Statiny v intenzivní péči – mechanismy účinku, indikace a

Statiny v intenzivní péči
– mechanismy účinku, indikace a kontraindikace
Z. Zadák
LF a FN Hradec Králové
UK Praha
Farmakologický a metabolický účinek statinů
• Syntesa cholesterolu a jeho prekursorů
• Pleiomorfní účinek statinů mimo oblast lipidů
CHOLESTEROL „GOOD BOY“ A „BAD BOY“
CHOLESTEROL
Mimořádné vlastnosti cholesterolu
• Vymyká se svými fyzikálně chemickými vlastnostmi
analogickým molekulám
• Chemicky neobyčejně odolná molekula
• Vytváří tekutý krystal ( udržuje rigidní kostru
membrány a přitom dovoluje pohyb ostatních struktur
v okolí – receptorů, kanálů). I v tekutém stavu
zachovává organizovanou strukturu
• Vlivem teploty, nebo elektrického pole mění své
vlastnosti ( barvu) a polohu v tekutém krystalu
• Extrémně náročná syntesa
Cesta syntézy cholesterolu v organismu
HMG-CoA
reduktáza
Acetyl
CoA
Skvalen
synthasa
HMG- Mevalonát
CoA
Farnesyl
pyrofosfát
Farnesyltransferáza
Ras
proteiny
Farnesylované
proteiny
Dolichol
Skvalen
Cholesterol
E,E,E-Geranylgeranyl
pyrofosfát
Geranylgeranilované
proteiny
Ubichinony
Fyziologie isoprenu (I)
Isopren (nmol/l)
Cirkadiánní kolísání exkrece dechem
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
8.2.99
0:00
8.2.99
6:00
8.2.99
12:00
8.2.99
18:00
Čas
9.2.99
0:00
9.2.99
6:00
Vlastnosti cholesterolu, které jej předurčují pro
důležitou roli v etiopatogenezi aterosklerosy.
( CHOLESTEROL „BAD BOY“)
• Je přítomen bez výjimky ve všech tkáních,
nepostradatelný pro buňky
• Organismus jej nedovede rozštěpit ( není enzym štěpící
steroidní nukleus),je vylučován limitovaně ve formě
žlučových kyselin nebo nezměněn do žluči
• Nepatrné odchylky (mg) v jeho rovnováze ( synteza +
příjem = výdej) vede téměř k irreversibilnímu ukládání
ve tkáních
• Uložen do tkání chová se jako cizorodá látka, jako umělá
hmota, pohlcován „ zametačovou cestou“ makrofágy)
• Hromadí se v mechanicky namáhaných lokalitách ( cévní
stěna - AS, oční víčka, šlachy, extensorové plochy)
Vlastnosti cholesterolu, které jej činí nepostradatelným pro
strukturu a funkci buňky CHOLESTEROL „GOOD BOY“
• Nepostradatelná součást buněčných membrán ( proliferace,
regenerace , oprava tkání)
• Náročná a omezená syntéza ( 700 – 900 mg/d), v noci,
energeticky náročná
• Limituje bezchybný vývoj embrya ( autosomální
polymalformace při nedostatku cholesterolu – Smith-LemliOpitzův syndrom)
• Prekursory syntesy - isoprenoidy pro komunikaci signálních
proteinů s b.membránou ( !!!), prekursory ubichinonů,
dolicholů, funkce Ras proteinů, role skvalenu pro imunitní a
zátěžové reakce !!!
• Signální molekula pro komunikaci mezi buňkami a organisaci
buněčné membrány u zdravé a nádorové buňky
• Regulace transportu vakuol v buňce ( pigmenty , enzymy,
mediátory) – Heřmanského-Pudlákův syndrom
• Prekursor steroidních hormonů. Deplece CH je bioindikátorem
zvýšené mortality
umol/l
Cholesterol u kontrol a u traumat
6
5
4
3
p 0.001
p 0.001
p 0.001
2
1
0
cholesterolK
cholesterolK
cholest1
cholest1 cholest2
cholest2 cholest3
cholest3
6
Squalen in critical patients
5
4
p 0.05
3
p 0.05
2
1
0
squalen
squalen1
squalen2
squalen3
Vztah cholesterolémie, kortizolémie
a stimulace ACTH
Cholesterolémie < 2.5 Cholesterolémie >= 2.5
p
Počet nemocných
13
28
0.23
Polytrauma/Sepse
10/3
20/8
0.86
Bazální
kortizolémie
(umol/l)
329 (126)
585 (212)
0.03
Zvýšení po ACTH
o: (umol/l)
253 (143)
379 (131)
0.01
Data jsou uvedena jako počet (N) nebo průměr (směrodatná odchylka)
Deplece cholesterolu a snížení hladin jeho prekursorů –
důležitých metabolických mediátorů ve stresu
(isopren,skvalen,latosterol) jsou nepochybné ( snížená
syntesa ?, zvýšená spotřeba při zvýšené syntese ? )
Z výsledků studie vyplývá, že pravděpodobně existuje práh
cholesterolémie, pod kterým je produkce kortizolu kůrou
nadledvin nedostatečná.
Citace:
Bakalar B., Zadak Z., Pachl J. et al: Severe hypocholesterolemia is
associated with adrenal insufficiency in multiple trauma patients.
Intens Care Med 27(Suppl. 2), S253, 2001.
•Columbus, Nova Publishers, USA, In Press
Cesta syntézy cholesterolu v organismu
HMG-CoA
reduktáza
Acetyl
CoA
HMG
HMG-CoA
CoA
Skvalen
synthasa
Mevalonát
Ras
protein
Farnesyl
pyrofosfát
Farnesyltransferáza
Farnesylované
proteiny
Dolicholy
Skvalen
Cholesterol
E,E,E-Geranylgeranyl
pyrofosfát
Geranylgeranilované
proteiny
Ubichinony
Srovnání farmakokinetických parametrů
inhibitorů HMG – CoA reduktázy
Atorvast.
Absorpce (%)
?
Fluvastat.
96
Lovastat.
30
Simvastat.
Pravastat.
60-85
35
±
↓ 30
Účin.potravy na biol.
dostupnost (%)
↓ 13
↓ 15-25
↑ 50
> 98
> 99
> 95
95-85
45
Extrakce v játrech
?
> 70
> 70
80 >
45
Přechod přes HEB
?
ne
ano
ano
ne
T1/2 eliminace (h)
14
1,2
3
1,9
3
Extrakce ledvinami (%)
<2
6
30
13
60
Vazba na protein (%)
Přehled mechanismů pleiomorfního účinku statinů
v intenzivní péči
1. Posttranslační modifikace signálních proteinů (farnesylace, geranylace,
isoprenace)
2. Exprese NF- I kapa- B v plicní tkáni
3. Ochrana progenitorových endotheliálních buněk od TNF- α, IL-1β
(apoptosa).
4. Imunomodulační účinek ( ovlivnění rejekce štěpu)
5. Zvýšení syntéza eNOS
6. Antioxidační účinek (↓ROS)
7. Supresse IFN-γ
8. Supresse proinflamatorních cytokinů IL-6, IL-8
9. Upravují fibrinolytický profil (↓PAI-1, ↑tPA)
HMG-CoA reductase
inhibitors (statins)
Cholesterol lowering
(↓LDL, ↑HDL)
↓Rho GT Pases,
↓T-cell activation,
↓MHCll expression,
↓chemokine secretion,
↓CD1 1b, ↓LFA-1,
↓tissue factor/PAI-1
Heart failure
Sepsis
anti-inflammatory action
anti-oxidative effects
↑NO synthesis/endothelial
function
immunomodulatory effects
Stroke
Chronic
kidney
disease
Merx, M.V., 2008
Možnosti použití statinů v intenzívní péči
I.
Stav, indikace
Mechanismus
Důkazy
1. Stavy s nadměrnou
zánětlivou reakcí (SIRS,
MODS, šoková plíce)
Tlumení tvorby
proinflamatorních
mediátorů IL- , IL- , NF
Kapa - B
Klinické studie
(kontrolované, menšího
rozsahu)
2. Závažné infekce, sepse
↑eNOS, ↑průtoku CNS,
↓systémové zánětl. reakce,
↓endoth. dysfunkce
Nejlépe
dokumentováno,
kontrolov. studie,
multicentr.
3. Rejekční syndrom po
transplantaci
4. Bakteriální meningitis
Klinické studie malý
rozsah, dobře
dokumentované
↓TNF-2, IL-1β, ↓IL-6,
↑eNOS, ↓migrací přes HE
barieru, ↓hypotermii
Experimentální model
„in vivo“
Možnosti použití statinů v intenzívní péči
II.
Stav, indikace
Mechanismus
Důkazy
5. Dekompresní nemoc
↑eNOS, ↓ lipidů, zlepšení
rheologických parametrů,
zlepšení endotheliální
dysfunkce
Experiment. modely
6. Hemoragický šok
↓TNF-α, ↑multiorgánové
poškození (reperfusní sy,
endothel. dysfunkce)
Experiment. model
(potkan)
7. Kardiochirurgický
výkon (koronární,
valvulární)
Pleiotropní účinek (↓ROS,
↓zánět, ↓angiogeneze)
Klinické studie
(↓morbidity a 30 % ↓
celkové mortality)
8. Statiny a renální
selhání
Endotheliální dysfunkce
Klinické studie cca 700
pacientů – protektivní
účinek (není uzavřená)
Statiny a sepse – současný stav
1. Jde o skupinový účinek (Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin)
2. Observační – kohortové studie
Almong, (Circulation, 2004) – 361 pac.,
Hackam, D.G. (Lancet, 2004) - 11000 pac., HR = 0,81 sepse, HR =
0,75 fatální sepse
3. Randomisoavaná, kontrolovaná studie – ACTRN – probíhá
Statiny u perioperativního stavu
Metaanalýza - 19 studií
- 3 randomisované , kontrolované
- 16 nerandomisované
- N = 31725 pacientů
Preoperativní použití statinů (skupinově) snižuje
pooperativní mortalitu u kardiochirurgických pacientů
p < 0,05
OR = 0,57
Rizika použití statinů v intenzivní péči:
1. Myositis a myalgie (CK > 10 µmol/l)
2. Rhabdomyolysa ( CK > 5-10 x ↑ a klinická symptomatoloie )
3. „Rippling muscle“
4. Interakce s léky (CYP 3A 4) + grapefruits
5. Poškození ledvin s protenurií
6. Hepatopatie (s výjimkou Pravastatinu ostatní jsou „pro-drugs“)
7. Léky: makrolidy, cyklosporiny, antimykotika, antagonisté Ca++ kanálu,
amiodaron
8. Mitochondriální dysfunkce (Hypoxie)
9. Deplece ubichinonů (CoQ10), deplece cholesterolu, skvalenu, hypokorticismus)
10. Vyšší věk a „Frailty sy“
11. Asijské etnikum
12. Hypotyreosa (asymptomatická)
Současná doporučení:
1. Aktivně nezahajovat léčbu (nejsou spolehlivá data na
úrovni randomisovaných kontrolovaných studií EBM)
2. Nevysazovat u sepse a rejekčního sy pokud není deplece
TCH < 2,5 mmol/l, CK > 10 a nejsou-li kontraindikace 112
3. U ostatních stavů, zvláště je-li přítomna některá z K.I. 112, deplece TCH a klinické a laboratorní známky myopatie
statiny vysadit
Děkuji za pozornost