Léčba pacientů s monogenním diabetem MUDr. Štěpánka Průhová

Léčba pacientů s monogenním diabetem
MUDr. Štěpánka Průhová, PhD.
Pediatrická klinika 2. Lékařské fakulty a FN Motol
Abstrakt
Monogenní diabetes je zvláštní forma diabetu mellitu vyskytující se u cca 2% diabetických
pacientů způsobená heterozygotním nosičstvím mutace v jednom genu. Nejčastěji se
setkáváme s glukokinázovým diabetem a HNF diabetem. Pacienti s glukokinázovým
diabetem mají trvalou mírnou hyperglykémii, kterou ve většině případů není třeba léčit a která
se vyskytuje v rodině v několika generacích. HNF diabetes je typický dědičností závažnějších
forem diabetu, s velkým rizikem chronických diabetických komplikací a nutností
farmakologické léčby. Léky první volby jsou deriváty sulfonylurey, které mohou pomoci
obejít genetický defekt v β buňce a udržet pacienta dobře kompenzovaného s cílem zpomalit
rozvoj diabetických komplikací. Vzácně se setkáváme s pacienty s novorozeneckým diabetem
a diabetem způsobeným mutací v genu pro inzulín. I v těchto případech lze optimalizovat
léčbu podle výsledku genetického vyšetření.
Abstrakt anglicky
Monogenic diabetes is distinct form of diabetes mellitus occurring in approximately in 2% of
diabetic patients. The disease is caused by heterozygous mutation in a single gene. Most
common forms of monogenic diabetes are glucokinase diabetes and HNF diabetes. Patients
with glucokinase diabetes suffer from persistent hyperglycemia in several generations in the
family. In most cases there is no need for the treatment. The more serious forms of diabetes
with high risk of diabetic complications and need of pharmacological treatment are
characteristic for patients with HNF diabetes. The first-choice treatment are sulphonylurea
derivates which are able to bypass the genetic defect of the beta cell, and therefore keep the
patient on the good compensation level and slow the development of the complications.
Rarely, patients with neonatal diabetes and monogenic diabetes caused by mutations in the
insulin gene have been described. Also in these cases the treatment can be optimalized
according to the result of genetic testing.
1
Diabetes mellitus je heterogenní skupinou onemocnění s rozdílnou příčinou, ale podobným
průběhem. Oba nejčastější typy diabetu – diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a diabetes
mellitus 2. typu (T2DM) – mají genetický základ, ale na jejich vzniku se podílejí odchylky ve
více genech spolu s vlivy prostředí. Jedná se tedy o tzv. polygenní onemocnění. Přibližně 2 %
diabetických pacientů má diabetes způsobený odchylkou jen jediného genu – tj. monogenně
podmíněný diabetes. (1) Většina případů monogenního diabetu je způsobena mutacemi v
genech regulujících funkci β-buněk. Vzácně může diabetes vzniknout i díky mutaci vedoucí
ve svém důsledku k velmi těžké inzulínové rezistenci nebo jako monogenně podmíněný
autoimunní diabetes mellitus. Velmi často je monogenní diabetes zaměněn za běžné formy
diabetu (T1DM nebo T2DM). Přitom správná diagnóza umožní výběr optimální terapie a
terapeutické rozhodování je v mnohých aspektech odlišné od běžných doporučení pro
většinové typy diabetu (2, 3).
V klinické praxi se setkáváme především se dvěma hlavními skupinami pacientů
s monogenním diabetem. Jsou to pacienti s glukokinázovým diabetem a HNF-diabetem. Na
základě klinického podezření je v ideálním případě pacientovi a jeho rodině doporučeno
molekulárně genetické vyšetření vzorku DNA, při němž se stanoví, v jakém genu je nesena
mutace a je určena přesná genetická diagnóza diabetu. Od této diagnózy se následně odvíjejí
léčebná doporučení.
Nejčastější typy monogenního diabetu jsou shrnuty v tabulce 1.
Glukokinázový diabetes (Familiární mírná hyperglykémie, MODY2, GCK-diabetes)
Pro glukokinázový diabetes způsobený heterozygotním nosičstvím mutace genu pro
glukokinázu (GCK) je typická chronická mírná hyperglykémie od narození do stáří, s
minimální progresí během života (1, 4). Hyperglykémie při glukokinázovém diabetu vniká na
podkladě porušení funkce enzymu glukokinázy, který je senzorem β-buněk pro glukózu. V
důsledku tohoto genetického defektu β-buňky zahajují sekreci inzulínu při vyšší glykémii, než
je obvyklých 5 mmol/l. Tento defekt je přítomen již intrauterinně a zvýšenou glykémii
nalačno lze zachytit v kterémkoli věku (2). Osoby s mutací v genu pro glukokinázu jsou
asymptomatické a porucha je zjištěna většinou náhodně. Věk při diagnóze závisí na prvním
vyšetření glykémie a v průměru se pohybuje kolem 25 (± 17) let (2, 4). Může se však jednat i
2
o záchyt mírné hyperglykémie v novorozeneckém nebo kojeneckém věku. V České republice
je glukokinázový diabetes nejčastěji diagnostikovanou formou monogenního diabetu (5, 6).
Následující projevy vedou k podezření na glukokinázový diabetes: (7)
• hyperglykémie nalačno je stejná a stabilní během měsíců až let (8),
• HbA1c je typicky na horní hranici normy nebo lehce nad ní,
• při oGTT je vzestup glykémie mezi 0 a 120. minutou mírný (typicky o < 3 mmol/l), i
když se doporučuje vzhledem k variabilitě v oGTT nebrat tuto hodnotu jako absolutní
pravidlo,(8, 9)
• rodiče mohou mít T2DM nebo být bez diabetu. Při testování má jeden z rodičů mírně
zvýšenou glykémii nalačno v rozmezí 5,5–8,5 mmol/l, což potvrzuje autosomálně
dominantní dědičnost (8).
Glukokinázový diabetes u dětí
U dětí představuje glukokinázový diabetes přes 50% všech případů náhodně zachycené mírné
hyperglykémie (10). Jak bylo zmíněno, může být zachycena v kterémkoli věku včetně
novorozeneckého období. Ke standardnímu vyšetřovacímu programu patří rodinná anamnéza
se stanovením glykémie nalačno oběma rodičům, dynamické zátěžové testy (oGTT, případně
ivGTT), stanovení hladiny autoprotilátek anti GAD, anti IA2 (případně také Ab proti
zinkovému transportéru a inzulínu) a HbA1c s cílem odlišit především premanifestní fázi
T1DM. Na základě klinického podezření je pak doporučeno molekulárně genetické vyšetření,
které potvrdí diagnozu monogenního diabetu. Děti s glukokinázovým diabetem jsou většinou
sledovány v dětské diabetologické poradně s cca roční kontrolou glykémie, glykovaného
hemoglobinu, hladiny lipidů a BMI. Žádná dietní ani léčebná opatření nejsou nutná (11).
Doporučuje se zdravý životní styl, prevence obezity a zamezení konzumace nápojů s velkým
náhlým přívodem sacharidů (typu cola) (12). V případě, že byla nasazena léčba malými
dávkami inzulínu před stanovením genetické diagnózy, je možné jej bez náhrady vysadit.
Pokud jsou tyto děti léčeny inzulínem, dochází k supresi vlastní tvorby inzulínu. To je patrně
důvod proč nemají na léčbě inzulínem hypoglykémie (12).
3
Velmi vzácně může dojít k situaci, kdy mutace postihne obě alely glukokinázového genu. V
tom případě se narodí dítě s těžkou formou permanentního novorozeneckého diabetu s
nutností celoživotní léčby inzulínem (4). V Čechách jsme takový případ zatím nezachytili.
Těhotenství pacientek s glukokinázovým diabetem je často prvním momentem, kdy se
zjistí hyperglykémie. Díky aktivnímu screeningu glykémie je šance zachytit většinu těhotných
žen s GCK-diabetem, které po celé dětství a dospívání unikaly diagnóze. Mutace v genu pro
GCK je nalezena cca u 1–4 % žen s gestačním diabetem (13). Identifikace GCK-diabetu mezi
pacientkami s gestačním diabetem je důležitá, neboť tyto pacientky mají jiný průběh diabetu,
a především nosičství mutace samo o sobě má vliv na velikost plodu. Ženy s GCK-diabetem
mají v těhotenství perzistující hyperglykémii nalačno, malý vzestup glykémie při oGTT (o
méně než 3 mmol/l) a pozitivní rodinnou anamnézu (13). Zvláště »dědičný gestační diabetes«
v rodině může být nápadným vodítkem. Ženy s GCK-diabetem jsou v těhotenství často
léčeny inzulínem ke korekci hyperglykémie a ochraně plodu. Nicméně, jak bylo dokázáno, je
to kombinace genotypu matky a dítěte, která rozhoduje o velikosti plodu, nikoli jen korekce
glykémie (14). Vlastní inzulín je pro vyvíjející se plod hlavním růstovým faktorem
ovlivňujícím velikost plodu. Také proto mají novorozenci diabetických matek s
nekorigovanou hyperglykémií v těhotenství tendenci k makrosomii. Z toho vyplývá, že by
děti matek s glukokinázovým diabetem měly být při narození makrosomické. Bylo skutečně
dokázáno, že jinak zdravé děti, které se narodily matkám s GCK-diabetem, jsou ve srovnání
se svými příbuznými průměrně o 600 g těžší (15, 16). Jiná situace ale nastává, jestliže dítě
nese také mutaci v GCK genu. V tom případě má plod snížené vnímání mateřské
hyperglykémie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu, a nedojde tudíž ani k nadměrnému
růstu plodu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přes to, že jejich matka
měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Může také nastat situace, kdy zdravá
normoglykemická matka nese plod s mutací v GCK genu. V takovém případě se dítě rodí s
nižší porodní hmotností v průměru o 520 g. Stejná možnost může nastat také tehdy, pokud je
matka v těhotenství léčena vysokými dávkami inzulinu s korekcí glykémie do normálních až
nízkých hodnot. Dítě se pak může narodit s nízkou porodní hmotností (17). Rozhodnutí o
léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným mutací v GCK genu by tedy mělo být
vždy učiněno na základě pečlivého sledování růstu plodu. Inzulín by se měl aplikovat
především tehdy, když dle ultrazvukového vyšetření hrozí makrosomie plodu. Pokud je
inzulín aplikován, doporučují se plné dávky ke korekci glykémie. Po porodu je pak možné
4
hned inzulín vysadit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykémii bez nutnosti další
léčby.
Glukokinázový diabetes v dospělosti a stáří.
Ve svém přirozeném průběhu představuje glukokinázový diabetes neprogredující poruchu
metabolismu projevující se mírnou hyperglykémií až do stáří a je nejčastěji zaměňován za
T2DM. Při oGTT se nejčastěji setkáváme s úrovní poruchy glukózové tolerance nebo těsně
na hranici kritérií pro diabetes (8). V této podobě zůstává průběh oGTT stabilní po mnoho let
(9) s jen minimálním rizikem diabetických komplikací (16, 18, vlastní studie). Pokud je
pacient s přirozeným průběhem glukokinázového diabetu léčen, má glykémii nalačno i
hladinu glykosilovaného hemoglobinu prakticky stejnou jako bez léčby. Nejlepším důkazem
je situace, kdy po zjištění genetické diagnózy pacientovi léčbu zkusmo vysadíme a po
několika měsících i roce zjišťujeme zcela totožné výsledky, jaké měl pacient na předchozí
léčbě (ať už se jednalo o malé dávky inzulínu nebo PAD).
Na druhou stranu glukokinázový diabetes nepředstavuje žádnou ochranu ale ani zvýšené
riziko pro jiné typy diabetu (19). Obézní člověk s glukokinázovým diabetem proto velmi
snadno může dojít do diabetu mellitu 2. typu s jeho typickými projevy jako je inzulínová
rezistence a dyslipidémie se zvýšenou hladinou triglyceridů. Stejně tak u staršího pacienta,
v jehož rodině se z jedné strany přenáší gkukokinázový diabetes a ze druhé strany klasický
diabetes 2. typu, může po mnoha letech neprogredující mírné hyperglykémie dojít ke zhoršení
glykémií a rozvoji diabetu mellitu 2. typu. V těchto případech se pacienti musí léčit dle
doporučení pro léčbu pacientů s T2DM. Jejich cílová glykémie však bude stejná jako u
glukokinázového diabetu, protože ani dietou ani farmakoterapií se nesníží glykémie nalačno
pod úroveň danou poruchou enzymu glukokinázy (s výjimkou plných substitučních dávek
inzulínu, které zcela zablokují vlastní tvorbu) (7, 11).
Cílové hodnoty pro léčbu pacientů s glukokinázovým diabetem lze shrnout takto:
• Glykémie nalačno: 5-8mmol/l
• Glykosilovaný hemoglobin HbA1c do 5,6% IFCC
Ačkoli je zvláště hladina HbA1c nad úrovní doporučovanou ADA i ČDS pro zahájení
intenzivní léčby diabetika, u pacientů s glukokinázovým diabetem se jedná o bezpečnou
hranici nezvyšující riziko dlouhodobých diabetických komplikací. Je však třeba pacienty
5
upozornit na zásady zdravého životního stylu a nutnosti udržet optimální tělesnou hmotnost
s cílem předejít rozvoji diabetu mellitu 2. typu.
Metabolické známky přechodu glukokinázového diabetu do T2DM
• Glykémie nalačno nad 8mmol/l
• Glykosilovaný hemoglobin HbA1c nad 6%
• Dyslipidémie, zvýšená hladina triglyceridů
• obezita
HNF-diabetes
HNF-diabetes při užití moderní nomenklatury zahrnuje HNF1A diabetes (dříve MODY3)
způsobený heterozygotní mutací v genu pro hepatocytární nukleární faktor-1alfa a HNF4A
diabetes (dříve MODY1) vznikající na podkladě heterozygotního nosičství mutace v genu pro
hepatocytární nukleární faktor - 4alfa (1). Vedle glukokinázového diabetu jsou to nejčastější
formy monogenního diabetu, se kterými se můžeme v ordinaci diabetologa setkat. V České
republice máme k 31.12.2010 potvrzenu genetickou diagnozu u 115 pacientů s HNF1A
diabetem a 72 pacientů s HNF4A diabetem (zdroj www.LMG.cz). Jejich počty v poslední
době díky pečlivému výběru rodin s pozitivní rodinnou anamnézou stoupají každým dnem.
Klinickou charakteristiku pacientů s HNF diabetem lze shrnout takto: (7)
• časně vznikající diabetes, který není životně závislý na inzulínu. Např. nevede ke
ketoacidóze při vysazení inzulínu, může být dobře kompenzován na malých dávkách
inzulínu, má detekovatelný C-peptid na léčbě inzulínem při glykémii > 8 mmol/l
mimo období iniciální remise (3 roky po manifestaci);
• rodinná anamnéza diabetu. Diabetes může být léčen inzulínem a hodnocen jako
T1DM, typicky je diagnostikován ve věku do 40 let, nejčastěji do 25 let života;
6
• oGTT v časném stadiu vykazuje velký vzestup glykémie > 5 mmol/l.(7, 8) Některá
individua mohou mít glykémii nalačno normální a přitom ve 120. minutě je jasně
diabetická křivka; (8)
• chybění známek autoimunity (negativní autoprotilátky antiGAD, anti IA-2, antiinzulínové),
• pozitivní glykosurie při relativně normální glykémii způsobená sníženým renálním
prahem pro glukózu (platí zvláště pro skríning nediabetických příbuzných pacientů
s HNF1A diabetem); (8)
• doložitelná senzitivita k derivátům sulfonylurey vedoucí až k hypoglykémii, navzdory
špatné kompenzaci diabetu před jejich nasazením.(20, 21)
• navíc pouze u HNF4A diabetu: tendence k novorozenecké makrosomii (přítomno u 56
% nositelů mutace), která může být provázena tranzientní novorozeneckou
hypoglykémií (u 15 % nositelů mutace) (22).
Léčba pacientů s HNF-diabetem.
Léčba pacientů s HNF-diabetem nejlépe dokumentuje absolutní důležitost spolupráce pacienta
s lékařem a výběr správné terapie. Dobře spolupracující pacient může být po léta léčen
perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey) s malým rizikem rozvoje chronických
diabetických komplikací. Na druhou stranu žádná jiná forma diabetu nepřináší tak zásadně
rozdílné výsledky pokud, že je pacient s léčbou nonkompliantní. V takovém případě naopak
dochází k extrémě rychlému rozvoji chronických komplikací diabetu se všemi svými
důsledky včetně výrazného zkrácení života pacientů. Nespolupracující pacient díky absenci
ketoacidozy dokáže „fungovat“ s glykémiemi hodně přes 20mmol/l (setkali jsme se s dívkou,
jejíž průměrná denní glykémie byla 40mmol/l při normálních parametrech acidobazické
rovnováhy), což má zásadní dopad na rychlý rozvoj komplikací. Paradoxně i takový pacient
může být úspěšně léčen perorálními antidiabetiky – jak dokazují např. kazuistiky (23, 24).
Pacienti s HNF-diabetem mohou být iniciálně léčeni dietou (2). Jedná se však o mladé osoby
před klinickou manifestací diabetu – např. pokud byla genetická diagnóza stanovena u dětí a
jsou pravidelně sledovány. Bylo prokázáno, že i dosud nediabetičtí nositelé mutace (děti a
dospívající) mají ve srovnání se zdravými kontrolami sníženou tvorbu inzulínu (deficit β
7
buněk) a zvýšenou periferní inzulínovou senzitivitu. Nositelé mutace v HNF-1α genu mají
navíc snížený renální práh pro glukózu (25, 26). Glukosurie se u nich proto objevuje i po
běžné zátěži glukózou a může sloužit jako skríning HNF1A diabetu u dětí a dospívajících.
V okamžiku vzestupu glykémií po jídle (např. při oGTT) nebo vzestupu HbA1c a celkovém
zhoršení sledovaných diabetických parametrů je nutná již farmakologická léčba (8). U
mladých osob s geneticky potvrzenou diagnózou se jednoznačně doporučuje začít léčbu
perorálními antidiabetiky (viz tabulka 2). U osob iniciálně léčených inzulínem se následně
doporučuje zvážit změnu léčby také na PAD. Hlavním cílem léčby je vybrat pro pacienta
takovou možnost, která zajistí jeho motivaci k léčbě, spolupráci a díky tomu co nejlepší
kompenzaci diabetu.
Již v roce 1997 bylo poprvé publikováno, že pacienti s HNF1A diabetem mají dobrou
senzitivitu (hypersenzitivitu) k podávání derivátů sulfonyulurey (SU). V roce 1998 byla
publikována studie čítající 100 pacientů s HNF1A diabetem, kde třetina osob byla léčena
pouze dietou, třetina deriváty sulfonylurey a třetina inzulínem (2). Mladí pacienti s HNF1A
diabetem byli od stanovení diagnózy léčeni výhradně inzulínem díky představě, že nejlepší
kompenzace (s cílem oddálit chronické diabetické komplikace) je možné dosáhnout pouze
intenzifikovaným inzulínovým režimem.
Pacienti s HNF diabetem jsou právě unikátní v tom, že léčba PAD používaná přednostně u
pacientů s T2DM se dá často s lepším výsledkem použít u osob i dlouhodobě léčených
inzulínem. Filozofie léčby vychází přímo z genetické podstaty onemocnění: mutace v genech
HNF-1α a HNF-4α, jejichž proteiny fungují v jádře β buňky jako transkripční faktory,
zásadním způsobem ovlivní fungování celé β buňky. Nejvíce je však postižena signalizační
cesta. Je dokázáno, že funkce KATP kanálu nesoucího na sobě receptor pro deriváty
sulfonylurey (SUR1), i následná část vedoucí k uvolnění inzulínu je zachována. Zdá se, že
deriváty sulfonylurey mají schopnost obejít v β buňce blok v mechanismu spouštění sekrece
inzulínu způsobený vadným fungováním HNF-1α nebo HNF-4α v jádře. Aktivace kanálu
KATP vnější cestou (podáním derivátu sulfonylurey) umožní arteficiální depolarizaci
membrány β buňky vedoucí ve svém důsledku až ke spuštění sekrece inzulínu z inzulínových
granul (20). Dříve se hovořilo dokonce o jakési hypersenzitivitě k derivátům sulfonylurey
prokázané na zvířecích modelech (27). V humání medicíně se však jedná spíše o zachovalou
dobrou citlivost, neboť není rozdíl v jejich metabolismu mezi pacienty s HNF1A diabetem a
zdravými kontrolami (20, 28).
8
Dnes již existuje mnoho důkazů, že pacienti s HNF diabetem mají porušeno uvolňování
inzulinu z β buněk, zatímco citlivost k inzulinu je velmi dobrá (29). Již Pearson v roce 2003
(20) popsal, že pacienti s HNF diabetem mají pětkrát lepší reakci na gliclazid než na
metformin, a významně se tak odlišují od pacientů s diabetem 2. typu. Sagen v roce 2005
prokázal, že pacienti s HNF1A diabetem mají sníženou odpověď na glukozu při ivGTT, avšak
po podání tolbutamidu se jejich odpověď výrazně zlepší (28). Shepherdová v roce 2003
publikovala studii, ve které prokázala, že je možné úspěšně převézt na léčbu PAD pacienty
s HNF1A diabetem i po mnoha letech (median 20 let) léčby výhradně inzulínem. Všichni
pacienti byli schopni přejít na deriváty sulfonylurey bez rozvoje ketonurie nebo výrazné
hyperglykémie. Pouze v jednom případě (pacient 35 let léčený inzulínem) došlo ke zhoršení
HbA1c a k návratu na léčbu inzulínem. V této studii byl využit gliclazid v průměrné dávce
80mg denně (20-320mg) (30).
V roce 2006 byla publikována studie porovnávající léčbu pacientů s HNF1A diabetem
pomocí glibenclamidu a nateglinidu (21). Nateglinid je moderní perorální antidiabetikum
(NovoNorm), které vyniká rychlým nástupem účinku a krátkým trváním. Ačkoli nepatří do
skupiny derivátů sulfonylurey, mechanismus účinku je podobný – stimuluje KATP kanál β
buňky jinou cestou než deriváty SU. Hlavním cílem studie bylo posoudit vliv obou preparátů
na vývoj postprandiální hyperglykémie a bezpečnost obou preparátů. Ukázalo se, že
nateglinid lépe zabrání vzestupu glykémie po jídle a má nižší riziko hypoglykémií (21). Tento
preparát je ideální pro zahájení léčby stoupající glykémie u mladých pacientů s HNF diabetem
(dospívající, případně děti) a u osob s čerstvě manifestovaným diabetem, kde detekujeme
především vzestup glykémie po zátěži. Ve zmíněné studii byl dospělým pacientům podáván
nateglinid před jídlem v dávce 30mg/dávku (21).
Léčba dětských pacientů s HNF diabetem přinesla revoluci ve výběru preparátů. Před
rozvojem poznatků o genetice diabetu byli dětští pacienti a dospívající léčeni výhradně
inzulínem. PAD dříve jednotně kontraindikovaná do 18 let, zde mohou být efektivně a
bezpečně využívána v léčbě. Musíme však mít na paměti nutnost začínat velmi nízkými
dávkami (čtvrtina startovací dávky u dospělých) a zvláště v počátcích léčby bedlivě
monitorovat hypoglykémie (12). Je možné využít celé spektrum derivátů sulfonylurey nebo
nateglinid (tabulka 2). Právě nateglinid se výborně hodí k iniciální léčbě na pokrytí
postprandiální hyperglykémie. Doporučuje se začít dávkou 0,5– 2mg/dávku před každým
hlavním jídlem. V okamžiku, kdy nateglinid ke kontrole glykémie nestačí, nebo se objevují
9
ranní hyperglykémie, je možné zvolit některý z dlouhodoběji působících preparátů (např.
gliklazid) 1–2krát denně (12).
Určitou obavou při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylurey by mohla být s věkem se snižující
sekrece inzulínu a tedy nižší účinnost sulfonylureových derivátů. Nicméně stále více se
objevují studie dokumentující dlouhodobou bezpečnost a účinnost terapie např.
glibenklamidem (s naprostým vynecháním inzulínové léčby), která vedla také ke zlepšení
spolupráce pacientů a zvýšení kvality jejich života (20, 30, 31). V roce 2009 Shepherdová
(32) publikovala práci, v níž bylo 79% pacientů s diagnózou HNF1A diabetu úspěšně
převedeno z léčby inzulínem na léčbu PAD po stanovení genetické diagnózy. 71% pacientů
z původního množství zůstalo po 39 měsících (17-90 měsíců) stále na léčbě PAD s dobrou
kompenzací diabetu. Důvody pro volbu léčby inzulínem byly: plánování těhotenství a přání
pacienta (předchozích mnoho let léčby inzulínem). Byly využity tyto preparáty: gliclazid,
glimepirid, glibenclamid, glipizid. Nebyla zaznamenána žádná vážná hypoglykémie.
Průměrná dávka glipizidu činila 1,3mg/kg/den (IQR 0,5-2,4 mg/kg/den). Maximální dávka
před tím, než byl pacientovi přidán k léčbě inzulín v kombinované terapii, byla 1,85,0mg/kg/den a důvodem bylo pouze v 5 případech ze 43 osob zhoršení HbA1c(32).
Z přehledu publikovaných zkušeností vyplývá naléhavé doporučení vyzkoušet účinnost
derivátů sulfonylurey u pacientů s HNF diabetem, i u těch, kteří byli z různých důvodů (např.
tíže symptomů při diagnóze, záměna za jiný typ diabetu) od počátku léčeni inzulínem (33).
Pro jejich volbu hovoří také významné zlepšení kvality života při léčbě deriváty sulfonylurey
ve srovnání s léčbou inzulínem (34). Na druhou stranu u starších osob, které si po léta píchají
inzulín a jsou na této léčbě dobře kompenzováni a přejí si na ní zůstat, není nutné za každou
cenu léčbu měnit.
Pokud u starších mnoho let léčených pacientů léčba deriváty sulfonylurey nevede
k uspokojivé kompenzaci, je možné využít kombinovanou terapii s inzulínem (32) nebo
dokonce s využitím inhibitorů dipeptidil peptidazy IV(gliptiny) (35).
Zásady léčby deriváty sulfonylurey u HNF diabetu lze shrnout takto:
1. deriváty suflonylurey mohou zlepšit kompenzaci diabetu a jejich nasazení má být
indikováno v případě dietou nebo inzulínem špatně kompenzovaných diabetiků,
2. vzhledem k citlivosti k derivátům sulfonylurey hrozí hlavně zpočátku léčby hypoglykémie,
proto je nutné opatrně upravovat dávku,
10
3. ukončení léčby deriváty sulfonylurey má být pozvolné kvůli riziku metabolické
dekompenzace (31).
Komplikace. Pacienti s HNF diabetem mají vysoké riziko mikrovaskulárních komplikací
(36), které se zásadně odvíjí od kompenzace jejich diabetu dané správně zvolenou léčbou a
především compliance pacienta. Pacienti, kteří nedodržují léčebná doporučení, mají vývoj
komplikací akcelerován. Také riziko makrovaskulárních komplikací a z toho vyplývající
mortality na kardiovaskulární onemocnění je vysoké (37). Při porovnání diabetických
nositelů mutace v HNF1A genu a jejich příbuzných bez mutace byla zjištěna celkově vyšší
mortalita v nižším věku (průměr ve studii 66±10 let). V 66% případů bylo příčinou úmrtí
právě kardiovaskulární onemocnění. V komplexní péči o starší pacienty s HNF diabetem je
proto třeba sledovat také krevní tlak a hladinu lipidů, případně obojí včas léčit dle běžných
doporučení pro diabetické pacienty (37).
Novorozenecký diabetes
Diabetes diagnostikovaný do 6 měsíců života nese souborný název novorozenecký diabetes a
naprostá většina případů je monogenních. Může být permanentní (PNDM) nebo transietní
(TNDM) a většina mutací je spontánních. Rodinná anamnéza diabetu je pozitivní jen v 15%
případů. Geny, jejichž mutace způsobují většinu případů novorozeneckého diabetu jsou:
KCNJ11 kodující Kir6.2 podjednotku KATP kanálu β buňky, ABCC kodující SUR1
podjednotku KATP kanálu a genu pro inzulín (Ins) (38, 39, 40).
Většina pacientů s mutací v KCNJ11 a ABCC8 genu má izolovaný PNDM, u 20 % se mohou
objevit sdružené neurologické projevy. Nejzávažnějším, avšak naštěstí velmi vzácným
projevem je nápadná porucha psychomotorického vývoje s poruchou motorických a
sociálních funkcí a generalizovanou epilepsií často s hypsarytmií na EEG (38). Tato
kombinace klinických projevů se označuje jako DEND syndrom (developmental delay,
epilepsie a novorozenecký diabetes). Častěji se vyskytuje intermediální DEND syndrom, kdy
pacienti mají méně závažnou poruchu PMV a nemají epilepsii (39). Pacienti mají všichni
klinické projevy inzulínové deficience. Ve 30 % případů se objeví ketoacidóza, většina
pacientů nemá detekovatelný C-peptid a jsou primárně léčeni inzulínem (39). I přesto mohou
být tito pacienti úspěšně léčeni PAD (deriváty sulfonylurey) a na této léčbě mohou být lépe
11
kompenzováni s nižším rizikem hypoglykémií. Potřebná dávka kalkulována na tělesnou
hmotnost je v porovnání s dospělými vysoká. Pacienti většinou potřebují 0,5
mg/kg/glibenklamidu na den, v některých případech mohou vyžadovat až 1 mg/kg/d (39, 41).
Časem může dávka u některých pacientů klesat při zachování skvělé glykemické kontroly.
Diabetes způsobený mutací v genu pro inzulín
Tento diabetes může mít formu novorozeneckého diabetu (40), vzácně se také projevuje jako
typický MODY diabetes tj. s manifestací v průběhu dětství a dospívání s pozitivní rodinnou
anamnézou diabetu ve 2-3 generacích. Diabetes způsobený mutací v genu pro inzulín je i při
genetickém stanovení přesné diagnózy možné léčit pouze inzulínem (42). U starších
dospělých se někdy setkáváme s kombinací inzulínové léčby s perorálními antidiabetiky.
Molekulární diagnostika pacientů s klinickým podezřením na monogenní diabetes je v České
republice dostupná v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. Lékařské fakulty
Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol (www.Lmg.cz) a je podporována finančním
mechanismem Norského království CZ0100 a granty: MZČR 11402, MZ000064203.
Literatura:
1. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology
of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med 2001; 345(13): 971-80
2. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained
by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24
3. Shepherd M. Our evolving understanding of monogenic diabetes: possibilities of
improving glycaemic control following transfer from insulin to sulphonylureas. Prim
Care Diabetes. 2008 Jun;2(2):87-90.
4. Gloyn AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset
diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy.
Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
5. Pruhova S, Dusatkova P, Sumnik Z et al. Glucokinase diabetes in 103 families from a
country-based study in the Czech Republic: geographically restricted distribution of
two prevalent GCK mutations. Pediatr Diabetes. 2010 Dec;11(8):529-35.
12
6. Pruhova Š, Ek J, Lebl J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic:
new mutations in the MODY genes HNF-4α, GCK and HNF-1α. Diabetologia, 2003,
46, 291-295
7. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008,
51, p. 546–553
8. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T et al. The genetic abnormality in the β cell determines
the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435
9. Martin D, Bellanne-Chantelot C, Deschamps I et al. Long-term follow-up of oral
glucose tolerance test-derived glucose tolerance and insulin secretion and insulin
sensitivity indexes in subjects with glucokinase mutations (MODY2). Diabetes Care.
2008; 31:1321-3.
10. Feigerlova E, Pruhova S, Dittertova L, et al. Aetiological heterogeneity of
asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr, 2006, 165, p.
446–452
11. Hattersley AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med. 2005 SepOct;5(5):476-81.
12. Hattersley AT, Bruining J, Shield J et al. ISPAD Clinical Practice Consensus
Guidelines 2006-2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in
children. Pediat Diab 2006, 7: 352-360
13. Ellard S, Beards F, Allen LI, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in
gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p.
250–253.
14. Hattersley AT, Beards F, Ballantyne E, et al. Mutations in the glucokinase gene of the
fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270
15. Spyer G, Hattersley AT, Sykes JE, et al. Influence of maternal and fetal glucokinase
mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241
13
16. Velho G, Blanche H, Vaxillaire M, et al. Identification of 14 new glucokinase
mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families.
Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
17. Velho G, Hattersley AT, Froguel P. Maternal diabetes alters birth weight in
glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight,
height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063
18. Page RC, Hattersley AT, Levy JC et al. Clinical characteristics of subjects with a
missense mutation in glucokinase. Diabet Med. 1995; 12:209-17
19. Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implications of a molecular genetic
classification of monogenic β-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;
4:200-13.
20. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and
response to treatment in diabetes. Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1275-81
21. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B et al. Improved prandial glucose control with lower
risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with
maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):189-94.
22. Pearson ER, Boj SF, Steele AM et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic
hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS
Med. 2007 Apr;4(4):e118
23. Brunerová L, Trešlová L, Průhová Š et al. Glibenklamid místo inzulínu: nová šance
pro (mladé) pacienty s diabetem MODY 3 (kazuistika). Vnitr Lek 2006 52(3):205-6
24. Průhová Š, Dušátková P: Jak genetické vyšetření může pomoci ve výběru vhodné
léčby diabetika. Lékařské listy ZDN 2010, 20:3-5
25. Stride A, Ellard S, Clark P et al. Β-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria
precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabetes Care
2005, 28(7): 1751-6
26. Vaxillaire, M, Pueyo, ME, Clément, K et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in
diabetic and non-diabetic subjects with HNF-1alfa mutations. Eur. J. Endocrinol.
1999; 141:609-18.
14
27. Boileau, P, Wolfrum, Ch, Shih, D, Stoffel, M. Decreased glibenclamide uptake in
hepatocytes of HNF-1α defficient mice. Diabetes 2002; 51(3): S343-S348
28. Sagen JV, Pearson ER, Johansen A et al. Preserved insulin response to tolbutamide in
HNF-1alpha mutation carriers. Diabet. Med. 2005; 22(4):406-9.
29. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ et al. Molecular genetics and phenotypic
characteristics of MODY cause by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a
large European collection.Diabetologia. 2005 May;48(5):878-85.
30. Shepherd M, Pearson E, Houghton J et al. No deterioration in glycaemic control in
HNF-1α Maturity-Onset Diabetes of the Young following transfer from long-term
insulin to sulphonylureas. Diab Care 2003; 26(11): 3191-3192
31. Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M et al. Sensitivity to sulphonylureas in patients
with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics
in diabetes. Diabet Med. 2000 Jul;17(7):543-5.
32. Shepherd M, Shields B, Ellard S et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters
treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients.
Diabet Med , 2009 Apr;26(4):437-41
33. Timsit J, Bellanné-Chantelot Ch, Dubois-Laforgue D et al. Diagnosis and management
of Maturity-Onset Diabetes of the Young.Treat Endocrinol 2005; 4(1): 9-18.
34. Shepherd M. Stopping insulin injections following genetic testing in diabetes: impact
on identity. Diabet Med, 2010, 27:838-843
35. Katra B, Klupa T, Skupien J et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient
adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients--report of
two cases. Diabetes Technol Ther. 2010, 12(4):313-6.
36. Isomaa B, Henricsson M, Lehto M et al. Chronic diabetic complications in patients
with MODY 3 diabetes. Diabetologia 1998; 41:467-73
37. Steele AM, Shields BM, Shepherd M et al. Increased all-cause and cardiovascular
mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet
Med. 2010 Feb;27(2):157-61.
15
38. Gloyn AL, Perason ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding
the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes.
N Engl J Med, 2004, 350, p. 1838–1849.
39. Hattersley AT, Ashcroft FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes:
new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes, 2005, 54,
p. 2503–2513.
40. Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM et al. Neonatal Diabetes International
Collaborative Group, Hattersley AT, Ellard S. Insulin mutation screening in 1,044
patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal
diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes.
2008 Apr;57(4):1034-42.
41. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al. Neonatal Diabetes International
Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with
diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77
42. Boesgaard TW, Pruhova S, Andersson EA et al. Further evidence that mutations in
INS can be a rare cause od Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) BMC
Med Genet. 2010 Mar 12;11:42.
16
Tabulka 1: Typy monogenního diabetu vycházející z porušené β buňky (upraveno dle Shepherd 2008)
HNF – diabetes
Diabetes transkripčních faktorů
Gen
HNF1A
HNF4A
HNF1B
Typický věk
při diagnóze
Glukokinázový
novorozenecký DM /
diabetes
MODY
GCK
INS
Novorozenecký DM
KCNJ11
ABCC8
Hyperglykémie od
narození,
< 25 let (40 let u příbuzných)
< 6 měsíců / < 25 let
< 6 měsíců
Bez léčby
inzulín
PAD (deriváty SU) ve vyšší dávce
Mírná
NDM – spontánní,
Většinou spontánní mutace –
MODY: 2-3 generace
rodiče zdrávi
náhodný nález
Optimální
léčba
PAD (deriváty SU)
inzulín
Rodinná
anamnéza
hyperglykémie,
2-3 generace RA diabetu
DM
T2DM, GD
Klinické
Snížený
Zvýšená
Renální
projevy
renální
porodní
cysty,
práh,
hmotnost,
malformace
pozitivní
novorozenecké
genitálu,
glukosurie
hypoglykémie
dna
HbA1c do 6%
Minimální riziko
DM
20% má neurologické
20% má neurologické postižení,
postižení
opoždění PMV, epilepsie
diabetických
komplikací
17 Tabulka 2 Perorální antidiabetika v léčbě HNF diabetu
Vhodné léky
Deriváty sulfonylurey
glibenclamid, tolbutamid,
glipizid, gliquidon, gliklazid,
glimepirid
Glinidy
repaglinid
Nevhodné léky
Biguanidy
metformin, glucophage,
siofor
Glitazony, thiazolidindiony
troglitazon, pioglitazon,
rosiglitazon
Inhibitory alfa-glukosidázy
acarboza
18