Žírná buňka

Dětská klinika FN a LF UP Olomouc
F. KOPŘIVA
Žírná buňka – významný
hráč imunitního systému
Řečník má vyčerpat téma, ne posluchače….
Paul Ehrlich
Histamin
• 1907 – histos
• 1927 Lewis
– Histamin 1:10 000 i.d. vyvolá vazodilataci a
permeabilitu kapilár
• U králíka, koně - převážně volný histamin
• U člověka, psa - volný a vázaný a.p.
Mediátor
Fyzikálně-chemická charakteristika
Biogenní aminy
histamin
tryptáza
chymáza
karboxypeptidáza
β-hexoaminidáza
β-D-galaktosidáza
arylsulfatáza
heparin
chondroitin 4 a 6
diamin
Neutrální proteázy
tetramer (134kDa)
monomer (30 kDa)
monomer (35kDa)
Kyselé hydrolázy
izoenzym β−β4 (108kDa)
tetramer (75 kDa)
izoenzym B (72 kDa)
Proteoglykany
(60 kDa)
Rozdíly mezi populacemi žírných
buněk I.
slizniční
tkáňové
Rozmístění
střevo, plíce
ve všech tkáních
Doba života
< 40 dnů
> 40dnů
Závislost na T buňkách
+
-
Množství Fce receptorů
25 x 105
3 x 104
Obsah histaminu
+
++
Cytoplazmatické IgE
+
-
LTC4/PGD2 poměr
25:1
1:40
Inhibice uvolnění
histaminu
-
+
Chondroitin sulfát
heparin
Hlavní proteoglykany
Rozdíly mezi populacemi žírných
buněk II.
Typ buňky
MCT (MMC)
MCTC (CTMC)
basofil
Umístění
Množství na 1 buňku
(pg)
tryptáza
chymáza
Plicní a nosní
dutiny, střevní
sliznice
10
< 0,04
Kůže, cévy,
střevní
submukóza
35
4,5
cirkulace
0,04
< 0,04
% zastoupení žírných buněk ve tkáních
tkáň
kůže
Tenké střevo
sliznice
submukóza
Plíce – bronchy, bronchioly
subepitelium
alveoly
rozptýlené buňky
Podtyp žírných buněk
(%)
MCTC
MCT
12
88
98
13
2
87
77
93
90
23
7
10
Histaminové receptory
Receptor
Chromozom
G - protein
Tkáň
H1
3
Gq
H2
5
Gs
cévy, bronchiální a
střevní hladké
svalstvo
žaludek
H3
20
Gi
nervy
H4
18
Gi
eozinofily, buňky
kostní dřeně
Polymorfismus ITAM
DEGRANULACE
METABOLICKÉ
PRODUKTY KYS.
ARACHIDONOVÉ
EXPRESE CYTOKINŮ
Dvě cesty tvorby leukotrienů žírnými buňkami
Interakce pomocí SCF
žírná buňka
eozinofil
fibroblast
C kit
SCF
Alergický zánět
Fibróza a přestavba
žírná buňka
přežívání
a/nebo
aktivace
TNF α
SCF
fibroblast
MBP
GM CSF
TGF β
GM CSF
přežívání
eozinofil
- proliferace
- produkce
kolagenu
- kontrakce
kolagenového
gelu
žírná buňka
tryptáza
uvolnění
histaminu
PGJ2
tryptáza 15dPGJ2
PAR2
PAR2
tryptáza
tryptáza
tryptáza
PAR2
eozinofil
fibroblast
PPAR - γ
Produkce
IL-8 a IL-6
proliferace
Žírná buňka
Selektivní uvolňování mediátorů
•
•
•
•
•
•
•
Serotonin bez histaminu!!
Eotaxin …. IL-4
CRH … VEGF
PGE2 ….VEGF, MCP-1
IL-33…IL-13
LPS … IL-6
TLR3, 7, 9 …. TNF alfa, IL-6
Historie
•
•
•
•
•
W.M.Baylliss 1900
N. Bruce 1910
T. Lewis 1927
Antidromická vazodilatace
„Triple response“
W.M. Bayliss. On the origin from the spinal cord of the
vasa-dilator fibres of the hindlimb, and on the nature of
these fibers. j. Physiol. (Lond.) 32 (1901) 1025-1043
Viry
Mediátory
Viry
Přestavba
nervů
NK1
receptory
Zánět
G Piedimonte
Neuropeptidy
•
•
•
•
•
•
Substance P
Neurokinin A
CGRP
vazoaktivní peptid
neurotenzin
peptid histidin-izoleucin
a histidin-methionin
• somatostatin
• beta-endorfin
• atriální natriuretický
peptid
• alfa-melanocyty
stimulující hormon
• hormon uvolňující
kortikotropin
• proopiomelanokortinové
peptidy
• enkefalin
• galanin
Tachykininy
• Generické jméno rodiny úzce příbuzných krátkých
neuropeptidů, identifikovaných původně podle
jejich funkce jako neurotransmitery
– substance P, neurokinin A, substance K, neurokinin B,
CGRP
• Vznikají alternativním sestřihem tRNA z
preprotachykininového genu (PTT)
• Receptor G-coupled
Nádory
Parazitární infekce
Alergie
Autoimunita
Angiogeneze
Přestavba
tkání
Fibróza
Získaná imunita
Vrozená imunita
Schéma komunikace mezi imunitním
a neuroendokrinním systémem
Děkuji za pozornost
Makrofágy
Eozinofily
Neutrofily
T lymfocyty
Fibroblasty
Bazofily
Epitel
Endotel
Hladké svaly
Systémová mastocytóza – kostní
dřeň
Žírná buňka –ve světle
třetího tisíciletí....
F. KOPŘIVA
Dětská klinika FN a LF UP Olomouc
Schéma C-kit receptoru (CD117)
NH2
SCF vázací místo
Dimerizační doména
Buněčná membrána
Juxtamembránová oblast
Cytosol
Tyrozin kinázová doména
Asp816Val
COOH
Schéma C-kit receptoru (CD117)
NH2
SCF vázací místo
Dimerizační doména
Buněčná membrána
Juxtamembránová oblast
Cytosol
Tyrozin kinázová doména
Asp816Val
COOH
Klasifikace mastocytózy
I.
„Indolentní“
–
–
–
–
–
–
II.
Kožní onemocnění
Ulcerózní onemocnění
Malabsorpce
Onemocnění skeletu
Hepatosplenomegalie
Lymfadenopatie
Sdružené hematologické onemocnění
–
–
Myeloproliferativní
Myelodysplastické
III. „Agresivní“
–
Lymfadenopatická mastocytoza s eozinofilií
IV. Mastocytární leukémie
Anafylaktická reakce na protein hadího jedu
Urticaria pigmentosa
Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily
Kostní dřeň
CD34+
Progenitor žírné buňky:
-iniciace diferenciace a
maturace
Krev
Eozinofily:
- zvyšuje adhezi
Tkáně
Žírná buňka:
-zahajuje adhezi
-spouští uvolnění mediátorů
-zvyšuje Fc ε RI
dependentní uvolnění
mediátorů
-inhibice apoptózy
-indukce chemotaxe
Interakce pomocí SCF
žírná buňka
eozinofil
C kit
fibroblast
SCF
Alergický zánět
Fibróza a přestavba
žírná buňka
přežívání
a/nebo
aktivace
SCF
fibroblast
TNF α
MBP
GM CSF
TGF β
GM CSF
eozinofil
přežívání
- proliferace
- produkce kolagenu
- kontrakce
kolagenového gelu
žírná buňka
tryptáza
uvolnění
histaminu
tryptáza
PGJ2
15dPGJ2
PAR2
PAR2
tryptáza
fibroblast
tryptáza
tryptáza
PAR2
eozinofil
PPAR - γ
Produkce
IL-8 a IL-6
proliferace
Efekt SCF na žírné buňky a eozinofily
Kostní dřeň
CD34+
Progenitor žírné
buňky:
-iniciace
diferenciace a
maturace
Krev
Eozinofily:
- zvyšuje adhezi
Tkáně
Žírná buňka:
-zahajuje adhezi
-spouští uvolnění
mediátorů
-zvyšuje Fc ε RI
dependentní uvolnění
mediátorů
-inhibice apoptózy
-indukce chemotaxe
Žírná
buňka
Proteázy
sekrečních
granul
Proliferace
H receptory
• H1 (Yamashita 1991)
– jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké svaloviny
bronchů, střeva a dělohy
– zvýšení propustnosti postkapilárních venul
– plicní vazokonstrikci
– zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici
– zvýšení nitrobuněčných hladin cGMP
– zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby
prostaglandinů v plicní tkáni
H receptory
• H2 (Gantz 1991)
– jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční
kyseliny
– stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách
– nitrobuněčnou hladinu cAMP
– inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých
lymfocytů T
• H3 (Lovenberg 1993)
– jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu histaminu
– nacházejí na buňkách v CNS
– uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě
gastrointestinálního traktu.
H receptory
• Histamin H1 receptor
– chromozom 3p25
• Diaminoxidáza (histamináza), HistaminHistaminN-methyl transferáza
– chromozom 1p32
• L-histidinhistidin-dekarboxyláza
– chromozom 15q25
H receptory
• Nguyen objevil na 18. chromozomu gen
pro H4 receptor
– 58% identických transmembranózních úseků
– váže histamin a amitryptylin, chlorpromazin,
cyproheptadine a mianserin.
Ligandy
Receptory
Jádro
žírná
buňka
Histamin
TNF- alfa
Granula
DEGRANULACE
METABOLICKÉ
PRODUKTY KYS.
ARACHIDONOVÉ
EXPRESE
CYTOKINŮ
Uvolnění mediátorů (mol/106 žírných buněk)
Původ mastocytu
Histamin PGD2
LTC4
6906±3128
svalovina střeva
177±80
x
17027±2072 153±34 8,6±0,7
plíce
5797±2881
sliznice střeva
121±73
x
4345±1002
předkožka
100±20 6,2±0,9
Molární hmotnosti
svalovina střeva
1000
26
x
plíce
1000
9
0,5
sliznice střeva
1000
21
x
předkožka
1000
23
1,4
H receptory
• Histamin H1 receptor
– chromozom 3p25
• Diaminoxidáza (histamináza),
Histamin--N-methyl transferáza
Histamin
– chromozom 1p32
• L-histidin
histidin--dekarboxyláza
– chromozom 15q25
H receptory
• H2 (Gantz 1991)
– jejich stimulace vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční
kyseliny
– stimuluje tvorbu hlenu v dýchacích cestách
– nitrobuněčnou hladinu cAMP
– inhibuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci
tlumivých lymfocytů T
• H3 (Lovenberg 1993)
– jejich stimulace potlačuje uvolnění a tvorbu
histaminu
– nacházejí na buňkách v CNS
– uplatňují se i při cévních stazích a aktivitě
gastrointestinálního traktu.
H receptory
• H1 (Yamashita 1991)
– jejich aktivace vyvolává kontrakci hladké
svaloviny bronchů, střeva a dělohy
– zvýšení propustnosti postkapilárních venul
– plicní vazokonstrikci
– zvýšení tvorby hlenu na nosní sliznici
– zvýšení nitrobuněčných hladin cGMP
– zvýšení chemotaxe leukocytů a tvorby
prostaglandinů v plicní tkáni
Přehled vztahů mezi eozinofily, TH2 lymfocyty
a žírnými buňkami
Hladina histaminu
Zvyšuje
Snižuje
histamin v alkoholických nápojích
histamin v potravě
uvolnění histaminu na alergen
H1 blokátory
HISTAMIN
AKTIVITA DIAMINODIAMINO-OXIDÁZY
těhotenství
Vitamín B6
Léky
Alkohol
Jarisch R, Wantke F.: Int Arch Allerg Immunol, 1996, 110
H receptory
• Nguyen objevil na 18. chromozomu
gen pro H4 receptor
– 58% identických transmembranózních
úseků
– váže histamin a amitryptylin,
chlorpromazin, cyproheptadine a
mianserin.