Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho

Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho

❙ klinické štúdie
Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho
karcinómu po zlyhaní chemoterapie, erlotinibu
aj gefitinibu – subanalýzy štúdie LUX-Lung 1
Úvod
Cieľ štúdie
Terapia tyrozínkinázovými inhibítormi
(TKI) erlotinibom a gefitinibom býva u pacientov s nemalobunkovým karcinómom
pľúc (NSCLC) a aktivačnými mutáciami
EGFR väčšinou spojená s dobrou liečebnou
odpoveďou a predĺžením prežívania. Po určitom čase však táto liečba u všetkých
chorých zlyháva, čo býva často spôsobené
vznikom mutácie T790.
Afatinib (označovaný tiež ako
BIBW2992) je nový ireverzibilný blokátor
rodiny ErbB, ktorý inhibuje receptorové
kinázy ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2)
a ErbB4. V klinických štúdiách sa preukázala jeho účinnosť u pacientov s NSCLC
a aktivačnými mutáciami EGFR, ktorí doposiaľ neboli s TKI liečení. Vzhľadom na to,
že afatinib vykazuje protinádorovú aktivitu
nielen voči bunkám s aktivačnými mutáciami (napr. L858R či delécia na exóne 19),
ale aj voči bunkám s mutáciou T790, možno predpokladať, že tento liek bude účinný aj u pacientov, u ktorých zlyhala liečba
erlotinibom a/alebo gefitinibom. Okrem
účinnosti a bezpečnosti terapie je veľmi
dôležitá tiež schopnosť lieku ovplyvniť
prejavy NSCLC, ako sú kašeľ, dýchavičnosť, únava, bolesť či nechuť na jedlo,
ktoré majú značný negatívny vplyv na kvalitu života chorých.
Cieľom štúdie LUX-Lung1 bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť afatinibu v terapii
pacientov s NSCLC s aktivačnými mutáciami
EGFR, ktorí už boli liečení chemoterapiou
a TKI erlotinibom a/alebo gefitinibom.
Metodika
Štúdia LUX-Lung 1 bola multicentrická
randomizovaná dvojito zaslepená štúdia
fázy IIb/III, do ktorej bolo zaradených 585
chorých s adenokarcinómom pľúc štádia IIIB (s pleurálnym výpotkom) alebo IV,
u ktorých zlyhala jedna alebo dve línie
chemoterapie a u ktorých ochorenie pro­
gredovalo napriek najmenej 12-týždňovej
liečbe erlotinibom a/alebo gefitinibom. Pacienti boli náhodne priradení na liečbu
afatinibom (n = 390), alebo na podávanie
placeba (n = 195), zároveň im bola poskytnutá najlepšia podporná starostlivosť (BSC).
Primárnym sledovaným parametrom
bolo celkové prežívanie (OS), medzi sekundárne sledované parametre patrili prežívanie bez progresie (PFS), miera objektívnych
liečebných odpovedí (ORR), znášanlivosť
liečby a výsledky udávané pacientmi (PRO),
t. j. miera ovplyvnenia prejavov ochorenia
a kvality života liečbou, ktorá sa hodnotila
pomocou dotazníkov EORTC (European
Organisation for Research and Treatment
obrázok 1 Vplyv liečby na celkové prežívanie (OS) (Podľa 1)
2014;4(1):1–80
of Cancer) QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30), QLQ-LC13 (Quality of
Life Questionnaire - Lung Cancer 13) a EQ-5D.
Výsledky
Väčšina pacientov bola ázijského pôvodu, 60 % súboru tvorili ženy, dve tretiny
chorých boli nefajčiari. Samotný erlotinib
v minulosti užívalo 55 %, samotný gefitinib
v priemere 40 % a oba TKI v priemere 5 %
pacientov; medián trvania predchádzajúcej
liečby TKI bol 42 (afatinib + BSC), resp.
44 týždňov (placebo + BSC). U 46 %, resp.
44 % chorých viedla táto liečba k čiastočnej (PR) alebo kompletnej odpovedi (CR),
45 %, resp. 50 % pacientov dosiahlo stabilizáciu ochorenia (SD).
Medián OS činil pri liečbe afatinibom +
BSC 10,8 mesiaca (95% CI: 10,0–12,0) vs.
pri podávaní placeba + BSC 12,0 mesiacov
(95% CI: 10,2–14,3); medzi liečebnými ramenami nebol preukázaný signifikantný
rozdiel (HR: 1,08, 95% CI: 0,86–1,35,
p = 0,74) (obrázok 1). Medián PFS však bol
štatisticky významne dlhší pri liečbe afatinibom (3,3 mesiaca, 95% CI: 2,79–4,40)
v porovnaní s placebom (1,1 mesiaca,
95% CI: 0,95–1,85), a to vo všetkých podskupinách (teda nezávisle napr. od veku,
pohlavia, typu predchádzajúcej liečby TKI,
obrázok 2 Vplyv liečby na prežitie bez progresie (PFS) –
hodnotenie nezávislej komisie (Podľa 1)
57
klinické štúdie ❙
obrázok 3 Vplyv liečby na zmiernenie kašľa, dýchavičnosti a bolesti (Podľa 2)
jej trvania a dosiahnutej liečebnej odpovede), s výnimkou niekoľkých pacientov s negativitou mutácie EGFR. Terapia afatinibom
viedla k zníženiu rizika progresie o 62 %
(HR: 0,38, 95% CI: 0,31–0,48; p < 0,0001)
(obrázok 2).
Tiež ORR bola vyššia v skupine liečenej
afatinibom v porovnaní s placebom – CR
nedosiahol žiadny pacient, potvrdená PR sa
zaznamenala u 29 (7 %; hodnotenie nezávislou komisiou), resp. 42 (11 %; hodnotenie výskumným tímom) chorých, vs. u jedného (< 1 %; oboje hodnotenie) pacienta
a SD bolo dosiahnuté u 198 (51 %), resp.
194 (50 %), vs. 35 (18 %), resp. 41 (21 %)
chorých. Frekvencia kontroly ochorení teda
zodpovedala 58 %, resp. 61 %, vs. 18 %,
resp. 22 %. Nasledujúca protinádorová
liečba sa podávala 257 (68 %) vs. 153
(79 %) pacientom.
Čo sa týka nežiaducich účinkov (NÚ),
pri liečbe afatinibom sa častejšie zaznamenali hnačka, raš alebo akné, ďalej stomatitída, postihnutie nechtov (najmä paroný-
58
chia), epistaxa, pruritus a znížená chuť
na jedlo. Zníženie dávky afatinibu, resp.
ukončenie liečby pre hnačku bolo nutné
u 80 (21 %), resp. 14 pacientov, pre raš
alebo akné u 59 (15 %), resp. 7 chorých.
Závažné NÚ sa v súvislosti s liečbou vyskytli
u 39 (10 %) vs. jedného (< 1 %) pacienta,
v skupine s afatinibom šlo najčastejšie opäť
o hnačku.1
Pri liečbe afatinibom sa v porovnaní
s placebom u signifikantne vyššieho počtu
pacientov zmiernili prejavy ochorenia ako
kašeľ (46 % vs. 25 %, p < 0,0001), dýchavičnosť (51 % vs. 36 %, p = 0,006), najmä
záťažová, a bolesť (50 % vs. 32 %;
p < 0,0001) či únava (53 % vs. 40 %;
p < 0,0007) (obrázok 3); afatinib taktiež
štatisticky významne predlžoval čas
do zhoršenia kašľa (p < 0,001). Pri liečbe
afatinibom sa, naopak, častejšie zaznamenalo zhoršenie hnačky, dysfágie, bolesti úst
či chuti na jedlo, čo bolo v súlade s výskytom NÚ (pozri vyššie). Napriek tomu však
afatinib viedol k zlepšeniu celkového zdra-
votného stavu/kvality života (38 % vs.
29 %; p < 0,084) a fyzickej funkcie.2
Záver
Liečba afatinibom v porovnaní s placebom u pacientov s NSCLC predliečených TKI nepredĺžila OS, viedla však
k signifikantnému predĺženiu PFS a zvýšeniu ORR. Afatinib tiež klinicky i štatisticky významne zmierňoval prejavy
ochorenia, ako sú kašeľ, dýchavičnosť
alebo bolesť, a napriek niektorým NÚ,
najmä hnačke, urtikárii, rašu či akné,
viedol k zlepšeniu kvality života a fyzickej funkcie.
❚ Spracovala MUDr. Jana Fabiánová
Literatúra
1M
iller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib verzus placebo for
patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer
after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines
of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial.
Lancet Oncol 2012; 13:528-38.
2 Hirsh V, Cadranel J, Cong XJ, et al. Symptom and quality of life
benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer
patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results of
a Randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1). J Thorac Oncol
2013; 8:229-37.
www.farmakoterapia.sk
klinické štúdie ❙
Komentář ke studii
Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. ❙ Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN, Brno
Karcinom plic náleží mezi nejčastější
zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Incidence (standardizovaná na světový věkový standard) činí v evropských zemích
30,2/100 000 obyvatel, přičemž Česká republika zaujímá 9. místo; mortalita v Evropě dosáhla hodnoty 25,2/100 000 obyvatel
a ČR zde v evropském srovnání obsazuje
10. místo.1–4
V ČR je každoročně nově diagnostikováno 6 250–6 550 pacientů s tímto onemocněním a 5 400–5 700 pacientů na ně
zemře. Celková incidence se v posledním
období stabilizuje, avšak existují významné
rozdíly mezi muži a ženami – index růstu
vztažený k roku 1998 dosáhl hodnoty
–6 % u mužů a +44 % u žen. Typický věk
českého pacienta s bronchogenním karcinomem leží v intervalu 59–74 let a 25 %
všech nemocných je mladších než 60 let.
Prevalence dosáhla v roce 2008 hodnoty
10 193 osob, a ve srovnání s rokem 1998
tak vzrostla o 40 %.4
Bronchogenní karcinom je v ČR velmi
často zjištěn až ve stavu pokročilého onemocnění – přes 60 % pacientů obou pohlaví je diagnostikováno ve stadiích III nebo IV,
kdy již často není možný radikální operační
výkon, a prognóza je tedy vysoce nepříznivá. Aktuální data z USA uvádějí u bronchogenního karcinomu 41 % generalizovaných
onemocnění, což je údaj takřka totožný
s českými daty.5
Karcinomem plic jsou více ohroženi kuřáci, což bylo nezvratně prokázáno řadou
studií. Ti, kteří kouřili více než 20 cigaret
denně po dobu 20 let, mají 20krát vyšší riziko vzniku karcinomu plic než nekuřáci.
Samozřejmě existuje řada dalších příčin,
které vznik nádoru rovněž podporují – ionizující záření, chemické a biologické příčiny
(viry). Uplatňují se také ekologicky nepříznivé vlivy (např. oxid siřičitý). Riziko zvyšuje
i pasivní kouření.6
Nádory plic dělíme podle jejich biologického chování, histologického složení, rozsahu a umístění. Co nejpřesnější klasifikace
nádoru a určení stadia jsou nezbytné pro
plánování léčby, rozhodnutí o léčebné strategii a sledování. Nejčastějším histologickým
60
typem bronchogenního plicního karcinomu
je karcinom nemalobuněčný (NSCLC). Roste
pomalu, později metastazuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. Na pětileté přežití má naději 10 % nemocných.6
Vzhledem ke své biologické povaze byl
tento nádor, na rozdíl od malobuněčných
forem, považován až do roku 1980 za léčitelný pouze v těch případech, kdy byla
možná operace. Přihlédneme-li ke skutečnosti, že ze všech „včas“ zjištěných případů
není ani 20 % operabilních, bylo zbývajících více než 80 % považováno za nádory
neléčitelné. Pro pokročilá stadia onemocnění
se léčba nedoporučovala. Výsledky studií
z posledních let ovšem prokázaly, že i pokročilé formy NSCLC reagují na chemoterapii,
u některých stadií společně s radioterapií.
Současná léčba se zaměřuje na prodloužení
života, zlepšení jeho kvality a ovlivnění vedlejších příznaků nemoci. Léčba NSCLC se řídí
zařazením do klasifikace TNM a klinických
stadií. Více než polovina nemocných má při
stanovení diagnózy onemocnění v pokročilých stadiích (IIIB a IV).6
V okamžiku, kdy se ukázalo, že v chemoterapii již bylo dosaženo maxima a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již
nepřispějí k významnému zlepšení léčebného účinku a přežívání nemocných, se v léčbě této malignity začala rozvíjet biologická
terapie, která se někdy nazývá také cílená
molekulární terapie, což lépe vyjadřuje
skutečnost, že zasahuje selektivněji do nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce.
Většinou se jedná o nízkomolekulární látky,
které vazbou např. na receptory blokují
signální dráhy směrem do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou neschopnost apoptózy (u nádorové buňky
nedochází ke kontrolované buněčné smrti
tak jako u fyziologické buňky), schopnost
novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace
nádorové buňky či schopnost nádorové
buňky metastazovat.4
V léčbě pokročilého NSCLC jsou v současnosti v ČR využívány inhibitory tyrosinkinázy receptoru pro epidermální růs-
tový faktor (EGFR) erlotinib a gefitinib.
EGFR patří do rodiny proteinů ErbB, kterou
tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory
– ErbB1 až ErbB4. EGFR nese v rámci této
rodiny označení ErbB1. EGFR je monomer
umístěný v buněčné membráně, který se
skládá z extracelulární, transmembránové
a intracelulární domény. Pokud se naváže
ligand, dochází ke změnám ve struktuře
receptoru, k aktivaci jeho tyrosinkinázové
aktivity a ke spuštění signální dráhy směrem do buněčného jádra. Důsledky aktivace EGFR jsou pak nadměrná proliferace,
angiogeneze a invazivita nádorové buňky,
zvyšuje se její schopnost zakládat metastázy a inhibovat apoptózu.7
Na základě výsledků randomizované
placebem kontrolované studie byla v naší
republice v roce 2005 stanovena úhrada
pro léčbu erlotinibem u nemocných
s NSCLC. Erlotinib je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu s pokročilým NSCLC po selhání 1. nebo 2. linie
chemoterapie.8
Dále je pro léčbu 1. linie NSCLC na základě výsledků studie9 u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR v České republice užíván od února 2011 gefitinib.
Oba léky, erlotinib i gefitinib, se podávají
perorálně. Léčba je především staršími nemocnými velmi dobře snášena ve srovnání
s konvenční cytostatickou léčbou.10
Frekvence mutace genu pro EGFR v bělošské populaci je 10 %. V asijské populaci
je tato mutace častější, ve 30–40 % případů.
Mezinárodní klinické studie ISEL, INTEREST
a IPASS prokázaly účinnost a bezpečnost
léčby tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) právě u pacientů s aktivační mutací genu pro
EGFR. Obecně je výskyt mutace genu pro
EGFR vyšší u žen, nekuřáků, Asiatů, v případě histologické diagnózy adenokarcinomu
a při vysoké expresi EGFR. Mezi běžnější
mutace genu pro EGFR patří delece v exonu 19 a mutace L858R v exonu 21.11–14
U 70 % pacientů s NSCLC a pozitivitou
aktivační mutace genu pro EGFR, kteří odpovídají na terapii TKI, není léčba dlouhodobě úspěšná – rezistence se vyvíjí s me­
diánem 10 měsíců od zahájení cílené
www.farmakoterapia.sk
❙ klinické štúdie
terapie.11–14 Byla proto snaha najít ireverzibilní inhibitor tyrosinkinázy EGFR.
Afatinib je selektivní ireverzibilní inhibitor proteinů rodiny ErbB, biologicky dostupný při perorálním podávání. Na rozdíl
od ostatních dosud dostupných inhibitorů
tyrosinkinázové aktivity EGFR nepůsobí
pouze na jeden konkrétní cíl, ale inhibuje
tyrosinkinázovou aktivitu více členů rodiny
ErbB.15,16 Z toho vychází i myšlenka na jeho
použití u těch pacientů s NSCLC, u nichž
selhala předchozí léčba erlotinibem či gefitinibem. Využití afatinibu v 1. linii léčby je
možné také u nemocných, u nichž byla již
primárně v době diagnózy zjištěna mutace
T790M – afatinib totiž in vitro vykazuje
aktivitu rovněž vůči mutaci T790M, která je
spojena s rezistencí vůči inhibitorům EGFR.
Afatinib je – stejně jako ostatní zmíněné
TKI – biologicky dostupný při perorálním
podávání, což spolu s jednoduchým dávkovacím schématem (jedenkrát denně) dává
předpoklad dobré spolupráce pacientů při
léčbě. Mezi nežádoucí účinky léčby TKI,
které byly ve studiích LUX-Lung pozorovány
i u afatinibu, patří především makulopapulózní exantém, v menší míře pak průjem
a vznik paronychií. Tyto komplikace jsou
reverzibilní, ve velké většině se je daří zvládat symptomatickou léčbou, a pouze v malém počtu případů je nutné snížení dávky
TKI či dočasné přerušení léčby.15–17
Studie LUX-Lung 1 a LUX-Lung 2 prokázaly, že pacienti s mutací genu pro EGFR
mají z léčby afatinibem jednoznačně prospěch.15,16 Studie LUX-Lung 3 pak potvrdila,
že afatinib v 1. linii léčby pacientů s NSCLC
s aktivační mutací genu pro EGFR je účinnější než léčba kombinací pemetrexedu
a cisplatiny.17
Cílem studie LUX-Lung 1 bylo zhodnotit
účinnost a bezpečnost afatinibu v terapii
nemocných s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR, kteří již byli léčeni chemoterapií
a TKI erlotinibem a/nebo gefitinibem. Vliv
léčby afatinibem na délku celkového přežití
(OS) se neprokázal – medián OS činil ve skupině afatinibu + nejlepší podpůrné péče
2014;4(1):1–80
(BSC) 10,8 měsíce (95% CI: 10,0–12,0) vs.
ve skupině placeba + BSC 12,0 měsíců
(95% CI: 10,2–14,3). Medián přežití bez
progrese onemocnění (PFS) však byl statisticky významně delší při léčbě afatinibem
(3,3 měsíce; 95% CI: 2,79–4,40) ve srovnání
s placebem (1,1 měsíce; 95% CI: 0,95–1,85),
a to ve všech podskupinách (tedy nezávisle
např. na věku, pohlaví, typu předchozí léčby TKI, jejím trvání a dosažené léčebné odpovědi). Terapie afatinibem vedla k 62%
snížení rizika progrese (HR: 0,38; 95% CI:
0,31–0,48; p < 0,0001). Také celková četnost odpovědí na léčbu (ORR) byla vyšší
ve skupině léčené afatinibem ve srovnání
s placebem – kompletní odpovědi (CR) nedosáhl žádný pacient, nicméně potvrzená
částečná odpověď (PR) byla zaznamenána
u 29 (7 %; hodnocení nezávislou komisí),
resp. 42 (11 %; hodnocení výzkumným týmem) nemocných, vs. u jednoho (< 1 %;
oboje hodnocení) pacienta a stabilizace
onemocnění (SD) bylo dosaženo u 198
(51 %), resp. 194 (50 %) nemocných, vs.
u 35 (18 %), resp. 41 (21 %) pacientů.
Podstatné je zjištění, že při léčbě afatinibem
se ve srovnání s placebem u signifikantně
vyššího počtu pacientů zmírnily projevy
onemocnění jako kašel (46 % vs. 25 %;
p < 0,0001), dušnost (51 % vs. 36 %;
p = 0,006), zejména námahová, a bolest
(50 % vs. 32 %; p < 0,0001) či únava
(53 % vs. 40 %; p < 0,0007). Afatinib
rovněž statisticky významně prodlužoval
dobu do zhoršení kašle (p < 0,001).15,16
Třebaže dle výsledků studie LUX-Lung 1
léčba afatinibem ve srovnání s placebem
u pacientů s NSCLC předléčených TKI neprodloužila OS, je podstatné i to, že vedla
k signifikantnímu prodloužení PFS a zvýšení
ORR. Především pro nemocné je důležité
zjištění, že afatinib rovněž klinicky i statisticky významně zmírňoval projevy onemocnění
jako kašel, dušnost či bolest a navzdory některým NÚ, zejména průjmu, rashi či akné,
vedl ke zlepšení kvality života. Afatinib je
tedy velkým příslibem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým či generalizovaným plicním
adenokarcinomem, který je dle výsledků
provedených studií účinný i u těch nemocných, kteří byli již léčeni aktuálně používanými TKI (erlotinibem či gefitinibem).
Literatura
1 T yczynski JE, Bray F, Parkin DM. Lung cancer in Europe in
2000: epidemiology, prevention, and early detection. Lancet
Oncol 2003;4(1):45–55.
2 Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. GLOBOCAN 2008, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10
[Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on
Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr
3 Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Národní
zdravotnický informační systém (NZIS), Národní onkologický
registr (NOR), [20.12.2007], dostupné z http://www.uzis.cz/
info.php?article=368&mnu_id=7300
4 Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie.
Praha: Maxdorf, 2012:490.
5 University of California Berkeley, Max Planck Institute for
Demographic Research. Human Mortality Database, 2009.
Available from: www.mortality.org
6 Skřičková J, Čoupek P, Babičková L, et al. Léčebné postupy
u nemalobuněčného karcinomu plic. Klin Onkol 2008;21:
317–29.
7 Bonomi P. Clinical studies with non-Iressa EGFR tyrosine kinase
inhibitors. Lung Cancer 2003;41:S43–8.
8 Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in
previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2005;353:123–32.
9 Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, et al. Gefitinib or
carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J
Med 2009;361:947–57.
10 Pešek M, Skřičková J, Kolek V, et al. Výsledky klinického
hodnocení účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu
časného přístupu u nemalobuněčného karcinomu plic v České
republice. Stud Pneumol Phtiseol 2009;69:62–8.
11 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the
epidermal growth factor receptor underlying responsiveness
of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med
2004;350:2129–39.
12 Kim ES, Hirsch V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in
previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised
phase III trial (INTEREST). Lancet 2008;372:1809–18.
13 Pešek M. Nemalobuněčný karcinom plic. EUNI. http://www.
euni.cz/tema.php?
14 Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best
supportive care in previously treated patients with refractory
advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised,
placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival
Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527–37.
15 Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo
for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung
cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or
two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3
randomised trial. Lancet Oncol 2012;13:528–38.
16 Hirsh V, Cadranel J, Cong XJ, et al. Symptom and quality of
life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer
patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results
of a randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1). J Thorac
Oncol 2013;8:229–37.
17 Yang JCH, Schuler M, Yamamoto N, et al. LUX-Lung 3:
a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs
cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with
advanced adenocarcinoma of the lung harboring
EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):Abstr
LBA7500.
61