Primární hyperparatyreóza

Primární hyperparatyreóza
Zdeněk Fryšák,
III. interní klinika
FN a LF UP Olomouc
Různé podoby klinické manifestace PHPT v rozdílných časových
obdobích
Upraveno podle: Cope O. N Engl J Med 1966; 274:1174; Heath, H III, et al, N
Engl J Med 1980; 302:189; and Silverberg, SJ, et al, Am J Med 1990; 89:327.
22
Sérové hladiny PTH za různých situací
po infuzi kalcia
Podle: Haden, ST. Clin Endocrinol 2000;52:329.
33
Patogeneze a etiologie primární hyperparatyreózy
(PHPT)
Incidence různá, 16/100tis. (1974), 112/100tis., 4/100tis.(2001)
Wermer RA at al., J Bone Miner Res 2006;21:171
Po poklesu hladiny Ca++ ihned stoupá sekrece PTH a stimuluje
• rezorbci Ca++ z kosti-minutová odpověď
• vstřebání kalcia ze střeva (prostřednictvím vitaminu D3) – dny
• zvýšení reabsorbce Ca++ z dist. tubulu ledviny-minutová odpověď
Gesek FA et al. J Clin Invest 1992; 90:749
44
Etiologie primární hyperparatyreózy (PHPT)
O vzniku PHPT asi spolurozhoduje
•
Vliv ozáření v minulosti (-30, -40let), více vit. D v potravě
Wermer RA at al., J Bone Miner Res 2006;21:171
•
Důsledek abnormálního působení Ca++ na regulaci sekrece PTH
•
Byl naklonován receptor odpovědný za vápníková „sensing“
Brown EM et al. Nature 1993;366:575 N Engl J M 1995;333:234
•
Tvoří jej 7 transmembránových domén a GTP-vazebný protein
•
V genomu byly odhaleny odchylky označované jako cyclin D1/PRAD1, MEN1, HRPT2,
RET, Wnt-b-catenin signaling pathway, ectopic PTH expression a změny receptoru pro
vitamin D1
5
Parathyroid hormone structure
Adapted from: Khairallah, W Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3:397
66
Klinické obrazy s manifestující se PHPT
• Adenom PT (89%), v 5-15% vícečetný
• Glandulární hyperplázie PT (5-15%)
• Karcinom (1-2%)
Ostatní stavy, spojené s hyperparatyreózou
• Familiární hyperparatyreóza
• Může ji demaskovat léčba hydrochlorotiazidem, litiem
77
Základní klinické podoby PHPT
• Náhodný nález asymptomatické hyperkalcémie
• Symptomatická hyperkalcémie
• Souběžný nález PHPT při pátrání po příčině osteopenie,
osteoporózy nebo nefrolitiázy
• Primární nález osteitis fibrosa cystica (kostní tumor) nebo
paratyreoidální krize
88
Causes of hypercalcemia
PTH mediated
• Primary hyperparathyroidism
(sporadic), familial MEN-I and-IIa
• Familial hypocalciuric hypercalc.
• Tertiary hyperparathyroidism
PTH independent
• Hypercalcemia of malignancy
• PTH-relatide peptide
• Activation of extrarenal 1 hydroxylase (increased calcitriol)
• Osteolytic bone metastases and
local cytokines
Adapted from: Khairallah, W. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3:397
99
Causes of hypercalcemia
PTH independent
• Vitamin D intoxication
• Chronic granulomatous disease activation of extrarenal 1 -hydroxylase
(increased calcitriol)
Medications
•
•
•
•
•
Thiazide diuretics
Lithium
Teriparatide
Excessive Vitamin A
Theophylline toxicity
Miscellaneous
•
•
•
•
•
•
•
Hyperthyroidism
Acromegaly
Pheochromocytoma
Adrenal insufficiency
Immobilization
Parenteral nutrition
Milk alkali syndrome
10
10
Clinical manifestations of hypercalcemia
Gastrointestinal tract
• Nausea
• Vomiting
• Bowel hypomotility and constipation
• Pancreatitis
• Peptic ulcer disease
11
11
Symptoms and signs of excess parathyroid hormone
secretion
•
•
•
•
Bone disease
Nephrolithiasis
Nephrocalcinosis
Increased production
of calcitriol
• Hypophosphatemia
• Hypomagnesemia
•
•
•
•
•
•
•
Polyuria
Polydipsia
Distal renal tubular acidosis
Nephrogenic diabetes insipidus
Acute or chronic renal insufficiency
Anemia
Hyperuricemia and gout
12
12
Clinical manifestations of hypercalcemia
Musculoskeletal/neurologic/cardiovascular
• Muscle weakness
• Bone pain
• Osteopenia/osteoporosis
•
•
•
•
•
•
•
Decreased concentration
Confusion
Fatigue
Stupor, coma
Shortening of the QT interval
Bradycardia
Hypertension
13
13
Abnormal localisation of PT glands
• neck 30 to 54%
• mediastinum 16 to 34%
• retroesophageal 14 to 39%
• aortic arch area 5%
• upper cervical area 8%
• A few in the carotid sheath.
14
14
Treatment of hypercalceamia
• Isotonic saline solution (acts in hours and only during therapy)
Restors intravascular volume
• Loop diuretics (acts in hours and only during therapy)
Increase renal calcium excretion in the loop of Henle, acts after hours
during therapy, inhibits bone resorption via interference with osteoclast
maturation
• Calcitonin (acts after 4-6hours, acts 48hours)
Increases renal calcium excretion, inhibits bone resorption via
interference with osteoclast recruitment and function
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006; 179.
15
15
Treatment of hypercalceamia
• Bisphosphonates (after 2-3 days, effect lasts 2-4 weeks)
inhibit bone resorption via interference with osteoclast recruitment
and funtion, decrease intestinal calcium absorption
• Glucocorticosteroids (after 3-5 days, effect lasts 2 weeks)
supress in 2-5 days 1,25OH D production through activaton of
mononuclear cells in patients with granulomatous diseases or
lymphoma.
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006; 179.
16
16
Treatment of hypercalceamia
• Gallium nitrate (after 3-5 days, effect lasts 2 weeks)
inhibits osteoclast mediated bone resorption
• Calcimimetics (after 2-3 days, effect lasts during terapy)
Agonist Ca-sensing receptor, reduces PTH (PTH carcinoma,
secondary hyperparathyroidism in CKD)
• Dialysis (acts in hours, lasts during treatment)
with low or no calcium in dialysate function in hours and
during treatment
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006; 179.
17
17
Evaluation paradigm for patient undergoing
reoperation for primary hyperparathyroidism when no
abnormal parathyroid tissue had been previously
excised
Biochemical evaluation of PTH
Established indication for reoperation
Review prior surgeries
USG and SESTAMIBI positive (in chest + CT)
operate
(intraoperative PTH plasmatic level)
18
18
Různé podoby klinické manifestace PHPT v rozdílných časových
obdobích
Upraveno podle: Cope O. N Engl J Med 1966; 274:1174; Heath, H III, et al, N
Engl J Med 1980; 302:189; and Silverberg, SJ, et al, Am J Med 1990; 89:327.
19
Management of asymptomatic PHPT
• Should an asymptomatic patient be managed
medically
surgically?
• If surgery is considered, what is the value of preoperative
localization and what is the optimal preoperative localization
procedure?
• What is the optimal surgical approach?
• What is the role of intraoperative PTH monitoring?
20
Management of asymptomatic PHPT
Recognised as a result of biochemical screening or as a part of
evaluation for decreased bone mass.
Most of the patients do not have disease progression
and stable bone mass density (BMD)
Active attitude in case of: worsening of calcaemie, hypercalciuria,
new nephrolithiasis, decrease of BMD
Operation should be performed by highly skilled surgeon
21
21
Guidelines for surgery in patients with asymptomatic PHPT
• Serum calcium concentration >0,25 mmol/L above upper limit of normal
• 24-hour urinary calcium >10 mmol/24
• Creatinine clearance reduced <30%
• Bone mineral density T-score than <-2.5 at any site
• Age <50 years
Data from: Summary Statement from a Workshop on Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5353.
22
22
Management of asymptomatic PHPT
 who do not meet surgical criteria or
 who prefer to avoid surgery
• Calcium every 6 months
• Serum creatinin, bone density evere 12 months
If disease progression occurs surgery is inevitable
Concomitant PHPT and vitamin D (<50nmol/l) defficiency vitamin D
repletion is highly reccomanded while monitoring S-Ca and U-Ca/24
23
Alternative attitude to asymptomatic PHPT
If long-term studies of cinacalcet demonstrate persistent
correction of biochemical abnormalities, improvement in
neurocognitive function and stabilisation of BMD might
be the way for those who are not good candidates or prefer
to avoid surgery
24
Závěr
• Dostupnost laboratorních metod dokazuje, že PHPT
není vzácné onemocnění
• Včasný záchyt musí nemocné uchránit komplikací
• což platí dvojnásob u asymptomatických forem PHPT
25
Závěr
• Racionálně užívaná lokalizační diagnostika je prevencí
opakovaných výkonů
• Operativní řešení patří svěřit do rukou specialisty, což
uchrání pacienta opakovaných výkonů
• I zde lze použít mikrochirurgické metody
• Nemocný musí být sledován jak pooperačně (hladová kost),
tak doživotně (recidivy, dědičnost)
26
Operační léčba chorob štítné
žlázy z pohledu
endokrinologa
Zdeněk Fryšák, David Karásek,
Milan Halenka, Ľubica Cibičková
3. interní klinika – nefrologická,
revmatologická, endokrinologická, LF a FN
Olomouc
Operační rizika
Poškození vratného, laryngeálního nervu
jednostranné
dysfonie
oboustranné
afonie
hypoparatyreóza
Metabolické problémy
hypotyreóza
Operační rizika
Anatomické komplikace I
Jednostranná paréza n. recurrentis
Paretická hlasivka znehybní v paramediální
pozici s dysfonií (chrapotem), dušností, v horším
případě i rizikem aspirace.
V řadě případů dochází do roka k regresi (ne po
přetětí!), případně plné úpravě - zdravá hlasivka
dokáže funkčně přesáhnout střední linii a
částečně kompenzovat paretickou stranu
přitažením k ochrnuté straně.
Operační rizika
Anatomické komplikace II
Oboustranná paréza nn. recurrentes
Je katastrofická událost
ohrožující život, s temnou budoucností.
Úzká hlasová štěrbina se adekvátně
nerozšiřuje, pravidelně přichází i dechová
tíseň s rizikem aspirace, event. dušením.
Popsaný stav je zásadní faktor limitující
fyzický výkon!
Operační rizika
Anatomické komplikace III
Paréza n. laryngeus sup. Ochromí modulaci
a nasazování hlasu do vyšších poloh (všichni,
kdo jsou odkázáni na hlasový projev).
Perspektivy organické poruchy hlasových
nervů
V 6% dočasná, v 1% trvalá.
Není jasné, zda peroperační monitoring má
nějaký význam.
Operační rizika
• U 23-30% operovaných zakolísá hladina S-Ca
pooperačně (ischemizace, výjimečně vynětí)
• Trvalá komplikace až u 3,6-4,7% operovaných
• Parestézie S-Ca < 2,0, resp. < 1,9 mol/l
• Pozitivní Chvostkův a Trouseaův příznak
• Tetanické křeče, laryngospasmus
Peak 2013, Gonzáles-Botas 2012
Faktory predikující trvalou poruchu
• Pooperační hypokalcémie < 1,49 mmol/l
Pradeep PV, 2013
• PTH < 3,5 pmol/l (33 ng/l; senz. 0,91, spec 0,58)
Cayo AK, 2012, Pradeep PV, 2013
• Aktuální hladina hořčíku nemá sice dostatečnou
předpovědní hodnotu, ale normální magnezémie je
významný permisivní faktor pro funkci kalciostatu
(receptorů pro PTH)
Hafsah Al-Azem, 2012
Urgentní terapie
• U nemocných s PTH > 1,06 pmol/l (10ng/l) by
porucha neměla zůstat trvalá.
• Některá pracoviště preferují perioperační
podání calcitriolu a calcia gluconica resp.
carbonica a v léčbě pokračují, prokáže-li se
přetrvávající pooperační hypoparatyreóza
(klesající kalcémiepo vysazení substituce).
Časná pooperační terapie
Symptomatický pacient
• Calcium gluconicum 10-20ml 10% v 50ml %
glukózy/10-20minut i.v. (94 resp. 188mg element. vápníku),
Pozor na rizika kombinace s digitálisem!!!!
• Jedno podání pokryje 2-3 hod.
• Calcium chloratum je výhodnější, 10ml = 183
mg element. vápníku, ale větší riziko žilní
trombózy.
• Vymizení příznaků-základní klinický ukazatel
Léčebné možnosti chronické
hypoparatyreózy
• Vápník 1.0-3,0 g Ca carbonicum event. Ca citras ve 3
dávkách
• Mg laktát 0,5-1,5g denně, nepodávat kalciem!
• Kalcitriol 0.5-1.0 µg denně celkem
• Alfa-kalcidol 0.5-2.0 µg denně celkem
• Cholekalciferol (D3)
• Ergokalciferol (D2) 25,000-100,000 IU/denně
• Hydrochlorotiazid snižuje v dávce 25-100 mg denně
kalciurii
Goltzman, D, Cole, DEC. Hypoparathyroidism. In Primer on the Metabolic Bone Diseases
and Disorders of Mineral Metabolism, American Society of Bone and Mineral Research
2006; 6:216.
Monitorování nemocných
• Standardně se sledují S-Ca, S-P, S-Mg +
U-Ca/24, jednou ročně hladina iPTH.
Schéma se liší v době nastavování terapie
a u chronicky léčených.
V úvodu jsou intervaly zprvu co 2 týdny, po
nastavení co 3 měsíce. Ani u dobře
korigovaných a spolupracujících by interval
neměl převýšit 6 měsíců.
Monitorování nemocných
• Kalcemii je optimální udržovat kolem a
lehce nad 2,2 mmol/l.
• Pozor na riziko hyperfosfatémie!
Kalciofosfátový součin nesmí překročit 4,4.
• U-Ca/24 udržujeme do 7,5 mmol/24, pokud
je kalciurie neovlivnitelná kombinací
Ca+vit D, přidáváme hydrochlorothiazid
do 100 mg/den.
Substituce hypoparatyreózy v
graviditě a po porodu
Nejsou jednotné názory na potřebu vit. D3 v
průběhu gravidity, ale stoupá rezorbce z GIT i
kostí a hrozí těhotné hyperkalcemií.
• Častěji kontrolujeme kalcémii
• Často nutno lehce redukovat substituci Ca2+
• Ukončení gravidity znamená návrat k
původnímu schématu
Caplan RH, Beguin EA. Obstet Gynecol. 1990
Rekombinantní PTH
Teriparatid
•
•
•
•
Nutno podávat 2x denně
Způsobuje řídnutí kortikální kosti
Vyvolává hutnění spongiózní kosti
Fyziologické účinky má jen při
kontinuální infúzi pumpou
• Cena je hlavní limitují faktor rozšíření do
praxe
Sikjaer T, et al. J Bone Miner Res. 2013
Rejnmark L, et al . Osteoporos Int. 2013
Hladinu vápníku se nedaří udržet….
• Nemocný trpí nepoznanou resorbční
poruchou (céliakie, pankreatická
nedostatečnost, resekované střevo atd.).
• Pacient má histaminoresistentní
achlorhydrii (atrofická gastritis).
• Současně užívá kalcium i hořčík.
• Pacient ignoruje léčebné schéma.
Literární zkušenosti
120 nemocných operovaných 1988-2009, věk 287let (52), 73% žen. Časově vážený průměr pro
kalcemii se u 88% pohyboval v rozmezí 1,95 – 2,47
mmol/l. 38% ze sledovaných mělo alespoň 1x
kalciurii vyšší než 300 mg/24, 31% z nich mělo
prokazatelné kalcifikace v ledvinách, a 52%
kalcifikace bazálních ganglií. V porovnání s
normální populací zachytili 2 až 17x častěji
chronickou renální chorobu ve stádiu 3 nebo
vyšším.
Mitchell DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;97(12):4507-14.
Literární data
Riziko trvalé hypoparathyreózy
• Délka, rozsah (re-)operace
Sousa A, 2012
• Zkušenost chirurga
Paek SH a kol, 2013
• Identifikace příštítného tělíska v resekátu
Paek SH a kol, 2013, Pradeep RV, 2013
Srovnání s literaturou
Riziko rozvoje symptomatické hypokalcémie pooperačně
• Graves-Basedow
Herranz González-Botas J, 2013
• Hypertyreóza
Sousa A, 2012
• Mladší věk nerozhoduje
Cayo AK, 2012, Pradeep PV, 2013
• Věk nad 50 let
Sousa A, 2012
Závěr
• Operační komplikace postihnou 1-3% pacientů.
• Požadavek „100 tyreoidektomií ročně“ snižuje riziko
pokud znáte erudici konkrétního operatéra
• Operační čas je významný faktor – spěch = větší
riziko.
• Anatomickými riziky jsou špatně ohraničitelná, velká
(retrosternální) struma, jemné nervy a rozsah výkonu
(cervikální bloková resekce, reoperace).
Primární hyperparatyreóza
Problém ektopické lokalizace
Přínos kalcimimetik
Zdeněk Fryšák, *Pavel Koranda, David Karásek,
Milan Halenka, **Jiří Klein
XXXIII. Endokrinologické dni
14.-16.října 2010
Košice
46
Různé podoby klinické manifestace PHPT v rozdílných
časových obdobích
Upraveno podle: Cope O. N Engl J Med 1966; 274:1174; Heath, H III, et al, N
Engl J Med 1980; 302:189; and Silverberg, SJ, et al, Am J Med 1990; 89:327.
47
Parathyroid hormone structure
Adapted from: Khairallah, 48
W Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3:397
Anamnestická data 1996
Muž (48), 85kg, 176cm, dříve aktivní sportovec
• Drobná nefrolitiáza, bolesti kyčlí, zad,
hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• MIBI, CT nalezen a torakoskopicky odstraněn
retroezofageální adenom paratyreoidey
• Pooperačně hyperkalcemie, PTH
49
Anamnestická data 2001
• trvá hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• MIBI, CT a MR nalezen a torakotomicky
odstraněn adenom paratyreoidey předního
mediastina
• Přetrvává hyperkalcemie a PTH
50
Anamnestická data 2006
• Trvá hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• Zdroj sekrece se nepodařilo lokalizovat. Pro
podezření na nitroparenchymové tělísko v uzlové
strumě provedena tyreoidektomie s nálezem
multifok. sklerozující papil. karcinomu pravého
laloku, ale zdroj nadprodukce PTH nenalezen
• Přetrvává hyperkalcemie a PTH
51
Anamnestická data 2007
Stále chybí jednoznačný zdroj nadprodukce PTH
Etážové odběry–katetrizace-HDŽ (12 úrovní)
PTH 290-408ng/l
V. brachiocephalica sinistra 750ng/l
Provedena rozsáhlá revize levého nadklíčku až k
páteři bez nálezu paratyreoidální tkáně
52
Anamnestická data 2008
Tc MIBI
Korelace s PET CT
Přítomnost poměrně rozsáhlého ložiska paratyreoidální
tkáně retrokardiálně, dorzálně na bázi levé plíce (ložisko
nasedající na bránici)
Operační výkon
Torakoskopická resekce ektopického tělíska vč. klínovité
resekce plic a nasedající části bránice.
Histologie: Hyperplastické ektopické tělísko utlačující plíci,
pod poplicnicí, ohraničené proti okolí, vyjmuto in toto
Přetrvává hyperkalcemie a PTH
53
Anamnestická data 2009
V odstupu 6 měsíců postupně bolest v epigastriu
a za hrudní kostí, posléze prokázána herniace
žaludku do mediastina s nutností
laparotomické repozice žaludku.
Pooperačně další
přechodný vzestup PTH z 227 až na 707ng/l
54
Laboratorní nálezy
1996-2009
S-Ca
2,65 - 3,55
(n. do 2,9mmol/l )
U-Ca/24
12 – 17
(n. do 6,5mmol/d)
S-P
0,47 - 0,95
(n. 0,8-1,6mmol/l)
PTH
99-772
(n. do 69ng/l)
55
Atypická lokalizace příštítných tělísek
• Krk 30 to 54%
• Mediastinum 16 to 34%
• Retroesophagealní 14 to 39%
• Oblouk aorty 5%
• Kraniální partie krku 8%
• Výjimečně obaly krkavic
56
Léčba hyperkalcemie
• Fyziolog. roztok (obnovuje intravask. objem, účinkuje hodiny
po dobu infuze )
• Kličková diuretika (Navozují hyperkalciurii, inhibují kostní
resorpci zpomalením maturace osteoklastů, jsou efektní jen po
dobu léčby, hodiny)
• Kalcitonin (Zvyšuje kalciurii, zastavuje kostní resorpci
zpomalováním aktivace a funkce osteoklastů, účinkuje do 46hod, efekt trvá 48hod)
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research
57
2006; 179.
Léčba hyperkalcemie
• Bisfosfonáty (snižují po 2-3 dnech vstřebávání Ca++ střevem,
interferují s diferenciací osteoklastů a jejich funkcí, účinek
přetrvává 2-4 týdny)
• Kortikosteoidy (po 2-3 dnech u nemocných s granulom.
chorobami či lymfomy skrze supresi aktivace mononukleárů
dochází k poklesu tvorby 1,25OH-D, efekt přetrvává 2 týdny)
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006;
179.
58
Léčba hyperkalcemie
• Gallium nitrát (po 3-5 dnech inhibuje rezorbci působenou
osteoklasty, efekt přetrvá 2 týdny)
• Kalcimimetika (cinacalcet): Zvyšují citlivost receptorů pro Ca++ v
příštitných buňkách. Efekt za 2-3 dny, trvání po dobu léčby vč.
poklesu hladiny PTH. Efektní i u karcinomu PT nebo sekundární
HPT
• Dialýza: U život ohrožujících stavů, efekt nastupuje v hodinách,
trvá po dobu výkonu. Předpokladem je nízké či nepřítomné Ca++
v dialyzačním roztoku
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006;
179.
59
Schématický přístup k plánování reoperace nemocného
s PHPT u něhož se zatím nepodařilo odstranit zdroj
sekrece parathormonu
Jednoznačná formulace léčebného plánu
1.
2.
3.
4.
Biochemické ověření primární hyperparatyrteózy
Definování operačního postupu
Vyhodnocení předchozích operačních postupů
Aktualizace odečtu sonografického a MIBI vyšetření
(při nitrohrudní lokalizaci se neobejdeme bez CT)
Operace (výhodu poskytuje intraoperativní stanovení
hladiny PTH v plazmě)
According to: Alexander, HR Jr. et al. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N133.
60
Pacient je pozoruhodný
• vícečetnými (3+x?) PT v atyp. lokalizaci včetně
dist. plochy levého laloku plic, pod viscerálním
listem pohrudnice
• vysokou hladinou PTH zjištěnou z levostranné
brachiocefalické vény a nepřítomností zdroje
sekrece PTH v levém nadklíčku-doklad drenáže
oblasti levé bránice (!)
• efektní léčbou kalcimimetikem, což dává
nemocnému dlouhodobou perspektivu
61
Perspektiva
• V odstupu nejméně 1 roku znovu MIBI (radiační
hygiena)
• Nemocný je předběžně svolný s resekcí oblasti
dolního laloku plic vlevo (radionavigace?)
• S ohledem na mediastinální žilní spojky
nepředpokládáme, že by opakování selektivní
katetrizace přispělo k lokalizaci reziduální (další
ektopické?) PT tkáně
62
Děkujeme za
pozornost
V případě potřeby se se svými odbornými problémy můžete obrátit na
Endokrinologickou ambulanci III. interní kliniky FN a LF Olomouc
tel. 585854741
[email protected]
[email protected]
[email protected]
63