reprint - MEDA Pharma sro

copyright © 2013 Farmakon Press, spol. s r.o
reprint
ročník 9 ❙ 6/2013 ❙ stránka 619–625
Současné postavení
moclobemidu
v antidepresivní léčbě
Prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D. ❙ Psychiatrické centrum Praha
a Národní ústav duševního zdraví 3. LF UK, Praha
❙ farmakoterapeutické postupy
Současné postavení
moclobemidu
v antidepresivní léčbě
Prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D. ❙ Psychiatrické centrum Praha
a Národní ústav duševního zdraví 3. LF UK, Praha
Souhrn
Horáček J. Současné postavení moclobemidu
v antidepresivní léčbě. Farmakoterapie 2013;9(6):619–625.
Moclobemid představuje jediného zástupce reverzibil­
ních inhibitorů monoaminooxidázy (RIMA) a u nás se jedná
o jediné antidepresivum založené na inhibici monoamino­
oxidázy (MAO). Od starších, tzv. ireverzibilních inhibitorů
MAO se moclobemid liší tím, že snižuje aktivitu převážně
izoenzymu MAO-A, a to pouze krátkodobě, což zvyšuje
jeho bezpečnost z hlediska rizika lékových a potravinových
interakcí. Na úrovni intracelulární signalizace vykazuje moc­
lobemid analogické změny jako tricyklická antidepresiva,
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a dal­
ší přípravky blokující zpětné vychytávání monoaminů.
Účinnost a bezpečnost moclobemidu byly hodnoceny
řadou kontrolovaných studií na celkem 20 tisících nemoc­
ných, léčených převážně pro depresi, v menší míře pak také
pro úzkostné a neurotické poruchy. Dostupné klinické stu­
die potvrzují, že moclobemid je účinnější než placebo
a jeho antidepresivní potenciál je analogický jako v případě
hlavních skupin antidepresiv. Moclobemid má příznivý
profil vedlejších účinků a jeho účinnost je doložena u všech
klinických podtypů deprese včetně dysthymie a dvojité de­
prese (dysthymie s depresivní poruchou). Je vhodný pro
nemocné s depresí ve vyšším věku a nezpůsobuje sexuální
dysfunkci. Je účinný v terapii sociální fobie. Antidepresivní
účinek moclobemidu je dávkově závislý a dostupné studie
hovoří spíše ve prospěch vyššího dávkování.
Klíčová slova
moclobemid, antidepresivní léčba, RIMA, deprese,
sociální fobie
Summary
Horáček J. Current position of moclobemide
in antidepressant therapy. Farmakoterapie 2013;9(6):
619–625.
Moclobemide is the only representative of the group of
reversible monoamine oxidase-A inhibitors (RIMA), and is
2013;9(6):557–668
the only antidepressant based on the inhibition of
monoamine oxidase (MAO) in our country. It differs from
older, so-called irreversible MAO inhibitors through its
selective action on the MAO-A isoenzyme, reducing its
activity, which occurs only short-term and has better safety
profile regarding the risk of drug and food interactions. At
the level of intracellular signalization, moclobemide induces
analogical changes as tricyclic antidepressants, SSRI and
other antidepressants blocking monoamine reuptake.
Efficacy and safety of moclobemide have been
evaluated in a number of controlled studies including
a total of 20 thousand patients treated mainly for depression
as well as, to a lesser degree, for anxiety and neurotic
disorders. Available clinical studies confirm that the activity
of moclobemide is higher than that of placebo, and its
antidepressant potential is analogical to that of the main
groups of antidepressants. Moclobemide has favourable
adverse effect profile and its efficacy has been documented
for all clinical subtypes of depression including dysthymia
and double depression (dysthymia with depressive disorder).
It is suited for elderly patients with depression and
moclobemide does not result in sexual dysfunction. It is
effective in the therapy of social phobia. The antidepressant
effect of moclobemide is dose-dependent and available
clinical trials favour the use of higher doses.
Key words
moclobemide, antidepressant therapy, RIMA, depression,
social phobia
Úvod
Moderní antidepresivní terapii je možné datovat
od roku 1951, kdy Irving Selikoff a Edward Robitzek testo­
vali v New Yorku dvě nová potenciální tuberkulostatika iso­
niazid a iproniazid, vyvinutá firmou Hoffman-LaRoche.1
K velkému překvapení testujících výzkumníků se jako neče­
kaný účinek této léčby rozvinula změna psychického stavu
619
farmakoterapeutické postupy ❙
charakterizovaná lehkým nadnesením nálady, „nepřiměře­
ným pocitem štěstí“ a lehkou stimulační aktivitou. Násled­
ně pak po dvou letech Max Lurie a Harry Salzer potvrdili
účinnost obou molekul u deprese a zavedli termín antide­
presivum.2 Dále se osud obou antidepresivně působících
tuberkulostatik rozešel – ipronazid byl pod jménem Marsi­
lid dále využíván jako antidepresivum a isoniazid zůstává
dodnes jedním z tuberkulostatik.3 Definitivní popularitu
iproniazidu nakonec zajistil Nathan Kline, ředitel Rockland
State Hospital, který jako první použil k popisu účinku této
molekuly termín „psychický energizér“. V našich zemích
pak zdomácněl termín thymoeretika pro celou skupinu in­
hibitorů monoaminooxidázy (IMAO). V roce 1957 popsal
Roland Kuhn antidepresivní působení imipraminu (původně
testovaného jako antihistaminikum) a od imipraminu byla
v dalších desetiletích odvozena celá skupina tricyklických
antidepresiv a dalších generací léčiv, včetně selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).2
Sláva iproniazidu pominula po roce 1961, kdy byla po­
psána jeho potenciálně letální hepatotoxicita. Nicméně
i nadále se situace kolem IMAO vyvíjela poměrně slibně
a na trh byla uvedena další antidepresiva z této skupiny
(např. phenelzin, tranylcypromin). Jejich vývoj byl motivo­
ván především snahou o snížení hepatotoxicity. Zkoušeny
byly také harmalové alkaloidy, které rovněž vykazují inhibič­
ní aktivitu na monoaminooxidázu (MAO). Ty se však neuja­
ly pro svou halucinogenní aktivitu.4
Skutečnou katastrofu pro celou skupinu IMAO předsta­
voval rok 1962, kdy po kombinaci IMAO a sýrového send­
viče zemřel liverpoolský přístavní dělník. Tato potenciálně
letální interakce se proto nazývá sýrová reakce („cheese
reaction“). Nebezpečnost této interakce je dána obsahem
sympatomimeticky působícího tyraminu, který je obsažen
v některých potravinách. Za situace, kdy je člověk léčen
IMAO, nemůže být tyramin adekvátně metabolizován
a způsobuje hypertenzní krizi. Dále přibývalo zpráv o mož­
ných komplikacích léčby IMAO způsobených ortostatickou
hypotenzí, která představuje poměrně zásadní a častý
vedlejší účinek terapie IMAO.3 Další zásadní komplikací te­
rapie IMAO je riziková kombinace s tricyklickými antidepre­
sivy (TCA) a dalšími monoaminergně působícími antidepre­
sivy včetně SSRI. Tato kombinace způsobuje potenciálně
letální serotoninový syndrom. Není bez zajímavosti, že
kombinace IMAO a TCA byla vcelku často používána při
refrakterních depresích5,6 a tato potenciálně letální strate­
gie se sporadicky používala v Čechách až do začátku deva­
desátých let.
Na základě nežádoucích účinků a rizikových interakcí
původní skupiny IMAO byl další farmakologický výzkum
inspirován především snahou o zvýšení bezpečnosti. Tato
snaha byla realizována hned dvěma cestami. První z nich
byla inspirována objevem dvou izoenzymů MAO, které jsou
označovány jako MAO-A a MAO-B. Oba tyto intracelulární
izoenzymy jsou umístěné na vnější straně mitochondrií, ze
70 % jsou homologní z hlediska sekvence aminokyselin
a vyskytují se jak v periferii (játra, trávicí systém), tak v moz­
ku. Z klinického hlediska je významné, že v trávicím ústrojí,
620
kde je za normálních okolností metabolizován tyramin,
převažuje MAO-A. Naopak v mozku je monoaminooxidáza
ze 75 % představována MAO-B a jen 25 % tvoří MAO-A.1
Oba izoenzymy se liší v substrátu, který deaminují.
V mozku člověka metabolizuje MAO-A serotonin a nor­
adrenalin. Dopamin a fenylethylamin jsou pak substrátem
především pro MAO-B. Tyramin je metabolizován oběma
izoenzymy.7 Ve snaze o zvýšení bezpečnosti při zachování
klinického účinku byly vyvinuty selektivní inhibitory pouze
jednoho z těchto izoenzymů. Výsledkem této snahy pak
jsou selektivní ireverzibilní IMAO-A clorgylin a maďarským
farmakologem Jósefem Knollem vyvinutý ireverzibilní
IMAO-B selegilin.4
Druhá strategie zvýšení bezpečnosti IMAO byla pak re­
prezentována zajištěním pouze dočasného snížení (bloká­
dy) aktivity MAO, která by nezpůsobovala interakci s TCA
ani s tyraminem. V současné době je k dispozici pouze je­
diný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (RIMA) a tím
je moclobemid.
Toto sdělení je zaměřeno na seznámení domácí odbor­
né veřejnosti se současným stavem poznání a zkušenostmi
s moclobemidem včetně přehledu jeho farmakologie, účin­
nosti a bezpečnosti.
Moclobemid: historie
a farmakodynamické vlastnosti
Moclobemid byl syntetizován v laboratořích Hoffmann-La Roche P. C. Wyssem v roce 1972.4 Původně to mělo být
antilipidemikum, nicméně tento účinek nebyl potvrzen.
Moclobemid patří (podobně jako sulpirid, tiaprid a meto­
clopramid) mezi benzamidy, a tak další indikací, ve které byl
testován, bylo působení antipsychotické. Při preklinickém
testování jeho antipsychotického účinku bylo učiněno pře­
kvapivé zjištění, že moclobemid nejenže nepůsobí jako
dopaminový antagonista, ale koncentraci metabolitů dopa­
minu dokonce snižuje. Toto pozorování bylo vysvětleno
následující řadou experimentů, které potvrdily, že moclobe­
mid blokuje MAO-A.8
Následně bylo zjištěno, že in vitro vykazuje moclobemid
větší inhibiční působení na MAO-A než na MAO-B. Nicméně
hodnocení in vivo potvrdilo rovněž blokádu MAO-B, která
je zprostředkována aktivním metabolitem moclobemidu
Ro 16-6491, který se však u člověka nevyskytuje.9 U člově­
ka tedy v případě moclobemidu jednoznačně převažuje in­
hibiční aktivita na MAO-A (až 80% blokáda), a blokáda
MAO-B je výrazně nižší.8
Od starších, tzv. ireverzibilních, IMAO se moclobemid
liší tím, že snižuje aktivitu MAO-A pouze krátkodobě, jedná
se tedy o reverzibilní inhibitor tohoto izoenzymu. Reverzibi­
lita byla potvrzena sérií experimentů s využitím mikrodialýzy
u potkanů. Tento přístup potvrdil, že aktivita MAO-A jak
v mozku, tak v játrech se obnovuje již po 16–24 hodinách
od podání moclobemidu, ale až po více než dvou dnech
v případě phenelzinu.10,11 Vlastní mechanismus této rever­
zibility není doposud objasněn, ale předpokládá se, že je
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy
dán časově závislým přechodem z kompetitivní do nekom­
petitivní vazby moclobemidu na MAO-A.12
Inhibice MAO-A moclobemidem se v mozku odráží
ve vzestupu serotoninu, dopaminu a noradrenalinu a v po­
klesu metabolitů těchto monoaminů. Po jednorázovém
podání moclobemidu potkanům se elevace monoaminů
dostavuje do dvou hodin od podání a přetrvává 8–16 ho­
din, což koresponduje s délkou inhibice MAO-A.4,12 Z hle­
diska hodnocení změn intracelulární signalizace vykazuje
moclobemid analogické změny jako tricyklická antidepresi­
va, SSRI a další přípravky založené na blokádě zpětného
vychytávání monoaminů. Jedná se o adaptivní změny, které
se typicky vyskytují až po subchronickém nebo chronickém
podávání antidepresiva a zahrnují down-regulaci β-recep­
torů,12 up-regulaci α1-receptorů,13 zvýšení aktivity cyklické­
ho adenosinmonofosfátu (cAMP) a na něm závislé protein­
kinázy-A (PKA), a konečně zvýšenou expresi transkripčních
faktorů.14 Tato kaskáda intracelulárních mechanismů je
dnes považována za společný podklad působení všech an­
tidepresiv. Moclobemid rovněž ovlivňuje senzitivitu korti­
koidních receptorů15 a mechanismy dlouhodobé potencia­
ce a deprese v hipokampálních neuronech.16
Moclobemid se naproti tomu odlišuje od standardních
antidepresiv založených na blokádě zpětného vychytávání
monoaminů tím, že nepůsobí na transportéry pro seroto­
nin, noradrenalin ani dopamin.17 Moclobemid rovněž ne­
ovlivňuje syntézu monoaminů a neinterferuje s aktivitou
GABAergního systému.12
Z hlediska bezpečnostního profilu je významné, že
moclobemid postrádá farmakologicky nebo klinicky vý­
znamnou vazbu na muskarinové, serotoninové (5-HT2
i 5-HT1A), α1-adrenergní, α2-adrenergní, β-adrenergní,
histaminergní, glutamatergní, D1- a D2-dopaminové, opio­
idní a benzodiazepinové receptory.11–13 Popsána byla moc­
lobemidem indukovaná inhibice vazby na sigma a imidazo­
linové receptory.18
Moclobemid (podobně jako další IMAO) snižuje reverzi­
bilně intracelulární pH v CA3 hipokampálních neuronech.19
Toto zvýšení volných intracelulárních protonů snižuje excita­
bilitu neuronů a je zvažováno v souvislosti s možným neu­
roprotektivním účinkem moclobemidu.18 Neuroprotektivní
potenciál moclobemidu je podpořen modelem hypoxie
mozku, ve kterém moclobemid snižoval výskyt mozkových
infarktů, zvyšoval počet přeživších potkanů a zvyšoval práh
pro epileptické záchvaty po hypoxii.4,19
Problematika interakce s tyraminem
Riziko hypertenzní krize po kombinaci tyraminu v po­
travě a blokády MAO („cheese effect“) je hlavním rizikem
terapie IMAO, který do značné míry limituje užívání těchto
přípravků. Tyramin (vzniká z aminokyseliny tyrosinu) vyka­
zuje výrazný vazopresorický účinek, který je dán stimulací
výdeje dopaminu, noradrenalinu a adrenalinu. Vzhledem
k tomu, že tyramin nepřestupuje přes hematoencefalickou
bariéru, jeho účinek je omezen na periferii a nepůsobí
psychoaktivně. Většina požitého tyraminu je metabolizová­
2013;9(6):557–668
na již v mukóze střeva MAO-A a zbytek tyraminu podléhá
deaminaci MAO-B při prvním průchodu játry a plícemi.12
Tyraminová presorická reakce je definována jako zvýše­
ní systolického tlaku o 30 mm Hg a více. Při užívání moclo­
bemidu je díky jeho reverzibilní vazbě na MAO-A riziko této
reakce výrazně nižší než v případě ireverzibilních IMAO,
nicméně není zcela vyloučena. Riziko je pak dávkově závis­
lé jak na množství požitého tyraminu, tak na dávce moclo­
bemidu. V této souvislosti připomeňme, že běžná dávka
rizikové potravy (sýr camembert, červené víno, fermentova­
né nebo nakládané ryby, pivo a další) obsahuje většinou do
50 mg tyraminu. V případě dávky 450 mg moclobemidu za
den se presorická reakce vyskytuje až po dávce 100–150 mg
tyraminu, což je výrazně více, než je obvyklá dávka tyrami­
nu při běžném jídle. 50 mg tyraminu je pak tolerováno i při
dávkách moclobemidu 450–600 mg.20 I vyšší dávkování
moclobemidu (600 mg/den) je tedy spojené s několikaná­
sobně nižším rizikem tyraminové reakce než u tranylcypro­
minu.21 V případě, že k interakci dojde a presorická reakce
se objeví, její trvání je ve srovnání s působením ireverzibil­
ních IMAO výrazně kratší a odeznívá do tří dnů. Naopak
po tranylcyprominu trvá tato nebezpečná komplikace
8 týdnů.22
Ačkoliv některé novější studie podporují předpoklad, že
nízkotyrosinová dieta není potřebná ani při vysokém dávko­
vání do 900 mg/den,20,23,24 pacienti by na možnost interakce
měli být před zahájením léčby upozorněni. Současně je
racio­nální zohlednit při užívání skutečnost, že k presorické
reakci může dojít pouze v případě, že trávicím traktem pro­
chází napřed moclobemid (blokuje MAO-A v mukóze)
a teprve potom potrava. Bezpečnost je tedy možné zásadně
zvýšit, je-li moclobemid užíván až po jídle (nikoliv naopak).
Farmakokinetika moclobemidu
Moclobemid je absorbován z trávicího ústrojí takřka
úplně (95 %) a maximální plazmatické koncentrace dosa­
huje za 0,5–1,5 hodiny. Dosažené maximální koncentrace
jsou závislé na dávce. Na počátku léčby se projevuje efekt
prvního průchodu játry, nicméně s dobou užívání se do­
stupnost moclobemidu zvyšuje, až nakonec po dosažení
vyrovnané koncentrace po 15 dnech dosahuje 100 %.25
Moclobemid je z 50 % vázán na plazmatické proteiny
a přestup do mateřského mléka odpovídá asi 1 % dávky
u matky. 25
Moclobemid je eliminován rychle, s biologickým polo­
časem (t1/2) 1 až 2 hodiny, z 99 % je metabolizován v ját­
rech, v 1 % je nezměněn vyloučen močí. Metabolismus
moclobemidu je rychlý a jeho metabolity Ro 12-5637
a Ro 12-8095 dosahují vrcholu po dvou hodinách od per­
orálního užití. Metabolit Ro 12-5637 je aktivní ve smyslu
inhibice aktivity MAO-A. Moclobemid je inhibitorem
CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 a na této inhibici se pravdě­
podobně podílejí také jeho metabolity.26
Farmakokinetika moclobemidu není ovlivněna vyšším
věkem ani renálním postižením, eliminace se však zpoma­
luje při postižení jater.25
621
farmakoterapeutické postupy ❙
Klinická účinnost a bezpečnost
moclobemidu
Účinnost a bezpečnost moclobemidu byly hodnoceny
řadou kontrolovaných studií na celkem 20 tisících nemoc­
ných léčených převážně pro depresi, v menší míře pak také
pro úzkostné a neurotické poruchy. Většina studií odpoví­
dala sledování po dobu 4 až 6 týdnů a moclobemid byl
dávkován nejčastěji v rozmezí 200 mg až 600 mg. Podrob­
ný přehled všech studií byl v posledních letech opakovaně
shrnut na úrovni přehledů a metaanalýz.18,27,28 V tomto
přehledu se omezíme na hlavní závěry a výsledky.
Srovnání s placebem u depresivní poruchy
Srovnání moclobemidu s placebem u depresivní poru­
chy bylo hodnoceno ve 12 kontrolovaných studiích.
Ve všech devíti studiích, ve kterých byl moclobemid
dávkován v rozmezí 300–600 mg, vykázal superioritu nad
placebem.18 Ve dvou studiích, ve kterých moclobemid ne­
prokázal vyšší efektivitu než placebo, bylo dávkování
300 mg nebo 450 mg.18 Jedna z těchto studií pak byla za­
měřena na nemocné s neendogenní depresí.29 Nicméně
v následující rozsáhlejší práci hodnotící účinnost moclobe­
midu u této skupiny nemocných byla při dávkování
do 600 mg superiorita moclobemidu prokázána.30
Všechny provedené metaanalýzy potvrdily jasnou su­
perioritu moclobemidu nad placebem.27,31,32
Porovnání s tricyklickými a heterocyklickými
antidepresivy
Moclobemid byl porovnáván s řadou antidepresiv. Pět
studií bylo provedeno s imipraminem, tři studie s clomipra­
minem, po dvou studiích s amitriptylinem nebo maprotili­
nem. V menších studiích byl moclobemid rovněž srovnáván
s nortriptylinem, doxepinem, mianserinem a dothiepinem.
Celkem se jednalo o 18 studií a s výjimkou dvou prací byla
ve všech zbývajících 16 srovnáních účinnost moclobemidu
stejná jako v případě porovnávaného antidepresiva.18
V obou zmíněných negativních studiích byl moclobemid
porovnáván s clomipraminem a dávkován fixně buď
400 mg,33 nebo 350 mg.34 Dalším zajímavým poznatkem
z těchto studií je skutečnost, že ve všech 18 srovnáních byla
snášenlivost moclobemidu lepší než u porovnávaných tricy­
klických nebo heterocyklických antidepresiv.
V metaanalýze Delini-Stula a kol.,32 která zahrnovala
přes dva tisíce nemocných s agitovanou a úzkostnou depre­
sí, byla prokázána stejná účinnost moclobemidu jako imi­
praminu a sedativních antidepresiv amitriptylinu, mianseri­
nu a maprotilinu. Několik studií rovněž prokázalo mírně
časnější nástup účinku moclobemidu v porovnání s tricyklic­
kými a heterocyklickými antidepresivy.35–38
Porovnání se selektivními inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu
Celkem 13 prací se věnovalo porovnávání moclobemidu
se zástupci selektivních inhibitorů zpětného vychytávání se­
rotoninu (SSRI), z toho devět srovnání bylo provedeno s fluo­
622
xetinem, tři s fluvoxaminem a jedno se sertralinem. Moclo­
bemid v 11 z těchto srovnání prokázal stejnou účinnost jako
komparátor. Ve zbývajících dvou studiích pak byla prokázána
vyšší účinnost pro moclobemid.18,28 V jedné z těchto studií
byla primární indikací obtížně léčitelná diagnóza dvojité de­
prese, tedy depresivní fáze u dysthymní poruchy, a moclobe­
mid byl v této indikaci účinnější než fluoxetin.39
Na porovnání moclobemidu se SSRI byla zaměřena
metaanalýza Papakostase a Favy,28 která potvrdila, že se
moclobemid neliší od SSRI v účinnosti, hodnocené jako
procento responderů na léčbu, ani ve většině vedlejších
účinků. Výjimku pak tvoří nauzea, bolesti hlavy a vážná
anxieta, které byly častější u SSRI než u moclobemidu.
Ve srovnání s fluoxetinem byla rovněž potvrzena dlou­
hodobá účinnost při 12 týdnů trvající pokračovací léčbě
a oba přípravky se nelišily.40 Podobně jako v případě starších
generací antidepresiv také v případě srovnání s fluoxetinem
byl v několika studiích potvrzen rychlejší nástup účinku po
moclobemidu.41,42
Srovnání s jinými inhibitory
monoaminooxidázy
S ohledem na reverzibilitu inhibice monoaminooxidázy
moclobemidem jsou zajímavá jeho porovnání s ireverzibil­
ními IMAO. Bohužel k dispozici jsou pouze dvě kontrolova­
né studie. V první z nich byl porovnáván s tranylcypromi­
nem, dříve populárním i u nás,43 ve druhé pak byl jako
komparátor použit isocarboxazid.34 S tranylcyprominem
(15–30 mg/den) byl moclobemid (150–300 mg/den) porov­
nán ve skupině 160 nemocných a po čtyřech týdnech léčby
byl pokles skóre na Hamiltonově škále deprese u obou
přípravků srovnatelný (o 63 % po moclobemidu a o 58 %
po tranylcyprominu). Obě antidepresiva se však zásadně li­
šila v parametrech snášenlivosti, v případě moclobemidu
došlo k přerušení léčby pro nežádoucí účinky u 4,9 % léče­
ných, v případě tranylcyprominu léčbu přerušilo 15,4 %
pacientů.43 Ve druhé studii byl isocarboxazid (30 mg/den)
účinnější v dosažení poklesu psychopatologie než moclobe­
mid v dávce 300 mg.34
Účinek moclobemidu na specifické podtypy
deprese
Ireverzibilní inhibitory MAO byly dříve považovány
za léčebnou strategii vhodnou pro atypické, neurotické
a reaktivní podtypy deprese. Ačkoliv etiologické dělení de­
presivní poruchy není zahrnuto do současných klasifikací,
velmi zajímavé je hodnocení Angstových metaanalýz, které
se věnovaly účinku moclobemidu na specifické podtypy
deprese.31,44,45 Tyto metaanalýzy potvrdily, že moclobemid
je stejně účinný jako TCA při unipolární, bipolární, reaktiv­
ní, atypické, agitované i inhibované depresi. V této souvis­
losti stojí za zdůraznění, že byla potvrzena překvapivě vyso­
ká účinnost (definováno jako procento responderů, u nichž
se symptomatika zmírnila na polovinu a více) u jinak velmi
obtížně léčitelné dysthymie (po 4 týdnech 47 %, po 8 tý­
dnech 66 % responderů) a u dvojité deprese (po 4 tý­dnech
66 %, po 8 týdnech 76 % responderů).31,44
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy
Předpoklad, že moclobemid vykazuje účinnost u dys­
thymie a dvojité deprese, přímo podporuje hned několik
primárních studií.39,46–48 Nejpřesvědčivěji byl účinek na dys­
thymii prokázán po 8 týdnech léčby moclobemidem, imi­
praminem a placebem v reprezentativní skupině 315 léče­
ných. Moclobemid vedl k odeznění dysthymie (definováno
jako absence kritérií DSM-II-R) u 60 % léčených, imipramin
u 49 % a placebo pouze u 22 %. Moclobemid byl účinněj­
ší než imipramin také v míře poklesu skóre HAMD.44 Z kli­
nického hlediska je zajímavé, že moclobemid i imipramin
byly podávány v poměrně vysokých dávkách (průměr
675 mg/den a 220 mg/den). Moclobemid je rovněž zvažo­
ván v indikaci deprese refrakterní na předchozí antidepre­
sivní léčbu.18 V této indikaci jsou bohužel naše znalosti limi­
továny faktem, že randomizace pacientů refrakterních vůči
léčbě je považována za eticky problematickou, a studí je tedy
nedostatek. Moclobemid byl porovnáván v monoterapii
nebo v kombinaci s thioridazinem. Obě strategie se nelišily
v účinnosti a studie dokumentovala 75 % responderů v sou­
boru pacientů s refrakterní depresí.49
V několika sledováních byla rovněž testována možnost
augmentace léčby tricyklickými antidepresivy nebo SSRI
za použití kombinace s moclobemidem.50–52 I přes slibné
výsledky nepovažuje autor tohoto sdělní bezpečnost kom­
binace moclobemidu s inhibitory zpětného vychytávání
monoaminů za úplně prokázanou a bezpečnou. Ačkoliv je
riziko serotoninového syndromu při kombinaci moclobemi­
du s monoaminergně působícími antidepresivy výrazně
nižší než po IMAO,53 nelze tuto život ohrožující komplikaci
úplně vyloučit. Nicméně s ohledem na absenci pozorova­
ných případů serotoninového syndromu ve výše uvedených
zprávách zaujímá v recentním přehledu pak Bonnet méně
striktní stanovisko a doporučuje při kombinování pečlivé
monitorování stavu a velmi pomalou titraci přidávaného
antidepresiva.18
Moclobemid u nemocných s depresí
ve vyšším věku
Moclobemid vykazuje hned několik farmakologických
vlastností, které podporují jeho užívání při depresích v se­
niu. Postrádá anticholinergní působení, je velmi dobře
snášen a jeho farmakokinetika není závislá na věku. V pří­
padě léčby seniorů je tedy vhodné brát zřetel na běžné lé­
kové interakce, zahrnující podávání sympatomimetik, anti­
depresiv a léků, které jsou substrátem CYP1A2, CYP2D6
a CYP2C19 (moclobemid je inhibitor těchto enzymů).
Moclobemid byl testován v osmi kontrolovaných stu­
diích se soubory osob ve vyšším věku. V těchto studiích byla
prokázána u osob nad 60 let vyšší účinnost než u placeba54
a stejná účinnost jako u mianserinu a maprotilinu, fluoxeti­
nu a fluvoxaminu (přehled Bonnet a spol. 200318). Srovna­
telnou účinnost moclobemidu a TCA v této skupině ne­
mocných pak potvrdila také analýza provedená na starších
léčených vybraných z registračních studií moclobemidu.55
Tato analýza prokázala stejnou účinnost moclobemidu,
TCA a SSRI, ale lepší bezpečnostní profil moclobemidu
v porovnání s TCA.
2013;9(6):557–668
V souvislosti s terapií osob v seniu jsou pak zajímavé
rovněž práce, které podporují předpoklad příznivého účin­
ku na kognitivní funkce, a to jak u mladých dobrovolní­
ků,56,57 tak u seniorů s klinickou depresí.54,58,59 Doposud
však není zcela jasné, zda je tento prokognitivní účinek dán
pouze minimálním vlivem na vigilitu a absencí anticholinerg­
ního působení, nebo zda je působení moclobemidu spoje­
né ještě s dalším přímým vlivem na kognici.
Účinnost moclobemidu při sociální fobii
a v dalších indikacích
Druhou indikací pro moclobemid je v současnosti so­
ciální fobie. Již v minulosti prokázaná účinnost v případě
klasických IMAO60,61 byla inspirací pro hodnocení účinku
moclobemidu v této indikaci.
Naše znalosti jsou založeny především na čtyřech porov­
náních s placebem.56,62–66 Bylo prokázáno, že moclobemid je
účinnější než placebo v případě sledování po dobu 12 (niko­
liv 8) týdnů a až při vyšším dávkování (600 mg). V jedné
studii pak byl použit phenelzin jako aktivní komparátor.
Toto sledování prokázalo, že po 8 a 16 týdnech se oba léky
neliší a jsou účinnější než placebo. Nástup účinku phenelzi­
nu však byl rychlejší a byl detekován již ve 4. týdnu. V sou­
ladu s očekáváním byl moclobemid snášen lépe než irever­
zibilní IMAO phenelzin.66
V této souvislosti je mimořádně zajímavá také pokračo­
vací studie, v níž byla u nemocných se sociální fobií stabili­
zovaných při léčbě moclobemidem ukončena terapie tímto
antidepresivem.67 Do dvou měsíců po ukončení léčby došlo
u většiny pacientů k relapsu a opětovné nasazení léčby
moclobemidem vedlo k plné stabilizaci po 6 měsících.
Moclobemid byl porovnáván také s kognitivně behaviorální
terapií (KBT). V této studii byl porovnáván moclobemid
v monoterapii s KBT s placebem a s KBT v kombinaci s moc­
lobemidem. Po třech měsících byla prokázána superiorita
moclobemidu nad KBT v účinku na obecnou anxietu. KBT
naopak více ovlivňovala vyhýbavé chování. Po 6 měsících
byla KBT účinnější než moclobemid.68
Vliv moclobemidu na sexuální funkce
Porucha sexuálních funkcí představuje jak součást kli­
nického obrazu deprese, tak velmi častou komplikaci anti­
depresivní léčby.69 V případě sexuální dysfunkce v důsledku
léčby antidepresivy je pak nezbytný proaktivní přístup pře­
depisujícího lékaře, protože 42 % pacientů s tímto problé­
mem pouze pasivně čeká na spontánní zlepšení.69 Podávání
moclobemidu není na rozdíl od SSRI a TCA spojené s poru­
chou sexuál­ních funkcí. Problematice se věnovalo jedno
větší srovnání, které potvrdilo, že během půl roku léčby se
sexuální dysfunkce vyskytuje u 21,6 % léčených SSRI
a pouze u 1,9 % léčených moclobemidem.70 Pozitivní nebo
neutrální vliv moclobemidu na sexuální funkce potvrdilo také
sledování více než tisícovky nemocných léčených různými
antidepresivy, kteří před nasazením antidepresiva nevykazo­
vali žádnou sexuální dysfunkci. Sexuální dysfunkce se
v tomto souboru vyskytovala u 58–73 % pacientů léčených
SSRI nebo venlafaxinem a pouze u 3,9 % pacientů, kteří
623
farmakoterapeutické postupy ❙
užívali moclobemid.71 Podobné výsledky přinesla rovněž
metaanalýza Serrettiho a Chiesa,72 kteří potvrdili signifi­
kantně vyšší výskyt sexuální dysfunkce v porovnání s pla­
cebem při užívání SSRI, TCA, venlafaxinu, phenelzinu,
duloxetinu a escitalopramu. U těchto léků se výskyt sexu­
ální dysfunkce pohyboval od 26 % do 80 % pacientů
užívajících jednotlivé přípravky (nejvíce u přibližně 80 %
léčených po sertralinu, venlafaxinu a citalopramu). Na­
opak žádný rozdíl ve výskytu sexuální dysfunkce nebyl
zjištěn u pacientů, kteří užívali moclobemid, agomelatin,
amineptin, bupropion, mirtazapin a nefazodon.72
Lze tedy shrnout, že moclobemid představuje vhodnou
volbu u nemocných s depresí komplikovanou sexuální dys­
funkcí. I přes velmi nadějná pozorování, že moclobemid
zmírňuje i psychogenní a organické erektilní dysfunkce,73
účinnost moclobemidu v těchto indikacích nelze zatím po­
važovat za plně prokázanou.74
Závěr
Moclobemid představuje poslední antidepresivum ze
skupiny inhibitorů monoaminooxidázy, které je u nás k dis­
pozici. Na rozdíl od starších ireverzibilních IMAO je v přípa­
dě moclobemidu zajištěna výrazně vyšší bezpečnost rever­
zibilitou jeho vazby na MAO-A. Dostupné klinické studie
624
jednoznačně potvrzují, že moclobemid je účinnější než
placebo a jeho antidepresivní potenciál je analogický jako
v případě hlavních skupin antidepresiv. Díky vysoké selekti­
vitě vazby na MAO-A a skutečnosti, že neblokuje adrener­
gní, serotonergní, histaminergní ani cholinergní receptory,
má moclobemid příznivý profil vedlejších účinků. Je doku­
mentována účinnost moclobemidu na všechny klinické
podtypy deprese včetně dysthymie a dvojité deprese (dys­
thymie s depresivní poruchou). Moclobemid je vhodný pro
nemocné s depresí ve vyšším věku, protože má příznivý
profil lékových interakcí a nepůsobí anticholinergně.
Na rozdíl od antidepresiv založených na blokádě zpětného
vychytávání monoaminů nezpůsobuje sexuální dysfunkci
a představuje vhodnou volbu v případě této časté kompli­
kace antidepresivní léčby. Zkušenosti z kontrolovaných
studií potvrzují, že antidepresivní účinek moclobemidu je
dávkově závislý, a svědčí spíše ve prospěch vyššího dávko­
vání. Ve vyšším dávkování (600 mg) byla rovněž potvrzena
klinická účinnost u sociální fobie. V případě této poruchy je
racionální očekávat zlepšení spíše za 12 týdnů s tím, že
klinické zlepšování pokračuje až do 6. měsíce.
Práce byla podpořena projektem PRVOUK P34 (MŠMT ČR)
a firmou MEDA Pharma s.r.o.
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy
Literatura
1 L opez-Munoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission:
the history of the discovery of antidepressants from 1950s
until today. Curr Pharm Des 2009;15:1563–86.
2 Slattery DA, Hudson AL, Nutt DJ. Invited review: the evolution
of antidepressant mechanisms. Fundam Clin Pharmacol
2004;18:1–21.
3 Lopez-Munoz F, Alamo C, Juckel G, et al. Half a century of
antidepressant drugs: on the clinical introduction of
monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics.
Part I: monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol
2007;27:555–9.
4 Bonnet U. Moclobemide: evolution, pharmacodynamic, and
pharmacokinetic properties. CNS Drug Rev 2002;8:283–308.
5 Ananth J, Luchins D. A review of combined tricyclic and MAOI
therapy. Compr Psychiatry 1977;18:221–30.
6 Lader M. Combined use of tricyclic antidepressants and
monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychiatry 1983;44:20–4.
7 Waldmeier PC. Amine oxidases and their endogenous
substrates (with special reference to monoamine oxidase and
the brain). J Neural Transm Suppl 1987;23:55–72.
8 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP, Muggli-Maniglio D,
Haefely WE: Neurochemical profile of moclobemide, a short-acting and reversible inhibitor of monoamine oxidase type A.
J Pharmacol Exp Ther 1989;248:400–14.
9 Da PM, Kettler R, Keller HH, et al. From moclobemide to Ro
19-6327 and Ro 41-1049: the development of a new class of
reversible, selective MAO-A and MAO-B inhibitors. J Neural
Transm Suppl 1990;29:279–92.
10 Colzi A, d'Agostini F, Cesura AM, et al. Brain microdialysis in
rats: a technique to reveal competition in vivo between
endogenous dopamine and moclobemide, a RIMA anti­
depressant. Psychopharmacology (Berl) 1992;106 Suppl:S17–20.
11 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP: Short-lasting and
reversible inhibition of monoamine oxidase-A by moclobemide.
Acta Psychiatr Scand Suppl 1990;360:103–5.
12 Haefely W, Burkard WP, Cesura A, et al. Pharmacology of
moclobemide. Clin Neuropharmacol 1993;16(Suppl 2):S8–18.
13 Klimek V, Nowak G, Zak J, et al. The effect of repeated
treatment with brofaromine, moclobemide and deprenyl on
alpha 1-adrenergic and dopaminergic receptors in the rat
brain. Neurosci Lett 1990;108:189–94.
14 Bjartmar L, Johansson IM, Marcusson J, et al. Selective effects
on NGFI-A, MR, GR and NGFI-B hippocampal mRNA
expression after chronic treatment with different subclasses of
antidepressants in the rat. Psychopharmacology (Berl) 2000;
151:7–12.
15 Reul JM, Labeur MS, Grigoriadis DE, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis changes in the rat after long-term
treatment with the reversible monoamine oxidase-A inhibitor
moclobemide. Neuroendocrinology 1994;60:509–19.
16 Steckler T, Rammes G, Sauvage M, et al. Effects of the
monoamine oxidase A inhibitor moclobemide on hippocampal
plasticity in GR-impaired transgenic mice. J Psychiatr Res
2001;35:29–42.
17 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP, Haefely WE:
Preclinical profiles of the novel reversible MAO-A inhibitors,
moclobemide and brofaromine, in comparison with irreversible
MAO inhibitors. J Neural Transm Suppl 1989;28:5–20.
18 Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies.
CNS Drug Rev 2003;9:97–140.
19 Bonnet U, Leniger T, Wiemann M. Moclobemide reduces
intracellular pH and neuronal activity of CA3 neurones in
guinea-pig hippocampal slices-implication for its neuroprotective
properties. Neuropharmacology 2000;39:2067–74.
20 Dingemanse J, Wood N, Guentert T, et al. Clinical
pharmacology of moclobemide during chronic administration
of high doses to healthy subjects. Psychopharmacology (Berl)
1998;140:164–72.
21 Berlin I, Zimmer R, Cournot A, et al. Determination and
comparison of the pressor effect of tyramine during longterm moclobemide and tranylcypromine treatment in healthy
volunteers. Clin Pharmacol Ther 1989;46:344–51.
22 Bieck PR, Antonin KH. Tyramine potentiation during treatment
with MAO inhibitors: brofaromine and moclobemide vs
irreversible inhibitors. J Neural Transm Suppl 1989;28:21–31.
23 Callingham BA, Ovens RS. Some in vitro effects of moclobemide
and other MAO inhibitors on responses to sympathomimetic
amines. J Neural Transm Suppl 1988;26:17–29.
24 Gieschke R, Schmid-Burgk W, Amrein R. Interaction of
moclobemide, a new reversible monoamine oxidase inhibitor
with oral tyramine. J Neural Transm Suppl 1988;26:97–104.
2013;9(6):557–668
25 M
ayersohn M, Guentert TW. Clinical pharmacokinetics of the
monoamine oxidase-A inhibitor moclobemide. Clin
Pharmacokinet 1995;29:292–332.
26 Gram LF, Guentert TW, Grange S, et al. Moclobemide,
a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19,
CYP2D6, and CYP1A2: a panel study. Clin Pharmacol Ther
1995;57:670–7.
27 Lotufo-Neto F, Trivedi M, Thase ME. Meta-analysis of the
reversible inhibitors of monoamine oxidase type
A moclobemide and brofaromine for the treatment of
depression. Neuropsychopharmacology 1999;20:226–47.
28 Papakostas GI, Fava M. A metaanalysis of clinical trials
comparing moclobemide with selective serotonin reuptake
inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Can
J Psychiatry 2006;51:783–90.
29 Larsen JK, Holm P, Hoyer E, et al. Moclobemide and
clomipramine in reactive depression. A placebo-controlled
randomized clinical trial. Acta Psychiatr Scand 1989;79:530–6.
30 Versiani M, Oggero U, Alterwain P, et al. A double-blind
comparative trial of moclobemide v. imipramine and placebo
in major depressive episodes. Br J Psychiatry Suppl 1989;72–7.
31 Angst J, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient
groups: a meta-analysis of studies. Psychopharmacology (Berl)
1992;106(Suppl):S109–13.
32 Delini-Stula A, Mikkelsen H, Angst J. Therapeutic efficacy of
antidepressants in agitated anxious depression – a meta-analysis
of moclobemide studies. J Affect Disord 1995;35:21–30.
33 DUAG. Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing
weaker antidepressant effect than clomipramine in
a controlled multicenter study. Danish University
Antidepressant Group. J Affect Disord 1993;28:105–16.
34 Larsen JK, Gjerris A, Holm P, et al. Moclobemide in depression:
a randomized, multicentre trial against isocarboxazide and
clomipramine emphasizing atypical depression. Acta Psychiatr
Scand 1991;84:564–70.
35 Lecrubier Y, Pedarriosse AM, Payan C, et al. Moclobemide versus
clomipramine in nonmelancholic, nonpsychotic major depression.
A Study group. Acta Psychiatr Scand 1995;92:260–5.
36 Lecrubier Y, Guelfi JD. Efficacy of reversible inhibitors of
monoamine oxidase-A in various forms of depression. Acta
Psychiatr Scand Suppl 1990;360:18–23.
37 Philipp M, Kohnen R, Benkert O. A comparison study of
moclobemide and doxepin in major depression with special
reference to effects on sexual dysfunction. Int Clin
Psychopharmacol 1993;7:149–53.
38 Vaz-Serra A, Figueira ML, Firmino H, et al. Multicenter doubleblind study of moclobemide and maprotiline. Clin
Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):S38–49.
39 Duarte A, Mikkelsen H, Delini-Stula A. Moclobemide versus
fluoxetine for double depression: a randomized double-blind
study. J Psychiatr Res 1996;30:453–8.
40 Lonnqvist J, Sihvo S, Syvalahti E, et al. Moclobemide and
fluoxetine in the prevention of relapses following acute
treatment of depression. Acta Psychiatr Scand 1995;91:189–94.
41 Gattaz WF, Vogel P, Kick H, et al. Moclobemide versus
fluoxetine in the treatment of inpatients with major
depression. J Clin Psychopharmacol 1995;15:35S–40S.
42 Geerts S, Bruynooghe F, De CH, et al. Moclobemide versus
fluoxetine for major depressive episodes. Clin Neuropharmacol
1994;17(Suppl 1):S50–7.
43 Heinze G, Rossel L, Gabelic I, et al. Double-blind comparison
of moclobemide and tranylcypromine in depression.
Pharmacopsychiatry 1993;26:240–5.
44 Angst J, Scheidegger P, Stabl M. Efficacy of moclobemide in
different patient groups. Results of new subscales of the
Hamilton Depression Rating Scale. Clin Neuropharmacol
1993;16(Suppl 2):S55–62.
45 Angst J, Amrein R, Stabl M. Moclobemide and tricyclic
antidepressants in severe depression: meta-analysis and
prospective studies. J Clin Psychopharmacol 1995;15:16S–23S.
46 Botte L, Evrard JL, Gilles C, et al. Controlled comparison of RO
11-1163 (moclobemide) and placebo in the treatment of
depression. Acta Psychiatr Belg 1992;92:355–69.
47 Petursson H. Studies of reversible and selective inhibitors of
monoamine oxidase A in dysthymia. Acta Psychiatr Scand
Suppl 1995;386:36–9.
48 Versiani M, Amrein R, Stabl M. Moclobemide and imipramine
in chronic depression (dysthymia): an international double-blind, placebo-controlled trial. International Collaborative
Study Group. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:183–93.
49 Stabl M, Kasas A, Blajev B, Bajetta G, et al. A double-blind
comparison of moclobemide and thioridazine versus
moclobemide and placebo in the treatment of refractory,
severe depression. J Clin Psychopharmacol 1995;15:41S–5S.
50 E bert D, Albert R, May A, et al. Combined SSRI-RIMA
treatment in refractory depression. Safety data and efficacy.
Psychopharmacology (Berl) 1995;119:342–4.
51 Hawley CJ, Quick SJ, Ratnam S, et al. Safety and tolerability of
combined treatment with moclobemide and SSRIs:
a systematic study of 50 patients. Int Clin Psychopharmacol
1996;11:187–91.
52 Joffe RT, Bakish D. Combined SSRI-moclobemide treatment of
psychiatric illness. J Clin Psychiatry 1994;55:24–5.
53 Hilton SE, Maradit H, Moller HJ. Serotonin syndrome and drug
combinations: focus on MAOI and RIMA. Eur Arch Psychiatry
Clin Neurosci 1997;247:113–9.
54 Roth M, Mountjoy CQ, Amrein R. Moclobemide in elderly
patients with cognitive decline and depression: an
international double-blind, placebo-controlled trial. Br J
Psychiatry 1996;168:149–57.
55 Amrein R, Stabl M, Henauer S, Affolter E, et al. Efficacy and
tolerability of moclobemide in comparison with placebo,
tricyclic antidepressants, and selective serotonin reuptake
inhibitors in elderly depressed patients: a clinical overview.
Can J Psychiatry 1997;42:1043–50.
56 Allain H, Lieury A, Brunet-Bourgin F, et al. Antidepressants and
cognition: comparative effects of moclobemide, viloxazine
and maprotiline. Psychopharmacology (Berl) 1992;106(Suppl):
S56–61.
57 Wesnes KA, Simpson PM, Christmas L, et al. The effects of
moclobemide on cognition. J Neural Transm Suppl 1989;
28:91–102.
58 Amrein R, Martin JR, Cameron AM. Moclobemide in patients
with dementia and depression. Adv Neurol 1999;80:509–19.
59 Pancheri P, Delle CR, Donnini M, et al. Effects of moclobemide
on depressive symptoms and cognitive performance in
a geriatric population: a controlled comparative study versus
imipramine. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):S58–73.
60 Liebowitz MR, Schneier FR, Hollander E, et al. Treatment of
social phobia with drugs other than benzodiazepines. J Clin
Psychiatry 1991;52(Suppl):10–5.
61 Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, et al. Phenelzine vs
atenolol in social phobia. A placebo-controlled comparison.
Arch Gen Psychiatry 1992;49:290–300.
62 Bisserbe JC, Lepine JP. Moclobemide in social phobia: a pilot
open study. GRP Group. Groupe de Recherche en
Psychopharmacologie. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):
S88–94.
63 Noyes R, Jr., Moroz G, Davidson JR, et al. Moclobemide in
social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin
Psychopharmacol 1997;17:247–54.
64 Nutt D, Montgomery SA. Moclobemide in the treatment of social
phobia. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 3):77–82.
65 Schneier FR, Goetz D, Campeas R, et al. Placebo-controlled
trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry
1998;172:70–7.
66 Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, et al. Pharmacotherapy of
social phobia. A controlled study with moclobemide and
phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161:353–60.
67 Versiani M, Amrein R, Montgomery SA. Social phobia: long-term
treatment outcome and prediction of response – a moclobemide
study. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:239–54.
68 Prasko J, Dockery C, Horacek J, et al. Moclobemide and
cognitive behavioral therapy in the treatment of social phobia.
A six-month controlled study and 24 months follow up.
Neuro Endocrinol Lett 2006;27:473–81.
69 Clayton AH, Montejo AL. Major depressive disorder,
antidepressants, and sexual dysfunction. J Clin Psychiatry
2006;67(Suppl 6):33–7.
70 Philipp M, Tiller JW, Baier D, et al. Comparison of moclobemide
with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on sexual
function in depressed adults. The Australian and German
Study Groups. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10:305–14.
71 Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, et al. Incidence of sexual
dysfunction associated with antidepressant agents:
a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish
Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual
Dysfunction. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 3):10–21.
72 Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction
related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin
Psychopharmacol 2009;29:259–66.
73 Kolomazník M, Kolomazník J, Richterová M. Moklobemid
v léčbě erektilních dysfunkcí. Čes Slov Psychiatrie 2004;
100:191–6.
74 Mann K, Pankok J, Leissner J, et al. Effects of moclobemide on
sexual performance and nocturnal erections in psychogenic
erectile dysfunction. Psychopharmacology (Berl) 2001;156:
86–91.
625
poznámky ❙
www.farmakoterapie.cz
Inzerce
210 x 280 mm (+ 3 mm na spad)