1. Úvodní přednáška - Ústav chemie pevných látek

Chemie a fyzika pevných léčiv – úvod:
vymezení pojmů, základní procesy
Bohumil Kratochvíl
Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2015
http://www.vscht.cz/min/
Anorganické pevné látky
Organické pevné látky
- anorganické nosiče léčiv
- anorganické sorbenty pro
odstaňování toxicity látek
- stabilizátory léčiv
- polymorfismus
farmaceutických substancí
- farmaceutické kokrystaly
- aplikace RTG difrakčních metod
ve farmacii
- farmaceutické softwarové aplikace
(Doc. František Kovanda)
(Prof. Bohumil Kratochvíl)
Možnost vypracování bakalářských a diplomových prací ve spolupráci s farmaceutickými
firmami
Pilulky, tablety, tobolky, dražé ……
užívejte, dávkujte, kupujte …
Léky a potravinové doplňky
Lék (léčivý přípravek)
Potravinový doplněk
Léky vyrábějí farmaceutické firmy a jsou dostupné většinou na lékařský předpis nebo i volně
prodejné. Každý léčivý přípravek před uvedením na trh (do lékáren) prochází přísným registračním
a schvalovacím řízením u národního regulačního úřadu (v ČR je to Státní ústav pro kontrolu léčiv,
SÚKL).
Potravinové doplňky vyrábějí jak farmaceutické firmy, tak potravinářské firmy a ostatní výrobci a
jsou volně prodejné. Potravinové doplňky neléčí, ale působí podpůrně (vitamínové doplňky,
prostředky na pleť, na posílení imunitního systému, bylinné extrakty atd.). Schválení
potravinového doplňku před uvedením na trh v ČR provádí Ministerstvo zdravotnictví a tato
procedura je daleko jednodušší než u léčivých přípravků (není vyžadována obsáhlá dokumentace a
klinické zkoušky) a není garantován obsah léčiva (léčivé látky) v přípravku.
Manipulace s (pseudo)vědeckými pojmy u volného
prodeje potravinových doplňků, léčivé kosmetiky ….
Ing. Zdeněk Jarmář (Poradna pro přírodní postupy), AsSH vyčistí cévy:
„… jde o čistý práškový vápenec, prostředek prevence civilizačních postižení cévního
systému a dýchacího ústrojí. Princip účinnosti je nechemický, jde o katalyzátor, který
působí na bioenergetické informační úrovni na principu rezonanční interakce.“
Látková rezonanční interakce (prospekt na zubní pastu Biofer, distributor firma
Wellmep):
„Žijeme ve věku informačních technologií. Analogicky jako u homeopatických léků se u
zubní pasty Biofer dosahuje potřebných účinků nehmotnou substancí – informací. Tu
ovšem nezměříme ani nezvážíme. Je to tak: Biofer vedle mechanického účinku dlouhodobě
desinfikuje ústní dutinu, jenže tak činí specificky bez použití chemie. A to je na této pastě
nové.“
Výroba léků je velmi přísně regulované a sledované
odvětví průmyslu (normy, audity farmaceutických firem,
odborná a laická veřejnost, průzkumy veřejného mínění)
Vládní novela zákona o léčivech,
konkrétně zákon č. 70/2013 Sb. 2013
Státní ústav pro kontrolu léčiv
http://www.sukl.cz/
Audity státních a nadnárodních institucí (FDA, EMA) ve
farmaceutických firmách: správná výrobní praxe
Odborné časopisy:
Odborné a laické webové portály:
Česká a slovenská farmacie
Časopis lékařů českých
Chemické listy
……
http://www.olecich.cz/
http://www.nebezpecneleky.cz/
www.doktorka.cz
……
Pevné farmaceutické substance (API)
Bude řeč o:
malých molekulách (API , cca několik set atomů v molekule) - asi 80% celosvětového
trhu v roce 2013:
- extrakce z biologického materiálu (houby, rostliny…)
- biotechnologické procesy
- semisyntetická úprava
- totální syntéza
Nebude řeč o:
velkých molekulách (biofarmaceutika, bioléčiva) - asi 20% trhu:
- léky, které jsou vyráběny za pomoci biotechnologických postupů, a to
v živých organismech, u nichž byla změněna genetická informace
(hormony, monklonální protilátky, cytokininy, interferony, vakcíny
interleukiny, růstové faktory, proteiny, enzymy, nukleové kyseliny)
Terminologie
API (Active Pharmaceutical Ingredient) je aktivní chemikálie (původu syntetického,
semisyntetického, rostlinného nebo živočišného), která způsobuje biologický
(terapeutický, farmakologický) účinek.
ekvivalenty v angličtině:
Drug
DS (Drug Substance)
Active Substance
Pharmaceutical Ingredient
ekvivalenty v češtině:
léčivá látka
- tento exkluzivní pojem definuje Český lékopis 2009 (doplněk
2011) a Vládní novela zákona o léčivech, zákon č. 70/2013 Sb. 2013
aktivní látka
- český ekvivalent „active substance“
farmaceutická
substance
- český ekvivalent „Pharmaceutical Ingredient“
účinná látka
léčivo
- frekventovaný pojem, často používaný ve veřejném, ale i
odborném tisku
- často zaměňováno s lékem (léčivým přípravkem)
Léky a léčiva vyrábí farmaceutický průmysl:
základní struktura farmaceutické firmy
sekce „API“
sekce „Pharma“
Léčiva (léčivé látky) a Léky (léčivé přípravky)
Léčivo neboli léčivá látka, farmaceutická substance, API, účinná látka, droga - je
aktivní chemikálie (původu syntetického, semisyntetického, rostlinného nebo
živočišného), která způsobuje biologický (terapeutický , farmakologický) účinek
léková formulace
Léčivo + pomocné látky (excipienty)
pevné,tuhé
(tablety,tobolky)
85% produkce
polotuhé
(masti)
Lék (léčivý přípravek)
kapalné,tekuté
(roztoky)
plynné
(inhalační spreje)
Každý lék (léčivý přípravek) má svůj obchodní (firemní) název, patentově
chráněný: např. Aspirin®, firmy Bayer (obsahuje léčivo – k. acetylsalicylovou)
V terapii je nejdůležitější pevný lék užívaný per os
Pevná léková formulace (měkká tobolka) může uzavírat i kapalnou nebo polotuhou fázi
Tablety, potahované tablety, šumivé tablety, měkké a tvrdé želatinové tobolky, pelety, orodispergovatelné filmy
Léčivá látka (y): 5 – 20 hm.% *:
Excipienty (pomocné látky) : 95 - 80hm.% :
běžně: 5 mg, 10mg, 20 mg, 40 mg
nebo 80 mg a více léčivé látky
(tzv.„síla léčiva“) v jedné tabletě
pojiva, plniva, stabilizátory, rozvolňovadla,
kluzné látky, barviva, konzervační látky,
chuťové přísady atd.
*HPAPI
(High Potent API)
Obal (enkapsulace):
• zlepšuje mech. vlastnosti a
chemickou odolnost
• dodává lepší chuť a barvu
• umožňuje lepší manipulaci
Placebo (lat. placere – líbit se); „placebo efekt“
K absorpci léčivé látky do krevního
oběhu dochází v gastrointestinálním
traktu (žaludek, tenké střevo, tlusté
střevo) – záleží na anatomii, době
pasáže, lokálním pH)
Excipients
Category
Fillers
Binders
Disintegrants
Lubricants
Glidants and
antiadherens
Function
Fillers are physiologically inert, well tolerated substances, additional volume of drug in technologically
necessary tablet weight, improve the internal structure of the blank
Ex. lactose , mannitol, sorbitol , starch, calcium phosphate
Binders hold the ingredients in a tablet together. Binders are used to improve dry binders plastic
deformability during tableting (microcrystalline cellulose ) or to prepare the adhesive solutions
(Moistening Agent ) in wet granulation (gelatine, starch hydrogel)
Next ex. Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , polyvinylpyrrolidone
Disintegrants accelerate the disintegration of the tablet , making it the active substance will dissolve
sooner . Either a water- swellable ( starch and its derivatives ) or react with the acidic environment of the
stomach ( NaHCO3)
Next ex. Crospovidone , croscarmelose, cellulose
Lubricants prevent ingredients from clumping together and from sticking to the tablet punches or
capsule filling machine.
Ex. Colloidal silica, talc
Glidants and adherents are used to promote powder flow by reducing interparticle friction and cohesion.
Ex. Magnesium stearate, magnesium carbonate, stearic acid, polyethylenglycol
Tablet coatings protect tablet ingredients from deterioration by moisture in the air and make large or
unpleasant-tasting tablets easier to swallow.
Coatings
Ex. Hydroxypropyl methylcellulose, shellac
Sorbents maintain a minimum moisture content of tableting necessary for good compressibility and
stability of the active substance.
Sorbents
Ex. Starch, glycerol, sorbitol
Flavours, Colours, Ex. Erythrosin , titanium white ; orange essence ; saccharin
Sweeteners
12
Excipients
13
Pokročilé lékové formy
•
Jednorázové uvolnění léčivé látky z lékové formy
(většina současných tablet a tobolek)
• Prodloužené uvolňování léčivé látky z lékové
formy (mikropelety v polymerní matrici)
Mikropelety v tobolce
• Řízené uvolňování léčivé látky z lékové formy (na
základě pH senzitivních polymerů, mikroflory
střeva, tlaku ve střevě, osmózy nebo na příkaz
operátora, elektronicky řízené systémy)
Elektronická tobolka EnterionTM
• Nosiče léčiv
Nosič - dendrimer
Advantages of solid dosage forms – liquid forms
have the following disadvantages:
• possibility of recrystallization in dosage form
• stability in solution is worse than in solid form
(problem with formulation of unstable emulsions to the liquid form)
• It is impossible to protect liquid forms before acid environment
of the stomach and its hydrolase enzymes (trypsin, pepsin)
• It is impossible to modify a pharmacokinetic profile of
liquid (gradual and long lasting plateau -„controled release“)
• Usage of liquid forms is less comfortable for patients with disease handicaps
(e.g. Alzheimer‘s disease, parkinsonism)
15
Chemical and physical forms of solid API‘s
One active pharmaceutical molecule can form more than 100 solid
forms of variable properties
16
Polymorphism of pharmaceutical molecules
Polymorphism – molecules of one type may be folded into multiple crystal structures or polymorphs
Polymorphism of
paracetamol:
Polymorph I - stable
Dosage form
API - paracetamol (acetaminophen)
is a pain reliever
Polymorph II - unstable
Polymorph III - unstable
Diamond and graphite - two polymorphs of carbon that
dramatically differ in their characteristics
17
Molekula (New Chemical Entity) a její pevné formy – kolik
pevných forem od jedné molekuly má farmacie k dispozici ?
solidifikace
Jedna molekula může vytvářet přes 100 pevných forem !
O
H2N
S
NH
N
O
S
sulfathiazol – 5 čistých polymorfů a okolo 115 solvátů
Omezení počtu pevných forem pro výběr léčivé látky – podmínka
farmaceutické akceptovatelnosti
Produkce léčiv (léčivých látek) – sekce API
CH3
Izolace z přírodního materiálu:
HC
MeLeu
H3C CH3
CH
extrakce
CH2
H3C
H3C
CH MeBmt
MeVal
H2C
H3C CH3 HC OH
H
CH
H3C CH
Abu
CH3
CH2
CH3
CH3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N 3 CH2 Sar
10
11
1
H 2
CO
CH3
O CH3
O
C O
CH CH2 CH 9
MeLeu
CH3 N
N CH3
CH3 O
6
7
H
H
CO CH N CO CH N CO CH N
mycelium houby
Tolypocladium terricola
8
CH3
CH2
D-Ala
CH3
Abu
CH2
CH
H3C CH3
MeLeu
C
4 CH
H
CH N CO
5
CH2 CH
MeLeu
CH3
CH3
CH
H3C CH3
Val
Lék - Equoral (léčba
posttransplantačních
stavů)
Léčivo (léčivá látka) - cyklosporin A
Semisyntetická úprava:
semisyntetická
úprava
extrakce
námel (paličkovice nachová,
Claviceps purpurea)
kyselina lysergová
Léčivo (léčivá látka) - lisurid
Lék - Dopergin
(léčba Parkinsonovy
choroby)
Produkce léčiv (léčivých látek) – sekce API
Produkce z mikrobiologických zdrojů :
biotechnologie
Kolonie plísně Penicillium
chrysogenum
Léčivo (léčivá látka) - penicilin
Lék (léčivý přípravek) Penicilin (léčba bakteriálních
infekcí)
Totální chemická syntéza:
k.lysergová
Dvoustupňová syntéza
Léčivo (léčivá látka) - diklofenak
Lék (léčivý přípravek) Diclofenac AL (léčba
zánětlivých stavů)
Farmaceutické minimum
API neboli léčivá látka
Výpis z databáze AISLP pro kodein –
pevné API
Pevná léková formulace
KODYNAL®
KORYLAN®
PANADOL®
PLEUMOLYSIN®
CODIPRONT®
Obchodní názvy léčivých
přípravků podle výrobců
Výběr optimální API pro pevnou lékovou formulaci
+ excipienty
pevné léková formulace
API
Kritéria (funkční a technologické vlastnosti, obchodní a právní aspekty):
Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost,
lipofilita
Odolnost vůči mechanickému stresu
Stabilita (chemická a fyzikální)
Robustnost a reprodukovatelnost výroby
Dosažení chemické a fyzikální čistoty
Sypné a filtrační charakteristiky
Hygroskopicita
Zpracovatelnost a homogenizovatelnost
Výběr krystalické nebo amorfní fáze
Velikost dávky
Polymorfismus, tendence tvořit hydráty
Chuťová přijatelnost
Kompatibilita s excipienty
Nesmí korodovat výrobní zařízení
Toxicita
Patentová nekoliznost
The final step of manufacturing of solid API –
solidification (API section)
Lyofilization
Spray drying
Crystallization
Melt cooling
23
Z léčiva a excipientů se lék (tableta) získá farmaceutickými
technologiemi – sekce Pharma
Jednotkové operace prováděné v šaržích:
1) Formulace: sestavení kompozice : API + excipienty (cca 10 složek ve směsi)
2)
Homogenizace práškových ingrediencí (segregace! )
3)
Mletí (částice nemají definovaný tvar, vzniká mikrokrystalický prach !)
4)
Granulace (suchá nebo mokrá granulace)
5)
Tabletace (bez granulace – přímá tabletace nebo tabletace granulátu)
6)
Potahování (dražé)
_________________________________
1) Počítání (pro trh v USA se lékové formy dodávají přednostně nikoliv
balené v blistrech, ale v umělohmotných lékovkách)
2) Balení (blistry, papírové krabičky, umělohmotné lékovky)
3) Transport + logistika (farmaceutické firmy obchodují s velkododavateli !, nikoliv s lékárnami)
Pevná léková formulace - hlavní „know how“
farmaceutických firem
 Výběr a sestavení všech ingrediencí (API + excipienty) do výsledné
formulace (ve farmaceutické firmě provádí tzv. formulátoři)
 API léčí, excipienty zajišťují technologickou a funkční kvalitu pevné
formulace, API a excipienty nesmí mezi sebou chemicky reagovat
 Technologické aspekty: excipienty ovlivňují rychlost tabletování a
tabletační tlak, otěruvzdornost a tablety a její snadnou
rozpadavost
 Tableta je konstruována tak, aby došlo k jejímu rozpadu ve
zvoleném místě GITu
Pevná léková formulace (měkká tobolka) uzavírá
kapalnou nebo polotuhou fázi
Vybrané technologie sekce Pharma: granulace a tabletace
Vlhká granulace - agregace částic
Prášek se sype většinou
obtížně, granulát „teče“ jako
voda - to je nutné pro
bezproblémovou tabletaci
postřik
zvlhčování
zpevňování aglomerace
(granule)
Prášek (vlevo), granulát (vpravo)
Tabletace - rotační tabletovačka
Kontrola jakosti vyrobených léků – divize QC
 bezpečnost
 účinnost
 spolehlivost
Kontrola homogenity práškových směsí
Disoluční (rozpouštecí) test
separovaná
směs
homogenizovaná
směs
náhodně promíchaná
směs
Mapping rozložení složek v tobolce v řezu
Úkolem disolučního testu je rozlišit
vyhovující (biodostupnou) pevnou lékovou
formulaci od formulace nevyhovující
API
Excipient 1
Excipient 2
Packaging
literature
Packaging machines
blister
Blisters in the box
plastic vials
Transport boxes
28
Transport + Logistics + Distribution
release site (pharmaceutical
manufacturer)
warehouse or wholesaler
transport
(ambient or cold chain)
pharmacy
transport
(ambiente or cold chain)
29
The patient - the fate of the dosage form in the body
Pharmacokinetics - action of the organism to the drug
Pharmacokinetic profile of the solid dosage form administred perorally
BIOAVAILABILITY - the percentage of the concentration active
substance that gets into the blood ( 8-80 %) vs. the applied
dose per dosage form (100%)
30
The patient - the fate of the dosage form in the body
Pharmacodynamics - action of the drug on the body
Cyclophilin A
Cyclosporin A
Protein receptors in the cell membrane
Example lock and
key : complex
receptor / drug
Example: Use of cyclosporin A after tissue transplantation : A complex cyclophilin A / cyclosporin A blocks
the production of interleukin -2, which is a growth factor for T cells. T - lymphocytes (white blood cells ) are
responsible for immunity. Immunosuppressive drugs are suppressing undesirable immune response to
tissue transplants. CsA is the agonist of the cyclophilin receptor
31
Pharmacodynamics – terminology
Receptors = mostly proteins, hormones , neurotransmitters , enzymes , structural
proteins (tubulin ), DNA, lipoproteins . Receptor exists in two states - active and
inactive ( conformational changes allow the opening / closing of ion channel or
activation / inactivation of protein
Ligands = ions , small molecules, macromolecules (drugs) - with a certain specificity
bind to receptors and act as :
Agonists = substances that bind to physiological receptor and mimic the regulatory
effects of endogenous signaling molecules (an agonist causes an action)
Antagonists = substances which bind to the receptor, but without controlling effect,
their binding blocks the binding of endogenous agonists (an antagonist blocks the
action of the agonist)
Partial agonists = substances which are compared with agonist only partially
effective
Inverse agonists = substances which stabilize the receptor in its inactive
conformation
32
Absorption of drugs
The absorption of the active substance
into the blood circulation occurs in the
gastrointestinal tract (mouth, stomach,
small intestine, large intestine ) depending on the anatomy, the time of
passage and the local pH
„placebo effect“ -
is a simulated or otherwise medically ineffectual treatment for a
disease or other medical condition intended to deceive the recipient.
33
Hlavní účinek (schválený) a vedlejší účinky léků (vždy)
(Tragické příklady vedlejších účinků léků)
Léčivá látka - thalidomid, léčivý přípravek - Contergan (Chemie Grünenthal, 1957)
„Levá a pravá molekula“
S-isomer, teratogen
R-isomer, sedativum
10 000 postižení
Léčivá látka - cerivastatin, léčivý přípravek - Baycol (Bayer, 1990)
Cerivastatin: snížení hladiny cholesterolu v
krvi, ovšem v kombinaci s fibráty vyvolává
až 60 x snadněji rabdomyolýzu - rozpad
svalových buněk a následný kolaps ledvin
52 úmrtí - staženo z trhu 2001
Neschválené (off label) a rozšířené používání léků
(Vedlejší účinky konkurují nebo převyšují hlavní účinek)
Neschválené (off label) použití léčiva:
Dithiaden (léčivo bisulepin hydrochlorid):
Schválené použití - antihistaminikum (antialergikum)
Neschválené použití - léčba nespavosti
Použití známého léčiva v nové indikaci:
Viagra obsahuje
léčivo sildenafil
(léčba erektilní
dysfunkce)
Revatio obsahuje
léčivo sildenafil
(léčba plicní
hypertenze)
Patent firmy Pfizer na Viagru vypršel v Evropě v
6/2013 - generičtí výrobci nastupují !!!
Patent na Viagru® (originál fy Pfizer) vypršel ve
většině evropských států v roce 2013. Např. firma
Teva již „lončuje“ svůj generický ekvivalent.
Sildenafil, prac. kód UK 92 480: původně
firmou Pfizer vyvíjen pro léčbu anginy pectoris
V USA patent na Viagru vyprší až v roce 2020.
Flibanserin („women viagra“)
Brand name: Addyi (Sprout Pharmaceuticals)
Therapeutic effects: the treatment of the hypoactive sexual desire disorder in premenopausal woman
(side effects: dizziness, nausea, fatigue, sleepiness, and trouble sleeping)
History: developed by Boehringer Ingellheim as antidepressivum, in 2010 sold to Sprout
Pharmaceuticals (approval by the US FDA in August 2015), in 2015 Sprout was bought by Valeant
Mechanism of action: Flibanserin acts as a full agonist of
the 5-HT1A receptor, increase dopamine and norepinephrine
levels and decrease serotonin levels (norepinephrinedopamine disinhibitor (NDDI)
Effect: The women receiving flibanserin (542 persons for 24
weeks) reported that the average number of times they had
“satisfying sexual events” rose from 2.8 to 4.5 times a month.
However, women receiving placebo (545 persons for 24
weeks) reported also an increase of “satisfying sexual events”
from 2.7 to 3.7 times a month.
Mediocre aphrodisiac with significant side effects !
Padělky léků
Nelegální prodej sibutraminu přes internet bohužel kvete…
Léčivo: sibutramin hydrochlorid; Lék: Meridia, firma Abbott (léčba
obezity). Zjištěny těžké kardiovaskulární vedlejší účinky – EMA
(European Medicines Agency) doporučila zastavit jeho prodej v EU !
Counterfeit of drugs - illegal
This is an unregistered products , which it is not possible to the quality, efficacy and safety !
API: sibutramin hydrochloride; Dosage form: Meridia, Abbott company
(treatment of obesity) . Cardiovascular side effects - EMA (European
Medicines Agency) has recommended to stop its sale in the EU !
API: sildenafil; Dosage form: Viagra, Pfizer company (treatment of
erectile dysfunction).
original
counterfeit
Analytical methods for testing counterfeit drugs: XRPD,
HCLP-MS, Raman spectroscopy, Optical microscopy etc.
Approx. 5-10 % drugs on the world pharma market is illegal
counterfeit !
38
Farmaceutický průmysl




Farmaceutický průmysl je po bankovním sektoru druhým největším
(podle tržní kapitalizace)
Světové prodeje farmaceutického průmyslu činily 875 miliard USD
(2013)
Největší část prodejů tvoří léky proti rakovině (~ 100 miliard USD)
Investice do výzkumu 10 – 20% z obratu
Zentiva (dříve Léčiva), Praha
majitel: Sanofi-Aventis
Teva Czech Industries (dříve Galena), Opava
majitel: Teva Pharmaceutical Industries
Farmaceutické firmy
Originální firmy (inovativní, etické firmy)
Generické firmy (následní legální výrobci)
Vývoj originálního léčivého přípravku –
velmi rizikový proces, až 90% projektů je
během vývoje zastaveno
Vývoj generika je méně rizikový proces
Celosvětově se vyvíjí okolo 30 nových originálů
(nových molekul) ročně !
Generikum : léčivý přípravek, který má
shodné kvalitativní a kvantitativní
složení léčivé látky, shodnou lékovou
formu, je bioekvivalentní s originálním
přípravkem a je s ním zaměnitelný
Registrace přípravku u národních registračních
autorit (SÚKL, EMA, FDA, a dalších)
Exkluzivitu originálního přípravku si firmy
patentově chrání
V EU uvedení generika na trh po 8 + 2 + 1 +
0,5 letech exkluzivity originálu
I generikum si firmy patentově chrání
Vývoj generika je podstatně levnější než vývoj originálu (nepožadují se klinické
testy). Generikum proto snižuje cenu originálu na trhu. V některých případech
může být generikum modernější než originál
Bioekvivalence - shoda v účinku mezi
originálem a generikem
Farmakokinetický profil
Agen - generikum
Zentiva
Norvasc – originál
Pfizer
Doležal T., Hausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115.
Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem
o  20% s 95% pravděpodobností !
Originál a jeho následná generika
(léčivá látka: atorvastatin vápenatý - snižuje zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi)
Originál (obchodní název):
Sortis, Lipitor
Výrobce:
Pfizer
Generikum (obchodní název):
Torvacard
Atoris
Tulip
Atorvox
Atorlip
Trava
Atorec
Atorva
Aztor
Storvas
TG-TOR
Triglyx
Výrobce:
Zentiva
Krka
Lek
Pliva
Cipla
Kopran
Emsure
Zydus Medica
Sun Pharm.
Ranbaxy
Unichem
Teva
Pharmacoeconomic statistics
43
Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku
trvá ~10 let a stojí ~1mld USD
a do tohoto procesu se pouští většinou jen originální farmaceutické firmy
nejdražší !
Rádl S.: Chem. Listy 98, 1073 (2004).
Léčivé přípravky musí být před uvedením na trh schváleny
(registrovány) Státní registračním úřadem (v ČR SÚKL, v EU
EMA)
http://www.sukl.cz/
http://www.ema.europa.eu/ema/
•
Kdy může být léčivý přípravek uveden na trh ?
 schválení příslušnou registrační autoritou = správní úřad  SUKL / EMA
 stanoveni ceny/ úhrady
• Co registrační úřad posuzuje?
 Dokumentace předložená žadatelem
 Ověření GMP (Správná výrobní praxe), a jeho dodržení při pre /-klinických
hodnoceních
 Posouzení obchodního názvu LP („brand name“)
 SmPC (Summary Product Characterization neboli DMF (drug Master File) =
Souhrn údajů o přípravku)
• Co dokládá žadatel o registraci?
 Výsledky všech provedených zkoušek LP
 Prokázání bezpečnosti a účinnosti (převaha prospěchu nad rizikem)
„poměr = bezpečnost / riziko“
Pharmacoeconomic statistics
46
Pfizer, 2012
treatment of
postherpetic neuralgia
and neuropatic pain
Sales: 4.15 bilions USD
treatment of of elevated
LDL-cholesterol
Sales: 3.95 bilions USD
treatment of the
rheumatoid arthritis
Sales: 3.74 bilions USD
treatment of the
pneumococcal
disease
Sales: 3.72 bilions USD
treatment of the
osteoarthritis and
rheumatoid arthritis
Sales: 2.72 bilions USD
47
Novartis, 2012
Cancer treatment
Sales: 4.68 bilions USD
Oncology therapy
Sales: 1.51 bilions USD
treatment of
hypertension, heart
failure
Sales: 4.42 bilions USD
treatment of
hypertension
Sales: 1.35 bilions USD
treatment of macular
degeneration
Sales: 2.40 bilions USD
48
Roche, 2012
Hematological cancer
treatment
Sales: 6.71 bilions USD
Oncology therapy (gastric
cancer)
Sales: 5.89 bilions USD
cancer therapy (colon,
lung, renal…)
treatment of
hepatitis B and C
Sales: 1.65 bilions USD
Sales: 5.76 bilions USD
Cancer therapy
(colorectal cancer)
Sales: 1.52 bilions USD
49
Silné farmaceutické firmy kupují slabší konkurenty

patří mezi 10 největších farmaceutických firem na světě

největší světová generická firma (850 generických molekul + 400 ve vývoji)

46 000 zaměstnanců v 60 zemích (z toho v Opavě asi 1 500)

prodeje 25 mld $ v roce 2012 (z toho v Opavě asi 0,4 mld $)

2006 akvizice firmy Ivax Corporation (původně Galena v Opavě)

2008 akvizice firmy Barr Pharmaceuticals ((Pliva (Lachema Brno))

2010 akvizice firmy Ratiopharm za 5 mld $

2011 akvizice firmy Cephalon za 6,8 mld $
Očekávaný trh v budoucnu
Drug market
In ČR registred about 50 000 drugs, marketed only about
6 000 of them
 Prescription-only drugs or prescription-only medicine (POM) – *)
available with a doctor prescription (antibiotics, steroids, cardiovascular drugs
etc.).
Advertising on POM drugs is possible under strict regulation in specialized medical
and pharmaceutical journals only. TV ad is PROHIBITED
 Non-prescription drugs (over-the-counter drugs, OTCs) –
available without prescription (aspirin, paracetamol etc.).
Advertising of OTC drugs is possible in all media incl. TV, but under strict
regulation. TV ad is POSSIBLE
52
Patenty – podávají se před uvedením léku na trh
Patent - exkluzivní právo, kterým vlastník patentu omezuje
konkurenci co již vynalezl a toto si chrání (forma duševního
vlastnictví). Pokud vlastník patentu zjistí (má dojem), že došlo
k porušení patentu (patentové kolizi), potom se většinou brání
právní cestou u patentového soudu
Farmaceutické firmy si v oblasti „solid state“ většinou patentově chrání molekulu
(NCE), resp. substanci (API), postup její syntézy, polymorf, lékovou formulaci atd.
Patent obsahuje dvě části:

popis toho, co bylo známo před podáním patentu
a popis toho, co je předmětem inovace

„claim“ (nárok, zábor) rozsahu ochrany, kterou podavatel patentu
považuje za inovativní

součástí patentu jsou grafy, obrázky atd., které inovaci dokumentují
Patentová kolize: např. originální firma žaluje generickou firmu pro porušení patentu a žádá zastavení
výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení
výroby do vyřešení sporu atd. (získat čas !!!)
Patent
MODEL 8 + 2 +1 + 0,5
Referenční lék : 8 let registrovaný v alespoň v 1 členském státě ES
Generikum se neuvede na trh ne dříve než uplyne 10let od vydání
rozhodnutí o registraci referenčního léku
Prodloužení lhůty na 11let:
v období 10let nová indikace (podmínka výrazného klinického
přínosu) ( tj 8 + 2 +1 ….v prubehu 9-teho a 10-teho roku zaregistruje
originator novou indikaci s vyraznym klinickym prinosem).
Prodloužení o 0,5 roku : Vkládání pediatrických indikací do SPC (tzv
PIP – Peadiatric Investigastion Plan)
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami
o dva polymorfy ranitidin hydrochloridu
Me2N
O
S
HCl
H
N
NHMe
Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů
(polymorf I, polymorf II)
NO2
polymorf I
polymorf II
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o
ranitidin hydrochlorid
originální firma
generická firma
GlaxoSmithKline - patent „658“ (1978) výroba hydrochloridu z báze (produkt později označen
jako polymorf I)
GlaxoSmithKline - patent „431“ (1981) polymorf II (léková forma Zantac® ) zisk z prodeje 3,44 mld
USD (1992)
Novopharm - podle patentu „658“ vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v r.1994)
Rozhodnutí soudu (1995): firmě Novopharm (dnes Teva Canada) se povoluje
prodávat směs polymorfů I a II – generická firma ve sporu vítězí
Klasická medicína: omezení současné chemoterapie
(= léčba spočívající ve vpravování chemických látek do organismu)
kresba: doc. Jan Budka, VŠCHT Praha




lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu,
jiné choroby atd. (to platí asi u 97% pacientů)
lék působí nezávisle na dalších lécích, které pacient užívá (do detailu
nejsou známy všechny lékové interakce, starší pacienti užívají až 15 léků
denně)
klinické zkoušky potřebné k registraci léku (1. až 3. fáze) by měly
spolehlivě prokázat účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku (fatální
nežádoucí účinky se někdy projeví až po uvedení léku na trh)
originální léky přicházející na trh v roce 2013 byly vyvíjeny před ~ 10 lety a
léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2023 (tzn., že v okamžiku
uvedení na trh jsou z hlediska aktuálních poznatků vědy zastaralé)
Směr budoucího vývoje medicíny v dlouhodobém
horizontu
Personalizovaná medicína : je multidisciplinární vědní obor, který se zabývá
optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta na
základě jeho genetického profilu (genomu)
Lidská DNA - 3,1 miliardy
párů bází, 20 tisíc genů
Genetické testy odhalí
nebezpečí dědičných chorob:
Angelina Jolie,
nese vadnou verzi
(mutaci) genu
BRCA1 - genetická
predispozice pro
rakovinu prsu
Dlouhodobé trendy:

ústup od masově užívaných léků

příklon k individualizované terapii

genové terapie
Role chemie ve farmacii






Hledání terapeutických cílů, hledání léčivé látky (biochemie, strukturní chemie,
výpočetní chemie, toxikologie)
Extrakce, syntéza, semisyntetická úprava léčivé látky a excipientů (chemická
syntéza, chemická extrakce)
Kontrola kvality léčivé látky a lékové formy (analytická chemie, chemie pevných
látek), vývoj nových analytických metodik (fyzikální chemie)
Hledání analytických markerů (molekul) v těle, signalizujících nemoc (analytická
chemie)
Převedení produkce z laboratorního do provozního měřítka , přenos tepla, přenos
energie, míchání, krystalizace, sušení atd. (chemické inženýrství)
Genetické testy, genové terapie (biochemie)
Přemíra užívání léků a potravinových doplňků
Dobro:
Úspěchy chemoterapie
1803: F. Sertürner - izolace morfinu (analgetikum)
1856: J. Lister - k. karbolová (operační antiseptikum)
1878: V. Murrell - nitroglycerin (vasodilatans: angina p.)
1895: F. Hoffmann - Aspirin (analgetikum, antipyretikum
antiflogistikum)
1910: P. Ehrlich + A.Bertheim - Salvarsan (antisyfilitikum)
1928: A. Fleming - Penicilin (antibiotikum)
1932: G. Domagk - sulfonamidy (antibakterika)
1946: G. Y. Lesher - chlorquin (antimalarikum)
1959: Ciba - HydroDiuril (diuretikum)
1960: G.D. Searle and Company - Enovid (ženská hormonální
antikoncepční pilulka
1967: B. Rosengerg - cisplatina (kancerostatikum)
1981: Squibb - Capoten (antihypertenzivum)
1988: Eli Lilly - Prozac (antidepresivum)
1991: Merck - Zocor (hypolipidemikum: cholesterol)
1998: Pfizer - Viagra (erektilní dysfunkce)
2002: Bristol-Myers Squibb - Abilify (antipsychotikum)
2009: GlaxoSmithKline - Seretide (léčba asthmatu)
------------------------------------------------------ antivirotika ---------------------------------------------------------------------------
1999: Gilead a Roche - Tamiflu (léčba ptačí chřipky)
2011: Schering - Incivek (léčba žloutenky typu C)
2013: Gilead - QUAD, kombinace 4 substancí (lék na AIDS)
Zlo:
Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry
léků a potravinových doplňků:
 Lidský věk se prodlužuje, řada nemocí
doprovází až vyšší věk
 Životní prostředí se zhoršuje, stres roste
 Objevují se nové choroby a lidská imunita
vůči chorobám se snižuje
 Farmaceutický průmysl roste a reklama na
volně prodejné přípravky útočí….
Závěr
• Farmaceutický průmysl je velmi přísně sledovaný a kontrolovaný
segment z hlediska jakosti a bezpečnosti produkce
• Základními pojmy jsou: léčivá látka, léčivý přípravek, pevná léková
formulace, farmaceutické technologie, kontrola jakosti, obaly,
distribuce, patentová ochrana, registrace, farmakokinetika,
farmakodynamika, hlavní léčebný účinek, vedlejší léčebný účinek,
neschválený účinek, padělky léčivých přípravků
• Farmaceutický průmysl zahrnuje originální firmy (produkují originální
léky) a generické firmy (produkují generika)
• Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku
• Omezení klasické medicíny. Personalizovaná medicína založená na
genetickém profilu jednotlivce
• Role chemie ve farmacii
• Mezníky a úspěchy chemoterapie