Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností

Doporučené postupy
Léčba invazivní aspergilózy – doporučení
odborných společností
Z. Ráčil1, J. Mayer1, I. Kocmanová2, J. Haber3, N. Mallátová4, M. Ko uba5, P. Sedláček6, E. Faber7, I. Herold8, P. Múdry9, L. Drgoňa10,
M. Karas11, V. Buchta12, J. Vydra13, M. Kolář14, J. Trupl15, V. Marešová16, H. Rozsypal16, O. Nýč17, K. Cwi ertka18
Interní hemato onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, zastupující přednosta prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Oddělení klinické mikrobi ologi e FN Brno, prim. MUDr. Alena Ševčíková 3 I. interní klinika – hemato onkologická 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta doc. MUDr. Marek Trněný, CSc. 4 Laboratoř lékařské parazitologi e a mykologi e, Centrální laboratoře, Nemocnice České Budějovice a.s., České Budějovice, ředitel MUDr. Miroslav Verner 5 Ústav hematologi e a krevní transfuze Praha, ředitel prof. Ing. Jan E. Dyr, DrSc. 6 Klinika dětské hematologi e a onkologi e 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. 7 Hemato onkologická klinika Lékařské fakulty UP a FN Olomo uc, přednosta prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc. 8 Anestezi ologicko‑resuscitační oddělení Kla udi ánovy nemocnice Mladá Boleslav, přednosta prim. MUDr. Ivan Herold, CSc. 9 Klinika dětské onkologi e Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště FDN JGM, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. 10 Národný onkologický ústav Bratislava, Slovenská republika, ri aditeľ prof. MUDr. Ivan Koza, CSc. 11 Hematologicko‑onkologické oddělení FN Plzeň, přednosta prim. MUDr. Vladimír Koza 12 Ústav klinické mikrobi ologi e Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Vladimír Buchta, CSc. 13 Oddělení klinické hematologi e FN Královské Vinohrady Praha, přednosta doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D. 14 Klinika anestezi ologi e a resuscitace 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta doc. MUDr. Jan Stříteský, CSc. 15 Klinika laboratorní medicíny SYNLAB s r.o., Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. RNDr. Jan Trupl, Ph.D. 16 I. infekční klinika 2. lékařské fakulty UK a FN Na Bulovce Praha, přednostka doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc. 17 Ústav lékařské mikrobi ologi e 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta doc. MUDr. Otakar Nýč, Ph.D. 18 Onkologická klinika Lékařské fakulty UP a FN Olomo uc, přednosta prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.
1 2 So uhrn: V so učasné době jsme svědky narůstající incidence invazivních aspergilových infekcí u nejvíce imunosuprimovaných nemocných,
zejména pak u paci entů s akutní le ukemi í a po transplantaci krvetvorné tkáně. Zásadní pro snížení mortality této život ohrožující infekce
je včasně zvolená optimální antimykotická léčba. Cílem níže předkládaných doporučení je sumarizace dostupných objektivních informací
o léčbě invazivní aspergilózy. Práce byla vytvořena panelem expertů na základě analýzy literárních dat a s přihlédnutím k existujícím dopo‑
ručením Europe an Conference in Infecti ons in Le ukemi a a Infecti o us Dise ases Soci ety of America.
Klíčová slova: invazivní aspergilóza – léčba – doporučené postupy – antimykotika
Guidelines for the tre atment of invasive aspergillosis
Summary: An incre asing incidence of invasive aspergillosis is observed in most immunocompromised pati ents, and especi ally pati ents
with acute le ukemi a and after hematopo i etic stem cell transplantati on. In order to decre ase the mortality due to this infecti on, the
clinici ans need to optimise their tre atment cho ice. The objective of these guidelines is to summarize the current evidence for tre at‑
ment of invasive aspergillosis. The recommendati ons have been developed by an expert panel following an evidence‑based se arch of
literature with regard to current recommendati on of Europe an Conference in Infecti ons in Le ukemi a and Infecti o us Dise ases Soci ety
of America.
Key words: invasive aspergillosis – tre atment – guidelines – antimycotics
Úvod
Invazivní aspergilóza (IA) je v so učasné
době stále častější život ohrožující in‑
fekcí imunosuprimovaných nemoc‑
ných. Z této skupiny jso u nejvíce ohro‑
ženi paci enti s akutní le ukemi í a po
alogenní transplantaci kr vetvorné
tkáně. Rovněž se zvyšuje incidence IA
u paci entů po transplantaci solidních
orgánů (zejména plic), na jednotkách
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 intenzivní péče, nebo léčených novými
léky, jakými jso u především monoklo‑
nální protilátky (např. alemtuzumab).
Podrobné informace o so u časné
epidemi o logické situ a ci a detailní
popis možností di agnostiky IA byly
v české literatuře recentně publiko‑
vány jako výsledek 1. workshopu CELL
(The Czech le ukemi a study gro up for
life), konaného v rámci projektu Opor‑
tunní infekce u hemato o nkologic‑
kých nemocných v Brně v lednu roku
2007 [1].
Cílem těchto doporučení je tedy
konsenzus odborných společností
v pohledu na léčbu invazivních forem
aspergilové infekce, a to zejména na
podkladě aktu álních guidelines ECIL
(Europe an Conference on Infecti on in
Le ukemi a: ECIL 1 a ECIL 2) a IDSA (In‑
1187
Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Tab. 1. So uhrn randomizovaných studi í srovnávajících účinnost jednotlivých antimykotik v inici ální léčbě invazivní
aspergilózy.
Srovnávané léky
Počet
nemocných
Léčebný
úspěch ( %)
Přežití
( %)
Statisticky významný rozdíl
Herbrecht et al 2002 [5]
VORI
C‑AMB
144
133
53
32
71
58
ano (p = 0,02)
Bowden et al 2002 [12]
ABCD
C‑AMB
88
86
13
15
40
27
ne
Leenders et al 1998 [56]
L‑AMB
C‑AMB
26
29
69
59
81
62
ne
Ellis et al 1998 [8]
L‑AMB 1 mg/ kg
L‑AMB 4 mg/ kg
41
46
58
54
41
33
ne
Cornely et al 2007 [10]
L‑AMB 3 mg/ kg
L‑AMB 10 mg/ kg
107
94
50
46
72
59
ne
fecti o us Dise ase Soci ety of America)
[2,3].
Analýza so učasných informací
o léčbě invazivní aspergilózy (IA)
So uhrn informací o po užití
jednotlivých antimykotik v inici ální
léčbě IA
Mezi léky s účinkem na kmeny asper‑
gilů patří amfotericin B a jeho formy
na lipidovém nosiči, itrakonazol, vo‑
rikonazol, posakonazol a echinokan‑
diny. V so učasné době je k dispozici
po uze 5 randomizovaných studi í sle‑
dujících tyto preparáty v primoléčbě IA
(tab. 1).
Většina informací o inici ální terapii
IA tedy pochází z různě velkých neran‑
domizovaných kohort nemocných a re‑
trospektivních analýz.
Polyeny – amfotericin B de oxycholát
a jeho formy na lipidovém nosiči
Amfotericin B de oxycholát (tzv. kon‑
venční amfotericin B, C‑AMB) byl do‑
nedávna zlatým standardem v léčbě
IA s efektivito u maximálně kolem 30 %
[5]. Jeho po užití je však limitováno
nutností intravenózního podání a pře‑
devším jeho toxicito u – nefrotoxicito u
(rozvíjející se až u 80 % nemocných),
s infuzí spojeno u toxicito u (s incidencí
50– 60 %) a i ontovými dysbalancemi
[6].
Amfotericiny B na lipidovém nosiči
jso u k dispozici v několika formách – lipozomální amfotericin B (L‑AMB – 1188
v ČR není registrován), amfotericin B
lipidový komplex (ABLC) a amfoteri‑
cin B kolo idní disperze (ABCD) – a do‑
sud neprokázaly superi oritu v léčbě IA
nad C‑AMB [7]. Tyto preparáty ale
mají několik nesporných výhod. Hlav‑
ním benefitem je významná redukce
nefrotoxicity. I přes snížení rizika po‑
škození ledvinných funkcí však není re‑
nální toxicita při jejich po užití nulová
a pohybuje se (v závislosti na definici
nefrotoxicity) od 10 do 30 %. Nežá‑
do ucí účinky spojené s infuzí (horečka,
zimnice, třesavka a další) jso u méně
časté u L‑AMB a ABLC, ale naopak
vyšší u ABCD. Další výhodo u je lepší
průnik do ně­kte­rých tkání. Prakticky
všechny dosahují ve srovnání s C‑AMB
vyšší koncentrace v játrech a slezině,
L‑AMB pak navíc také v mozkové tkáni
a ABLC v plicích.
Pro poso u zení účinnosti L‑AMB
v primoléčbě IA je k dispozici po olo‑
vaná analýza 3 studi í (včetně jedné
randomizované[8]) doplněná analý‑
zo u paci entů léčených L‑AMB v rámci
„compassi o nate“ po u žití prezento‑
vané Cordonni er et al [9]. L‑AMB vedl
k léčebné odpovědi u 47 % prav­dě­po­
dobných/ p rokázaných případů IA.
V recentně publikované rozsáhlé rando‑
mizované studii, která srovnávala efekt
2 různých dávek L‑AMB v primoléčbě
IA, bylo dosaženo léčebné odpovědi
50 % ve větvi s dávko u 3 mg/ kg/ den
a 46 % ve skupině léčené vysoko u dáv‑
ko u 10 mg/ k g/ d en. Účinnost obo u
dávek byla tedy srovnatelná a velmi
dobrá, ale standardní dávkování
(3 mg/ kg/ den) bylo lépe tolerováno
[10]. Také přežívání nemocných ve
12. týdnu nebylo mezi oběma skupi‑
nami odlišné – 72 % vs 59 %.
Rozsáhlejší data získaná z databáze
CLEAR jso u k dispozici pro po užití
ABLC v inici ální terapii IA, kde byla
efektivita ABLC v primoléčbě 139 pří‑
padů IA 47 % [11].
Posledním z amfotericinů B na li‑
pidovém nosiči je ABCD. ABCD byl
srovnáván s C‑AMB v relativně velké
randomizované studii Bowdena et
al [12]. V obo u větvích bylo dosa‑
ženo podobné, a to velmi nízké te‑
rape utické odpovědi – 13 % (ABCD)
a 15 % (C‑AMB). Přežití paci entů bylo
vyšší (ne však statisticky významně) ve
skupině léčené ABCD. Na základě této
práce nelze doporučit ABCD pro pri‑
moléčbu IA, neboť jeho účinnost je vý‑
znamně nižší ve srovnání s ostatními li‑
pidovými formami amfotericinu B, ale
také ně­kte­rými tri azoly.
Azoly
I přes dlo uhodobo u komerční dostup‑
nost itrakonazolu je k dispozici jen mi‑
nimum informací o jeho po užití v ini‑
ci ální terapii IA. Denning et al sledovali
v otevřené nekomparativní studii účin‑
nost perorální formy itrakonazolu
v dávce 600 mg/ den (4 dny) následo‑
vané 400 mg/ den, k léčebné odpo‑
vědi došlo u 39 % nemocných [13].
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Ještě méně informací máme o využitel‑
nosti intravenózní formy itrakonazolu.
V malé otevřené nekomparativní studii
Caillot et al prokázali účinnost intra‑
venózní formy itrakonazolu v této in‑
dikaci 48 %, a to v dávce 200 mg/ den
(následované po 14 dnech perorální
formo u v množství 400 mg/ den) [14].
Po užití itrakonazolu v léčbě tak zá‑
važné infekce, jako u je IA, má několik
limitací: aplikace perorálních forem je
spojena s omezeno u resorpcí ze zažíva‑
cího traktu; naopak itravenózní forma
je vzhledem k riziku kumulace vehikula
SBECD (sulfo- butyl- ether- cyclodextrin)
kontraindikována při zhoršení renál‑
ních funkcí; konečně je pak podávání
itrakonazolu spojeno s vysoko u frek‑
vencí lékových interakcí a výraznými
intra- a interpaci entskými vari abilitami
plazmatických koncentrací léku díky
jeho metabolizmu cesto u cytochromu
P450 [15].
Dosud nejobsáhlejší data o primo‑
léčbě IA přinesla studi e Herbrechta et
al srovnávající vorikonazol (6 mg/ kg
i.v. 2krát denně 1. den, následované
4 mg/ kg i.v. 2krát denně minimálně 7 dní
poté s možností přechodu na p.o. léčbu
v dávce 200 mg 2krát denně) s C‑AMB
[5]. Vorikonazol prokázal superi oritu
nad C‑AMB v procentu léčebných od‑
povědí (52 % vs 32 %), celkovém přežití
(71 % vs 58 %) a bezpečnosti podání,
a to nezávisle na charakteru nemocných,
místě postižení nebo přítomnosti/ nepří‑
tomnosti ne utropeni e.
Podobně jako u itrakonazolu se také
u tohoto tri azolu 2. generace setká‑
váme s určitými omezeními: přestože
je resorpce vorikonazolu z gastro intes‑
tinálního traktu velmi dobrá, při růz‑
ných abnormalitách může dojít k je‑
jímu zhoršení; navíc podobně jako
u itrakonazolu je intenzita metabo‑
lizmu antimykotika ovlivněna indukcí
cytochromu P450, což je příčino u růz‑
ných lékových interakcí a relativně velké
intra- a interpaci entské vari ability plaz‑
matických koncentrací léku; konečně
po užití intravenózní formy vorikona‑
zolu je limitováno u renálního selhání
kvůli kumulaci nosiče SBECD.
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 Data o podávání nejnovějšího z tri a­
zolů – posakonazolu – v inici ální léčbě
IA zatím nejso u k dispozici.
Echinokandiny
Přestože jso u dnes dostupní 3 zástupci
této nové lékové skupiny – kaspofun‑
gin, mikafungin a anidulafungin – in‑
formace o jejich po užití v první linii
léčby IA jso u velmi omezené nebo zcela
chybí.
Nově byly prezentovány výsledky ote‑
vřené multicentrické studi e analyzující
účinnost kaspofunginu v této indikaci
u hematologických nemocných (mimo
paci enty po transplantaci krvetvorné
tkáně) [16]. K léčebné odpovědi došlo
u 33 % z 61 sledovaných jedinců a byla
lepší u nemocných bez ne utropeni e ve
srovnání s paci enty s ne utropeni í (56 %
vs 29 %). Celkové přežití pak bylo 54 %.
Dle Viscoliho et al je tedy podávání
kaspofunginu v primoléčbě IA poněkud
limitované. Nutno ovšem upozornit, že
ve studii byla na rozdíl od jiných analýz
striktně dodržena EORTC/ MSG krité‑
ri a pro definici prokázané a pravděpo‑
dobné IA, a tak byla vstupní prognóza
nemocných poněkud horší. Aplikace
kaspofunginu však byla spojena s mi‑
nimálním výskytem vedlejších účinků
a právě vysoká bezpečnost je hlavní vý‑
hodo u celé této lékové skupiny.
O léčbě IA v první linii dalším z echi‑
nokandinů – mikafunginem – jso u mi‑
nimální informace. V otevřených mul‑
ticentrických studi ích Denninga et al
a Kohna et al byl mikafungin účinný
u 6/ 12 (50 %), resp. u 6/ 10 (60 %) ne‑
mocných s IA [17,18].
Data o po užití anidulafunginu v této
indikaci zcela chybí.
Kombinovaná antimykotická léčba
Vzhledem k vysoké mortalitě a mor‑
biditě invazivních mykotických infekcí
(IFI) je často diskutována možnost
kombinované antimykotické léčby.
Hlavním důvodem je synergi e v efektu
na mykoticko u buňku při rozdílném
mechanizmu působení, rozšíření spek‑
tra účinku a ev. vzájemné doplnění se
ve farmakokinetických a farmakodyna‑
mických vlastnostech léků [19]. V pří‑
padě IA se obvykle jedná o kombinaci
tri azolů 2. generace nebo amfoteri‑
cinů B na lipidových nosičích s echino‑
kandiny. Dosud však není k dispozici
žádná randomizovaná studi e ukazující
na benefit kombinované antimykotické
léčby v první linii terapi e IA.
Kontoyi annis et al v malé retrospek‑
tivní studii prokázali léčebno u odpo‑
věď u 53 % ze 17 paci entů s IA léčeno u
v první linii kombinací L‑AMB s kaspo‑
funginem [20].
Dosud největší publikovano u ko‑
hortu nemocných představuje prospek‑
tivní multicentrická studi e Singhové et
al, srovnávající účinnost kombinace
vorikonazolu s kaspofunginem v ini‑
ci ální terapii IA s historickými kontro‑
lami léčenými amfotericiny B na tuko‑
vém nosiči [21]. Přestože nebyl mezi
oběma skupinami statisticky významný
rozdíl v léčebné odpovědi, bylo pře‑
žívání při po užití kombinované léčby
vyšší – 70 % vs 51 %, resp. 68 % vs 51 %.
Navíc ve skupině paci entů s renálním
selháním byla kombinovaná léčba spo‑
jena se statisticky významným zlepše‑
ním přežití. Je tedy pravděpodobné, že
u vysoce selektované skupiny nejvíce ri‑
zikových nemocných bude mít kom‑
binovaná antimykotická terapi e své
opodstatnění již v inici ální léčbě. Pro
vše obecné doporučení je však nutno
vyčkat obsáhlejších studi í.
So uhrn informací o po užití
jednotlivých antimykotik
v záchranné léčbě IA
Téměř u 1/ 2 nemocných léčených pro
IA terapi e selhává nebo není tolero‑
vána. Literární informace o záchranné
léčbě jso u značně limitované, chybí
data z randomizovaných studi í. Navíc
až na výjimky [22] není znám výsledek
léčby po selhání nebo intoleranci vori‑
konazolu. Absolutní většina níže uvede‑
ných informací se týká tedy záchranné
léčby po selhání itrakonazolu nebo po‑
lyenů. So uhrnně lze říci, že na záchran‑
no u léčbu odpovídá přibližně 30– 50 %
nemocných, u kterých primární léčba
selhala nebo nebyla tolerována.
1189
Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Amfotericiny B na lipidovém nosiči
Nejobsáhlejší data pro tuto situ aci jso u
k dispozici u ABLC. V otevřené mul‑
ticentrické studii Walshe et al došlo
k léčebné odpovědi u 42 % ze 130 ne‑
mocných, kterým byl podáván ABLC
v záchranné léčbě IA. Velmi podobné
výsledky pak byly získány při analýze ne‑
mocných z registru CLEAR – záchranná
terapi e IA pomocí ABLC byla úspěšná
u 44 % z 216 paci entů [11].
V po olované analýze 3 studi í sledu‑
jících účinnost L‑AMB došlo k léčebné
odpovědi u 32 % z 50 paci entů léče‑
ných takto pro selhání nebo netole‑
ranci inici ální terapi e IA [23].
Podobné výsledky v záchranné léčbě
IA má také ABCD. Podle otevřené mul‑
ticentrické studi e Oppenheima et al
bylo pomocí ABCD úspěšně léčeno
34 % z 32 nemocných [24].
Azoly
Data o po užití itrakonazolu v inici ální
léčbě jso u minimální a v záchranné
léčbě zcela chybí.
Vorikonazol prokázal svo u účinnost
v terapii IA rezistentní nebo refrak‑
terní na primární léčbu ve 2 studi ích – v práci Denninga et al (k odpovědi
došlo u 45 % z 51 nemocných) a Per‑
fecta et al (úspěšná terapi e v 38 %
z 56 případů IA) [25,26]. Vorikonazol
byl také účinný u 8 z 12 nemocných lé‑
čených v primoléčbě kaspofunginem
[27].
Perorální forma posakonazolu
v dávce 800 mg/ den (rozděleně) byla
po užita v záchranné léčbě IA u 107 ne‑
mocných [28]. Efektivita posakonazolu
byla 42 % a ve srovnání s kontrolní sku‑
pino u paci entů došlo při jeho po užití
k signifikantnímu zlepšení přežívání.
Echinokandiny
Anidulafungin v záchranné léčbě IA
dosud studován nebyl. U mikafunginu
jso u pak velmi limitované informace
z práce Denninga et al, kde k léčebné
odpovědi IA došlo u 41 % z 22 nemoc‑
ných [17].
Podobně jako v primární léčbě je
i zde nejvíce dostupných dat pro kaspo‑
1190
fungin. V otevřené nekomparativní stu‑
dii Maertense et al došlo k léčebné od‑
povědi u 45 % z 83 nemocných [29].
Také analýza informací od 48 nemoc‑
ných léčených kaspofunginem v rámci
„compessi o nate“ podávání proká‑
zala jeho velmi dobro u účinnost v zá‑
chranné léčbě IA (44 %) [30].
Kombinovaná léčba
V záchranné terapii je kombinace an‑
timykotik po užívána mnohem častěji
než v primoléčbě – proto je pro po‑
so uzení jejího benefitu k dispozici více
literárních informací. Podobně jako
v primární léčbě jso u v kombinacích
obvykle zasto u peny echinokandiny
a z nich pak vzhledem k nejdelší době
dostupnosti na trhu kaspofungin.
Kombinace kaspofunginu s C‑AMB,
ABLC nebo L‑AMB v této indikaci vedla
k léčebné odpovědi u 35 % z 30 [31],
35 % z 31 [20], resp. 50 % z 16 paci entů
[32].
V otevřené multicentrické studii Ma‑
ertense et al byla záchranná terapi e
kombinací kaspofunginu s vorikonazo‑
lem úspěšná u 60 % ze 30 nemocných
[32]. Stejně tak Maarová et al proká‑
zala u 16 paci entů po alogenní trans‑
plantaci krvetvorné tkáně při této kom‑
binaci zlepšení přežití ve 3 měsících ve
srovnání s historickými kontrolami lé‑
čenými po uze monoterapi í vorikona‑
zolem [33].
Raad et al nově provedl srovnání vlivu
dvo u různých kombinací s kaspofungi‑
nem na mortalitu nemocných s IA [34].
Přežití 33 nemocných léčených kom‑
binací kaspofunginu s vorikonazolem
bylo ve 12. týdnu signifikantně lepší,
než tomu bylo u 59 paci entů, u kterých
byla po užita kombinace kaspofunginu
s amfotericiny B na lipidovém nosiči – 48 % vs 25 %, p = 0,025. Jedno u z prav‑
děpodobných příčin byla nižší toxicita
první z kombinací.
Indikace kombinované terapi e
v rámci záchranné léčby IA byla studo‑
vána také u dalšího z echinokandinů – mikafunginu [17]. 174 nemocných bylo
léčeno různými kombinacemi s mika‑
funginem (nejčastěji však spolu s po‑
lyeny) a léčebného úspěchu bylo dosa‑
ženo u 35 % paci entů.
Z uvedeného vyplývá, že v záchranné
terapii IA je důkazů o možných výho‑
dách kombinované antimykotické tera‑
pi e mnohem více a jako nejvýhodnější
se jeví kombinace echinokandinů s vo‑
rikonazolem. Data o kombinaci echi‑
nokandinů s dalším tri azolem 2. gene‑
race – posakonazolem – dosud chybí.
So uhrn informací o léčbě
extrapulmonálních forem IA
Invazivní sinonazální aspergilóza
Invazivní infekce paranazálních dutin
spojená s destrukcí a invazí do skeletu,
resp. měkkých tkání v okolí, může být
na jedné straně spojena s IA plic, na
druhé straně může být následně kom‑
plikována progresí a vznikem invazivní
aspergilové infekce CNS. Zatím není
k dispozici randomizovaná studi e sle‑
dující význam systémové antimykotické
léčby a většina informací pochází z ma‑
lých séri í. Nicméně základem je kombi‑
nace adekvátní chirurgické léčby (vždy
zvažující možná rizika krvácení a muti‑
lujícího výkonu pro nemocného) spolu
se systémovými antimykotiky [35].
Význam lokální aplikace C‑AMB je
nejistý.
Úspěšně lze sinonazální aspergilózu
léčit podáním polyenů, itrakonazolu
a vorikonazolu. Pro volbu antimyko­
tika má zásadní význam jednoznačný
průkaz eti ologického agens (histolo‑
gický a/ nebo kultivační z materi álu
z místa postižení). Pokud je infekce vy‑
volána rodem Aspergillus spp., je lékem
volby vorikonazol. Jestliže však infor‑
mace o původci chybí a není možná
histopatologická diference mezi inva‑
zivní aspergilózo u a zygomykózo u, je
doporučeno volit léčbu polyeny, ev.
posakonazolem [3].
Invazivní aspergilóza centrálního
nervového systému (CNS)
Centrální nervová so ustava může být
postižena aspergilovo u infekcí při he‑
matogenní diseminaci z plic a one‑
mocnění je spojeno s mortalito u pře‑
sahující 90 % [36].
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Informace o po užití amfotericinů B
na lipidovém nosiči, itrakonazolu, po‑
sakonazolu, echinokandinů nebo kom‑
binované antimykotické léčby jso u
omezené, k dispozici jso u spíše kazuis‑
tiky nebo malé séri e po ukazující na je‑
jich možný efekt. V práci Pettersona
et al vykazovalo léčebno u odpověď na
polyeny nebo itrakonazol po uze 9 % ze
34 nemocných s postižením CNS [36].
Dosud nejobsáhlejší je retrospek‑
tivní analýza Schwartze et al, který sle‑
doval účinnost vorikonazolu (případně
v kombinaci s ne urochirurgickým řeše‑
ním) u 81 případů aspergilové infekce
CNS [37]. Vorikonazol vedl k léčebné
odpovědi u 35 % postižených paci entů
a terapi e snížila extrémní mortalitu in‑
fekce na 69 %.
Dříve po užívaná praxe lokální apli‑
kace C‑AMB do likvorových prostor
není doporučována – C‑AMB nepro‑
niká přes mozkové pleny a může vést
k chemické arachno iditidě [3].
vými faktory [39]. Je však nutno znát
limity tohoto postupu: data jso u velmi
chudá a navíc pocházejí z období před
zavedením nových a účinných systé‑
mových antimykotik; podání trans‑
fuze granulocytů je spojeno s rizikem
potransfuzních re akcí včetně TRALI
(s transfuzí spojeného akutního plic‑
ního poškození) a přenosu CMV in‑
fekce u CMV negativních příjemců.
So uhrn informací o dalších
léčebných doporučeních
Po užití le ukocytárních růstových
faktorů a transfuzí granulocytů
Perzistující ne utropeni e je jedním z nej‑
významnějších rizikových faktorů spoje‑
ných s negativní prognózo u nemocných
s IA [38]. Prognózu těchto paci entů
může pozitivně ovlivnit zkrácení délky
ne utropeni e. Proto jso u so učasně se
systémovo u antimykoticko u léčbo u in‑
dikovány granulocyty/ granulocyty- ma­
krofágy stimulující růstové faktory, a to
do skončení ne utropenického období.
Jako dočasné řešení pro překlenutí
období do vzestupu počtu ne utrofil‑
ních granulocytů stimulovaného po‑
mocí le ukocytárních růstových faktorů
moho u být po užity transfuze granulo‑
cytů. Jejich význam u pravděpodobné
a prokázané IA je kontroverzní – nic‑
méně v práci Dignaniho et al došlo
u 80 % z 15 nemocných s rezistentními
IFI, způsobenými vláknitými ho ubami
a léčenými polyeny, alespoň k částečné
léčebné odpovědi při podávání trans‑
fuzních přípravků získaných od dárců
stimulovaných le ukocytárními růsto‑
Chirurgická léčba
So učasně se systémovo u antimykotic‑
ko u léčbo u může být u plicní formy IA
nezbytný chirurgický výkon, zejména
pokud je větší izolované ložisko v kon‑
taktu s velko u cévo u, s perikardem
nebo invaduje do hrudní stěny. Stejně
tak je nutno chirurgický výkon zvažovat
při hemoptýze spojené s izolovaným
kavitujícím se ložiskem v plicním pa­
renchymu [41– 43] a také individu álně
poso udit možnost chirurgické resekce
izolovaného ložiska při mimoplicní
formě IA, a to včetně postižení CNS.
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 So učasné podávání imunosupresiv
Aplikace kortiko idů je významným rizi‑
kovým faktorem pro vznik IA [38,40]
a nemožnost snížení jejich dávky při již
rozvinuté IA vede většino u k neúspě‑
chu v léčbě. Proto je vždy indikováno
maximálně možné snížení, ev. pokud
možno ukončení systémové kortikote‑
rapi e [28].
Je‑li imunosupresivní léčba dlo uho‑
dobá, pak je doporučeno prolongo‑
vané podávání účinných antimykotik
po dobu jejího trvání.
Testování citlivosti kmenů
Aspergillus spp. na antimykotika
Pokud je kultivační vyšetření pozitivní,
je doporučováno zařazení patogena až
na úroveň druhu, mimo jiné z důvodu
primární rezistence Aspergillus terre us
vůči polyenům [44], která může ovlivnit
volbu antimykotik. V literatuře se mů‑
žeme setkat také s in vitro a so učasně
in vivo rezistencí Aspergillus fumigatus
vůči itrakonazolu [45]. Lass- Florová et
al po ukázali na korelaci mezi in vitro
citlivostí Aspergillus spp. na antimyko‑
tika a výsledkem léčby u 29 případů IA
[46].
Nicméně standardní metodika testo‑
vání citlivosti vláknitých hub k antimy‑
kotikům není zcela po užitelná v rutinní
praxi a rovněž z důvodu nejedno‑
značné korelace mezi výsledky in vitro
a in vivo není toto testování vše obecně
doporučováno.
Měření plazmatických koncentrací
azolových antimykotik
V literatuře se objevuje stále více infor‑
mací o inter- a intrapaci entské vari abi‑
litě ve farmakokinetice tri azolových an‑
timykotik, která může vést k ovlivnění
výsledku léčby IA [28,47– 52]. Rozdíly
v absorpci (u itrakonazolu a posako‑
nazolu), vliv lékových interakcí (u všech
3 tri azolů) a odlišná genetická výbava
jedinců (u vorikonazolu) vedo u k roz‑
dílným výsledným plazmatickým kon‑
centracím. Monitorace těchto kon‑
centrací může být důležitá z hlediska
bezpečnosti (u itrakonazolu a vori‑
konazolu) a účinnosti léků (u všech
3 tri azolů) [53].
Glasmacher et al prokázal možnost
selhávání profylaxe u IFI vyvolané vlák‑
nitými ho ubami, jestliže ustálená hla‑
dina itrakonazolu v plazmě je nižší než
500 μg/ l [49]. Při léčbě IFI je proto do‑
poručováno dosáhno ut plazmatické
koncentrace léku minimálně nad výše
zmíněno u hodnotu a naopak nepře‑
sáhno ut koncentrace nad 2 000 μg/ l,
které moho u být spojeny s vyšším výsky‑
tem toxických projevů léku [15,49,54].
Značno u vari abilitu plazmatických
koncentrací vorikonazolu prokázalo již
několik a utorů [47,51,52,55]. V ana‑
lýze Pascu ala et al bylo častější selhání
léčby invazivních mykóz (včetně IA),
pokud plazmatické koncentrace vo‑
rikonazolu byly rovny nebo nižší než
1 mg/ l – 46 % selhání vs 12 % u nemoc‑
ných s hladino u nad 1 mg/ l. Naopak
navýšení dávky u paci entů se selháva‑
jící léčbo u vedlo k vzestupu plazma‑
tických koncentrací léku a navození lé‑
čebné odpovědi [51]. Podobně také
v analýze Smithe et al byla významně
vyšší terape utická odpověď, pokud
1191
Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Tab. 2. Síla doporučení a kvalita důkazů pro užití jednotlivých antimykotik nebo jejich kombinací v inici ální terapii IA.
Lék/ kombinace
Skóre
Dávkování
Další doporučení
vorikonazol
AI
inici álně je doporučena intravenózní forma (D1: 6 mg/ kg 2krát denně i.v., od D2: 4 mg/ kg 2krát denně i.v.); následně možný přechod na perorální
formu 200 mg 2krát denně p.o.
intravenózní forma je kontraindikována
u renálního selhání;
především u perorální formy je vhodné
měření plazmatických koncentrací
lipozomální amfotericin B
BI
3 mg/ kg/ den i.v.
v ČR není k dispozici
amfotericin B lipidový komplex
BII
5 mg/ kg/ den i.v.
amfotericin B kolo idní disperze
DI
3 mg/ kg/ den i.v.
amfotericin B de oxycholát
DI
1 mg/ kg/ den i.v.
kaspofungin
CII
D1: 70 mg/ den i.v. následně od D2:
50 mg/ den i.v.
itrakonazol
CIII
inici álně je doporučena intravenózní forma (D1 a D2: 200 mg 2krát denně, od D3 200 mg 1krát denně) a ná- sledně možný přechod na perorální
formu (200 mg 2krát denně)
intravenózní forma je kontraindikována
i u renálního selhání;
především u perorální formy je vhodné
měření plazmatických koncentrací
kombinovaná terapi e
kaspofungin s vorikonazolem
CIIIa
Mikafungin, Anidulafungin,
Posakonazol
bez doporučení
a
možné jen výjimečně ve speci alizovaných centrech u vysoce rizikových nemocných a po konzultaci se speci alisty
ustálená plazmatická koncentrace byla
vyšší než 2,05 mg/ l [47]. Hodnoty pře‑
vyšující 5 mg/ l jso u spojeny s vyšším ri‑
zikem toxicity léku [51].
Dosud nejmenší zkušenosti jso u
s měřením plazmatických koncentrací
posakonazolu. I přes značně intenzivní
tkáňovo u distribuci léku Walsh et al
prokázali vztah mezi hladino u posako‑
nazolu v plazmě a výsledkem léčby [28].
Významně vyšší léčebná odpověď byla
u nemocných s ustáleno u plazmatic‑
ko u hladino u nad 1,48 mg/ l. So uvislost
mezi toxicito u a vysokými hladinami
posakonazolu dosud není známa.
Přestože bude nutné k této proble‑
matice získat větší množství dat, již teď
lze říci, že monitoring plazmatických
koncentrací léku je jedním z důležitých
faktorů při posuzování selhávání nebo
toxicity antimykotické léčby, a je tedy
doporučován.
Vlastní doporučení
Inici ální léčba IA
Lékem volby v inici ální léčbě plicní
formy IA je vorikonazol (AI), který je
1192
také doporučován jako inici ální terapi e
u mimoplicních forem IA včetně posti‑
žení CNS (AII). Léčba by měla být za‑
hájena intravenózní formo u (6 mg/ kg
2krát denně 1. den, následně 4 mg/ kg
2krát denně) a v so učasné době není
dostatek informací týkajících se nej‑
vhodnější doby přechodu na perorální
formu léku (200 mg 2krát denně). In‑
travenózní léčba je kontraindikována
při renálním selhávání (kumulace
SBECD). Především u perorální léčby je
nutno zvažovat možnost suboptimál‑
ních plazmatických koncentrací vori‑
konazolu, které moho u vést k nedosta‑
tečné léčebné odpovědi IA.
Lipozomální amfotericin B (L- AMB)
v dávce 3 mg/ kg/ den je alternativo u
vorikonazolu (BI), ale v ČR není k dis‑
pozici. Další možností je amfoteri‑
cin B lipidový komplex (ABLC) v dávce
5 mg/ kg/ den (BII).
Amfotericin B kolo idní disperze není
vše obecně doporučován pro léčbu IA
vzhledem k horší toleranci léku a ob‑
jektivně nízké léčebné odpovědi (DI).
Podobně není doporučován vzhledem
k toxicitě a nedostatečnému účinku am‑
fotericin B de oxycholát (C‑AMB) (DI).
Limitované je po užití kaspofunginu
v monoterapii IA (CII), ale je možné
v případech potřeby minimální lékové
toxicity. Itrakonazol má omezeno u
efektivitu v inici ální léčbě IA, navíc však
nejso u k dispozici relevantní data pro
hodnocení (CIII).
Ostatní echinokandiny a posakona‑
zol nemoho u být skórovány pro nedo‑
statečné množství dat.
Kombinovaná léčba kaspofungi‑
nem s vorikonazolem v inici ální terapii
IA je možná jen výjimečně ve speci ali‑
zovaných centrech u vysoce rizikových
nemocných, a to po konzultaci spe‑
ci alisty (CIIIa) (tab. 2).
Záchranná léčba IA
Pokud nebyl vorikonazol indikován
v inici ální léčbě, měl by být po užit
(BII). Alternativo u je kaspofungin, po‑
sakonazol nebo ABLC (BII), ev. ABCD
nebo L‑AMB, u nichž jso u však data
omezená (BIII). U itrakonazolu infor‑
mace chybí (CIII).
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
Tab. 3. Síla doporučení a kvalita důkazů pro po užití jednotlivých
antimykotik nebo jejich kombinací v záchranné léčbě IA.
Lék/ kombinace
Skóre
vorikonazol
BII
lipozomální amfotericin B
BIIa
amfotericin B lipidový komplex
BIIIa
amfotericin B kolo idní disperze
BIIIa
kaspofungin
BIIa
posakonazol
BIIa
itrakonazol
CIIIa
kombinovaná antimykotická léčba
kaspofungin + vorikonazol
CII
kaspofungin + amfotericiny B
na lipidovém nosiči
CII
mikafungin + amfotericiny B
na lipidovém nosiči
CII
a
Další doporučení
nebyl‑li po užit v inici ální léčbě
v ČR není k dispozici
chybí data o po užití při selhání vorikonazolu
Kombinovaná antimykotická léčba
kaspofunginem s vorikonazolem, nebo
kaspofunginem, resp. mikafunginem
s amfotericiny na lipidových nosičích
je v případě záchranné terapi e možná
(CII) (tab. 3).
Další doporučení
Chirurgická léčba by měla být zvažo‑
vána přísně individu álně, a to v přípa‑
dech kontaktu plicního ložiska s velko u
cévo u nebo perikardem, je‑li přítomna
hemoptýza z izolovaného kavitujícího
se ložiska, nebo při solitárním mimo‑
plicním postižení (CIII).
Při ne utropenii trvající během rozvi‑
nuté IA je doporučeno podání le uko‑
cytárních růstových faktorů z důvodu
zkrácení délky jejího trvání (BIII).
V průběhu léčby IA by měla být ma‑
ximálně minimalizována nebo pokud
možno ukončena so učasná imunosu‑
presivní terapi e kortiko idy (AIII).
Pokud je kultivačně prokázán rod As‑
pergillus spp. jako původce infekce, je
doporučeno zařazení na úroveň druhu,
neboť tato informace (při infekci As‑
pergillus terre us) může být důležitá pro
volbu antimykotik (CIII). Rutinní tes‑
tování citlivosti na antimykotika však
není doporučováno (CIII).
Vhodné je (pokud je k dispozici) mě‑
ření plazmatických koncentrací azolo‑
vých antimykotik, neboť výsledek vy‑
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194 šetření může být jedním z faktorů při
rozhodování o selhávání nebo toxicitě
zvolené antimykotické léčby (BIII).
Optimální délka terapi e není známa.
Vše obecně se doporučuje, aby účinná
antimykotická léčba byla podávána do
dosažení kompletní léčebné odpovědi
a do vymizení imunodefici entního stavu,
který se na vzniku infekce spolupodílel.
Literatura
1. Ráčil Z, Mayer J (eds). Invazivní aspergi‑
lóza: so učasné možnosti di agnostiky. Vnitř
Lék 2007; 53 (Suppl): S1– S34.
2. Herbrecht R, Fluckiger U, Gachot B et al.
Tre atment of invasive Candida and invasive
Aspergillus infecti ons in adult haematolo‑
gical pati ents. Europe an Jo urnal of Cancer
Supplements. Guidelines from the First Eu‑
rope an Conference on Infecti ons in Le uka‑
emi a: ECIL1 2007; 5: 49– 59.
3. Walsh TJ, Anaissi e EJ, Denning DW et al.
Tre atment of aspergillosis: clinical practice
guidelines of the Infecti o us Dise ases Soci ety of
America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327– 360.
4. Asci oglu S, Rex JH, de Pa uw B et al. De‑
fining opportunistic invasive fungal infe‑
cti ons in immunocompromised pati ents
with cancer and hematopo i etic stem cell
transplants: an internati onal consensus.
Clin Infect Dis 2002; 34: 7– 14.
5. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF
et al. Voriconazole versus amphotericin B
for primary therapy of invasive aspergillo‑
sis. N Engl J Med 2002; 347: 408– 415.
6. Chen SC, Sorrell TC. Antifungal agents.
Med J Aust 2007; 187: 404– 409.
7. Ostrosky- Z eichner L, Marr KA, Rex
JH et al. Amphotericin B: time for a new
“gold standard”. Clin Infect Dis 2003; 37:
415– 425.
8. Ellis M, Spence D, de Pa uw B et al. An
EORTC internati onal multicenter randomi‑
zed tri al (EORTC number 19923) compa‑
ring two dosages of liposomal amphoteri‑
cin B for tre atment of invasive aspergillosis.
Clin Infect Dis 1998; 27: 1406– 1412.
9. Cordonni er C, Bresnik M, Ebrahimi R. Li‑
posomal Amphotericin B (L‑AMB) Efficacy
in Invasive Filamento us Fungal Infecti ons
(IFI): Po oled Analysis. Program and abs‑
tracts of the 44th ICAAC October 30– No‑
vember 2, 2004: Abstract M– 1022.
10. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et
al. Liposomal amphotericin B as initi al the‑
rapy for invasive mold infecti on: a rando‑
mized tri al comparing a high‑lo ading dose
regimen with standard dosing (AmBiLo ad
tri al). Clin Infect Dis 2007; 44: 1289– 1297.
11. Chandrasekar PH, Ito JI. Amphotericin B
lipid complex in the management of invasive as‑
pergillosis in immunocompromised pati ents.
Clin Infect Dis 2005; 40 (Suppl 6): S392– S400.
12. Bowden R, Chandrasekar P, White MH
et al. A do uble- blind, randomized, control‑
led tri al of amphotericin B collo idal disper‑
si on versus amphotericin B for tre atment
of invasive aspergillosis in immunocom‑
promised pati ents. Clin Infect Dis 2002;
35: 359– 366.
13. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS et al.
NIAID Mycoses Study Gro up Multicenter
Tri al of Oral Itraconazole Therapy for Invasive
Aspergillosis. Am J Med 1994; 97: 135– 144.
14. Caillot D, Bassaris H, McGeer A et al. In‑
traveno us itraconazole followed by oral itraco‑
nazole in the tre atment of invasive pulmonary
aspergillosis in pati ents with hematologic ma‑
lignanci es, chronic granulomato us dise ase, or
AIDS. Clin Infect Dis 2001; 33: e83– e90.
15. Prentice AG, Glasmacher A. Making sense
of itraconazole pharmacokinetics. J Antimicrob
Chemother 2005; 56 (Suppl 1): i17– i22.
16. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H. Caspo‑
fungin (C) as first‑line therapy of invasive
aspergillosis (IA) in haematological pa‑
ti ents (pts): a study of the EORTC Infe‑
cti o us Dise ases Gro up. 3th Trends in Medi‑
cal Mycology 2007: Abstract O.12.
17. Denning DW, Marr KA, La u WM et al.
Micafungin (FK463), alone or in combina‑
ti on with other systemic antifungal agents,
for the tre atment of acute invasive aspergil‑
losis. J Infect 2006; 53: 337– 349.
18. Kohno S, Masaoka T, Yamaguchi H et
al. A multicenter, open- label clinical study
of micafungin (FK463) in the tre atment of
deep- se ated mycosis in Japan. Scand J In‑
fect Dis 2004; 36: 372– 379.
19. Mukherjee PK, Sheehan DJ, Hitchcock
CA et al. Combinati on tre atment of inva‑
sive fungal infecti ons. Clin Microbi ol Rev
2005; 18: 163– 194.
1193
Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností
20. Kontoyi annis DP, Hachem R, Lewis RE
et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in
combinati on with liposomal amphotericin B
as primary or salvage tre atment of invasive as‑
pergillosis in pati ents with hematologic malig‑
nanci es. Cancer 2003; 98: 292– 299.
21. Singh N, Limaye AP, Forrest G et al. Com‑
binati on of voriconazole and caspofungin as
primary therapy for invasive aspergillosis in
solid organ transplant recipi ents: a prospe‑
ctive, multicenter, observati onal study. Trans‑
plantati on 2006; 81: 320– 326.
22. Patterson TF, Bo ucher HW, Herbrecht R
et al. Strategy of following voriconazole ver‑
sus amphotericin B therapy with other licen‑
sed antifungal therapy for primary tre atment
of invasive aspergillosis: impact of other the‑
rapi es on o utcome. Clin Infect Dis 2005; 41:
1448– 1452.
23. Cordonni er C, Bresnik M, Ebrahimi R. Li‑
posomal amphotericin B (AmBisome) effi‑
cacy in confirmed invasive aspergillosis and
other filamento us fungal infecti ons in immu‑
nocompromised hosts: a po oled analysis. My‑
coses 2007; 50: 205– 209.
24. Oppenheim BA, Herbrecht R, Kusne S.
The safety and efficacy of amphotericin B col‑
lo idal dispersi on in the tre atment of invasive
mycoses. Clin Infect Dis 1995; 21: 1145– 1153.
25. Denning DW, Riba ud P, Milpi ed N et
al. Efficacy and safety of voriconazole in the
tre atment of acute invasive aspergillosis. Clin
Infect Dis 2002; 34: 563– 571.
26. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ et al. Vo‑
riconazole tre atment for less- common, emer‑
ging, or refractory fungal infecti ons. Clin In‑
fect Dis 2003; 36: 1122– 1131.
27. Candoni A, Mestroni R, Dami ani D et
al. Caspofungin as first line therapy of pul‑
monary invasive fungal infecti ons in 32 im‑
munocompromised pati ents with hematolo‑
gic malignanci es. Eur J Haematol 2005; 75:
227– 233.
28. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al. Tre at‑
ment of invasive aspergillosis with posacona‑
zole in pati ents who are refractory to or into‑
lerant of conventi onal therapy: an externally
controlled tri al. Clin Infect Dis 2007; 44:
2– 12.
29. Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al. Effi‑
cacy and safety of caspofungin for tre atment
of invasive aspergillosis in pati ents refractory
to or intolerant of conventi onal antifungal
therapy. Clin Infect Dis 2004; 39: 1563– 1571.
30. Kartsonis NA, Saah AJ, Joy Lipka C et al.
Salvage therapy with caspofungin for inva‑
sive aspergillosis: results from the caspofun‑
gin compassi onate use study. Jo urnal of Infe‑
cti on 2005; 50: 196– 205.
31. Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG et al. Refrac‑
tory Aspergillus pne umoni a in pati ents with
acute le ukemi a: successful therapy with com‑
binati on caspofungin and liposomal ampho‑
tericin. Cancer 2003; 97: 1025– 1032.
1194
32. Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R
et al. Multicenter, noncomparative study of
caspofungin in combinati on with other an‑
tifungals as salvage therapy in adults with
invasive aspergillosis. Cancer 2006; 107:
2888– 2897.
33. Marr KA, Boeckh M, Carter RA et al. Com‑
binati on antifungal therapy for invasive asper‑
gillosis. Clin Infect Dis 2004; 39: 797– 802.
34. Raad I, Hachem R, Ji ang H. Combina‑
ti on Salvage Therapy of Invasive Aspergillo‑
sis (IA) in Pati ents with Hematologic Malig‑
nancy (HM): Which Caspofungin‑Containing
Regimen? Program and abstracts of the 44th
ICAAC 2007: M– 624.
35. de Carpenti er JP, Ramamurthy L, Denning
DW et al. An algorithmic appro ach to asper‑
gillus sinusitis. J Laryngol Otol 1994; 108:
314– 318.
36. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M
et al. Invasive aspergillosis. Dise ase spectrum,
tre atment practices, and o utcomes. I3 As‑
pergillus Study Gro up. Medicine (Baltimore)
2000; 79: 250– 260.
37. Schwartz S, Ruhnke M, Riba ud P et al. Im‑
proved o utcome in central nervo us system
aspergillosis, using voriconazole tre atment.
Blo od 2005; 106: 2641– 2645.
38. Subira M, Martino R, Franquet T et al.
Invasive pulmonary aspergillosis in pati ents
with hematologic malignanci es: survival and
prognostic factors. Haematologica 2002; 87:
528– 534.
39. Dignani MC, Anaissi e EJ, Hester JP et al.
Tre atment of ne utropeni a‑related fungal in‑
fecti ons with granulocyte colony- stimulating
factor- elicited white blo od cell transfusi ons:
a pilot study. Le ukemi a 1997; 11: 1621– 1630.
40. Cordonni er C, Riba ud P, Herbrecht R et
al. Prognostic factors for de ath due to inva‑
sive aspergillosis after hematopo i etic stem
cell transplantati on: a 1- ye ar retrospective
study of consecutive pati ents at French trans‑
plantati on centers. Clin Infect Dis 2006; 42:
955– 963.
41. Bernard A, Caillot D, Co u ailli er JF et al.
Surgical management of invasive pulmonary
aspergillosis in ne utropenic pati ents. Ann
Thorac Surg 1997; 64: 1441– 1447.
42. Gossot D, Validire P, Vaillanco urt R et al.
Full thoracoscopic appro ach for surgical ma‑
nagement of invasive pulmonary aspergillosis.
Ann Thorac Surg 2002; 73: 240– 244.
43. Pagano L, Ricci P, Nosari A et al. Fatal
haemoptysis in pulmonary filamento us myco‑
sis: an underevalu ated ca use of de ath in pa‑
ti ents with acute le ukaemi a in haematologi‑
cal complete remissi on. A retrospective study
and revi ew of the literature. Gimema Infecti on
Program (Gruppo Itali ano Malatti e Ematolo‑
giche dell’Adulto). Br J Haematol 1995; 89:
500– 505.
44. Steinbach WJ, Benjamin DK Jr, Kontoyi an‑
nis DP et al. Infecti ons due to Aspergillus ter‑
re us: a multicenter retrospective analysis of
83 cases. Clin Infect Dis 2004; 39: 192– 198.
45. Denning DW, Radford SA, Oakley KL et
al. Correlati on between in‑vitro susceptibility
testing to itraconazole and in‑vivo o utcome of
Aspergillus fumigatus infecti on. J Antimicrob
Chemother 1997; 40: 401– 414.
46. Lass- Florl C, Kofler G, Kropshofer G et al.
In- vitro testing of susceptibility to amphoteri‑
cin B is a reli able predictor of clinical o utcome
in invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemo‑
ther 1998; 42: 497– 502.
47. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Vo‑
riconazole therape utic drug monitoring.
Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:
1570– 1572.
48. The uretzbacher U, Ihle F, Derendorf H.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile
of voriconazole. Clin Pharmacokinet 2006;
45: 649– 663.
49. Glasmacher A, Hahn C, Le utner C et al.
Bre akthro ugh invasive fungal infecti ons in
ne utropenic pati ents after prophylaxis with it‑
raconazole. Mycoses 1999; 42: 443– 451.
50. Pasqu alotto AC, Shah M, Wynn R et al.
Voriconazole plasma monitoring. Arch Dis
Child 2008: 93: 578– 581.
51. Pascu al A, Calandra T, Bolay S et al. Vori‑
conazole therape utic drug monitoring in pa‑
ti ents with invasive mycoses improves efficacy
and safety o utcomes. Clin Infect Dis 2008;
46: 201– 211.
52. Trifili o S, Pennick G, Pi J et al. Monito‑
ring plasma voriconazole levels may be neces‑
sary to avo id subtherape utic levels in hemato‑
po i etic stem cell transplant recipi ents. Cancer
2007; 109: 1532– 1535.
53. Dodds Ashley E, Lewis R, Lewis J et al. Phar‑
macology of Systemic Antifungal Agents. Cli‑
nical Infecti o us Dise ases 2006; 43: S28– S39.
54. Glasmacher A, Prentice A. Current expe‑
ri ence with itraconazole in ne utropenic pa‑
ti ents: a concise overvi ew of pharmacological
properti es and use in prophylactic and empi‑
rical antifungal therapy. Clin Microbi ol Infect
2007; 12: 84– 90.
55. Pascu al A, Ni eth V, Calandra T et al. Va‑
ri ability of voriconazole plasma levels me asu‑
red by new high‑performance liquid chroma‑
tography and bi o assay methods. Antimicrob
Agents Chemother 2007; 51: 137– 143.
56. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL et al. Li‑
posomal amphotericin B compared with am‑
photericin B de oxycholate in the tre atment of
documented and suspected ne utropeni a‑as‑
soci ated invasive fungal infecti ons. Br J Hae‑
matol 1998; 103: 205– 212.
MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.
www.fnbrno.cz
e‑mail: [email protected]
Doručeno do redakce: 12. 8. 2008
Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194