Zde - PROTON THERAPY CENTER

focus
Protonová terapie
v léčbě nádorových
onemocnění
MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.
Proton Therapy Center, Prague
Souhrn
Technologie v radioterapii prodělává velmi intenzívní vývoj.
Přes pokrok ve fotonové léčbě je tato limitována fyzikálními
vlastnostmi fotonového svazku a prostor pro další zlepšování
je značně omezený. Protonová terapie nabízí další zlepšení
dávkové distribuce záření v těle pacientů, s redukcí dávky
na zdravé tkáně vyplývající z absorpce protonů ve tkáních.
Technologie protonového ozařování v posledních letech vyzrála
a v současnosti disponuje všemi vymoženostmi fotonové terapie a kombinuje je s fyzikálními výhodami protonů. Některé
indikace protonové léčby jsou široce akceptovány, jiné jsou
s rostoucím počtem protonových center předmětem intenzívní
odborné diskuse.
Klíčová slova
protonová radioterapie
technologie • indikace
• fyzikální principy •
Summary
Kubes, J.
Key words
První použití protonového svazku k ozáření zhoubných nádorů navrhl Robert R. Wilson z Harvard Cyclotron Laboratory
264
Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
v článku publikovaném již v roce 1946. V té doby již byly popsány základní principy absorpce protonů ve tkáni a teoretické
výhody byly zjevné. K prvnímu reálnému klinickému použití
došlo v roce 1954, kdy byl v kalifornské Berkeley Radiation
Laboratory ozářen první pacient. V Evropě následovala první
léčba v Uppsale v roce 1957. Technologie však byla velmi náročná
a nedostatky v možnosti přesného definování cílových objemů
a precizního nasměrování svazku byly překážkou dalšího rozvoje
protonové léčby, která zůstávala řadu desetiletí spíše vedlejší
součástí fyzikálního výzkumu. Zlom nastal s vylepšením technik fotonové radioterapie, které byly relativně rychle zavedeny
do terapie protonové. V roce 1990 byla otevřena první klinika
(Loma Linda University Medical Center) určená výhradně ke
klinickému provozu a v novém milenniu přibývají ve světě
přibližně 1–2 centra ročně.
Fyzikální principy
Protonová terapie představuje revoluční metodu v radioterapii,
která využívá odlišných fyzikálních interakcí než fotonová terapie k dodání dávky do nádorů, ale stejných radiobiologických
principů k dosažení efektu. To značně zjednodušuje nakládání
s celou léčbou – využíváme existujícího léčebného principu,
ale s novým způsobem „dopravení“ dávky do těla nemocného.
Protonová léčba je tedy považována za „novou modalitu“ z fyzikálního pohledu, nikoliv z pohledu medicínského.
Protony při svém průchodu materiálem předávají svou energii podél dráhy zpočátku v malé míře. Maximum své energie
předávají protony na konci své dráhy – tzv. Braggův peak (BP,
oblast široká několik mm). Hloubka BP je přesně definována
vstupní energií částice. Po předání energie se částice v tkáni
zastaví. Z toho vyplývá relativně nízká dávka před nádorovým
ložiskem a nulová dávka za nádorovým ložiskem (Obr. 1).
Pro ozáření nádorového ložiska je však nutné buď rozšířit oblast
Braggova peaku proximálně k ložisku, tzn. vytvořit rozšířený
Braggův peak (spread-out Bragg peak – SOBP). Toho lze dosáhnout pomocí „pasivního“ rozptylu nebo pomocí scanování
svazku. První možnost je stále nejrozšířenější (historický vývoj),
ale již překonaná. Pro vytvoření SOBP se využívá tzv. „Range
modulator“ (Obr. 1). Získaný svazek je potom třeba upravit
focus
Obr. Graf znázorňující absorpci protonů (modře) ve tkáni v závislosti na
hloubce ve tkáni. Pro srovnání uvedena křivka pro fotonovou terapii. Poloha
Braggova peaku závisí na energii protonů a je jí možno regulovat.
pomocí individuálně tvarovaných pomůcek – apertury a range
kompenzátoru. Kompenzátory jsou připravovány individuálně
z plastu pro každé pole každého pacienta na obráběcích strojích.
Definují zadní okraj (distal edge) svazku. Kolimátory (apertury)
B
se připravují z mosazi a definují laterální okraje pole. Výroba
je pracná, nákladná, použití představuje radiační zátěž pro
personál i pacienta a tento způsob nedokáže přesně vykreslit
dávku na proximálním okraji cílového objemu. Technologicky
převratnou metodou protonové terapie je technika skenování
tužkovým svazkem. Svazek o průměru několika milimetrů
„skenuje“ pomocí magnetů vrstvu cílového objemu po jednotlivých bodech. Po ozáření jedné vrstvy se mění energie svazku
a pokračuje skenování další vrstvy. Hlavními výhodami této
technologie je lepší dávková distribuce, zejména proximálně
vzhledem k cílovému objemu, významné snížení nákladů
a snížení radiační zátěže personálu.
Technologie pro protonovou terapii se skládá z těchto hlavních
složek: cyklotronu, systému pro transport svazku, gantry
a ozařovací hlavice (Obr. 2A, B, C). Zdrojem protonů je vodík.
Po oddělení protonů od elektronů jsou protony urychleny
elektromagnetickým polem (v případě technologií firmy IBA
na energii 233 MeV). Protony této energie jsou extrahovány
z cyklotronu a vstupují do systému pro transport svazku. Jejich
energie je regulována v zařízení označovaném jako „degrader“
(ve kterém jsou protony zpomaleny průchodem definovanou
vrstvou uhlíku) a svazek je dále rozváděn transportním systémem do jednotlivých ozařoven. V nich je ozařovací hlavice
označovaná jako „nozzle“, ve které
je svazek dotvarován buď pomocí
A
kolimátorů a kompenzátorů, nebo
ho skenovací magnety směrují do
jednotlivých bodů cílového objemu.
Tato hlavice může být fixní a mění
se poloha nemocného k hlavici, nebo
rotující (gantry). Protonové ozařovače
jsou v současné době vždy vybaveny robotickým stolem umožňujícím
optimální vstup svazku do těla nemocného.
Z důvodu vysoce přesné dávkové distribuce okolo nádorového ložiska je
protonové ozařování velmi citlivé na
přesnost provedení. Proto je použití
technologií IGRT nezbytné. Obvykle
se používá ortogonálních rtg projekcí
s úpravou polohy nemocného podle
polohy kostních struktur, případně
podle polohy kontrastních markerů
C
Obr. 2 A – cyklotron; B – systém pro transport svazku; C – ozařovací
hlavice s robotickým stolem
Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
265
focus
implantovaných do ložiska. Alternativou bude použití „cone
beam“ CT, které by pro zařízení firmy IBA mělo dostupné
v roce 2013.
nejméně stejně účinná jako enukleace, snad s nižším procentem vzniku disseminace a úmrtí.(3)
Klinické aplikace
Nádory u dětí jsou zřejmě nejvíce akceptovaným indikačním
okruhem pro protonovou léčbu. Léčba dětských nádorů prodělala v posledních desetiletích značný pokrok a procento
dlouhodobě vyléčených dětí se blíží 80 %. Za takové situace
se zdůrazňuje význam pozdní a velmi pozdní toxicity po prodělané radioterapii. Protonová terapie díky lepší dávkové
distribuci snižuje incidenci trvalých následků po radioterapii
(kognitivní deficit, růstové poruchy, hormonální deficity),
ale snižuje i riziko vzniku indukovaných nádorů.(4) Protonová
terapie u dětí zatím kopíruje režimy používané v konvenční
radioterapii a přes vyšší vstupní náklady je považována nejen
za efektivní, ale i za šetřící náklady.(5)
V roce 2011 bylo dle PTCOG evidováno více než 80 000 nemocných léčených protonovou terapií. V prvních desetiletích se
omezovaly klinické zkušenosti na nádorová onemocnění mozku
a očí. Důvodem byly velmi malá dostupnost protonové léčby
a neexistence gantry, což vylučovalo ozařování z optimálních
úhlů. Časem se k indikacím přidaly nádory prostaty a komplikovanější nádory v dětském věku. S přibývajícím počtem
protonových klinik se významně rozšiřoval okruh indikací
(karcinom plic, hepatocelulární karcinom) a v současné době
většina světových protonových center zahájila léčbu dosud
neléčených diagnóz, jako jsou karcinom slinivky břišní či
karcinom jícnu. V zásadě lze říci, že většinu ložisek lze protonovou terapií ozářit lépe než fotonovou a hlavními problémy
jsou dostupnost a cena terapie. U některých diagnóz je též
otázkou lepší účinnost léčby. Zde je nutno uvést, že při použití
stejných dávek a podobné radiobiologické účinnosti záření
nelze očekávat lepší klinické výsledky ve smyslu lokální kontroly či celkového přežití. Jediným parametrem, kterým může
být zlepšen, je v takové situaci toxicita terapie. To naznačuje
směr, kterým se musí protonová terapie ubírat – eskalace
dávky, případně použití alternativních frakcionačních režimů
s cílem zvýšení lokální kontroly a případně přežití. Také to
ukazuje, že provedení randomizovaných klinických studií, ve
kterých by jedinou proměnou byla fyzikální podstata záření,
nemá z hlediska onkologických výsledků smysl a tyto trialy
by mohly hodnotit pouze toxicitu léčby. Na druhou stranu,
studie s různou dávkou v obou ramenech by byly velmi snadno
napadnutelné a z etického pohledu problematické. Paradoxem
je, že uznávané indikace pro protonovou terapii nemají oporu v randomizovaných studiích (oční melanom, chordom
a chondrosarkom báze lební, dětská radioterapie) a léčba je
indikována primárně na základě dozimetrických parametrů
plánů (a potažmo empirických zkušeností). U obdobně obtížně
ozářitelných diagnóz (karcinom slinivky břišní, jícnu, plic) se
však neexistence randomizovaných trialů považuje za zásadní
překážku jejího použití.
Klinické použití protonové léčby
Uveální melanom
Nejlépe dokumentovanou skupinou jsou oční nádory.
Randomizovaných studií je však i v této skupině málo a neřeší
problematiku enukleace vs. protonová léčba. Tyto postupy byly
porovnány pouze ve srovnávacích studiích.(1) Tyto dvě práce
neprokázaly žádný rozdíl v mortalitě mezi těmito dvěma skupinami. Srovnání s brachyterapií provedla nedávno publikovaná
metaanalýza.(2) Procento lokálních recidiv je z této metaanalýzy
statisticky významně nižší pro částicovou terapii (poměr rizik
0,22, 95% interval spolehlivosti [C) 0,21–0,23]) a mezi brachyterapií a částicovou terapií není rozdílu v mortalitě či podílu
enukleací. Dále data naznačují lepší výsledky pro částicovou
terapii s ohledem na indukci katarakty a retinopatie. I když
autoři doporučují další studie, zdá se protonová terapie být
v současnosti první volbou v terapii uveálního melanomu. Je
zajímavé, že i v případě recidiv po protonové léčbě je reiradiace
266
Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
Nádory dětského věku
Karcinom prostaty
U karcinomu prostaty je situace výrazně složitější. Jedinou randomizovanou studií zahrnující protonovou terapii byla studie
srovnávající dvě dávkové hladiny, nikoliv protonovou terapii
s fotonovou.(6) Tato studie však prokázala mimořádně dobrou
toleranci léčby, částečně díky použití protonového boostu. Totéž
bylo nedávno potvrzeno švédskou skupinou. Při použití fotonové
radioterapie do dávky 50 Gy normofrakcionovaně s následným
protonovým boostem (4krát 5 Gy) bylo popsáno 5leté přežití
bez biochemické progrese pro nízké riziko 100 %, pro střední
riziko 95 % a pro vysoké riziko 74 %.(7) Ostatní publikované práce
jsou komparativními či prospektivními studiemi a vzhledem
k množství léčebných modalit uplatňujících se v léčbě karcinomu prostaty je hodnocení obtížné. Prací hodnotících toxicitu
protonové terapie je celá řada a popisované výsledky jsou slibné. Zejména novější práce popisují velmi nízkou toxicitu jak
z hlediska gastrointestinálních obtíží, tak genitourinárních.8
Kromě příznivého profilu gastrointestinální a genitourinární
toxicity je popisováno i zachování potence, která byla snížena
v uvedené skupině nemocných o 11 % vzhledem k původnímu
stavu, ale zachovaná u 94 % mužů ve dvou letech po terapii.
Velmi nízkou toxicitu popsali též Nihei a kol.,(9) kteří na souboru
151 nemocných s lokalizovaným karcinomem prostaty udávají
incidenci pozdní toxicity vyšší než g 2 per rectum 2,0 % a pro
močový měchýř 4,1 %. Dávková distribuce je pro protonovou
terapii významně lepší než pro fotony, jak ukazuje příklad
ozařovacího plánu (Obr. 3A, B).
Nádory báze lební
Typickými nádory vhodnými pro léčbu protonovou radioterapií
jsou nádory báze lební. Nejlépe je protonová terapie popsána
v léčbě chordomu a chondrosarkomu. Jak lze očekávat, nejsou
pro tyto vzácné diagnózy k dispozici randomizované studie.
Retrospektivní a prospektivní analýzy však byly provedeny pro
obě diagnozy. Amicheti a kol. systematicky analyzovali léčebné
výsledky pro chordomy báze lební. Identifikovali celkem 416
publikovaných nemocných, z nichž většina měla inoperabilní
nebo nekompletně resekovaný nádor. Výsledky pro tyto nemocné porovnali se skupinou léčenou tradičním způsobem a popsali
lepší výsledky pro protonovou terapii s nejlepším 10letým přežitím. Titíž autoři o rok později publikovali obdobnou práci,(10)
týkající se chondrosarkomů báze lební. Identifikovali 254 nemocných léčených nejčastěji pooperačně protonovou terapií.
Výsledky analýzy naznačují velmi vysokou pravděpodobnost
vyléčení s minimem komplikací při použití pooperační proto-
focus
eskalace, ale retrospektivní analýzy tomu
významně nasvědčují. Při použití fotonového svazku však při objemnějších nádorech (obecně stadií vyšších než T2N0M0)
narážíme na nemožnost splnit limity dávky
na kritické orgány, zejména plicní tkáň.
Důsledkem je nutnost snížení dávky na cílový objem, leckdy na úroveň vylučující kurativní efekt. Protonová terapie tyto problémy
ve většině případů překonává. Pro časné
nádory dosahuje dávková distribuce protonového svazku parametrů srovnatelných
se stereotaktickou fotonovou radioterapií
se systémy sledování pohybujícího se cíle.
Díky mimořádně dobré dávkové distribuci
A
však není nezbytně nutné plánovat terapii
pomocí systémů „respiratory gating“ a je
možno použít pouze 4D s plánováním na
ITV (internal target volume). Pro pokročilejší tumory je použití 4D CT a ITV rovněž
nutností. Dávkové distribuce jsou natolik
dobré, že se opět vrací otázka elektivního
ozáření mediastinálních lymfatik. Na rozdíl
od fotonové terapie zde není téměř žádná
dávka mimo cílový objem.
Pro časná stadia karcinomu plic jsou publikované výsledky vynikající. Nakayama
a kol.(11) popisují u 55 inoperabilních nemocných s karcinomem plic ve stadiu I (n
= 55) 2leté celkové přežití 97,8 %, přežití
bez progrese 88,7 % a lokální kontrolu 97 %.
Autoři použili vysokou dávku v kombinaci
s akcelerovaným léčebným režimem (66
B
CGE/10 fr pro periferní nádory a 72,6 CGE/22
fr pro centrální nádory). Obdobně slibné
Obr. 3 Příklad ozařovacího plánu pro karcinom prostaty (předepsaná dávka 78 Gy/39 frakcí). A – výsledky publikovalo i Bostonské protonodávková distribuce v transversálním řezu, B – histogram dávka-objem.
vé centrum. U nemocných s karcinomem
plic inoperabilním z interních příčin (n =
15) dosáhli při použití dávky 42 až 50 Gy ve
nové terapie. Chordom a chondrosarkom jsou nyní diagnózami
3–5 frakcích lokální kontroly ve dvou letech ve 100 % případů
široce akceptovanými pro protonovou terapii.
a celkového přežití 64 %.(12)
Pro III. klinické stadium byly nedávno publikovány výsledky
Nádory CNS
pro protonovou terapii (74 Gy normofrakcionovaně) v kombinaci
U nádorů CNS je již nyní k dispozici řada velmi vyspělých
s konkomitantní chemoterapií. Tříleté celkové přežití bylo 37,2
technik fotonové radioterapie (Cyber Knife, GamaKnife), kte% a přežití bez lokální recidivy bylo 34,8 %.(13) Toxicita protoré dosahují velmi dobrých dávkových distribucí v cílových
nové léčby (n = 62) byla srovnána s toxicitou fotonové terapie
objemech. Protony nabízejí zejména nižší integrální dávku
(3D-CRT, n = 77; IMRT, n = 66). I při použití vyšších dávek (74
na mozkovou tkáň a velmi strmý pokles dávky ve vybraných
Gy NF pro protony vs. 63 Gy pro protony) byla toxicita protonů
oblastech cílového objemu. Typickým nádorem vhodným pro
nižší s grade 3 pneumonitidou či ezofagitidou 2 % a 5 % (3D-CRT
protony je tumor, který lze dobře lokalizovat na zobrazova30 % a 18 %; IMRT 9 % a 44 %; p < 0,001).(14)
cích vyšetřeních a který je uložen blízko kritických struktur.
Nejčastějšími indikacemi jsou gliomy s nízkou malignitou,
V léčbě karcinomu plic protonová terapie nabízí velmi efektivní
meningeomy a případně adenomy hypofýzy.
postupy v léčbě časných nádorů, které se z hlediska efektivity
vyrovnávají technikám stereotaktické radioterapie se sledováním pohyblivých cílů (SRT). V ozařování rozsáhlejších nádorů
Karcinom plic
umožňují významnou dávkovou eskalaci, případně elektivní
Karcinom plic je z radioterapeutického hlediska velmi zajímaradioterapii mediastinálních lymfatik.
vou diagnózou. O tom, že se jedná o radiosenzitivní onemocnění, svědčí zkušenosti získané ze stereotaktické radioterapie
Karcinom slinivky břišní
časných tumorů. Lokální kontrola se při aplikaci dostatečně
Karcinom pankreatu je považován za radiorezistentní onevysoké dávky (obvykle BED2Gy > 100 Gy) pohybuje nad 90 % a tomocnění a lokální kontrola po fotonové radioterapii je mixicita této terapie je při dodržení bezpečných limitů dávky na
nimální. Lokální kontrola je však při aplikaci dostatečné
kritické orgány minimální. Pro pokročilejší nádory neexistují
dávky možná, jak dokumentují zkušenosti ze stereotaktické
důkazy z randomizovaných studií týkající se významu dávkové
Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
267
focus
fotonové radioterapie.(15) Protony jsou alternativní možností,
jak dodat dříve nemyslitelnou dávku na tumor pankreatu, za
dramatické redukce dávky na kritické orgány. V dozimetrické
studii srovnávající protony s IMRT (n = 8) je dávka na tenké
střevo (V20 Gy) snížena na 15,4 % oproti 47,0 % (p = 0,0156);
na žaludek (V20 Gy) na 2,3 % oproti 20,0 % (p = 0,0313); a na
pravou ledvinu (V18 Gy) z 27,3 % proti 50,5 %. Japonští autoři
publikovali práci(16) eskalující dávku na pankreas na 70,2 Gy/26
frakcí nebo na 67,5 Gy/25 frakcí, současně s konkomitantním
podáním gemcitabinu (!). V jednom roce po léčbě byla lokální
kontrola 81,7 %, přežití bez progrese 64,3 %, a celkové přežití
76,8 %, což lze považovat za velmi slibný výsledek. Toxicita
terapie byla vyšší, ale akceptovatelná.
Další diagnózy
Dalším okruhem diagnóz považovaných za vhodné pro použití
PT jsou nádory hlavy a krku. Nejčastěji se k léčbě indikují nemocní s nádory vedlejších dutin nosních, z důvodu blízkosti
rizikových struktur. Z dozimetrického hlediska jsou výhody
protonového svazku prokázané a šetření kritických struktur je lepší. Technika rozptýleného svazku však přesto vedla
k překročení tolerančních dávek na kritické orgány (zejména
ipsilaterálních optických struktur). Pro techniku tužkového
skenování (PBS) žádné dozimetrické studie dosud publikovány
nebyly. Klinických prací hodnotících výsledky je velmi málo.
Truong a kol.(17) popsali 86% lokální i lokoregionální kontrolu
po dávce 76 CGE u 20 nemocných s primárním karcinomem
sfenoidálního sinu. Slibné výsledky byly publikovány pro
inoperabilní nádory vedlejších dutin nosních. U 39 nemocných
bylo dosaženo při použití dávek vyšších než 60 CGE tříletého
přežití bez progrese 49,1 % a pozdní toxicita > gr 3 byla 12,8 %.(18)
Další možností je použití protonové terapie pro dosycení dávky
v cílovém objemu.(19)
Novou indikací protonové terapie jsou maligní lymfomy. Stejně
jako u dětí je kurabilita lymfomů vysoká, jedná se velice často
o mladé nemocné a pozdní toxicita radioterapie je limitující.
Z dozimetrického hlediska je zatížení zdravých tkání zářením
významně lepší pro protony.(20) Lze tedy předpokládat významné
snížení pravděpodobnosti vzniku nežádoucích účinků, zejména
sekundárních malignit, kardiotoxicity a plicních komplikací.
Jako nejlepší se v současné době jeví indikace radioterapie na
perzistující tumor po chemoterapeutické léčbě.
Závěr
Na úrovni fyzikální je zcela jednoznačné, že protonová léčba
má dramaticky lepší parametry než většina technologií dostupných pro fotonovou léčbu. Na úrovni klinických výsledků zde
existují pouze náznaky benefitů protonové terapie a její použití
je plně akceptováno pouze u několika málo diagnóz (nádory
báze lební, oka, některé dětské malignity). Současný vývoj
protonové terapie by měl jít směrem stereotaktické radioterapie, při které se nejlépe uplatní dozimetrické výhody a zároveň
se léčba významně zlevní. Protonové ozařovače jsou patrně
nejsložitějšími přístroji používanými v medicíně, a proto budí
intenzívní debatu o tom, jak nákladné postupy jsou ještě pro
společnosti akceptovatelné. Na druhou stranu, cena protonové
léčby se nevymyká z měřítek, které v onkologii obecně existují
a přitom se jedná o léčbu kurativní a zároveň minimalizující
trvalé nežádoucí účinky. Protonová terapie rozšiřuje možnosti
radiační onkologie, nabízí léčbu dosud neléčitelných nádorů,
268
Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
v některých indikacích je alternativou k chirurgickým výkonům
a její význam bude nadále narůstat.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. MOSCI, C., LANZA, FB., BARLA, A., et al. Uveal melanoma recurrence after fractioned proton beam therapy: comparison of survival in patients treated with enucleation
or proton beam radiotherapy. Opthalmologica, 2012, 227, p. 190–196.
2. WANG, Z., NABHAN, M., SCHILD, SE., et al. Charged particle radiation therapy
for uveal melanoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 2012 Oct 2, pii: S0360–3016(12)03446-3. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.08.026.
[Epub ahead of print].
3. MARUCCI, L., ANCUKIEWICZ, M., LANE, AM., et al. Uveal melanoma recurrence
after fractioned proton beam therapy: comparison of survival in patients treated with
reirradiation or with enucleation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 79, p. 842–846.
4. MERCHANT, TE. Proton beam therapy in pediatric onkology. Cancer J. 2009, 15,
p. 298–305.
5. LUDKVIST, J., EKMAN, M.., REHN ERICSSON, S., et al. Cost-effectiveness of
Proton Radiation in the Treatment of Childhood Medulloblastoma. Cancer J, 2005,
103, p. 793–801.
6. ZIETMAN, AL., DESILVIO, ML., SLATER, JD. Comparison of conventional-dose vs
high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the
prostate: a randomized controlled trial. JAMA, 2005, 294, p. 1233–1239.
7. JOHANSSON, S., ASTRÖM, L., SANDIN, F., et al. Hypofractionated proton boost
combined with external beam radiotherapy for treatment of localized prostate cancer.
Prostate Cancer, 2012, 2012, p. 654–861.
8. HOPPE, BS., NICHOLS, RC., HENDERSON, RH., et al. Erectile function, incontinence,
and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in
men 60 years old and younger. Cancer, 2012, 118, p. 4619–4626.
9. NIHEI, K., OGINO, T., ONOZAWA, M.. et al. Multi-institutional Phase II study of
proton beam therapy for organ-confined prostate cancer focusing on the incidence
of late rectal toxicities. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81, p. 390–396.
10. AMICHETTI, M., AMELIO, D., CIANCHETTI, M. A systematic review of proton
therapy in the treatment of chondrosarcoma of the skull base. Neurosurg Rev, 2010,
33, p. 155–165.
11. NAKAYAMA, H., SUGAHARA, S., TOKITA, M., et al. Proton beam therapy for
patients with medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer at the University
of Tsukuba. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78, p. 467–471.
12. WESTOVER, KD., SECO, J., ADAMS, JA., et al. Proton SBRT for medically inoperable stage I NSCLC. Thorac Oncol, 2012, 7, p. 1021–1025.
13. XIANG, ZL., ERASMUS, J., KOMAKI, R., et al. FDG uptake correlates with recurrence and survival after treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer
with high-dose proton therapy and chemotherapy. Radiat Oncol, 2012, 28, p. 144.
14. SEJPAL, S., KOMAKI, R., TSAO, A., et al. Early findings on toxicity of proton
beam therapy with concurrent chemotherapy for nonsmall cell lung cancer. Cancer,
2011, 117, p. 3004–3013.
15. MAHADEVAN, A., MIKSAD, R., GOLDSTEIN, M., et al. Induction gemcitabine and
stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81, e615–e622.
16. TERASHIMA, K., DEMIZU, Y., HASHIMOTO, N., et al. A phase I/II study of
gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer
without distant metastasis. Radiother Oncol, 2012, 103, p. 25–31.
17. TRUONG, MT., KAMAT, UR., LIEBSCH, NJ., et al. Proton radiation therapy for
primary sphenoid sinus malignancies: treatment outcome and prognostic factors.
Head Neck, 2009, 31, p. 1297–1308.
18. ZENDA, S., KOHNO, R., KAWASHIMA, M., et al. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol
Biol Phys, 2011, 81, p. 1473–1478.
19. SLATER, JD., YONEMOTO, LT., MANTIK, DW., et al. Proton radiation for
treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma Linda University
Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys,
2005, 62, p. 494–500.
20. HOPPE, BS., FLAMPOURI, S., et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy
for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes
From a Phase II Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83, p. 260–267.
e-mail: [email protected]