1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Isotrexin

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Isotrexin
gel
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden gram gelu obsahuje erythromycinum 20 mg a isotretinoinum 0,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: butylhydroxytoluen.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Gel
Světle žlutý gel se zápachem po ethanolu.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Přípravek Isotrexin je indikován k zevní léčbě lehké až středně těžké formy akné vulgaris.
4.2
Dávkování a způsob podání
Přípravek Isotrexin je určen pouze k lokálnímu podání.
Dospělí a dospívající
Pokožka se opatrně omyje jemným čistícím přípravkem a zcela osuší. Přípravek Isotrexin se aplikuje
v tenké vrstvě na celou postiženou oblast jednou nebo dvakrát denně. Je nutné se vyvarovat aplikace
do blízkosti očí, rtů a jiných sliznic. Po aplikaci je nutné umýt si ruce.
Léčba může trvat až 8 týdnů, než lze pozorovat terapeutický efekt. Účinnost a bezpečnost přípravku
Isotrexin při léčbě delší než 12 týdnů nebyla v klinických studiích s acne vulgaris hodnocena. Při
zvažování prospěchu kontinuální léčby delší než 12 týdnů musí předepisující lékař vzít v úvahu
zvýšené riziko antimikrobiální rezistence.
Pacienti musí být poučeni, že aplikace nadměrného množství přípravku nezvyšuje účinnost, ale může
vést ke zvýšení rizika podráždění pokožky.
Pokud dojde k výraznějšímu podráždění pokožky (zarudnutí, olupování nebo nepříjemnému pocitu
na kůži), může pacient podle potřeby použít hydratační krém. Zároveň je třeba snížit frekvenci
aplikace přípravku nebo léčbu dočasně přerušit. Jakmile dojde k ústupu podráždění, lze znovu
pokračovat v léčbě s obvyklou četností aplikací. Pokud naopak podráždění přetrvává, je nutné léčbu
ukončit. Pro četnost dávkování nižší než jednou denně nebyla účinnost léčby stanovena.
Vzhledem k hořlavé povaze gelu obsahujícího kombinaci erythromycin/isotretinoin by se pacienti
v průběhu aplikace přípravku a krátce po jejím ukončení měli vyvarovat kouření a pobytu v blízkosti
otevřeného ohně.
Děti
1
Bezpečnost a účinnost lokálního použití kombinace erythromycin/isotretinoin nebyla u dětí mladších
12 let stanovena, proto není kombinace erythromycin/isotretinoin u této populace pacientů
doporučena.
Starší pacienti
Pro starší pacienty nejsou k dispozici žádná zvláštní doporučení pro použití.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná.
Vzhledem k tomu, že po lokální aplikaci kombinace erythromycin/isotretinoin dochází pouze k nízké
systémové absorpci, neočekává se, že by porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na
systémovou expozici.
Porucha funkce jater
Úprava dávkování není nutná.
Vzhledem k tomu, že po lokální aplikaci kombinace erythromycin/isotretinoin dochází pouze k nízké
systémové absorpci, neočekává se, že by porucha funkce jater měla klinicky významný vliv na
systémovou expozici.
4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Používání tohoto přípravku není doporučeno těhotným a kojícím ženám (viz bod 4.6) a dětem do 12 let
(viz bod 4.2).
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
Přípravek Isotrexin je třeba používat s opatrností u pacientů se známou senzitivitou nebo alergií na
kteroukoli složku přípravku.
Lokální snášenlivost a fotoalergické reakce
Kombinaci erythromycin/isotretinoin je třeba používat s opatrností u pacientů s anamnézou lokální
reakce nebo fotoalergie.
Dráždivost
Je třeba se vyvarovat kontaktu s ústy, očima, rty, jinými sliznicemi nebo oblastmi s porušenou kůží.
Pokud dojde k náhodnému kontaktu, je třeba oblast důkladně opláchnout vodou. Je třeba dávat pozor,
aby se léčivý přípravek nehromadil v kožních záhybech.
Vzhledem k dráždivé povaze isotretinoinu je třeba postupovat s opatrností, pokud se přípravek
aplikuje na citlivé oblasti kůže, jako je krk, odřená nebo ekzematózní kůže, nebo pokud se přípravkem
léčí pacient se zánětlivým kožním onemocněním, které se může vyskytovat společně s akné, jako je
např. rosacea nebo periorální dermatitida. Pokud dojde k podráždění nebo pokud se objeví dermatitida,
je třeba snížit četnost aplikací nebo dočasně léčbu přerušit. Po ústupu podráždění lze v léčbě znovu
pokračovat. Pokud podráždění přetrvává, je nutné léčbu ukončit.
Současnou lokální léčbu akné je třeba používat s opatrností, protože může dojít ke zvýraznění
dráždivých účinků.
Pokud pacient podstoupil ošetření kůže, jako je např. depilace, chemické ošetření vlasů, chemický
peeling, dermabraze nebo laserové ošetření kůže, je třeba nechat pokožku před aplikací přípravku
zklidnit.
2
Kosmetické přípravky, jako např. silně vysušující přípravky, včetně přípravků s vysokou koncentrací
alkoholu a/nebo adstringencia, nebo přípravky, které mají potenciálně dráždivý účinek, je třeba
používat s opatrností, protože může dojít ke kumulaci dráždivých účinků.
Rezistence na erythromycin
Léčba akné lokálně aplikovanými antibiotiky bývá spojována s rozvojem antimikrobiální rezistence
u Propionibacterium acnes i u dalších baktérií (např. Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes). Použití erythromycinu může vést k rozvoji rezistence u těchto organismů.
Pokud je prokázán rozvoj klinické rezistence v průběhu léčby (např. slabá odpověď na léčbu nebo
zhoršení zdravotního stavu), je třeba léčbu kombinací erythromycin/isotretinoin ukončit.
Zkřížená rezistence
Může dojít k výskytu zkřížené rezistence s dalšími antibiotiky ze skupiny makrolidů
a s klindamycinem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Použití antibiotik může vést k přerůstání organismů rezistentních na antibiotika. Pokud k tomu dojde,
je nutné léčbu ukončit.
Pseudomembranózní kolitida
Kombinaci erythromycin/isotretinoin je nutné používat s opatrností u pacientů s regionální enteritidou
(Crohnova choroba), ulcerózní kolitidou a kolitidou související s léčbou antibiotiky (včetně
pseudomembranózní kolitidy), nebo u pacientů, u kterých se tato onemocnění vyskytla v anamnéze.
Pseudomembranózní kolitida byla hlášená při používání antibiotik a její závažnost se může pohybovat
v rozsahu od mírné po život ohrožující. Proto je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u kterých se
v průběhu léčby antibiotiky objeví průjem. I když je její výskyt u lokálně aplikované kombinace
erythromycin/isotretinoin méně pravděpodobný, pokud dojde k protrahovanému nebo závažnému
průjmu, nebo pokud se u pacientů objeví křeče v oblasti břicha, je nutné léčbu okamžitě ukončit
a pacienta pečlivě vyšetřit.
Citlivost na sluneční záření a vlivy okolního prostředí
Vzhledem k tomu, že isotretinoin může zvýšit citlivost na sluneční záření, nesmí se v průběhu léčby
používat horské slunce a pacienti by se neměli záměrně a dlouhodobě vystavovat slunečnímu záření,
nebo by pobyt na slunci měl omezit na nutné minimum. Pokud není možné pobytu na silném slunci
zabránit, je nutné pacienty poučit, aby používali ochranné přípravky proti slunci (ochrana proti UVA
a UVB záření) a kůži si zakrývali oblečením. Vzhledem k riziku fotosenzitivity, která vede k vyššímu
riziku výskytu spálenin od slunce, je třeba kombinaci erythromycin/isotretinoin používat s opatrností
u pacientů s nádorovým onemocněním kůže v osobní nebo rodinné anamnéze.
Pokud se pacient spálil na slunci, je třeba s léčbou kombinací erythromycin/isotretinoin vyčkat, dokud
se spáleniny nezahojí.
Pokožku pacientů léčených přípravky obsahujícími isotretinoin může dráždit i extrémní počasí, jako
např. vítr nebo chlad.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S kombinací erythromycin/isotretinoin nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí.
Kombinaci erythromycin/isotretinoin je třeba používat s opatrností v kombinaci s přípravky
obsahujícími klindamycin, z důvodu možného antagonismu vůči klindamycinu.
Je třeba se vyvarovat současné aplikaci oxidačních látek, jako je benzoyl-peroxid, protože mohou
snižovat účinnost lokálně aplikovaného isotretinoinu. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, je třeba
tyto přípravky aplikovat v různém denním čase (např. jeden přípravek ráno a druhý přípravek večer).
3
4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se účinků lokálně aplikované kombinace
erythromycin/isotretinoin (ani jednotlivých léčivých složek této kombinace) na fertilitu u lidí, ale
isotretinoin podávaný perorálně neovlivňuje počet, motilitu ani morfologii spermií (viz bod 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).
Těhotenství
Lokální aplikace kombinace erythromycin/isotretinoin se v těhotenství ani u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinný způsob antikoncepce, nedoporučuje.
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se lokálního použití kombinace
erythromycin/isotretinoin u těhotných žen.
Erythromycin
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se lokálního použití erythromycinu u těhotných žen.
Vzhledem k velmi nízké systémové expozici erythromycinu se žádné účinky v průběhu těhotenství
neočekávají (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
Isotretinoin
Několik observačních studií prováděných u různé velikosti vzorku pacientů zahrnující celkem
1535 těhotných žen, které byly vystaveny lokální aplikaci tretinoinu (izomer isotretinoinu) v časném
stádiu těhotenství, neprokázalo zvýšení rizika výskytu vrozených abnormalit.
V průběhu klinického používání lokálního tretinoinu byl hlášen výskyt malého počtu časově
souvisejících kongenitálních malformací. Ačkoli na základně těchto případů nebyl stanoven definitivní
vzorec teratogenity ani kauzální souvislost, zahrnují tyto případy hlášení vzácného vrozeného defektu,
holoprosencefalie (defekt související s inkompletním vývojem středočárových struktur v předním
mozku). Význam těchto hlášení, pokud jde o riziko pro plod, je nejistý, protože tyto účinky nebyly
zatím reprodukovány.
Perorálně podávané retinoidy byly dávány do souvislosti s vrozenými abnormalitami. Pokud se užívají
v souladu s doporučením pro léčbu, dochází po podání lokálních isotretinoinů pouze k nízké
systémové absorpci. Toto riziko však nelze vyloučit, protože na zvýšené expozici se mohou podílet
i další faktory, jako jsou:
použité množství;
integrita kožní bariéry;
současné používání dalších přípravků;
příjem vitaminu A v potravě nebo v potravinových doplňcích.
Proto se lokální používání kombinace erythromycin/isotretinoin v průběhu těhotenství ani u žen ve
fertilním věku, které nepoužívají účinný způsob antikoncepce, nedoporučuje.
Pro muže používající lokálně kombinaci erythromycin/isotretinoin nejsou k dispozici žádná zvláštní
doporučení týkající se antikoncepce.
Kojení
Lokální aplikace kombinace erythromycin/isotretinoin nebyla během kojení hodnocena.
Perkutánní absorpce erythromycinu je nízká, není však známo, zda se erythromycin po lokální aplikaci
vylučuje do mateřského mléka. Erythromycin se vylučuje do mateřského mléka po perorálním
a parenterálním podání.
K dispozici není dostatek informací týkajících se vylučování lokálně aplikovaného isotretinoinu
do mateřského mléka.
4
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo zda přerušit/nezahájit léčbu kombinací
erythromycin/isotretinoin, je nutné vzít v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro
matku.
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící vliv kombinace erythromycin/isotretinoin na schopnost řídit a obsluhovat stroje
nebyly provedeny. Škodlivé účinky na takového aktivity se však na základně profilu nežádoucích
účinků kombinace erythromycin/isotretinoin neočekávají.
4.8
Nežádoucí účinky
Níže jsou shrnuty nežádoucí účinky lokálně aplikované kombinace erythromycin/isotretinoin.
Zahrnuty jsou i další nežádoucí účinky vyskytující se u jednotlivých lokálně aplikovaných léčivých
látek, erythromycinu a isotretinoinu. Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových
systémů MedDRA a podle četnosti výskytu.
Četnosti jsou definovány následovně:
velmi časté ( ≥ 1/10 ),
časté ( ≥ 1/100 a < 1/10 ),
méně časté ( ≥ 1/1 000 a < 1/100),
vzácné ( ≥ 1/10 000 a < 1/1 000 ) a velmi vzácné (< 1/10 000 ),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Údaje z klinických studií
Bezpečnost a účinnost lokálně aplikovaného kombinovaného přípravku s erythromycinem
a isotretinoinem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované
klinické studii s paralelními skupinami fáze III, která probíhala na jednom klinickém pracovišti
a hodnotila 161 pacientů (40 používalo kombinaci erythromycin/isotretinoin) s lehkou až středně
těžkou formou acne vulgaris. Pacienti ve věku 16-32 let byli léčeni 2x denně po dobu 12 týdnů (viz
bod 5.2 Klinické studie).
Nežádoucí účinky kombinace erythromycin 2% / isotretinoin 0,05% jsou uvedeny níže.
Třídy orgánových
systémů podle MedDRA
Poruchy imunitního
systému
Velmi časté
Časté
Alergická reakce
Nepříjemný pocit
v oblasti břicha, bolest
v horní části břicha,
průjem.
Fotosenzitivní reakce,
změna zbarvení kůže,
hyperpigmentace kůže,
hypopigmentace kůže,
kopřivka.
Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Vzácné 1)
Vyrážka, suchost
kůže2), erytém2),
olupování kůže2),
pálení2), pruritus2),
podráždění kůže 3).
Reakce v místě
aplikace zahrnující
ekzém, exfoliativní
dermatitidu.
Bolest
Otok obličeje
Na základě post-marketingových hlášení.
Viz „Lokální snášenlivost“ níže.
3)
Údaje z klinických studií provedených s lokálním podáním erytromycinu a isotretinoinu.
1)
2)
5
Lokální snášenlivost
Během klinických studií s kombinací erythromycin/isotretinoin byla zkoušejícím hodnocena suchost
kůže, erytém a olupování kůže a pacientem bylo hodnoceno pálení a svědění v léčené oblasti
v průběhu celé délky 12týdenní studie. Lokální kožní reakce a snášenlivost byly hodnoceny na
počátku léčby a pak 4., 8. a 12. týden léčby.
Lokální snášenlivost hodnocena na počátku léčby, ve 4. a 8. týdnu a na konci léčby (12. týden)
(studie 166-BG-01, 1995).
Procento
pacientů
s příznaky
%
Erytém
Týden 0
Týden 4
Týden 8
Týden 12
Olupování kůže
Týden 0
Týden 4
Týden 8
Týden 12
Vysušení kůže
Týden 0
Týden 4
Týden 8
Týden 12
Pálení
Týden 0
Týden 4
Týden 8
Týden 12
Pruritus
Týden 0
Týden 4
Týden 8
Týden 12
Erythromycin 2%/
Isotretinoin 0,05%
(n = 40)
Erythromycin
(2%)
(n = 41)
Isotretinoin
(0,05%)
(n = 40)
Gelová báze
(placebo)
(n = 40)
0
78
53
50
0
41
37
20
0
70
68
60
0
50
43
37
0
81
47
39
0
32
43
9
3
75
65
34
0
35
37
23
0
72
64
64
0
46
57
29
3
85
73
60
0
48
46
34
0
66
33
28
0
28
11
14
0
69
32
23
0
28
6
14
0
56
28
17
0
19
6
6
0
59
24
11
0
19
0
9
Obecně byly lékové formy obsahující erythromycin a placebo snášeny lépe než lékové formy
obsahující kombinaci erythromycin/isotretinoin a isotretinoin. Tyto rozdíly však neovlivnily vzorec
ukončení léčby v průběhu studie. Mezi kombinací erythromycin/isotretinoin a isotretinoinem nebyly
pozorovány žádné významné rozdíly v každém časovém okamžiku hodnocení snášenlivosti. Pro každý
z hodnocených parametrů u lékové formy obsahující kombinaci erythromycin/isotretinoin byla
incidence pacientů vykazujících příznaky obecně klesající v čase.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9
Předávkování
6
Známky a příznaky
Při náhodném požití mohou být pozorovány gastrointestinální nežádoucí účinky podobné nežádoucím
účinkům popisovaným po perorálním podání erythromycinu (tj. nauzea, zvracení a průjem).
Požití 50gramové tuby lokálně podávané kombinace erythromycin/isotretinoin by vedlo k nižší
expozici, než jaká se dosahuje při doporučeném dávkování u perorálně podávaného isotretinoinu.
Proto je teoretický výskyt příznaků z předávkování (např. hypervitaminóza A) vysoce
nepravděpodobný.
Tato léková forma obsahuje významné množství ethanolu. Jeho systémovou absorpci je třeba vzít při
případném předávkování v úvahu.
Léčba
K poskytnutí úlevy od kožního podráždění v důsledku nadměrné aplikace je třeba učinit odpovídající
symptomatická opatření.
Náhodné požití je třeba léčit na základě klinických příznaků nebo podle doporučení Toxikologického
střediska, je-li k dispozici.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy pro lokální aplikaci k terapii akné, isotretinoin, kombinace.
ATC kód: D10AD54
Mechanismus účinku
Erythromycin
Erythromycin je širokospektré makrolidové antibiotikum s především bakteriostatickým účinkem proti
mnoha grampozitivním a v menší míře gramnegativním bakteriím. Erythromycin se reverzibilně váže
na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, blokuje tvorbu peptidových vazeb mezi
aminokyselinami, čímž inbibuje syntézu proteinů a buněčný růst citlivých bakterií. V závislosti na
druhu bakterií a podávané dávce má erythromycin buď bakteriostatické nebo baktericidní účinky.
Přesný mechanismus, jakým erythromycin redukuje léze acne vulgaris, není zatím plně známý. Zdá se
však, že účinek je způsobený částečně antibakteriální aktivitou léku a částečně protizánětlivým
účinkem erythromycinu.
Při lokální aplikaci působí erythromycin antibakteriálně na Propionibacterium acnes, bakterii
vyskytující se v mazových folikulech, čímž snižuje hydrolýzu triglyceridů na mastné kyseliny
zprostředkovanou P. acnes a proto snižuje tvorbu mastných kyselin. Erythromycin má rovněž
inhibiční účinky na tvorbu zánětlivých mediátorů souvisejících s P. acnes. Způsobuje proto snížení
počtu lézí akné přímým antibakteriálním účinkem i nepřímým protizánětlivým účinkem.
Isotretinoin
Isotretinoin je 13-cis-izomer all-trans-retinové kyseliny. Je strukturálně a farmakologicky příbuzný
vitaminu A, který reguluje růst epiteliálních buněk a jejich diferenciaci. Předpokládá se, že lokálně
aplikovaný isotretinoin účinkuje podobným způsobem, jako jeho stereoizomer tretinoin, a to:
stimulací mitózy v epidermis;
snížením intercelulární soudržnosti ve stratum corneum a eliminací zralých komedonů
(uzavřených i otevřených);
narušením hyperkeratotických charakteristik acne vulgaris supresí tvorby nových
mikrokomedonů;
7
prevencí tvorby lézí prostřednictvím inhibice zánětlivých procesů;
zprostředkováním zvýšení tvorby méně soudržných mazových buněk, které, jak se zdá,
podporují počáteční uvolnění komedonů a následně prevenci jeho tvorby;
usnadněním perkutánní absorpce, pokud je podáván společně s dalšími lokálně podávanými
léčivými přípravky.
Isotretinoin se váže na 3 jaderné receptory kyseliny retinové (RAR, retinoic acid receptor), alfa, beta
a gama, a s menší afinitou se váže i na retinoid X receptory (RXR, retinoid X receptor) a buněčný
receptor vázající kyselinu retinovou (CRABP, cellular retinoic acid binding receptor).
Isotretinoin má lokální protizánětlivé účinky, které jsou zprostředkovány inhibicí migrace
polymorfonukleárních leukocytů indukované leukotrienem-B4 (LTB4). Migrace LTB4 v lidské kůži je
výrazně inhibovaná lokálně aplikovaným isotretinoinem, ale pouze slabě inhibovaná lokálně
aplikovaným tretinoinem. To může vysvětlovat snížení rebound efektu pozorovanému při lokální
aplikaci isotretinoinu ve srovnání s lokálně aplikovaným tretinoinem.
Rezistence a zkřížená rezistence
Léčba akné lokálně aplikovanými antibiotiky používanými v monoterapii, jako je klindamycin
a erythromycin, bývá spojována s rozvojem antimikrobiální rezistence u Propionibacterium acnes
a stejně tak u komenzální flóry (např. S. aureus, S. pyogenes). Používání erythromycinu může vést
k rozvoji inducibilní nebo konstitutivní rezistence těchto organismů.
Zkřížená rezistence se může rozvinout následkem bodových mutací v genech kódujících
23S ribozomální RNA. V důsledku těchto bodových mutacích se může u většiny kmenů P. acnes
rezistentních na erythromycin rozvinout zkřížená rezistence na klindamycin.
Prevalence získané rezistence se může u vybraných bakterií lišit geograficky i v čase. Je vhodné získat
lokální informace týkající se rezistence.
Klinické studie
Bezpečnost a účinnost kombinace erythromycin 2% / isotretinoin 0,05% (aplikovaná dvakrát denně)
byla hodnocena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii
s paralelními skupinami u 161 pacientů ve věku 16-32 let s lehkou až středně těžkou formou acne
vulgaris. Kombinace erythromycin/isotretinoin byla porovnávána s erythromycinem 2% v gelu
s vehikulem, isotretinoinem 0,05% v gelu s vehikulem a se samotným vehikulem v gelu.
Účinnost byla hodnocena srovnáním mezi jednotlivými skupinami podle celkového počtu lézí
(kombinace zánětlivých a nezánětlivých), celkového počtu zánětlivých lézí, celkového počtu
nezánětlivých lézí, stupně akné, skóre celkové změny (hodnoceno zkoušejícím) a podle hodnocení
stavu samotným pacientem. Nálezy jsou uvedeny v tabulce níže.
Změny počtu lézí a stupně závažnosti akné od výchozích hodnot do 12. týdne
(studie 166-GB-01, 1995).
Erythromycin 2% /
isotretinoin 0,05%
(n = 40)
Erythromycin
(2%)
(n = 41)
Isotretinoin
(0,05%)
(n = 40)
Vehikulum
gel
(placebo)
(n = 40)
-16,3
-10,9
-8,1
-6,9
22,9
12,4
16,2
20,0
0,213
0,060
0,032
Zánětlivé léze
Průměrný pokles
od výchozích
h d
±SD
p-hodnota ve srovnání s kombinací
erythromycin/isotretinoin
8
Nezánětlivé léze
Průměrný pokles
od výchozích
h d
±SD
-18,9
-13,2
-16,9
-6,4
26,5
19,5
26,8
23,4
0,323
0,727
0,031
-35,2
-24,0
-25,0
-13,4
45,1
25,3
33,7
36,6
0,190
0,232
0,012
-0,31
-0,20
-0,17
-0,23
0,37
0,22
0,32
0,144
0,054
p-hodnota ve srovnání s kombinací
erythromycin/isotretinoin
Všechny léze (zánětlivé i nezánětlivé)
Průměrný pokles
od výchozích
h d
±SD
p-hodnota ve srovnání s kombinací
erythromycin/isotretinoin
Stupeň závažnosti akné
Průměrný pokles
od výchozích
h d
±SD
p-hodnota ve srovnání s kombinací
erythromycin/isotretinoin
0,28
0,223
Všechny statistické testy byly dvoustranné a byly provedeny s 5% hladinou významnosti (p = 0,05).
Ke srovnání 4 léčených skupin podle změny ve 4., 8. a 12. týdnu oproti výchozí hodnotě byla použita
analýza rozptylu.
Kombinace erythromycin/isotretinoin vykazovala nejvyšší zlepšení pro všechna hodnocení akné ve
12. týdnu. Kombinace erythromycin/isotretinoin významně (p < 0,05) snižovala průměrný celkový
počet lézí (zánětlivých i nezánětlivých) ve srovnání s placebem.
Skóre celkové změny a skóre hodnocení provedeného samotným pacientem v týdnech 4, 8 a 12
(studie 166-GB-01, 1995).
Procento
pacientů
%
Erythromycin 2% /
isotretinoin 0,05%
(n = 40)
Týden
4
Týden
8
Týden
12
Erythromycin (2%)
(n = 41)
Isotretinoin (0,05%)
(n = 40)
Týden
4
Týden
4
Týden
8
Týden
12
Týden
8
Týden
12
Vehikulum gel
(placebo)
(n = 40)
Týden
4
Týden
8
42
40
17
46
40
14
60
20
20
Skóre na základě hodnocení samotným pacientem
69
57
60
58
58
75
66
22
37
37
27
29
17
34
8
6
3
15
13
8
0
40
43
16
46
40
14
53
42
6
Zlepšení
Žádná změna
Zhoršení
57
35
8
Celkové skóre změny podle hodnocení zkoušejícím
73
75
57
57
69
45
59
69
19
11
27
40
11
37
30
22
8
14
16
3
20
17
11
8
Zlepšení
Žádná změna
Zhoršení
57
37
6
76
18
6
9
Týden
12
Podle hodnocení celkové změny zkoušejícím ukázal zlepšení ve 4. týdnu podobný poměr pacientů jak
ve skupině s kombinací erythromycin/isotretinoin tak také s erythromycinem samotným. V týdnech
8 a 12 vykázal zlepšení větší poměr pacientů ve skupině léčené kombinací erythromycin/isotretinoin
v porovnání s dalšími 3 skupinami. Pacienti prováděli subjektivní hodnocení svého stavu podle toho,
zda se zlepšil. Podobný počet pacientů ve skupině s kombinací erythromycin/isotretinoin nebo
s isotretinoinem označil svůj zdravotní stav jako zlepšení a tyto kombinace byly považovány za
účinnější než samotný erythromycin nebo placebo ve 12. týdnu.
Mezi léčenými skupinami nebyly pozorovány významné rozdíly pokud jde o celkovou snášenlivost
lékové formy podle hodnocení zkoušejícím. Snášenlivost byla označena za výbornou nebo dobrou
86 % pacientů léčených kombinací erythromycin/isotretinoin, 91 % pacientů léčených
erythromycinem, 81 % pacientů léčených isotretinoinem a 91 % pacientů dostávajících placebo.
Tyto nálezy jsou shrnuty v tabulce níže.
Celková snášenlivost ve 12. týdnu (studie 166-GB-01, 1995)
Erythromycin 2%/
Erythromycin
(2%)
isotretinoin 0,05%
(n = 41)
(n = 40)
Výborná
28 (78%)
27 (77%)
Dobrá
3 (8%)
5 (14%)
Uspokojivá
3 (8%)
3 (8%)
Slabá
2 (6%)
0
Snášenlivost byla hodnocena ve 12. týdnu.
Celková
snášenlivost
5.2
Isotretinoin
(0,05%)
(n = 40)
24 (67%)
5 (14%)
4 (11%)
3 (8%)
Vehikulum gel
(placebo)
(n = 40)
26 (74%)
6 (17%)
3 (9%)
0
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Studie podporují závěr, že systémová absorpce erythromycinu a isotretinoinu po lokální aplikaci
kombinace erythromycin/isotretinoin je nízká a neliší se od léčivých přípravků obsahujících jednotlivé
léčivé látky.
Plazmatické hladiny erythromycinu, isotretinoinu a jeho metabolitů po lokální aplikaci gelu
(isotretinoin (0,05%), erythromycin (2,0%) a kombinace) byly měřeny ve dvou studiích prováděných
u pacientů s akné. První, otevřená, navazující studie na 12týdenní pivotní studii měřila plazmatické
hladiny léčivých látek u 24 subjektů s lehkou až středně těžkou akné v průběhu 4 týdnů. Subjekty
si aplikovaly gel v průměrné dávce 0,652 g ± 0,871 g na jednu aplikaci. Druhá studie zahrnovala
51 subjektů se středně těžkou až těžkou akné a měřila absorpci po maximální aplikaci gelu na
rozsáhlou plochu acne vulgaris (průměrná dávka 2,078 g na jednu aplikaci) dvakrát denně po dobu
4 týdnů.
Obě studie prokázaly, že absorpce isotretinoinu a erythromycinu je nízká. Systémové koncentrace po
lokální aplikaci isotretinoinu byla méně než 2 ng/ml nebo v rozmezí přirozených endogenních hladin
isotretinoinu, což je od 0,5 do 5 ng/ml. Podobně se nezdálo, že by lokálně aplikovaný erythromycin
byl absorbován z kůže (nebyly naměřeny žádné kvantifikovatelné hladiny erythromycinu z žádného
hodnoceného vzorku). Kombinace isotretinoinu a erythromycinu v lékové formě gelu neovlivňovala
absorpční charakteristiky jednotlivých léčivých látek přípravku.
Distribuce v organismu
Distribuce erythromycinu nebo isotretinoinu v organismu po lokální aplikaci nebyla zvažována,
protože nebylo prokázáno, že by se jednotlivé složky po aplikaci na kůži absorbovaly v měřitelném
rozsahu.
Erythromycin se přibližně z 65 % váže na plazmatické bílkoviny, převážně na alfa-1-kyselý
glykoprotein (přibližně 55 %).
Isotretinoin se váže na plazmatické bílkoviny z více než 99,9 %, převážně na albumin.
10
Biotransformace
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se metabolismu erythromycinu po aplikaci na kůži. Po
systémovém podání je erythromycin inaktivovaný v játrech demethylací d-desosaminové skupiny,
reakcí katalyzovanou cytochromem P450 IIA.
K dispozici je pouze malé množství údajů týkající se metabolismu isotretinoinu po lokální aplikaci na
kůži u člověka. Isotretinoin může být metabolizovaný enzymy cytochromu P450 nebo jinými
endogenními oxidativními látkami a radikály v kůži.
Studie in vivo u lidí ukázaly, že tři hlavní metabolity rozpoznané v plasmě u člověka po perorálním
podání isotretinoinu jsou 4-oxo-isotretinoin, kyselina retinová (tretinoin) a kyselina 4-oxo-retinová
(4-oxo-tretinoin). Studie in vitro prokázaly, že všechny tyto metabolity mají retinoidovou aktivitu.
Studie in vitro ukázaly, že hlavní enzymy odpovědné za metabolismus isotretinoinu jsou izoenzymy
2C8 a 3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Není pravděpodobné, že by lokálně aplikovaný erythromycin nebo isotretinoin dosáhly systémové
cirkulace v měřitelných hodnotách. Pokud by se velmi malé množství erythromycinu nebo
isotretinoinu vstřebalo, bude oxidováno a vyloučeno žlučí nebo močí.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogeneze/mutageneze
S kombinací erythromycin/isotretinoin ve formě gelu nebyly provedeny žádné studie kancerogenity
ani genotoxicity.
Erythromycin
S erythromycinovou bází nebyly studie kancerogenity provedeny.
Studie kancerogenity u myší a potkanů, kterým byl podáván erythromycin-stearát v potravě, nenalezly
žádné důkazy tumorogenity.
Studie genotoxicity nebyly s erythromycinovou bází provedeny.
Erythromycin-stearát nebyl mutagenní v bakteriálním testu mutagenity (Salmonella typhimurium) při
metabolické aktivaci i bez ní a nebyl genotoxický ani v testu chomozomálních aberací a testu výměny
sesterských chromatid na ovariálních buňkách čínského křečka v přítomnosti metabolické aktivace
i bez ní. Malé zvýšení četnosti mutací, pouze sporného biologického významu, bylo pozorováno
v buněčném testu s lymfomem L5178Y u myší bez přítomnosti metabolické aktivace.
Isotretinoin
Studie u bezsrstých myší naznačují, že současná dermální expozice isotretinoinu v dávkách až do
500 mg/kg může zvyšovat tumorogenní potenciál UV záření. Význam těchto studií pro člověka není
zřejmý.
Isotretinoin nebyl mutagenní in vitro v Amesově testu, testu chromozomálních aberací a testu
neplánované syntézy DNA a in vivo v testu mikrojader u myší.
Reprodukční toxicita
Fertilita
Studie fertility a časného embryonálního vývoje nebyly u gelu s kombinací erythromycin/isotretinoin
provedeny.
Erythromycin
K dispozici nejsou údaje týkající se účinků lokálně aplikovaného erythromycinu na fertilitu.
Isotretinoin
11
U potkanů nebyly při perorálních dávkách isotretinoinu až do 32 mg/kg/den pozorovány žádné
nežádoucí účinky na funkce gonád, fertilitu, zabřeznutí, březost, vrh, viabilitu mláďat ani laktaci.
U psů byla po 30 týdnech léčby isotretinoinem v dávce 20 nebo 120 mg/kg/den pozorována
testikulární atrofie a potlačení spermatogeneze.
Těhotenství
S kombinací erythromycin/isotretinoin ve formě gelu nebyly provedeny žádné studie hodnotící
embryo-fetální vývoj.
Erythromycin
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se účinků lokálně aplikovaného erythromycinu na embryofetální vývoj.
Isotretinoin
Studie teratogenity byly provedeny u bílých králíků, kterým byl lokálně podáván isotretinoin ve formě
gelu v dávkách odpovídajících až 60násobku dávek u člověka, a embryotoxicita ani teratogenita
nebyly prokázány.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Hyprolosa
Butylhydroxytoluen
Bezvodý ethanol
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
18 měsíců
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby se zabránilo odpařování.
Obsah je hořlavý. Chraňte před ohněm, plamenem a horkem.
6.5
Druh obalu a obsah balení
Hliníková tuba, uvnitř lakovaná (vrstva fenolové pryskyřice), PE šroubovací uzávěr, krabička.
Velikost balení: 6 g a 30 g.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Hvězdova 1734/2c, Praha 4
Česká republika
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
46/052/03-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 2. 2003
Datum posledního prodloužení registrace: 12.8.2015
10.
DATUM REVIZE TEXTU
12.8.2015
13