Fulltext PDF - Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology

www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín
Marek Jutela,b a Cezmi A. Akdisc
Účel přehledu
Alergen‑specifická imunoterapie představuje jediný způsob kauzální léčby alergických onemocnění. I přes
významný pokrok v oblasti vývoje vakcín a metod alergenové imunoterapie (AIT), učiněný v posledních
letech, zbývá vyřešit několik problémů týkajících se nedostatečné účinnosti, nežádoucích účinků, špatného
dodržování léčby pacienty a poměrně vysokých nákladů na léčbu, daných jejím dlouhým trváním (3–5
let). V tomto článku uvádíme přehled nových metod, jejichž cílem je optimalizovat AIT, včetně koncepčních
studií na experimentálních modelech, studií uspořádaných za účelem ověření koncepce i velkých
multicentrických klinických studií.
Nové poznatky
K nejslibnějším metodám zvýšení účinnosti a bezpečnosti AIT vakcín patří vyloučení vazby IgE a zaměření
se na alergen‑specifické T‑lymfocyty pomocí hypoalergenních rekombinantních alergenových derivátů
a imunogenních peptidů, použití nových adjuvancií a stimulátorů přirozené imunitní odpovědi, fúze
alergenů s imunitními modifikátory a proteinovými nosiči peptidů a nové způsoby aplikace vakcín.
Souhrn
Klonování alergenních proteinů a genetické inženýrství umožnily výrobu vakcín, které mají dobře
definované molekulární, imunologické a biologické vlastnosti a upravenou molekulární strukturu. Tyto nové
látky spolu s novými imunizačními protokoly nás mohou přiblížit konečnému cíli AIT, což je úplné vyléčení
většiny pacientů trpících alergií.
Klíčová slova
alergenová imunoterapie, nové vakcíny, způsoby aplikace alergenové imunoterapie
ÚVOD
Pokroky v imunologii a bioinženýrství jsou základem zdo‑
konalení současných metod alergenové imunoterapie (AIT)
v oblasti nových vakcín i nových metod, včetně nových způ‑
sobů aplikace. Tyto nové postupy by mohly přispět k řešení
hlavních problémů AIT, ke kterým patří slabá kritéria pro
výběr pacientů a monitorování léčby, poměrně vysoké ná‑
klady a zátěž pro pacienty, související s četnými návštěva‑
mi lékaře při léčbě trvající tři až pět let.
Tabulka 1 uvádí hlavní současné přístupy ve vývoji účinněj‑
ších a bezpečnějších AIT vakcín [1–20,21••,22–27,28••,29,30].
Velká multicentrická studie [39] prokázala dobrou klinickou
účinnost u pacientů s alergií na pyl břízovitých stromů pro‑
jevující se rýmou.
POUŽITÍ REKOMBINANTNÍCH ALERGENŮ
A JEJICH SMĚSÍ
VYLOUČENÍ VAZBY IGE A OVLIVNĚNÍ TVORBY
ALERGEN‑SPECIFICKÝCH T‑LYMFOCYTŮ
První studie [13] používající vakcínu se směsí pěti rekom‑
binantních nativních alergenů pylů trav prokázala účin‑
nost snížením skóre užívání symptomatické léčby u pacien‑
tů s alergickou rýmou. Navíc byla prokázána silná imunitní
odpověď na alergeny pylů trav tvorbou vysokých koncen‑
trací alergen‑specifických protilátek IgG1 a IgG4. Léčba také
vykazovala velmi dobrý bezpečnostní profil. Klinické studie
s rekombinantními alergenovými přípravky, především pro
K tomu, aby se zabránilo rozpoznání alergenů specifický‑
mi epitopy B‑lymfocytů a aby se uplatnily lineární amino‑
kyselinové sekvence epitopů T‑lymfocytů, se používají aler‑
genové fragmenty, fúze, hybridy a chiméry [1,3–5,31,32].
Tyto postupy umožňují posílit tolerogenní signál závislý
na T‑lymfocytech, čímž umožňují podávat vyšší dávky pří‑
pravku s nízkým rizikem anafylaxe [11,32].
Velice slibné výsledky přinesly nedávno provedené kli‑
nické studie, v nichž byly použity peptidy představující li‑
neární peptidy epitopů T‑lymfocytů [33,34•,35•,36–39]. Za‑
jímavý postup se týká překrývajících se peptidů z Bet v 1.
Department of Clinical Immunology, Wrocław Medical University,
ALLMED Medical Research Institute, Wrocław, Polsko,
a c Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, Davos, Švýcarsko
Adresa pro korespondenci: Marek Jutel, Department of Clinical
Immunology, Wrocław Medical University, ul. Chałubińskiego 5,
PL‑50–368 Wrocław, Polska
E‑mail: [email protected]
Novel immunotherapy vaccine development
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:557–563
© 2014 Wolters Kluwer Health, Inc.
62
a b Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
KLÍČOVÉ BODY
•• Klíčem k pokroku v oblasti prevence a léčby alergií je zdo‑
konalení specifické imunoterapie.
•• Výzkum je zaměřen na nové složení vakcín, které by mělo
vést k lepší účinnosti a bezpečnosti především tím, že vy‑
loučí odpověď IgE a zaměří se na T‑lymfocyty.
•• Slibné je také použití nových adjuvancií, proteinových no‑
sičů a nových způsobů aplikace léčby.
•• Použití vylepšených vakcín je omezeno vysokými náklady
na klinický výzkum.
pyly trav, pyl břízy a roztoče, vykazují v porovnání s place‑
bem dobrou klinickou účinnost.
Schopnost hypoalergenních derivátů snižovat reaktivi‑
tu IgE byla hodnocena na myším modelu alergie na kočku
a kožními testy u pacientů s alergií na kočku [40]. Hypo‑
alergenní strukturní varianta hlavního alergenu pylu břízy
Bet v1 (Bet v1‑FV) (pozn. překl.: „folding variant“ – varian‑
ta s pozměněnou terciární strukturou alergenu) byla zkou‑
mána ve studii zaměřené na dávkování [41••]. Optimální
dávka pro specifickou imunoterapii (SIT) byla stanovena
použitím expoziční komory a bylo zjištěno, že nejúčinněj‑
ší a dobře snášenou udržovací dávkou je 80 µg rBet v 1‑FV.
Je však třeba poznamenat, že při nepřímém porovnání
nevykazuje aktuálně zkoušený rekombinantní přípravek vý‑
znamně vyšší účinnost v porovnání s extrakty. Stále však zů‑
stávají problémem vysoké náklady spojené s vývojem vak‑
cín a udělováním licencí.
ADJUVANCIA A STIMULÁTORY PŘIROZENÉ
IMUNITNÍ ODPOVĚDI VE VAKCÍNÁCH
Využití silnějších adjuvancií by mohlo být v porovnání
s novými alergenovými deriváty jednodušší a ekonomicky
výhodnější. Nejvhodnějšími kandidáty na protialergickou
vakcinaci, jejímž cílem je lepší indukce specifické Th1‑dife‑
renciace, jsou detoxikovaný lipopolysacharid (MPL‑A), oli‑
gonukleotidy CpG, imidazoquinoliny a adeninové deriváty,
které aktivují přirozenou imunitní reakci [42].
Základem pro aktivaci tolerogenní imunitní odpovědi
vyvolané aktivací Toll‑like receptorů (TLR) jsou čas, inten‑
zita a tkáňová lokalizace přirozeného signálu v kombinaci
se specifickým alergenovým podnětem. Je zajímavé, že běž‑
ná expozice mnoha vzdušným alergenům zahrnuje expozi‑
ci látkám, které vedou ke stimulaci přirozené imunitní od‑
povědi aktivované přes TLR‑4. Navíc některé alergeny, jako
např. roztoči domácího prachu, mohou samy o sobě akti‑
vovat TLR‑4 ve strukturních buňkách dýchacích cest [43].
Počáteční studie s antigenem ambrozie (Amb a 1) váza‑
ným na oligodeoxynukleotid CpG (agonista TLR‑9) přines‑
ly slibné výsledky v léčbě alergické rýmy u pacientů s alergií
na ambrozii. Následná rozsáhlá multicentrická studie však
neprokázala významné zlepšení skóre příznaků ve skupině
léčených pacientů [14].
Nový výzkum poskytuje velké množství imunitních sti‑
mulátorů a metod pro spojení s alergeny [15–19,44]; je však
třeba provést ještě studie za účelem ověření koncepce a roz‑
sáhlé kontrolované klinické studie.
SYNTÉZA ALERGENŮ S IMUNITNÍMI
MODIFIKÁTORY A FÚZNÍ PROTEINOVÉ NOSIČE
PEPTIDŮ
Hlavní kočičí alergen Fel d 1 byl klonován a exprimován
spolu s proteinem HIV, s TAT‑odvozenou membránovou
translokační doménou a se zkráceným peptidem invariant‑
ního řetězce (modulární antigenní translokace Fel d 1) [45]
za účelem zintenzivnit internalizaci antigenu a jeho pre‑
zentaci T‑lymfocytům prostřednictvím buněk prezentují‑
cích antigen. Tato látka byla poprvé testována na rekombi‑
nantním kočičím alergenu ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii za použití aplikace do mízní uzliny. Po‑
dání pouhých tří zvyšujících se dávek (1 µg, 3 µg a 10 µg)
ve čtyřtýdenním intervalu vykázalo dobrou klinickou účin‑
nost, stanovenou nosním provokačním testem, velmi vy‑
sokou bezpečnost a silnou imunitní odezvu, stanovenou
měřením sérové koncentrace specifického IgG4 [27,28••].
Bylo prokázáno, že 1,25‑dihydrovitamin D3 zvyšuje reakci
regulačních T‑lymfocytů ovlivněním tolerogenních vlastnos‑
tí dendritických buněk. Na myším modelu alergie na kočku
byly testovány vakcíny obsahující rFel d 1 kovalentně spo‑
jený s vitaminem D3 [46] a byla prokázána superiorita opro‑
ti použití samotného rFel d 1.
Jinou metodu představuje alergen kovalentně spojený
se sacharidovým zbytkem k zacílení dendritických buněk
a ke zvýšení adjuvantních vlastností SIT [47]. Výsledky stu‑
dií na myších s alergií na kočku jsou slibné [48].
FcγRIIb je receptor obsahující imunitní inhibiční motiv
65 založený na tyrosinu. Společná agregace FcγRI a FcγRIIb
inhibuje signalizaci FcγRI, takže další testovanou strategií
byla fúze FcγRIIb s alergeny za účelem snížení následné aler‑
gen‑specifické imunitní odpovědi. Podobným způsobem po‑
tlačila fúze alergenů s lidským Fcγ alergenem vyvolanou de‑
granulaci bazofilů a žírných buněk způsobenou vazbou Fcγ
a FcγRI receptorů [25,26].
Proteinový nosič – Pre‑S doména viru hepatitidy B –
byl fúzován s nealergenními peptidy Fel d 1 nebo Bet v 1
[19,20,21••]. Použitím této metody byly odstraněny nežá‑
doucí účinky zprostředkované jak IgE, tak i T‑lymfocyty.
Pre‑S doména viru hepatitidy B obsahuje antigenní místo
pro lymfocyty B i T a poskytuje pomoc T‑lymfocytům. Pep‑
tidy pocházející z IgE‑reaktivních míst Bet v 1 byly spoje‑
ny s povrchovým proteinem hepatitidy B. Tento fúzovaný
peptid snížil u králíků aktivaci T‑lymfocytů in vitro a vyvo‑
lal tvorbu alergen‑specifického IgG.
Podobné výsledky zveřejnili Chen a spol. [49,50] (s po‑
užitím na nosič navázaných peptidů Der p 2 nebo mozai‑
kových proteinů rDer p 2/1).
KOMBINACE S MODIFIKÁTORY IMUNITNÍ
ODPOVĚDI
V několika studiích byla zkoumána kombinace AIT a léč‑
by protilátkou proti IgE (omalizumabem) [36]. Byl zazna‑
menán dobrý bezpečnostní profil, významné snížení rizika
anafylaxe a zlepšení skóre záchranné medikace [29,30,51].
ZPŮSOBY APLIKACE VAKCÍN
Byla dobře prokázána účinnost sublinguální imunotera‑
pie (SLIT) v léčbě alergické rýmy a astmatu; nejsou však
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
63
64
VÝVOJ VAKCÍN PRO ALERGEN-SPECIFICKOU IMUNOTERAPII
v roce 2004 byla zveřejněna multicentrická klinická studie; tato
metoda však nebyla dále zkoumána
Směsi rekombinantních nativních alergenů
směsi několika hlavních rekombinantních v jedné klinické studii byly zveřejněny slibné výsledky; momentál‑ ve směsi pěti rekombinantních alergenů pylů trav byla použi‑
alergenů
ně se vyhodnocuje dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná
ta kombinace Phl p 1, Phl p 2, Phl p 5a, Phl p 5b a Phl p 6;
studie závislosti účinku na dávce
u pacientů bylo pozorováno zmírnění příznaků a snížení po‑
třeby symptomatické léčby
Pomocné látky a proteinové nosiče peptidů
alergeny konjugované s oligonukleoti‑
velká multicentrická studie nedosáhla svých cílových parametrů oligonukleotid CpG spouštějící Toll-like receptor 9 je fúzován
dem CpG
s hlavním alergenem ambrozie Amb a 1
alergeny navázané na částice podob‑
u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno rychlé navození vy‑ vysoce repetitivní rekombinantní částice podobné virovým
né viru
sokých titrů protilátek IgG
kapsidám jsou spojeny s hlavním roztočovým alergenem
Der p 1
částice na bázi sacharidů
účinek prokázán na myších modelech
sacharidové zbytky navázané na alergen Phl p 5b vyvolávají
silnější protilátkovou a cytokinovou odpověď
monofosforyl lipid A (MPL-A) ve spojení klinické studie prokázaly bezpečnost a účinnost; byla dokonče‑ pomocná látka MPL-A vyvolávající Th1-reakci ve spojení
s alergoidem
na studie III. fáze (NCT00414141)
s alergoidem pylů trav usnadňuje krátkodobou specifickou
imunoterapii (AIT)
polymery hlavních alergenů
[1,2]
hybridní proteiny se sníženou reaktivitou IgE, získané z aler‑
genů Der p 1 a Der p 2, vyvolávají proliferaci T-lymfocytů
hlavní alergeny nebo jejich fragmenty jsou fúzovány a ex‑
primovány jako samostatný rekombinantní protein; reaktivi‑
ta T-lymfocytů zůstává zachována a vazba IgE je oslabena;
byla prokázána prevence tvorby IgE u myší
použití fragmentu hlavního alergenu (Bet v 1), který neváže
IgE; reaktivita T-lymfocytů zůstává zachována a vazba IgE
je oslabena
při léčbě alergie na kočku a včelí jed byly použity peptidy
epitopů T-lymfocytů (Fel d 1, Api m 1), které se nevážou na
IgE a vyvolávají toleranci T-lymfocytů
[6–10]
[5]
[3,4]
Odkazy
Poznámky
[18]
[17]
[16]
[14,15]
[13]
hlavní rekombinantní alergeny (Bet v 1, Api m 1) nejsou
[11,12]
správně refoldovány a chybí jejich nativní forma; vazba IgE
je znemožněna a reaktivita T-lymfocytů je zachována
před několika lety byla dokončena multicentrická klinická studie, hlavní alergen (Bet v 1) je trimerizován; in vitro je zmírňována [5]
tato metoda však nebyla dále zkoumána
degranulace žírných buněk a bazofilů a reaktivita T-lymfocy‑
tů zůstává zachována
bylo provedeno několik klinických studií; dlouhé peptidy (mini‑
málně 27 aminokyselin) vyvolávaly nežádoucí účinky; použi‑
tí krátkých peptidů bylo bezpečnější a lépe snášené pacienty
s alergií na kočku v klinické studii fáze IIa (NCT00867906);
překrývající se peptidy byly zkoumány ve velké multicentrické
studii
nerefoldované a folding varianty rekom‑ několik probíhajících klinických studií má slibné výsledky
binantních alergenů
imunoterapie peptidy
fragmenty hlavních alergenů
Typ vakcíny nebo metody
Stav vývoje
Vyloučení vazby IgE a ovlivnění T-lymfocytů
hypoalergenní hybridní molekuly
účinek prokázán na kulturách lidských buněk a na myších
modelech
fúze hlavních a chimérických alergenů
účinek prokázán na kulturách lidských buněk a na myších
modelech
TABULKA 1.
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
dokončené klinické studie prokázaly bezpečnost, účinek a imu‑
nitní regulaci
účinek prokázán na kulturách lidských buněk a na myších
modelech
klinická studie u pylové travní rinokonjunktivitidy prokázala bez‑
pečnost a účinnost; probíhá studie III. fáze u dětí s alergií na
arašídy (NCT01197053)
[29,30]
fúze alergenů s lidským Fcγ inhibuje alergenem vyvolanou de‑ [25,26]
granulaci bazofilů a žírných buněk propojením receptorů
Fcγ a FcγRI
koexprese hlavních rekombinantních alergenů s transaktiváto‑ [27,28••]
rem transkripce peptidu a zkráceným invariantním řetězcem
peptidu může zacílit antigeny na molekuly MHC II v trans‑
-Golgi kompartmentu
alergenové vakcíny jsou podávány přímo do tříselných lymfa‑ [22,23]
tických uzlin s cílem poskytnout velké množství alergenů se‑
kundárním lymfatickým orgánům
velké množství buněk prezentujících antigen (LC) je apliková‑ [24]
no do nevaskularizované oblasti; tento způsob je dobře sná‑
šený, bez použití jehel a s možností aplikace pacientem
Poznámky
Odkazy
rekombinantní fúzované proteiny vykazují sníženou alergen‑ [19,20,21••]
ní aktivitu s nižší aktivací bazofilů a s nulovou reaktivitou IgE
na fúzovaný protein
Kombinovaná léčba s modifikátory imunitní odpovědi
léčba monoklonální protilátkou proti IgE probíhá několik klinických studií, jejichž cílem je snížit nežádou‑ bylo pozorováno významně méně systémových alergických
před SIT
cí účinky vyvolané SIT a umožnit tak poměrně rychlé zvyšování reakcí, více pacientů dosáhlo cílové udržovací imunotera‑
dávek a použití poměrně vysokých dávek
peutické dávky
vakcíny s modulátory translokace
antigenu
Fúze s modifikátory imunitní odpovědi
zacílení na FcγRII
epikutánní vakcinace
Typ vakcíny nebo metody
Stav vývoje
hypoalergenní vakcína založená na
účinek prokázán na myších modelech; probíhá multicentrická
alergenních peptidech navázaných na studie
proteinový nosič (hepatitis B Pre-S)
Nové způsoby aplikace
intralymfatická vakcinace
klinické studie prokázaly bezpečnost a účinnost; probíhá studie
III. fáze (NCT01166269)
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
65
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
k dispozici studie přímého porovnání („head‑to‑head“) SLIT
a subkutánní imunoterapie (SCIT) [52,53]. Mimo to byly
prokázány i přetrvávající nemoc modifikující účinky SLIT
v randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontro‑
lovaných studiích zahrnujících dospělé i děti [54,55]. Imu‑
nologické mechanismy SLIT a SCIT jsou podobné. Zahrnují
zvýšení blokujících IgG4 a IgA protilátek, aktivaci regulač‑
ních T‑lymfocytů, zvýšenou tvorbu IL‑10 a zvýšený počet
sublinguálních T‑lymfocytů exprimujících FoxP3 (forkhead
box protein 3) [56–58]. Rozsah změn, zejména zvýšení spe‑
cifické IgG4 odpovědi, je však spíše malý. V budoucnu by
měly studie řešit tento problém použitím nových nových
adjuvancií a zvýšením účinných dávek alergenu. V posled‑
ní době bylo prokázáno, že orální toleranci dobře navozu‑
jí modifikované cukerné antigeny. Lektinový receptor C‑ty‑
pu – SIGNR‑1 (CD209b) – je schopen ovlivnit dendritické
buňky tak, aby vyvolávaly toleranci v lamina propria trávi‑
cího ústrojí na modelu potravinové anafylaxe [59]. Na my‑
ším modelu byl také zkoumán rBet v 1a formovaný do mi‑
kročástic založených na amylopektinu [60].
Dále pokračuje výzkum k využití způsobů aplikace vak‑
cíny do mízní uzliny a epikutánně. Prokázanou výhodou
těchto postupů je méně dávek a tedy i méně návštěv léka‑
ře a nižší celková dávka alergenu potřebná k dosažení kli‑
nického účinku [22–24]. Při léčbě alergie na pyly trav však
tyto způsoby vykazují nepřímým porovnáním podobnou
účinnost jako SCIT. Zajímavé je, že intralymfatické vakcíny
jsou schopné vyvolat silnou odpověď T‑lymfocytů spojenou
s cytotoxickou aktivitou a tvorbou IFNγ, což je důležité pro
dlouhodobou ochranu proti virovým infekcím.
ZÁVĚR
Navzdory pokroku ve zvyšování účinnosti a bezpečnosti
AIT je zde stále velký potenciál pro další modifikace, které
snad rozšíří skupinu pacientů vhodných k AIT s vizí doko‑
nalejší léčby a prevence alergických a jiných onemocnění
spojených s dysregulací imunity. Hlavní překážkou klinic‑
kého uplatnění těchto nových technologií je však schop‑
nost provádět velké množství potvrzujících dvojitě zaslepe‑
ných placebem kontrolovaných klinických studií III. fáze.
Prohlášení
Tato práce byla podpořena granty Polish National Science Cent‑
re č. 011/01/B/NZ6/01872, 2012/04/M/NZ6/00355 a 2012/04/A/
NZ6/00407, Swiss National Science Foundation 320030–132899
a Christine Kühne‑Center for Allergy Research and Education (CK­‑CARE)
European 7th frame work projects MeDALL: Mechanisms of the Develop­
ment of Allergy (č. 261357) a PREDICTA: Post‑Infectious Immune Re‑
programming and Its Association with Persistence and Chronicity of Re‑
spiratory Allergic Diseases (č. 260895).
Střet zájmů
M. Jutel je výzkumným pracovníkem v klinických studiích společností
Allergopharma GmBH, Anergis AG, Stallergens, Leti GmBH, Hal Aller‑
gy, je členem řídicího výboru – EU 7th Framework Programme 601763–1,
BM4SIT a obdržel honoráře za přednášky od společností Allergopharma
GmBH a Stallergens.
66
ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
•významné,
•• mimořádně významné.
1. Pichler U, Hauser M, Hofer H, et al. Allergen hybrids: next generation
vaccines for Fagales pollen immunotherapy. Clin Exp Allergy 2014;
44:438–449.
2. Asturias JA, Ibarrola I, Arilla MC, et al. Engineering of major house dust
mite allergens Der p 1 and Der p 2 for allergen‑specific immunotherapy.
Clin Exp Allergy 2009; 39:1088–1098.
3. Kussebi F, Karamloo F, Rhyner C, et al. A major allergen gene‑fusion pro‑
tein for potential usage in allergen‑specific immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol 2005; 115:323–329.
4. Karamloo F, Schmid‑Grendelmeier P, Kussebi F, et al. Prevention of aller‑
gy by a recombinant multiallergen vaccine with reduced IgE binding and
preserved T cell epitopes. Eur J Immunol 2005; 35:3268–3276.
5. Niederberger V, Horak F, Vrtala S, et al. Vaccination with genetically engi‑
neered allergens prevents progression of allergic disease. Proc Natl Acad
Sci U S A 2004; 101 (Suppl 2):14677–14682.
6. Jutel M, Solarewicz‑Madejek K, Smolinska S. Recombinant allergens: the
present and the future. Hum Vaccin Immunother 2012; 8:1534–1543.
7. Norman P, Ohmann JL Jr, Long AA, et al. Treatment of cat allergy with T
cell reactive peptides. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1623–1628.
8. Müller UR, Akdis CA, Fricker M, et al. Successful immunotherapy with T
cell epitope peptides of bee venom phospholipase A2 induces specific
T cell anergy in bee sting allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1998;
101:747–754.
9. Worm M, Lee HH, Kleine‑Tebbe J, et al. Development and preliminary clin‑
ical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. J Aller‑
gy Clin Immunol 2011; 127:89–97; 97 e81‑14.
10. Oldfield WL, Larche M, Kay AB. Effect of T‑cell peptides derived from Fel
d 1 on allergic reactions and cytokine production in patients sensitive to
cats: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:47–53.
11. Pree I, Reisinger J, Focke M, et al. Analysis of epitope‑specific immune
responses induced by vaccination with structurally folded and unfold‑
ed recombinant Bet v 1 allergen derivatives in man. J Immunol 2007;
179:5309–5316.
12. Akbari O, Stock P, Meyer E, et al. Essential role of NKT cells producing IL‑4
and IL‑13 in the development of allergen‑induced airway hyperreactivity.
Nat Med 2003; 9:582–588.
13. Jutel M, Jaeger L, Suck R, et al. Allergen‑specific immunotherapy with recom‑
binant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:608–613.
14. Trial D. Dynavax Reports Interim TOLAMBA TM Ragweed Allergy Results
from DARTT Trial [tisková zpráva]. http://investors.dynavax.com/ [přístup
15. listopadu 2013].
15. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, et al. Immunotherapy with a rag‑
weed‑toll‑like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis. N Engl J Med
2006; 355:1445–1455.
16. Kundig TM, Senti G, Schnetzler G, et al. Der p 1 peptide on virus‑like par‑
ticles is safe and highly immunogenic in healthy adults. J Allergy Clin Im‑
munol 2006; 117:1470–1476.
17. Thunberg S, Neimert‑Andersson T, Cheng Q, et al. Prolonged antigen‑ex‑
posure with carbohydrate particle based vaccination prevents allergic im‑
mune responses in sensitized mice. Allergy 2009; 64:919–926.
18. Rosewich M, Schulze J, Eickmeier O, et al. Tolerance induction after spe‑
cific immunotherapy with pollen allergoids adjuvanted by monophospho‑
ryl lipid A in children. Clin Exp Immunol 2010; 160:403–410.
19. Niespodziana K, Focke‑Tejkl M, Linhart B, et al. A hypoallergenic cat vac‑
cine based on Fel d 1‑derived peptides fused to hepatitis B PreS. J Allergy
Clin Immunol 2011; 127:1562–1570.
20. Marth K, Breyer I, Focke‑Tejkl M, et al. A nonallergenic birch pollen allergy
vaccine consisting of hepatitis PreS‑fused Bet v 1 peptides focuses block‑
ing IgG toward IgE epitopes and shifts immune responses to a tolerogen‑
ic and Th1 phenotype. J Immunol 2013; 190:3068–3078.
21. Linhart B, Narayanan M, Focke‑Tejkl M, et al. Prophylactic and therapeu‑
tic vaccination with carrier‑bound Bet v 1 peptides lacking allergen‑specif‑
ic T cell epitopes reduces Bet v 1‑specific T cell responses via blocking an‑
tibodies in a murine model for birch pollen allergy. Clin Exp Allergy 2014;
44:278–287.
•• Profylaktická a terapeutická vakcinace peptidy pocházejícími z alergenu bří‑
zy navázanými na nosič zmírnila reakci T‑lymfocytů in vivo prostřednictvím
blokujících protilátek a zmírnila zánět v plicním parenchymu myší.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Vývoj nových imunoterapeutických vakcín – Jutel a Akdis
22. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, et al. Intralymphatic allergen ad‑
ministration renders specific immunotherapy faster and safer: a random‑
ized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:17908–17912.
23. Hylander T, Latif L, Petersson‑Westin U, Cardell LO. Intralymphatic aller‑
gen‑specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment
route for pollen‑induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013;
131:412–420.
24.Senti G, von Moos S, Tay F, et al. Epicutaneous allergen‑specific immu‑
notherapy ameliorates grass pollen‑induced rhinoconjunctivitis: a dou‑
ble‑blind, placebo‑controlled dose escalation study. J Allergy Clin Immu‑
nol 2012; 129:129–135.
25. Zhu D, Kepley CL, Zhang M, et al. A novel human immunoglobulin Fc gam‑
ma Fc epsilon bifunctional fusion protein inhibits Fc epsilon RI‑mediated de‑
granulation. Nat Med 2002; 8:518–521.
26.Zhu D, Kepley CL, Zhang K, et al. A chimeric human‑cat fusion protein
blocks cat‑induced allergy. Nat Med 2005; 11:446–449.
27. Senti G, Crameri R, Kuster D, et al. Intralymphatic immunotherapy for cat
allergy induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol
2012; 129:1290–1296.
28. Zaleska A, Eiwegger T, Soyer O, et al. Immune regulation by intralymphat‑
ic immunotherapy with modular allergen translocation MAT vaccine. Aller‑
gy 2014; 69:1162–1170.
•• První klinická studie s rekombinantním kočičím alergenem Fel d 1. Po třech
intralymfatických injekcích rekombinantního alergenu připojeného na imu‑
nomodulační sloučeninu MAT byla prokázána tolerance alergenu a silná
imunitní odezva.
29. Massanari M, Nelson H, Casale T, et al. Effect of pretreatment with omal‑
izumab on the tolerability of specific immunotherapy in allergic asthma.
J Allergy Clin Immunol 2010; 125:383–389.
30. Begin P, Dominguez T, Wilson SP, et al. Phase 1 results of safety and toler‑
ability in a rush oral immunotherapy protocol to multiple foods using Omal‑
izumab. Allergy Asthma Clin Immunol 2014; 10:7.
31. Jutel M, Van de Veen W, Agache I, et al. Mechanisms of allergen‑specif‑
ic immunotherapy and novel ways for vaccine development. Allergol Int
2013; 62:425–433.
32. Akdis CA, Blaser K. Bypassing IgE and targeting T cells for specific immu‑
notherapy of allergy. Trends Immunol 2001; 22:175–178.
33. Worm M, Lee HH, Kleine‑Tebbe J, et al. Development and preliminary clin‑
ical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. J Aller‑
gy Clin Immunol 2011; 127:89–97.
34. Patel D, Couroux P, Hickey P, et al. Fel d 1‑derived peptide antigen desen‑
sitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dos‑
ing: a randomized, placebo‑controlled study. J Allergy Clin Immunol 2013;
131:103–109.
• Randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů senzibili‑
zovaných na alergen kočky. Následný provokační test v expoziční komo‑
ře prokázal přetrvávající léčebný účinek po jednom roce.
35. Pellaton C, Perrin Y, Boudousquie C, et al. Novel birch pollen specific im‑
munotherapy formulation based on contiguous overlapping peptides. Clin
Transl Allergy 2013; 3:17.
• Hypoalergenita sousedních překrývajících se peptidů byla prokázána in vit‑
ro i in vivo na myších a u lidí pomocí kožních „prick“ testů.
36. Ellis AK, Frankish CW, Armstrong K, et al. A short course of synthetic pep‑
tide immuno‑regulatory epitopes derived from grass allergens leads to a re‑
duction in grass allergy symptoms. Allergy 2014; 69:s99: 32.
37. Hafner RP, Couroux P, Armstrong K, et al. Four doses of Der p derived syn‑
thetic peptide immuno‑regulatory epitopes over 3 months results in a per‑
sistent treatment effect at 1 year on symptoms of house dust mite allergy.
Allergy 2014; 69:s99: 31.
38.Shamji MH, Ceuppens J, Hellings P, et al. Immunogenicity evaluation of
subcutaneous administration of peptide hydrolysate from Lolium perenne
(gpASIT+TM) in combination with bacterial HSP70 (DnaK) in patients with
seasonal allergic rhinitis. Allergy 2014; 69:s99: 31.
39. Jutel M, De Blay F, Jacobsen L, et al. AllerT TM: safety and efficacy of a birch
pollen allergy vaccine based on contiguous overlapping peptides in a phase
IIb study. Allergy 2014; 69:s99: 32.
40. Saarne T, Neimert‑Andersson T, Gronlund H, et al. Treatment with a Fel d
1 hypoallergen reduces allergic responses in a mouse model for cat aller‑
gy. Allergy 2011; 66:255–263.
41. Meyer W, Narkus A, Salapatek AM, Hafner D. Double‑blind, placebo‑con‑
trolled, dose‑ranging study of new recombinant hypoallergenic Bet v 1 in
an environmental exposure chamber. Allergy 2013; 68:724–731.
•• Byla zjištěna optimální dávka pro hypoalergenní vakcínu s rekombinantním
derivátem pylu břízy (80 µg – udržovací dávka) – byla prokázána její kli‑
nická účinnost.
42. Fili L, Cardilicchia E, Maggi E, Parronchi P. Perspectives in vaccine adjuvants
for allergen‑specific immunotherapy. Immunol Lett 2013; 161:207–210.
43. Hammad H, Chieppa M, Perros F, et al. House dust mite allergen indu­ces
asthma via toll‑like receptor 4 triggering of airway structural cells. Nat Med
2009; 15:410–416.
4 4.Fili L, Vultaggio A, Cardilicchia E, et al. A novel allergen‑adjuvant conju‑
gate suitable for specific immunotherapy of respiratory allergy. J Allergy
Clin Immunol 2013; 132:84–92.
45. Crameri R, Kundig TM, Akdis CA. Modular antigen‑translocation as a nov‑
el vaccine strategy for allergen‑specific immunotherapy. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2009; 9:568–573.
46.Grundstrom J, Neimert‑Andersson T, Kemi C, et al. Covalent coupling of
vitamin D3 to the major cat allergen Fel d 1 improves the effects of aller‑
gen‑specific immunotherapy in a mouse model for cat allergy. Int Arch Al‑
lergy Immunol 2012; 157:136–146.
47. Weiss R, Scheiblhofer S, Machado Y, Thalhamer J. New approaches to
transcutaneous immunotherapy: targeting dendritic cells with novel aller‑
gen conjugates. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13:669–676.
48.Neimert‑Andersson T, Thunberg S, Swedin L, et al. Carbohydrate‑based
particles reduce allergic inflammation in a mouse model for cat allergy. Al‑
lergy 2008; 63:518–526.
49. Chen KW, Blatt K, Thomas WR, et al. Hypoallergenic Der p 1/Der p 2 com‑
bination vaccines for immunotherapy of house dust mite allergy. J Allergy
Clin Immunol 2012; 130:435–443.
50. Chen KW, Focke‑Tejkl M, Blatt K, et al. Carrier‑bound nonallergenic Der p
2 peptides induce IgG antibodies blocking allergen‑induced basophil ac‑
tivation in allergic patients. Allergy 2012; 67:609–621.
51. Klunker S, Saggar LR, Seyfert‑Margolis V, et al. Combination treatment
with omalizumab and rush immunotherapy for ragweed‑induced allergic
rhinitis: Inhibition of IgE‑facilitated allergen binding. J Allergy Clin Immu‑
nol 2007; 120:688–695.
52. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic
rhinitis: systematic review and meta‑analysis. Allergy 2005; 60:4–12.
53. Lin SY, Erekosima N, Kim JM, et al. Sublingual immunotherapy for the treat‑
ment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA
2013; 309:1278–1288.
54.Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. Long‑term clinical efficacy in
grass pollen‑induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ‑standard‑
ized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;
125:131–138.
55. Bufe A, Eberle P, Franke‑Beckmann E, et al. Safety and efficacy in children
of an SQ‑standardized grass allergen tablet for sublingual immunothera‑
py. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:167–173.
56. Scadding GW, Shamji MH, Jacobson MR, et al. Sublingual grass pollen
immunotherapy is associated with increases in sublingual Foxp3‑express‑
ing cells and elevated allergen‑specific immunoglobulin G4, immunoglo­
bulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E‑facilitated aller‑
gen binding to B cells. Clin Exp Allergy 2010; 40:598–606.
57. Allam JP, Peng WM, Appel T, et al. Toll‑like receptor 4 ligation enforces
tolerogenic properties of oral mucosal Langerhans cells. J Allergy Clin Im‑
munol 2008; 121:368–374.
58. Palomares O, Rückert B, Jartti T, et al. Induction and maintenance of aller‑
gen‑specific FOXP3+ Treg cells in human tonsils as potential first‑line or‑
gans of oral tolerance. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:510–520.
59. Zhou Y, Kawasaki H, Hsu SC, et al. Oral tolerance to food‑induced sys‑
temic anaphylaxis mediated by the C‑type lectin SIGNR1. Nat Med 2010;
16:1128–1133.
60.Tourdot S, Airouche S, Berjont N, et al. Efficacy of sublingual vectorized
recombinant Bet v 1a in a mouse model of birch pollen allergic asthma.
Vaccine 2013; 31:2628–2637.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:62–67
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
67