Farmakoterapie neuropatické bolesti

Farmakoterapie
neuropatické bolesti
Sympozium se konalo 24. 11. 2011 v rámci
25. českého a slovenského neurologického sjezdu v Brně.
FARMAKOTERAPIE
NEUROPATICKÉ BOLESTI
Na základě přednášek
prof. MUDr. Josefa Bednaříka, CSc. (Neurologická klinika LF MU a FN Brno)
a prof. MUDr. Zdeňka Amblera, DrSc. (Neurologická klinika LF UK a FN v Plzni)
prezentovaných na 25. českém a slovenském neurologickém sjezdu v Brně 24. 11. 2011
sestavila MUDr. Zuzana Zafarová.
Zpráva ze sympozia
Nový klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti
V říjnu 2011 byl dokončen nový Klinický standard pro farmakoterapii
neuropatické bolesti. Hlavním autorem standardu je prof. MUDr. Josef
Bednařík, CSc. (obr. 1).
Od roku 2008 se Česká neurologická společnost ve spolupráci s dalšími obory, Národním referenčním centrem a Institutem biostatistiky
a analýz podílí na vývoji Národní sady standardů zdravotních služeb
(NSSZS). Jde o soubor klinických doporučení nové generace, která
respektují vědecký základ a celonárodní mezioborový konsensus
a jsou formulována velmi prakticky s cílem přispět ke zvyšování kvality
a efektivity léčby včetně informování pacientů v klinické praxi. Důvod
vzniku nového samostatného standardu vyplývá z deklarace EFIC
(European Federation of International Association for the Study of
Pain), podle které „bolest je významným zdravotním problémem
v Evropě, a zatímco akutní bolest může být považována za symptom
onemocnění či poranění, chronická bolest představuje specifický
zdravotní problém“. Častou refrakterní formou chronické bolesti bývá
právě neuropatická bolest, jejíž prevalence se pohybuje mezi 1,5 a 8 %.
Farmakoterapie je v současné době neuspokojivá, protože významné
úlevy je dosaženo u méně než 50 % nemocných. Navíc jednotlivá doporučení věnovaná problematice farmakoterapie neuropatické bolesti
nejsou zcela jednotná v názoru na optimální postup.
Nově vznikající standard vycházel z několika mezinárodních standardů:
Doporučení NeuPSIG (Neuropathic Pain Special Interest Group) z roku
2007, která nerozlišují terapii neuropatické bolesti podle její etiologie,
dále z Doporučení EFNS z roku 2010, která již uvádějí terapii 1., 2. a 3.
volby u jednotlivých etiologií neuropatické bolesti, a z českých Národních
klinických doporučení z roku 2009 a jejich aktualizace z roku 2010. Novým pojetím klinických doporučených postupů je použití ukazatelů pro
jejich zavedení do klinické praxe (procesní ukazatele, které hodnotí míru
naplnění klinických doporučení) a pro kontrolu jejich úspěšného uplatnění (výsledkové ukazatele, které jsou používány pro hodnocení výsledků
péče). Cílem klinického standardu je dosáhnout zlepšení farmakoterapie
neuropatické bolesti prostřednictvím sjednocení definice, charakteristik
a diagnostiky neuropatické bolesti a stanovením optimálního postupu
farmakoterapie této bolesti s přihlédnutím k etiologii, mechanismům
a ekonomickým aspektům. Klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti obsahuje exaktní klinické a procesní vymezení onemocnění
a péče (názvy, kódy diagnóz, začátek a konec procesu péče, aj.).
Tab. 1 shrnuje všechny diagnózy podle kódu MKN-10, u nichž se
můžeme s neuropatickou bolestí setkat.
Obr. 2 znázorňuje jednotlivé kroky procesu farmakoterapie neuropatické bolesti.
Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti (tab. 2) je hierarchicky uspořádána na léčbu 1., 2. a 3. volby, a to odděleně pro:
✶ bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické polyneuropatie),
✶ postherpetickou neuralgii a další lokalizovanou periferní
neuropatickou bolest,
✶ neuralgii trigeminu,
✶ centrální neuropatickou bolest,
✶ specifické podtypy neuropatické bolesti (fantomovou bolest,
nádorovou neuropatickou bolest),
✶ neuropatickou bolest provázenou přidruženými chorobami (zejm.
poruchami spánku, úzkostí, depresí), které výrazně ovlivňují
kvalitu života.
Na vzniku různých podtypů neuropatické bolesti se podílejí různé mechanismy, proto je vhodné podávat různé léky ovlivňující dané mechanismy. Doporučeny jsou vhodné kombinace léčiv.
Novinkou je lokální léčba lidocainem v náplasti nebo capsaicinem
v náplasti či krému u postherpetické neuralgie. Capsaicin, přestože je
v této indikaci účinný a bezpečný, zatím bohužel nemůžou neurologové
v ČR předepisovat.
Autorský tým
NÁRODNÍ SADA KLINICKÝCH STANDARDŮ
29
Hlavní autor
prof. MUDr. Josef
Bednařík, CSc.
NMS ČNS ČLS JEP, ČNS
ČLS JEP
Spoluautoři
prof. MUDr. Zdeněk
Ambler, DrSc.
ČNS ČLS JEP, NMS,
neurofarmakologická
sekce ČNS ČLS JEP
prof. MUDr. Jaroslav
Opavský, CSc.
Společnost pro studium
a léčbu bolesti ČLS JEP
doc. MUDr. Otakar
Keller, CSc.
ČNS ČLS JEP
Garant
standardu
prof. MUDr. Josef
Bednařík, CSc.
NMS ČNS ČLS JEP a ČNS
ČLS JEP
Konzultanti
prof. MUDr. Richard
Rokyta, DrSc.
Společnost pro studium
a léčbu bolesti ČLS JEP
MUDr. Radim
Mazanec, Ph.D.
NMS ČNS ČLS JEP
KLINICKÝ STANDARD
PRO FARMAKOTERAPII
NEUROPATICKÉ BOLESTI
ODBORNÁ ČÁST
ŘÍJEN 2011
Oponentní tým
Oponent 1
MUDr. Jan Lejčko
Společnost pro studium
a léčbu bolesti ČLS JEP
Oponent 2
MUDr. Jiří Kozák,
Ph.D.
Společnost pro studium
a léčbu bolesti ČLS JEP
http://www.sopr.cz/standardy/
Obr. 1. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti 2011
2
Zpráva ze sympozia
Tab. 1. Diagnózy podle MKN-10 s možným výskytem neuropatické
bolesti1
Kód MKN-10
Název MKN-10
Syndrom periferní neuropatické bolesti
G50.0
Neuralgie trojklaného nervu
G52.1
Poruchy nervi glossopharyngei
G53.0
B02.2
Neuralgie po herpes zoster
G54.0
Poruchy brachiálního plexu
G54.5
Neuralgická amyotrofie (Parsonageův-Aldrenův-Turnerův
syndrom)
G54.1
Poruchy lumbosakrálního plexu
G54.6
Fantomový končetinový bolestivý syndrom
G56.0
Syndrom karpálního tunelu
M89.0
Algoneurodystrofie
G56.4
Kauzalgie
G57.1
Meralgie parestetická
G57.5
Syndrom tarzálního tunelu
G57.6
Poškození nervi plantaris
G57.8
Jiné mononeuropatie dolní končetiny
G59.0
Diabetická mononeuropatie
G73.0
Diabetická amyotrofie
G60
Dědičná idiopatická neuropatie
G61
Zánětlivá polyneuropatie
G62
Jiné polyneuropatie
G63.0
Polyneuropatie při infekčních a parazitárních nemocech
G63.1
Polyneuropatie při novotvarech
G63.2
Polyneuropatie diabetická
G63.3
Polyneuropatie při jiných nemocech endokrinních
a přeměny látek
G63.4
Polyneuropatie při nutričních karencích
G63.5
Polyneuropatie při systémových poruchách pojivové tkáně
G63.6
Polyneuropatie při jiných svalově-kosterních poruchách
G63.8
Polyneuropatie při jiných nemocech zařazených jinde
G55.0
Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách
meziobratlových plotének
G55.1
Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách
meziobratlových plotének
G55.2
Komprese nervových kořenů a pletení při spondylóze
G55.3
Komprese nervových kořenů a pletení při jiných
dorzopatiích
G55.8
Komprese nervových kořenů a pletení při jiných nemocech
zařazených jinde
M54.1
Radikulopatie
M79.2
Neuralgie a neuritida NS
Y83
Operace a jiné operační výkony jako příčina abnormální
reakce nebo pozdější komplikace bez zmínky o nehodě při
výkonu
Syndrom centrální neuropatické bolesti
G35
Roztroušená skleróza
S14.0
Otřes a edém krční míchy
S14.1
Jiná neurčená poranění krční míchy
S24.0
Otřes a edém hrudní míchy
S24.1
Jiná neurčená poranění hrudní míchy
S34.0
Otřes a edém bederní míchy
S34.1
Jiná neurčená poranění bederní míchy
G95.1
Syringomyelie a syringobulbie
I63
Mozkový infarkt
I61
Nitromozkové krvácení
Obr. 2. Proces farmakoterapie neuropatické bolesti
diagnóza syndromu neuropatické bolesti včetně stanovení etiologie
↓
zahájení kauzální léčby zaměřené na příčinu neuropatické bolesti
(pokud byla zjištěna etiologie)
↓
rozhodnutí o zahájení symptomatické farmakoterapie neuropatické bolesti:
léčba je vhodná, když pacientem vnímaná bolest je minimálně střední
intenzity, způsobuje pacientovi utrpení nebo snižuje kvalitu jeho života
↓
volba vhodného léku 1. volby s přihlédnutím k etiologii
a průvodním chorobám
↓
zhodnocení účinku léčby pomocí některé z validovaných stupnic a jejích
nežádoucích účinků
↓
↓
↓
intenzita bolesti
poklesla o >30 %
na ≤3/10 a léčba je
dobře snášená
intenzita bolesti
poklesla o <30 %,
stále ≥4/10
intenzita bolesti
poklesla o <30 %
↓
↓
↓
pokračování
v nasazené léčbě
přidat ke stávající
medikaci další lék
1. nebo další volby
zvolit jiný lék
1. nebo další volby
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
v případě účinné farmakoterapie je
nutné periodicky přehodnocovat
nutnost pokračovat v léčbě a při
příznivém průběhu se pokusit
léčbu ukončit (s přihlédnutím
k předpokládanému přirozenému
průběhu a prognóze primárního
onemocnění či léze)
v případě neúčinnosti
farmakoterapie nebo
nepřijatelným
nežádoucím účinkům zvážit
možnost nefarmakologické léčby
Velmi různorodou skupinu postižení tvoří centrální neuropatická bolest, která bude jistě brzy s přibývajícími poznatky rozdělena na jednotlivé podjednotky podle etiologie.
U bolestivé diabetické polyneuropatie a postherpetické neuralgie
doprovázené poruchami spánku a afektivními poruchami (úzkost, deprese) jsou doporučeny stejné léky jako u stavů bez těchto průvodních
poruch. Řada studií prokázala, že tyto léky jsou vhodné k současnému
ovlivnění neuropatické bolesti i uvedených přidružených chorob.
Jak již bylo uvedeno, u neuropatické bolesti, která dostatečně nereaguje na monoterapii, jsou vhodné kombinace léků. Výhodou jsou minimální interakce mezi doporučenými léky, což umožňuje širokou volbu
kombinací. Doporučeny jsou kombinace tramadolu s paracetamolem
(úroveň důkazů A), tramadolu nebo opioidů s tricyklickými antidepresivy (A), nebo s gabapentinem a pregabalinem (A), gabapentinu s tricyklickými antidepresivy (A) i venlafaxinu s gabapentinem (C).
Je více než zřejmé, že standard léčby neuropatické bolesti bude třeba
aktualizovat neustále. Například již v letošním roce, kdy byl český standard vytvořen, byla publikována nová společná doporučení 3 odborných
společností v USA pro léčbu bolestivé diabetické neuropatie (American
Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Neurology a American Academy of Physical Medicine
& Rehabilitation).2 Tato doporučení uvádějí jako jediný lék s úrovní důkazů A pregabalin v dávce 300 – 600 mg/den, dále doporučují s úrovní
důkazů B gabapentin, valproát sodný, venlafaxin, duloxetin, amitriptylin,
dextromethorphan, morphin sulfát, tramadol, oxycodon, capsaicin, ale
i některé nové léky, které se doposud v žádných doporučeních pro léčbu
neuropatické bolesti neobjevily, jako isosorbid dinitrát ve spreji. Naopak
nedoporučují oxcarbazepin, lamotrigin, lacosamid, clonidin, pentoxifyllin
3
Zpráva ze sympozia
Tab. 2. Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti1
Bolestivý klinický
syndrom
Bolestivá
polyneuropatie
včetně diabetické
Léky 1. volby
modulátory Ca
kanálů (A)
tricyklická
antidepresiva (A)
Léky 2. volby
pregabalin
gabapentin
amitriptylin
Léky 3. volby
samostatně nebo
v kombinaci
s paracetamolem
nebo s léky 1. volby
nortriptylin
tramadol
antiepileptika
phenytoin (C)
inhibitory receptorů
pro NMDA
(N–methyl
D–aspartát)
dextropmethorphan
(B)
morphin
oxycodon
carbamazepin (C)
fentanyl
kyselina thioktová (B)
imipramin
clomipramin
SNRI (A)
duloxetin
modulátory Ca
kanálů (A)
pregabalin
venalfaxin
Postherpetická
neuralgie a další
lokalizované
periferní
neuropatické
bolesti
tricyklická
antidepresiva (A)
gabapentin
amitriptylin
samostatně nebo
v kombinaci s léky
1. volby (A)
nortriptylin
imipramin
lidocain náplast 5%
Neuralgie
trigeminu
antiepileptika
carbamazepin (A)
Centrální
neuropatická bolest
modulátory Ca
kanálů (A)
capsaicin 8%
náplast (A) nebo
0,075% krém (B)
lamotrigin (C)
oxcarbamazepin (B)
tricyklická
antidepresiva (B)
pregabalin
gabapentin
amitriptylin
fentanyl
oxycodon
methadon
lokální léčba
clomipramin
Lokální léčba (A)
morphin
baclofen (C)
samostatně nebo
v kombinaci s léky
1. volby (B)
nortriptylin
morphin
antiepileptika
fentanyl
kannabinoly (A)
lamotrigin (B)
oxycodon
tramadol
imipramin
Nádorová
neuropatická bolest
gabapentin (A)
tricyklická
antidepresiva
amitriptylin
nortriptylin
imipramin
clomipramin
opioidy/tramadol (B)
Neuropatie spojená
s infekcí HIV
lamotrigin (B)
Fantomová bolest
morphin/tramadol (A)
Multietiologická
neuropatická bolest
bupropion
capsaicin náplast 8% (A)
kannabinoidy ve spreji
levorphanol
methadon
tricyklická antidepresiva
SNRI = inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors); (A), (B), (C) = úroveň důkazů
a mexiletin. Standard v USA se ovšem od evropského může lišit proto, že
v USA příliš nezohledňují studie provedené v Evropě.
Výsledný stav po zavedení farmakoterapie neuropatické bolesti
může být:
1) optimální:
a) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita (≤3/10
numerické škály bolesti – NRS), která významně nezhoršuje
kvalitu života ani po ukončení farmakoterapie (nejméně po dobu
6 měsíců bez léčby),
b) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita (≤3/10
NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací
farmakoterapii;
2) suboptimální:
c) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity
(≥4/10 NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací farmakoterapii,
4
d) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity
(≥4/10 NRS), která vede k významnému zhoršení kvality života
při udržovací farmakoterapii a k indikaci nefarmakologických
léčebných postupů.
Při farmakoterapii neuropatické bolesti je nutné periodicky přehodnocovat nutnost pokračovat v léčbě. Při příznivém průběhu je vhodné se
pokusit léčbu ukončit s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému
průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze. Při nepříznivém
průběhu po vyčerpání všech možností farmakoterapie nebo v případě
nepřijatelných nežádoucích účinků je třeba zvážit možnost nefarmakologické léčby.
Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti vydalo
Národní referenční centrum. Dostupný je na webových stránkách
www.sopr.cz/standardy a brzy bude publikován v odborném časopise.
Zpráva ze sympozia
Postavení gabapentinu a pregabalinu
ve farmakoterapii neuropatické bolesti
Pregabalin a gabapentin jsou přirozeně se nevyskytující aminokyseliny
s rozvětveným řetězcem. Jsou chemickými analogy kyseliny γ-aminomáselné (GABA – gamma-aminobutyric acid), ale nevykazují účinnost
na GABAergní nervový systém. Patří do skupiny specifických látek
s vazební afinitou k proteinu α2δ, pomocné podjednotce vápníkových
kanálů řízených napětím v centrálním nervovém systému. Modulátory
vápníkových kanálů patří ve všech standardech mezi první možnosti
volby u farmakoterapie neuropatické bolesti. Tyto standardy vycházejí
z randomizovaných kontrolovaných studií a mezi jednotlivými státy
se příliš neliší. Také v novém českém standardu pro farmakoterapii
neuropatické bolesti jsou modulátory vápníkových kanálů doporučenými léky 1. volby u bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické),
u postherpetické neuralgie (i další lokalizované neuropatické bolesti)
a u centrální neuropatické bolesti.
kového kanálu. Tato podjednotka se nachází v zadních rozích míšních,
v neokortexu, hippokampu, striatu a molekulární vrstvě mozečku
a moduluje otevírání napětím řízeného vápníkového kanálu, a tím uvolňování neurotrasmiterů. Při vazbě pregabalinu na podjednotku α2δ dochází ke sníženému uvolňování noradrenalinu, glutamátu a substance
P (obr. 3). Při nervové lézi se významně zvyšuje množství podjednotek
α2δ (upregulace). Na těchto místech nervových lézí dochází ke zvýšené
vazbě pregabalinu a výraznějšímu útlumu uvolňování neurotransmiterů. Modulace aktivity vápníkového kanálu pregabalinem tedy závisí na
stavu neuronu.
Obr. 3. Mechanismus účinku pregabalinu
Pregabalin se váže na podjednotku α2δ napětím řízeného vápníkového kanálu
Farmakokinetika a farmakodynamika
Z porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu a pregabalinu (tab. 3) vyplývá několik výhodných vlastností pregabalinu.
Především je to vyšší biologická využitelnost umožňující podávání
nižší dávky, dále rychlejší dosažení maximální plasmatické koncentrace, silnější vazba na podjednotku α2δ vápníkových kanálů, lineární
farmakokinetika, dosažení účinné dávky již za 1 den, možné dávkování
2× denně a absence interakcí s antacidy.
Moduluje uvolňování
neurotransmiterů, např.
⇓ noradrenalinu
⇓ glutamátu
⇓ substance P
podjednotka α2δ
Napětím řízený
Ca2+ kanál
Vazebné místo pro
neurotransmiter
Presynapse
Postsynapse
Přenašeč
neurotransmiteru
Mechanismus účinku
Pro aktivitu pregabalinu je nutná přítomnost podjednotky α2δ vápní-
Tab. 3. Porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu
a pregabalinu
Gabapentin
Pregabalin
Biologická dostupnost
27 – 60 %
90 %
Doba do dosažení
maximální plazmatické
koncentrace (Tmax)
2 – 3 hod
1,3 hod
Vazba na plazmatické
bílkoviny
<3 %
0
Vazba na α2-δ
podjednotku
+
++++
Biologický poločas
eliminace
5 – 7 hod
5,5 – 6,7 hod
Farmakokinetika
– absorpce
nelineární
lineární
Metabolizace
0
0
Vylučování
Ledvinami (100 %
v nezměněné podobě)
Ledvinami (92 – 99 %
v nezměněné podobě)
Dávkování
3× denně
2 – 3× denně
Dávka ke snížení
neuropatické bolesti
1 800 – 2 400 mg/den
150 – 600 mg/den
Dosažení účinné dávky
9 dnů
1 den
Interakce
Antacida snižují
biologickou dostupnost
o 20 – 30 %
0
Obraz v elektronovém mikroskopu
Pregabalin u periferní neuropatické bolesti
Účinnost pregabalinu na snížení neuropatické bolesti dokládá řada
klinických studií. V souhrnné analýze 10 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných multicentrických studií s pacienty s postherpetickou
neuropatií nebo diabetickou polyneuropatií bylo při léčbě pregabalinem v dávce 150 – 600 md/den prokázáno ≥50% snížení skóre bolesti
mezi vstupem do studie a jejím ukončením. Snížení intenzity bolesti
pozitivně korelovalo s dávkou. Došlo rovněž k významnému zmírnění
poruch spánku souvisejících s bolestí.3
Další rozsáhlá analýza hodnotila účinnost pregabalinu v klinické praxi.
Probíhala u lékařů různých specializací z 5 808 pracovišť a zahrnovala
15 301 pacientů s periferní neuropatickou bolestí s různými diagnózami. Bylo prokázáno statisticky významné snížení intenzity neuropatické
bolesti podle numerické stupnice o 62 % po 6 týdnech terapie pregabalinem.4 Obr. 4 ukazuje redukci bolesti podle jednotlivých etiologických typů neuropatické bolesti.
Účinek pregabalinu byl prokázán také u posttraumatické (pooperační)
periferní neuropatické bolesti. Při porovnání s placebem zajistil pregabalin statisticky významně vyšší podíl pacientů se snížením skóre
bolesti (p ≤0,01), zlepšením hodnocení celkového dojmu změny pacientem podle CGI (Clinical Global Impression of Change) (p = 0,006)
a zmírněním poruch spánku v souvislosti s bolestí (p ≤0,001).5
5
Zpráva ze sympozia
Obr. 4. Účinek pregabalinu na zmírnění intenzity bolesti v klinické
praxi u jednotlivých etiologických typů periferní neuropatické bolesti4
10
Jednou z mála studií, které hodnotily zmírnění centrální neuropatické
bolesti u traumatické míšní léze, byla placebem kontrolovaná 12týdenní studie s pregabalinem. Ukázala statisticky významné snížení skóre
bolesti již po 1. týdnu léčby (p <0,001). Na konci studie udávalo silnou
bolest pouze 15,9 % pacientů léčených pregabalinem v porovnání
s 43,3 % pacientů s placebem p <0,01).7
15 301 pacentů
8
Intenzita bolesti*
Pregabalin u centrální neuropatické bolesti
6
4
Pregabalin vs. gabapentin
2
0
1
2
3
4 5
Týden 0
6
7
1
2
3
4 5
Týden 6
6
7
1. Diabetická polyneuropatie (n = 5 091)
2. Postherpetická neuralgie (n = 2 187)
3. Neuralgie trigeminu (n = 1 548)
4. Polyneuropatie u malignit (n = 406)
5. Alkoholová polyneuropatie (n = 803)
6. Ostatní polyneuropatie (n = 2 379)
7. Bolesti zad s neuropatickou komponentou (n = 4 271)
*Intenzita neuropatické bolesti podle numerické stupnice
(0 = žádná bolest, 10 = maximální představitelná bolest)
Obr. 5. Zmírnění refrakterní neuropatické bolesti po přidání
pregabalinu ke stávající léčbě nebo po nahrazení dosavadní léčby
za pregabalin
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10 T11 T12
0
Porovnání pregabalinu s gabapentinem byla věnována roční prospektivní studie u pacientů s periferní neuropatickou bolestí publikovaná
v roce 2010. Do studie byli zařazeni pacienti dříve léčení gabapentinem a byl zvlášť hodnocen vliv podávání pregabalinu u pacientů, kteří
reagovali na gabapentin (zmírnění bolesti podle vizuální analogové
stupnice o ≥30 %), a u pacientů, kteří na gabapentin nereagovali.
Účinek nově nasazené léčby pregabalinem byl porovnán s dalším
pokračováním léčby gabapentinem. Léčba pregabalinem zajistila po
6 i po 12 měsících zmírnění neuropatické bolesti průměrně o 25 %
jak u pacientů, kteří reagovali na předchozí léčbu gabapentinem, tak
u pacientů bez léčebné odpovědi na gabapentin.8
Vliv pregabalinu na neuropatickou složku
nádorové bolesti
Nádorová bolest má asi v 1/3 případů neuropatickou složku. Příčina
může souviset s nádorem (změny v neuronálním prostředí způsobené růstem nádoru, zánětlivá reakce v okolí nádoru, komprese nebo
infiltrace nervu rostoucím nádorem), nebo s protinádorovou léčbou
(bolest po chirurgickém výkonu, postradiační poškození nervu, neuropatie způsobená chemoterapií).9
Průměrná změna intenzity bolesti
-5
-10
Jiná léčba
-15
-20
-25
-30
-35
Pregabalin přidaný
ke stávající léčbě
Monoterapie pregabalinem
-40
-45
Týden studie
1 354 pacientů s neuropatickou bolestí při diabetické neuropatii,
postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu
V roce 2010 byla publikována studie věnovaná vlivu pregabalinu, který
byl přidán ke stávající farmakoterapii neuropatické bolesti nebo tuto
terapii nahradil. Zahrnuto bylo 1 354 pacientů s neuropatickou bolestí
při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu. Studie nebyla zaslepená, týkala se pacientů s refrakterní neuropatickou bolestí. Pregabalin prokázal přínos z hlediska snížení intenzity
bolesti během 12 týdnů léčby jak v monoterapii, tak po přidání ke
stávající léčbě (obr. 5).6
6
Standard Evropské onkologické společnosti (ESMO – European Society for Medical Oncology) doporučuje pro léčbu nádorové bolesti podávat podle zvyšující se intenzity bolesti nejprve neopioidní analgetika
± adjuvantní analgetika, poté přidání slabých opioidů a následně jejich
náhradu silnými opioidy. Ve studii, která hodnotila účinek pregabalinu
u nádorové bolesti s neuropatickou složkou, bylo prokázáno podobné
snížení skóre bolesti jako u bolestivé diabetické neuropatie.10
Snížení intenzity neuropatické bolesti spojené s nádorovým onemocněním při léčbě pregbalinem bylo prokázáno také v prospektivní nezaslepené studii u 102 pacientů, kteří byli rezistentní na kombinovanou analgetickou léčbu (slabé opioidy, nesteroidní antirevmatika, paracetamol).
Pacienti byli randomizováni k léčbě pregabalinem (75 – 600 mg/den,
n = 50) nebo transdermálním fentanylem (s rychlostí uvolňování
25 – 125 µg/hod, n = 52). Na konci studie byla prokázána odpověď na
léčbu pregabalinem u 88,0 % nemocných, zatímco na opioid reagovalo
jen 44,2 % pacientů.11 Klinický standard ESMO proto od roku 2008
zahrnuje do svých doporučení pregabalin pro léčbu onkologických
pacientů s neuropatickou bolestí.12
Zmírnění poruch spánku
U pacientů s neuropatickou bolestí, kteří jsou léčeni pro specifickou
chorobu nebo dysfunkci související s touto bolestí, se často vyskytuje
alespoň jedna další klinicky významná porucha. Jedná se zejména
o afektivní poruchy (úzkost a deprese) a o poruchy spánku. Nedávno
publikovaný přehled 9 klinických studií prokázal, že pregabalin významně snižuje skóre spánkové interference spojené s neuropatickou
Zpráva ze sympozia
Obr. 6. Pregabalin zmírňuje spánkovou interferenci spojenou s neuropatickou bolestí.13
Vliv pregabalinu na spánkovou interferenci spojenou s bolestí
Rozdíl oproti placebu v 1. týdnu léčby a na konci sledování
Lesser
600
300
600
Richter
Arezzo
600
600
PHN
van Seventer
Sabatowski
150
300
150
300
Dworkin
600
600
DPN/PHN
Freynhagen
150-600a
600b mg/den
0,00
–0,25
–0,50
–0,75
–1,00
–1,25
–1,50
–1,75
–2,00
Zlepšení
Skóre spánkové interference
– rozdíl oproti placebu
300
DPN
Rosenstock Tolle
Týden 1
Konec sledování
Roth T, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(10):2411–9
bolestí. Obr. 6 ukazuje snížení skóre spánkové interference v jednotlivých studiích podle dávek pregabalinu a v porovnání s placebem
u pacientů s periferní diabetickou neuropatií nebo postherpetickou
neuralgií.13 Kromě toho bylo prokázáno, že pregabalin také zlepšuje
strukturu spánku u pacientů s neuropatickou bolestí. V porovnání s alprazolamem a s placebem prodlužuje dobu spánku s pomalými vlnami
(stadium III a IV), které jsou nejdůležitější pro regeneraci mozku.14
Pregabalin u starších pacientů
Incidence neuropatické bolesti se zvyšuje s věkem vzhledem k častějšímu výskytu etiologických poruch, které jsou příčinou této bolesti.
Proto je významná otázka léčby neuropatické bolesti u pacientů vyšších věkových kategorií. Nedávno byly publikovány výsledky sloučené
analýzy údajů z 11 klinických studií, která hodnotila bezpečnost a účinnost léčby pregabalinem u 2 516 starších pacientů (≥65 let) s neuropatickou bolestí. Tato analýza došla k závěru, že účinnost a bezpečnost
pregabalinu je srovnatelná s mladšími nemocnými. Účinnost se mezi
mladšími a staršími pacienty nelišila a výskyt nežádoucích účinků
(závratě, somnolence) nebyl u starších pacientů vyšší.15 Obecně se
doporučuje u starších pacientů s neuropatickou bolestí začínat menší
dávkou, a tu postupně titrovat podle tolerance nemocného. Pregabalin
je u starších pacientů vhodný také z důvodu absence interakcí s jinými
léky u této skupiny nemocných s častou polymedikací.
Minimum lékových interakcí
U pregabalinu nebyly zjištěny žádné farmakokinetické látkové interakce
s jinými léky pro léčbu neuropatické bolesti (antiepileptika, carbamazepin, gabapentin, lamotrigin, phenytoin) ani s jinými často podávanými
léky (perorální antidiabetika, inzulin, diuretika, perorální antikoncepce).
Opakované perorální dávky pregabalinu podané spolu s oxycodonem,
lorazepamem anebo etanolem neměly klinicky významný účinek na
dýchání. Pregabalin má pravděpodobně aditivní účinek na poruchu
kognitivních a hrubých motorických funkcí vyvolaných oxycodonem,
může potencovat účinek etanolu a lorazepamu.
Bezpečnost pregabalinu
Analýza 29 studií s pregabalinem podávaným ve všech jeho indikacích
zahrnující přes 5 000 pacientů ukázala nejčastější nežádoucí účinky
*p <0,05, †p <0,01, ‡p <0,001, aflexibilní dávka, bfixní dávka
spojené s touto léčbou. Mezi nežádoucí účinky s výskytem nejméně
u 5 % pacientů a se statisticky významně vyšší frekvencí u pregabalinu
než u placeba (p <0,05) patřily závratě (29,1 % vs. 8,7 % u placeba),
ospalost (22,6 % vs. 7,8 %), sucho v ústech (9,1 % vs. 3,4 %), astenie (7,3 % vs. 5,2 %), mlhavé vidění (6,5 % vs. 2,1 %), periferní
edémy (5,6 % vs. 1,4 %), poruchy koncentrace (5,6 % vs. 1,6 %)
a hmotnostní přírůstek (5,6 % vs. 0,8 %).16 Frekvence výskytu těchto
příznaků je závislá na dávce a mechanismus jejich vzniku nebyl dosud
jednoznačně vysvětlen. Většina z nich se objevuje asi po 2 dnech léčby,
ale postupně ustoupí či zcela vymizí přibližně za 2 – 3 týdny. I nejčastější nežádoucí účinky vedou ovšem jen ve velmi malém procentu
případů k vysazení pregabalinu (závratě ve 3,1 %, ospalost ve 2,6 %).
Tyto příznaky mohou mít navíc různou individuální významnost. Např.
vzestup tělesné hmotnosti může být významný u diabetiků, ale nevýznamný u postherpetické neuralgie. Somnolence nemusí být zásadní
u starších nemocných, může být však problémem u dosud pracujících
pacientů. Z hlediska prevence vzniku nežádoucích účinků je vhodná
pomalá titrace dávky a individuální přístup.
Srovnávací studie s pregabalinem
Porovnání účinnosti a snášenlivosti pregabalinu s jinými přípravky při
léčbě neuropatické bolesti ilustrují následující dvě studie publikované
v roce 2009. V randomizované dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii byl pregabalin porovnáván s amitriptylinem u 51 pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií.17 Po 3týdenní vymývací fázi s placebem
byl podáván buď pregabalin v dávkách 75, 150 a 300 g dvakrát denně,
nebo amitriptylin v dávkách 10, 25 a 50 mg na noc. Po 5 týdnech léčby
došlo ke zkřížení a pacienti dostávali dalších 5 týdnů opačný lék než
v první terapeutické části studie. U obou typů léčby došlo ke zlepšení
již od 1. týdne. Z hlediska účinnosti byly mezi oběma přípravky zjištěny jen malé rozdíly. Výskyt nežádoucích účinků byl ale významně
nižší u pregabalinu (35 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků) než
u amitriptylinu (65 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků). Jako
nejvhodnější se ukázala dávka pregabalinu 150 mg dvakrát denně. Pregabalin v této dávce by tedy mohl být vhodnější alternativou z důvodu
nižšího výskytu nežádoucích účinků.
Metaanalýza 3 studií s duloxetinem, 6 studií s pregabalinem a 2 studií
s gabapentinem porovnávala účinnost a bezpečnost těchto léků v léčbě
diabetické periferní neuropatické bolesti.18 U všech léků byl prokázán
statisticky významně větší přínos než u placeba. Nepřímé porovnání
duloxetinu s pregabalinem ukázalo podobný účinek na snížení prů-
7
Zpráva ze sympozia
měrného 24hodinového skóre bolesti a statisticky významný rozdíl ve
Stupnici celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression – CGI)
a ve Stupnici celkového hodnocení dojmu změny pacientem (Clinical
Global Impression of Change) ve prospěch pregabalinu. Ve prospěch
duloxetinu hovořil nižší výskyt závratí. Při porovnání duloxetinu s gabapentinem nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Závěr
Mezi pregabalinem a gabapentinem tedy existují významné rozdíly.
V první řadě se jedná se o 2 rozdílné molekuly. Oba léky mají rozdílnou
účinnost, rozdílný farmakokinetický profil, rozdílné schválené indikace
i rozdílnou úroveň doporučení v klinickém standardu pro léčbu neuropatické bolesti. Pregabalin je účinný i u pacientů s neuropatickou
bolestí, kteří dostatečně nereagovali na léčbu gabapentinem.
6. Navarro A, et al. Patient-reported Outcomes in Subjects with
Neuropathic Pain Receiving Pregabalin: Evidence from Medical
Practice in Primary Care Settings. Pain Medicine 2010; 11:
719–731.
7. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. Pregabalin in central
neuropathic pain associated with spinal cord injury:
a placebo-controlled trial. Neurology 2006; 67: 1792–1800.
8. Toth C. Substitution of gabapentin therapy with pregabalin
therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain
Med 2010; 11: 456–465.
9. Urch CE, Dickenson AH. Eur J Cancer 2008; 44(8): 1091–1096.
10. Brasser M, Leverkus F. Poster presented at Kongress der
Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 14-18 April, 2007,
Wiesbaden, Germany.
11. Vadalouca A, et al. Pregabalin for the management of neuropathic
cancer pain. A comparative study vs opioids. Poster presented at
the Neupsig Congress. 27-30 May, 2010, Athens, Greece.
Literatura
12. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO clinical
recommendations. Ann Oncol 2008; 19 Suppl 2: ii119–ii121.
1. www.sopr.cz/standardy/
13. Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on
pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy
or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials.
Curr Med Res Opin 2010; 26: 2411–2419.
2. Bril V, England JD, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline:
treatment of painful diabetic neuropathy — report of the
American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic
Medicine, the American Academy of Neurology, and the American
Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve
2011; 43(6): 910–917.
3. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B, et al. Efficacy, safety, and
tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral
neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials
across a range of doses. Diabetes Care 2008; 31: 1448–1454.
4. Mallison R, Tilke C, Brasser M, et al. Efficacy and tolerability of
pregabalin in patients with neuropathic pain. Observational study
under clinical practice conditions. MMW Fortschr Med 2007;
149(14): 46.
5. van Seventer R, Bach FW, Toth CC, et al. Pregabalin in the treatment
of post-traumatic peripheral neuropathic pain: a randomized
double-blind trial. Eur J Neurol 2010 Aug; 17(8): 1082–1089.
8
14. Hindmarch et al. APA, 2002
15. Semel D et al. Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin
in older patients with neuropathic pain: results from
a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Family Practice
2010; 11: 85.
16. Gajraj NM. Pregabalin: its pharmacology and use in pain
management. Anesth Analg 2007; 105: 1805-1815.
17. Bansal D, Bhansali D, Hota A, et al. Amitriptyline vs. pregabalin
in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical
trial. Diabet Med 2009 Oct; 26(10): 1019–1026.
18. Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, et al. Meta-analysis of
duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of
diabetic peripheral neuropatic pain. BioMed Central Neurol 2009
Feb 10; 9: 6.
Lyr.2011.02.32