Synopse projektu RAPID

EaRly Administration of activated factor VII in Patients
wIth severe bleeDing – RAPID
Synopsis
1. Úvod
Na základě znalostí o mechanismu účinku rekombinantního faktoru VIIa (rFVIIa,
NovoSeven®) a publikovaných prací s přípravkem při kontrole život ohrožujícího
krvácení (ŽOK) lze předpokládat, že včasné podání léku může významně ovlivnit
průběh onemocnění pacientů se závažným krvácením. Očekávaná stabilizace
koagulace může pomoci zabránit pokračujícím krevním ztrátám, snížit počet
podaných transfuzních jednotek a krevních derivátů a redukovat stupeň orgánové
dysfunkce.(1-7)
V klinickém hodnocení RAPID bude analyzována účinnost a bezpečnost časné léčby
rekombinantním faktorem VIIa (rFVIIa, NovoSeven®) u pacientů s život ohrožujícím
krvácením.
2. Sledovaný léčivý přípravek
NovoSeven® (eptacogum alfa – activatum) je rekombinantní aktivovaný koagulační
faktor VII s molekulovou hmotností asi 50 000 daltonů vyrobený pomocí genového
inženýrství z ledvinových buněk mláďat křečků (BHK buňky).
Je distribuován ve formě prášku pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem ve 3
silách:
NovoSeven® 1,2 mg (60 KIU)
NovoSeven® 2,4 mg (120 KIU)
NovoSeven® 4,8 mg (240 KIU)
NovoSeven je po naředění aplikován jako bolusová intravenózní injekce po dobu 2 –
5 minut. Neměl by být přidáván do infúzních roztoků nebo podáván v kapénkové
infúzi.
NovoSeven® je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích
nebo invazivních procedurách u pacientů s vrozenou hemofilií (s inhibitory proti
koagulačním faktorům VIII nebo IX > 5 BU nebo u těch, u kterých se očekává vysoká
anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX), u pacientů se získanou hemofilií, u
pacientů s vrozeným nedostatkem faktoru VII a u pacientů s Glanzmannovou
trombastenií s protilátkami GP IIb-IIIa a/nebo HLA s předchozí nebo přítomnou
afinitou k transfúzi krevních destiček.(8)
NovoSeven® obsahuje aktivovaný rekombinantní koagulační faktor VII.
Mechanismus účinku zahrnuje vazbu faktoru VIIa na exponovaný tkáňový faktor.
Tento komplex aktivuje faktor IX na faktor IXa a faktor X na faktor Xa, což vede
k iniciační konverzi malého množství protrombinu na trombin. Trombin způsobuje
aktivaci krevních destiček a faktorů V a VIII v místě zranění a k vytvoření
hemostatické zátky přeměnou fibrinogenu na fibrin. Farmakologické dávky
NovoSeven® aktivují přímo faktor X na povrchu aktivovaných krevních destiček,
lokalizovaných v místě zranění, nezávisle na tkáňovém faktoru. Tento efekt způsobuje
konverzi protrombinu na velké množství trombinu nezávisle na tkáňovém faktoru.
Proto tedy farmakodynamický efekt faktoru VIIa vede ke zvyšující se lokální formaci
faktoru Xa, trombinu a fibrinu.(1,2,9)
•
rFVIIa zvyšuje tvorbu iniciálního trombinu a zkracuje tak čas nutný k aktivaci
dostupných destiček, i když nenormalizuje celkové potřebné množství trombinu.
(11,12)
•
•
•
rFVIIa zvyšuje ukládání fibrinu na trombogenní povrchy (10) => fibrin váže
trombin na tyto povrchy => posiluje procesy probíhající na destičkových površích
(další aktivace destiček, aktivace koagulačních faktorů VIII, IX). (11,12)
rFVIIa ovlivňuje dostupné destičky: (13,14)
– zvyšuje adhezi a agregaci destiček
– zvyšuje dostupnost fosfolipidových molekul na povrchu destiček
rFVIIa normalizuje strukturu fibrinu. (15)
3. Cíle a účel projektu RAPID
Cílem projektu RAPID je sledování účinnosti a bezpečnosti časné léčby přípravkem
rFVIIa (NovoSeven®) u pacientů se závažným krvácením.
Primární cíl
Primárním cílem je zhodnocení účinnosti léčby.
Sekundární cíle
Sekundárním cílem je zhodnocení bezpečnosti léčby sledovaným přípravkem a
zhodnocení z hlediska nákladů péče.
4. Výběr a vyřazení subjektů hodnocení
Kritéria pro zařazení subjektů hodnocení (vstupní kritéria):
• Život ohrožující krvácení jakékoliv etiologie dle definice v dokumentu „Život
ohrožující krvácení – doporučený postup, konsensuální stanovisko verze 110507“
o ke stažení na www.csarim.cz nebo www.csuch.cz
o tiskem: Rozhledy v chirurgii 2007, roč 86, č.12: 629-634
• Selhání standardních postupů podpory koagulace nebo předpoklad jejich
nedostatečné účinnost s ohledem na povahu krvácení a podání rFVIIa
(NovoSeven® ) v průběhu 4 hodin od počátku krvácení.
• Podání alespoň 4 TU před zahájením léčby sledovaným přípravkem (odpovídá
10 ml/kg tělesné hmotnosti).
• Výběr pacientů pro zařazení do projektu provádí zkoušející na základě svých
znalostí a zkušenosti.
Kritéria pro nezařazení nebo vyřazení subjektů hodnocení (vylučující kritéria):
• Známá přecitlivělost na aktivní látku, pomocné látky nebo na myší, křeččí nebo
hovězí proteiny
• Laboratorní nebo klinické známky, které zkoušející uzná dle své zkušenosti za
podklad pro vyřazení nebo nezařazení subjektu do sledování
5. Léčba subjektů hodnocení
Způsob podávání a dávkování hodnoceného léčiva rFVIIa (NovoSeven®)
V tomto hodnocení bude použita dávka rFVIIa dle definice v dokumentu „Život
ohrožující krvácení – doporučený postup, konsensuální stanovisko verze 110507“
tj.:
• Ve stavech ŽOK je doporučována úvodní dávka 100-140 µg/kg i.v., u traumat je
doporučena úvodní dávka 200 µg/kg.
• Při pokračování krvácení lze zvážit podání dalších dávek rFVIIa cca 100 µg/kg,
obvykle ve 2-4 hodinových intervalech.
NovoSeven® bude po naředění aplikován jako bolusová intravenózní injekce po dobu
2 – 5 minut. Neměl by být přidáván do infúzních roztoků nebo podáván v kapénkové
infúzi.
6. Doba náběru subjektů hodnocení
Prospektivně od 1.3.2008 po dobu 12 měsíců.
7. Hodnocení účinnosti
Primární parametr účinnosti
Sledování spotřeby TU a ostatních krevních derivátů před podáním první dávky
rFVIIa a v intervalu 4 hodin a 24 hodin po podání první dávky sledovaného
přípravku.
Sekundární parametry účinnosti
• Delta SOFA (SOFA den 7. – SOFA den 1.)
• Mortalita – 1.,7.,14.,28. den, později
• Doba pobytu na ARO/JIP
• Doba UPV
• Celkové náklady na léčbu v nemocnici (hospitalizační účet v Kč)
Další sledované parametry
• Laboratorní monitoring: Hb, hematokrit, trombocyty, fibrinogen, APTT, INR,
D dimery: před podáním první dávky rFVIIa, za 4 a 24 hodin po podání 1. dávky
rFVIIa.
8. Hodnocení bezpečnosti
Analýza bezpečnosti bude založena na standartním sledování nežádoucích příhod a
účinků klasifikovaných dle standardní metodologie (závažnost, kauzalita).
9. Zhodnocení celkových nákladů péče
Celkové náklady na léčbu v nemocnici (hospitalizační účet v Kč)
Literatura:
1. Hedner U: Recombinant factor VIIa: its background, development and clinical
use. Current Opinion in Hematology 2007. Vol 14(3): 225-229
2. Hedner U: Mechanism of action, development and clinical experience of
recombinant FVIIa. J Biotechnol 2006. 124:747–757
3. Ahonen J et al: Recombinant factor VIIa for life-threatening post-partum
haemorrhage. Br J Anaesth 2005. 94:592–595
4. Boffard KD et al: NovoSeven Trauma Study Group: Recombinant factor VIIa as
adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two
parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma
2005. 59:8–18
5. Martinowitz U: The Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force: Guidelines for
the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a
report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost
2005. 3:640–648
6. Warren O et al: Recombinant Activated Factor VII in Cardiac Surgery: A
Systematic Review. Ann Thorac Surg 2007. 83:707–14
7. Hedner U et al: Recombinant factor VIIa (rFVIIa): its potential role as a
hemostatic agent. Neuroradiology 2007. 49:789-793
8. NovoSeven® SPC, 2007, Novo Nordisk A/S
9. Monroe DM et al: Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of
tissue factor. Br J Haematol 1997. 99: 642–647
10. Galán AM et al: Increased local procoagulant action: a mechanism contributing to
the favorable hemostatic effect of recombinant FVIIa in PLT disorders.
Transfusion 2006. 43: 885–891
11. Kjalke M et al: The effects of activated factor VII in a cell-based model for tissue
factor-initiated coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998. 9 Suppl 1:21-22
12. Kjalke M et al: High-dose factor VIIa increases initial thrombin generation and
mediates faster platelet activation in thrombocytopenia- like conditions in a cellbased model system. British Journal of Haematology 2001. Vol. 114 (1): 114-120
13. Lisman T: Mechanism of action of recombinant factor VIIa.: J Thrombosis and
Haemostasis 2003. Vol. 1 (6) pp. 1138-1139
14. Lisman T: Recombinant factor VIIa enhances platelet adhesion and activation
under flow conditions at normal and reduced platelet count. J Thrombosis and
Haemostasis 2005. Vol. 3 (4): 742-751
15. He S et al: The effect of platelets on fibrin gel structure formed in the presence of
recombinant factor VIIa in hemophilia plasma and in plasma from a patient with
Glanzmann thrombasthenia. J Thromb Haemost 2005. 3:272–279