2, Pd/C
COOH
NH
1) ClCOOBn
2) ClCOOi -Bu
3) t -BuNH2
H
CONHt -Bu
NH
H
Parkes K. E. B., et al.: J. Org. Chem. 1994, 59, 3656.
CONHt -Bu
H2, 5% Rh/C,
H2O, 12 MPa, rt
N
O
O
H
N
H
H
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
H
N
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 1
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
H
H
O
O
O
COOH
COOH
O
NH2
N
O
OH
1) ClCOCOCl
2) A
O
OTMS
TMSO
O
N
O
OTMS
A
1) DHP, TsOH
2) NaBH4, THF
OMs
OH
O
O
N
KOt -Bu, THF
H
O
OH
O
N
Parkes K. E. B., et al.: J. Org. Chem. 1994, 59, 3656.
O
O
1) MsCl, py
2) TsOH, EtOH
O
N
O
O
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
H
N
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 1
t -BuHNOC
O
N
O
O
H
DMF, 120 °C
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
O
O
1) MeNH2, EtOH
2) HCl, AcOEt
H
N
N
O
O
Ph
N
H
OH
CONH2
H
N
O
H
N
N
O
N
H
O
OH
CONH2
DCC, HOBt, THF, -10 °C
H
Parkes K. E. B., et al.: J. Org. Chem. 1994, 59, 3656.
H
N
O
H2N
N
OH
H
N
H
H
N
HN
H
O
H
t -BuHNOC
HO
H
Ph
H
H
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 2
COOH
HN
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
N
Ph
H
N
H
O
1) SOCl2
2) CH2N2
3) HCl
Cl
HN
Cbz
O
1) NaBH4
2) Base
HN
Cbz
t -BuHNOC
Cbz
H
1) A, EtOH, 60 °C
2) H2, Pd/C
HN
A
H
H
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
CbzHN
H
N
Cbz
H
H
N
O
OH
CONH2
H
DCC, HOBt, THF,
N -ethylmorpholine
Bn
O
H2N
N
OH
NHt -Bu
H
H
H
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 2
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
CbzHN
H
N
H
N
H2, 10% Pd/C,
EtOH
H
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H2N
H
Ph
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
H
H
H
N
H
+
OH
N
H
O
DCC, HOBt, THF,
H
N
N
O
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
H
N
H
H
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
H
N
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 3
Ph
O
N
H
OH
CONH2
N
O
COOBn
BnBr, base
NH2
Bn
NH2
N
Bn
Bn
NHt -Bu
O
Cl
ClCH2Br, BuLi,
-70 °C to 30 °C
t -BuHNOC
H
N
Bn
Ali -Pr3, i -PrOH
50 °C
HN
N
OH
A
H
H
cf . Sy nthesi s 1
1) A
2) H2, Pd/C
O
H
Bn
N
H
Bn
H
H
O
COOH
H
N
f) Perhydroisochinoliny
Saquinavir
N
O
 Antivirotikum, inhibitor proteázy HIV-1
 Syntéza 4
COOH
O
N
H
N
O
N
H
OH
CONH2
N
O
CN
1) ClCOCOCl
PhMe
2) H2, Pd/C
3) NaCN, H2O
O
Ph
OH
N
O
H
N
H
H
COOH
1) HCl aq, heat
2) ClCOOMe,
NaOH
O
HN
O
O
1) MeOH, H2SO4
2) NaBH4
3) 4-(O2N)PhSO2Cl,
NMM, acetone
cf . Sy nthesi s 2
NH2
NHt -Bu
O
t -BuHNOC
NO2
H
O
HN
N
OH
A
H
H
cf . Sy nthesi s 1
O
O
H
1) A, NA2CO3, 80 °C
2) HCl, H2O
3) NaOH, EtOH, 80 °C
HN
O
S
O
g) Chinazoliny
O
N
MeO
N
Prazosin (A)
R
N
N
MeO
 Antihypertenzivum (antagonizuje α1–receptory)
 α-Antiadrenergikum (sympatolytikum, adrenolytikum)
 Obdobně Terazosin (B)
NH2
A R = α-f uryl
B R = α-tetrahydrof uryl
O
Piperazine
O
COCl
O
H2, Ra-Ni
N
HN
N
HN
O
1a
O
1b
O
N
MeO
NH2
MeO
COOH
NaOCN
MeO
MeO
P2O5, POCl3
N
X
N
X
X = OH
X = Cl
1) NH3
2) 1
MeO
MeO
N
N
N
NH2
R
g) Chinazoliny
Erlotinib
 Protinádorové léčivo
 α-Antiadrenergikum (sympatolytikum, adrenolytikum)
 Strukturně příbuzný je Gefitinib (B)
HN
MeO
MeO
O
N
N
O
COOEt
RO
1) HNO 3
2) H2, cat.
RO
O
RO
COOEt
RO
NH 2
RO
NH4OCOH
RO
NH
N
R = CH2 CH2 OMe
POCl3
Sonogashira
cross-coupling
RO
RO
N
N
I
HN
HN
TMS
1) [Pd(PPh3)4]
2) Bu4N+ F-
RO
RO
Cl
RO
N
N
H2 N
I
RO
N
N
h) Ftalaziny
HN
N
N
HN
A
NH2
Hydralazin (A), dihydralazin (B)
 Přímá antihypertenziva
N
N
HN
NH2
B
NH2
O
O
Cl
Zn, HCl
O
O
Cl2
O
N
NH
H2NNH2
O
O
O
PCl5, POCl3
N
N
NHNH2
O
O
H2NNH2
NH
NH
O
Cl
NHNH2
Cl
O
O
N
N
H2NNH2
N
N
POCl3
Cl
H2NNH2
N
N
NHNH2
i) Benzopyrany
Hymechromon
HO
O
 Cholagogum
 Ovlivňuje vylučování žluči
O
O
COOEt
H+
HO
OH
HO
H+ = P2O5, H2SO4, TFA, ...
O
O
i) Benzopyrany
Tokoferoly/vitaminy skupiny E/α−Tokoferol
R3
HO
R2
O
R
R1
 Nedostatek vede k poruchám reprodukce, krvetvorby,
poruchám nervového a kardiovaskulárního systému
 Antioxidační účinky
X
MeOH, acidic
catalysts
OH
O2,
Cu2Cl2
A X = OH
B X = Cl, Br
O
+
(
)3
(
OH
)3
O
OH
C
Lewis or Bronsted acids
HO
O
α-tokof erol
 Výchozí surovinou jsou fytol (A), fytolhalogenidy (B) či isofytol (C);
 Katalýza např. ZnCl, minerálními kyselinami v AcOEt nebo AcOH
 Ze syntetického A nebo C směs diastereoisomerů (16)
i) Benzopyrany
Dronabinol, Δ9-tetrahydrokannabinol
 antiemetikum při chemoterapii nádorů
OH
H
H
O
OH
OCOR
RCOCl
+
80 %
OH
OH
HO
OCOR
Olivetol
cis-Menthenediol
BF 3.OEt 2
OH
H
H
O
61 - 83 %
Patentová přihláška PCT WO 02/096899
i) Benzopyrany
Dronabinol, Δ9-tetrahydrokannabinol
 antiemetikum při chemoterapii nádorů
OH
H
H
O
OH
OH
COOR
+
HO
Olivetolates
Menthadienol
p-TSA or BF3.OEt2
OH
COOR
X
H
O
M = Mg, Zn,
HO
OH
H
M(OSO2Me)2
3A MS, zahřívat
39 - 65 %
NaOH
X = COOR
X = H (up to 80 %)
Crombie et al.: J. Chem. Res. (S) 1977, 114, 553; Idem.: Phytochem. 1977, 16, 1413; EP 628037.
i) Benzopyrany
Nabilon
O
 antiemetikum
 racemický diastereoisomer
OH
H
H
O
EtOOC
OMe
OH
O
MeO
CHO
COOEt
O
OEt
POCl3
HO
OH
O
R
O
NaH
O
O
O
OH
H
1) (CH2OH)2, TsOH
2) MeMgI
3) H3O+
OH
Li, NH3
H
O
O
R
OH
O
O
Crombie et al.: J. Chem. Res. (S) 1977, 114, 553; Idem.: Phytochem. 1977, 16, 1413; EP 628037.
R
i) Benzopyrany
Flavoxát
O
 antispasmodikum,
 starý přípravek (cca 1960)
O
N
O
O
O
O
EtCOCl
OH
HO
AlCl3
O
HO
O
OH
HO
O
O
Bz2O, NaOBz,
180-190 °C
O
O
N
O
O
O
1) SOCl2
2) c-C5H10NCH2CH2OH
O
HO
O
j) Benzoxaziny
Efavirenz
F3C
Cl
 Nenukleosidový inhibitor
 Antivirotikum, HIV
O
N
H
O
CF3
Cl
Cl
CF3COOEt,
n-BuLi
t -BuCOCl
Cl
O
NH
NH
NH2
O
t -Bu
t -Bu
O
HCl
F3C
Cl
Li
OH
OH
NH
CF3
Cl
O
CF3
PMBCl
NH
O
NH2
N
OMe
Cl
OMe
j) Benzoxaziny
Efavirenz, L-743,726
F3C
Cl
 Nenukleosidový inhibitor
 HIV
O
N
H
O
F3C
F3C
Cl
Cl
OH
COCl2
NH
OMe
F3C
Cl
O
N
O
(NH4)2[Ce(NO3)6]
OMe
O
N
H
O