Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie
číslo
čí
l 1, prosinec
i
2010
Bulletin dětské endokrinologie
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
Vedoucí redaktor:
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada:
MUDr. Jana Černá
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika FN Brno
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika FN Plzeň
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
Pediatrická klinika FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
Pediatrická klinika FN Motol, Praha 5
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Pediatrická klinika FN Motol, Praha 5
MUDr. Olga Magnová
Pediatrická klinika FN Brno
Doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.
Dětská klinika FN Olomouc
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika FN Hradec Králové
Periodicita: 3× ročně
Vychází: 20. 12. 2010
Místo vydání: Praha
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
IČO: 61382671
Evidenční číslo: MK ČR E 19597
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být
kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
prosinec 2010
ÚVODNÍ SLOVO
Vážení přátelé,
dovolte mi, abych Vás přivítal nad stránkami prvního čísla časopisu Bulletin dětské endokrinologie. Tento odborný časopis je
určen lékařské veřejnosti a rádi bychom Vám za pomoci renomovaných odborníků přinášeli zajímavé informace z oblasti dětské
endokrinologie.
Endokrinologie jako taková patří mezi hlavní oblasti působení originální farmaceutické společnosti Ipsen. Výzkum a vývoj nových léků patří mezi priority naší společnosti. Důkazem je i naše investice do výzkumu, která tvoří více než 20% obratu. Toto
číslo je v rámci farmaceutického průmyslu unikátní. V oblasti výzkumu a vývoje celosvětově zaměstnáváme více než 700 pracovníků. Spolupracujeme s mezinárodními farmaceutickými lídry v Evropě, USA a Japonsku a s předními světovými univerzitami.
Díky tomu se nám daří naplňovat naše motto: „Inovace v péči o pacienty“.
Výsledkem uvedených skutečností je naše unikátní endokrinologické portfolio. NutropinAq® je rekombinantní lidský růstový
hormon. NutropinAq® je dodáván již naředěný, v přepdlněných zásobních vložkách. K jeho aplikaci se používá špičkové aplikační pero, které snese i ta nejpřísnější měřítka na aplikační pomůcky kladená.
Dalším inovativním lékem v portfoliu je Increlex®. Účinnou látkou Increlexu je mekasermin, což je rekombinantní lidský IGF-1.
Increlex® je unikátní lék, který nabízí kauzální možnost léčby pacientů s těžkým primárním deficitem IGF-1. Pacientů, kteří až
do uvedení tohoto léku na trh nemohli být adekvátně léčeni. Výjimečnost tohoto produktu potvrzuje i status tzv. „orphan
drug“, který byl Increlexu udělen evropskou lékovou agenturou EMEA.
Posledním, avšak jistě ne nejméně důležitým lékem v našem endokrinologickém portfoliu je Diphereline®. Diphereline® je analog GnRH a jeho indikační spektrum je poměrně široké. V oblasti dětské endokrinologie je indikován k léčbě dětí s předčasnou
pubertou. Diphereline® S.R. 11,25 mg je zároveň jedinou tříměsíční formou analogu GnRH v České republice indikovanou
k léčbě předčasné puberty. Aplikace tříměsíční formy redukuje počet injekcí u dětských pacientů na pouhé 4 ročně.
Součástí našeho endokrinologického portfolia je i lék Somatuline® Autogel®, který však má své využití pouze u dospělých pacientů. Somatuline® Autogel® je depotní analog somatostatinu a v endokrinologii je úspěšně používán k medikamentózní léčbě
akromegalie.
V současné době máme ve vývoji i několik nových slibných molekul pro léčbu metabolických syndromů nebo diabetu a také
pracujeme na nové galenické formě růstového hormonu.
K našim aktivitám patří i podpora vzdělávání, proto nám bylo velkou ctí uspořádat 9. 4. 2010 odborné sympozium nazvané
„Nové horizonty v dětské endokrinologii“. Toto první číslo je připomínkou tohoto vědeckého setkání. Najdete v něm 2 příspěvky Prof. MUDr. Jana Lebla, CSc. z FN Motol. Profesor Lebl si připravil velmi zajímavé pojednání o IGF-1 jako hlavním
regulátoru tělesného růstu. Součástí tohoto článku jsou i české normy pro hladiny IGF-1. Druhým příspěvkem profesora Lebla
jsou výsledky dotazníkového průzkumu sledujícího dostupnost vyšetření pro pacienty s poruchou růstu. Tento průzkum organizovala naše společnost na kongresu Dny dětské endokrinologie, který proběhl 12.–13. 2. 2010 v Lounech, a kterého se
někteří z Vás také zúčastnili.
Dalším příspěvkem je článek Doc. MUDr. Ľudmily Košťálové, CSc. z Bratislavy, která zpracovala velmi zajímavou kazuistiku
pacienta s těžkým primárním deficitem IGF-1. Jedná se o prvního pacienta na území bývalého Československa, který je léčen
Increlexem.
Problematice léčby předčasné puberty a jejího správného načasování je věnován příspěvek Doc. MUDr. Marty Šnajderové, CSc.
a RNDr. Dany Zemkové, CSc. z FN Motol.
Věříme, že se Bulletin dětské endokrinologie stane Vaším milým společníkem, a že se budete společně s námi těšit na každé
nové číslo.
S úctou
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
1
Bulletin dětské endokrinologie
IGF-I: hlavní regulátor lidského růstu
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika UK-2.LF a FN Praha-Motol
IGF-I (insulin-like growth faktor I, růstový faktor podobný inzulínu I) je peptidový hormon o jednom řetězci, který je
složen ze 70 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 7649. Ještě před čtvrt stoletím byl označován jako somatomedin C nebo A, protože jeho důležitou funkcí je zprostředkování účinků růstového hormonu na lidský organismus. Po objasnění struktury molekuly rozhodla v roce 1987 názvoslovná konference o jeho přejmenování na IGF-I
a pojem „somatomedin“ byl opuštěn.
Název IGF-I vyjadřuje podobnost molekuly s molekulou inzulínu. IGF-I a inzulín mají společných 48 % aminokyselin
v úsecích „A“ a „B“. IGF-I má navíc ve své molekule zachovaný spojovací úsek „C“, který se u inzulínu odštěpuje
před výdejem do krve jako C-peptid, a přídatnou sekvenci zvanou „D“ (obr. 1). Podobnost molekuly jasně ukazuje,
že oba hormony vycházejí fylogeneticky z jednoho genu. Postupnými mutacemi vznikly samostatné geny pro inzulín
a pro IGF-I, které se zakonzervovaly, protože oba jejich produkty si nalezly významné místo v humorálních regulacích. Oba peptidy, IGF-I a inzulín, jsou odlišnými substancemi s rozdílnou úlohou při regulaci metabolismu.
Obr. 1. Trojrozměrná struktura molekul inzulínu a IGF-I. Silná čára představuje řetězec A (21 aminokyselin), slabá čára řetězec B (30 aminokyselin). U
molekuly IGF-I dvojitá čára vyznačuje zachovaný spojovací úsek C a přídatný
úsek D. Obě molekuly mají společných 48 % aminokyselin v úsecích A a B.
Trojrozměrná struktura molekul inzulínu a IGF-I je sice podobná, afinita vůči
opačnému receptoru je ale nízká a vzájemný překryv účinků málo podstatný
(Upraveno dle: Kato H, Faria TN, Blakesley V, Roberts Jr CT a LeRoith D. Pathological alterations in various components of the insulin-like growth factor signalling system. In: Isidori A, New MI a Pavía Sesma C (ed.): Molecular basis of
endocrine diseases. Ares-Serono Sym-posia, Rome 1994, s. 105-118).
Později ve vývoji vznikl ještě další samostatný gen pro peptid zvaný IGF-II, jehož molekula se jen málo liší od IGF-I
– homologie aminokyselin je kolem 60 %.
Trojrozměrná struktura molekul inzulínu a IGF-I je podobná. Každý z nich má svůj receptor, i když i tyto receptory
mají podobnou strukturu. Vzájemná zkřížená afinita obou hormonů vůči opačnému receptoru je nízká (cca 1 %)
a za fyziologických okolností nepodstatná. Za některých patologických stavů ale nabývá na významu: např. diabetická fetopatie je provázena nejen vysokou porodní hmotností, ale i zvýšenou porodní délkou. Zvýšenou hmotnost způsobuje fetální hyperinzulinémie vyvolaná nadměrným přísunem glukózy placentou z mateřského krevního
oběhu a jejím ukládáním v podobně tukové tkáně. Za zvýšenou porodní délku je ale zodpovědná vazba neobvykle
vysokých koncentrací inzulínu na fetální IGF-receptor.
Důležitým rozdílem mezi inzulínem a IGF-I je i jejich odlišný poločas v krvi: Zatímco inzulín má poločas kolem 10
minut a jeho sekrece je pulzatilní, reaguje tedy na akutní změny metabolické situace, poločas IGF-I je přibližně
2
prosinec 2010
15 hodin. To znamená, že reguluje metabolismus v dlouhodobějším horizontu. Delší poločas je zajištěn vazbou
na plazmatické vazebné proteiny. Stanovení hladiny celkového IGF-I z jednoho krevního odběru tak podává spolehlivou a reprodukovatelnou informaci o jeho sekreci. I proto je vítaným diagnostickým ukazatelem.
Znalci vývojové biologie předpokládají, že IGF-I je látka vývojově starší než inzulín, protože má delší poločas. Z fylogenetického hlediska jsou zpravidla pomalejší regulátory vývojově starší než regulátory akutní, krátkodobé.
Velmi podobnou molekulu jako IGF-I má insulin-like growth factor II (IGF-II). Oba kolují v plazmě z více než 99 %
vázané na vazebné proteiny, označované jako IGF-binding proteiny (IGFBP). Z nich je nejdůležitější IGFBP-3, který
tvoří asi 95 % celkové vazebné kapacity.
IGF-II hraje významnou úlohu v regulaci růstu a metabolismu hlavně v embryonálním a časném fetálním vývoji. Jeho
postnatální funkce je nejasná. IGF-I je naproti tomu klíčovým regulátorem růstu, vývoje a metabolismu ve druhé
polovině nitroděložního života a pak po celý lidský život.
Význam IGF-I v regulaci metabolismu
IGF-I ovlivňuje aktivitu většiny buněk organismu. Stimuluje buněčnou proliferaci a diferenciaci, zvyšuje proteosyntézu a ovlivňuje řadu specifických funkcí určitých tkání, mimo jiné tvorbu steroidních hormonů v pohlavních
žlázách, syntézu glykosaminoglykanů v buňkách chrupavky či aktivitu NK-buněk (subpopulace T-lymfocytů natural
killers).
IGF-I stimuluje ty buněčné funkce, které jsou spojeny s výstavbou organismu. Přináší signál, že organismus má
k dispozici dostatek zdrojů, že prožívá příznivé období a že lze investovat energii do růstu, posílení, případně rozmnožování – do funkcí pro bezprostřední přežití postradatelných. Pokud skončí příznivé období a organismus začne
trpět deficitem živin, infekcí nebo jiným zánětem, hladina IGF-I klesne. V důsledku toho ustane proteoanabolismus,
klesne růstová aktivita a organismus šetří zbytky dostupné energie pro základní životní funkce a pro přežití.
Tato intergrační funkce IGF-I se uplatňovala ve fylogenetickém vývoji: Metabolismus živočichů nebo našich předků
před érou konzumní společnosti musel být schopen reagovat na střídání doby hojnosti a doby strádání. IGF-I pomáhá v období hojnosti růst a anabolizovat, v nouzi přežít.
Z hlediska dnešní humánní medicíny máme logicky sklon vidět v regulaci pomocí IGF-I nikoliv základní adaptační
proces nutný pro přežití, ale patofyziologický mechanismus při rozvoji příznaků chronických nemocí. V nepříznivých podmínkách nemoci a strádání sekrece IGF-I klesá, dospělý člověk katabolizuje, kachektizuje, dítě přestává růst. Tento stav zachová energii pro nezbytné funkce, při delším trvání nemoci však katabolismus sám zhorší
vyhlídky na přežití a vyléčení. Přirozená regulace převzatá z živočišné říše či od našich lidských předků nepočítá
s chronickými nemocemi trvajícími dlouhé měsíce či léta. O přežití zpravidla rozhodovaly jednotlivé dny.
Řízení sekrece IGF-I
IGF-I se vyrábí jednak endokrinně v jaterních hepatocytech, jednak parakrinně a autokrinně v řadě jednotlivých tkání (obr. 2). Parakrinní a autokrinní sekrece dovolí dosáhnout v místě produkce vysokých koncentrací IGF-I,
které by pro organismus jako celek nebyly výhodné. Mezi tkáně s významnou lokální produkcí IGF-I patří epifyzární
růstová chrupavka, kde IGF-I zajišťuje proliferaci a diferenciaci chondroblastů a osteoblastů a tím zcela zásadně
přispívá k růstu kosti do délky.
Obr. 2. Endokrinní, autokrinní a parakrinní sekrece IGF-I.
3
Bulletin dětské endokrinologie
IGF-I byl původně považován za pouhého poslíčka účinků růstového hormonu. Dnes víme, že sekreci IGF-I ovlivňují
srovnatelnou měrou nejméně tři faktory:
• růstový hormon
• výživa
• cytokiny.
Sekreci IGF-I modulují i další hormony, zejména pohlavní hormony (vzestup hladin IGF-I v pubertě), inzulín, kortizol a hormony štítné žlázy (obr. 3).
Obr. 3. Regulace sekrece IGF-I. IGF-I je centrem regulace mitotické a metabolické aktivity jednotlivých
buněk, orgánů i celého organismu. Syntézu IGF-I řídí
růstový hormon (jehož sekreci moduluje centrální nervový systém), nutriční stav a stav imunitního systému.
Některé další hormony (inzulín, pohlavní hormony,
kortizol a hormony štítné žlázy) mají přídatný vliv.
Vliv růstového hormonu na sekreci IGF-I je přímočarý: Z „velké patologie“ je známo, že při deficitu růstového hormonu jsou hladiny IGF-I nízké, při nadprodukci (gigantismus, akromegalie) vysoké. Růstový hormon ale ovlivňuje
sekreci IGF-I i u zdravého člověka. Výdej růstového hormonu probíhá pod kontrolou neuroendokrinních regulací,
které přenášejí informaci z vyšších etáží CNS. Optimální stav CNS je jednou z podmínek dokonalé sekrece růstového hormonu a tedy i IGF-I. Extrémním příkladem nepříznivého vlivu CNS na sekreci růstového hormonu a IGF-I
je psychosociální deprivace u některých dětí žijících mimo rodinu, které jsou dobře živené a somaticky zcela zdravé
(„psychosociální nanismus“, nyní vnímaný jako jedna z forem neurosekretorické dysfunkce sekrece růstového
hormonu). Růst se zpravidla upravuje po adopci deprivovaného dítěte a novém nalezení psychosociálního zázemí.
Druhým hlavním regulátorem sekrece IGF-I je výživa. Chronická malnutrice, zejména kombinovaný deficit energie
a proteinů (proteoenergetická malnutrice), suprimuje IGF-I. Nízké hladiny IGF-I mají děti s neléčenou celiakií,
dívky s mentální anorexií i děti s cystickou fibrózou. Proto dětští pacienti s podvýživou trpí nejen katabolismem, ale
také růstovou poruchou.
Třetím důležitým regulačním prvkem IGF-I je imunitní systém. Aktivace imunitního systému při zánětu vede k supresi hladin IGF-I. To bylo prokázáno u pacientů v septickém stavu, při systémových onemocněních či malignitách, ale
i po polytraumatu či vážném operačním zákroku. Signálem k supresi IGF-I jsou některé cytokiny, např. interleukin 6.
Diagnostické využití IGF-I
Díky dlouhému poločasu je hladina IGF-I během celých 24 hodin téměř neměnná a pro vyšetření tak není důležitá
doba krevního odběru. V laboratorní diagnostice se používání metoda stanovení celkového IGF-I po extrakci z vazebných proteinů.
Pro správnou interpretaci výsledku vyšetření IGF-I je potřebné porovnání s věkově specifickou normou, protože
hladiny IGF-I se mění s věkem: V prvních letech života jsou nízké a od mladšího školního věku začínají stoupat.
Nejvyšší hladiny jsou v pubertě: U děvčat dosahuje IGF-I celoživotního maxima kolem 13. roku a u chlapců kolem
15. roku, což odpovídá odlišnému časování vrcholu puberty u obou pohlaví. V této době je hladina IGF-I troj- až
čtyřnásobně vyšší než v prvních letech života. V závěru puberty mírně klesá a tento pokles v dospělosti plynule pokračuje, přibližně o 10 % za každou dekádu lidského života. Úbytek sekrece IGF-I tak patří k přirozeným atributům
stárnutí. Podle některých názorů je úbytek IGF-I během života dokonce jednou z příčin stárnutí; umělé zvyšování
4
prosinec 2010
hladiny IGF-I pomocí léčby růstovým hormonem u seniorů sice zvýší objem svalové hmoty, dalším involuční změny
ale neodvrátí.
Stanovení hladiny IGF-I patří k základním hormonálním vyšetřením. Může do značné míry nahradit stanovení sekrece růstového hormonu, které je vlivem jeho pulzatility a krátkého poločasu obtížné, proveditelné jen ve formě
stimulačních testů. Testy jsou pracné, zatěžují pacienta a nejsou zcela reprodukovatelné.
IGF-I je důležitým screeningovým vyšetřením při prvním posouzení dítěte s malým vzrůstem, spolu s vyšetřením sedimentace erytrocytů, krevního obrazu, iontogramu, aminotransferáz, kreatininu, TSH, fT4 , protilátek
proti endomyziu a tkáňové transglutamináze, moči a případně gonadotropinů u dívek.
Normální hladina IGF-I vylučuje deficit růstového hormonu. Nízká hladina IGF-I neznamená vždy nedostatek
růstového hormonu, protože IGF-I může klesat i z jiných důvodů. Pokud je při nízkém IGF-I růstový hormon po stimulaci normální, trpí dítě zřejmě jiným chronickým onemocněním.
Stanovení IGF-I je také důležité při podezření na nadprodukci růstového hormonu. Pacienti s gigantismem či
akromegalií mají jeho hladiny zvýšené.
Vzhledem k tomu, že lékaři jiných pediatrických subspecializací se zatím o IGF-I zajímají málo, nevyužívá se jeho
sledování jako ukazatel tíže a průběhu nemocí spojených s nutričním strádáním či s aktivací imunitního
systému (např. při Crohnově nemoci, cystické fibróze, celiakii atd.). Takové sledování by mohlo přinášet cenné
informace o účinnosti léčby nebo o spolupráci pacienta. Např. u pacientů s celiakií po zavedení bezlepkové diety
hladina IGF-I stoupá do normálních hodnot. Dosud nebyla testována možnost sledovat hladiny IGF-I pro posouzení
vlivu parenterální či enterální výživy na navození anabolismu. Není doceněna možnost monitorování jeho hladin
u pacientek s mentální anorexií a není jasné, zda by hladina IGF-I mohla sloužit pro zpřesnění prognózy u pacientů
s těžkými popáleninami či ve vážném katabolismu, případně dokonce u onkologicky nemocných.
Diagnostické využití IGFBP-3
IGFBP-3 je nejdůležitějším plazmatickým vazebným proteinem pro IGF-I. Představuje cca 95 % celkové vazebné kapacity a moduluje tak významně bioaktivitu IGF-I. Stejně jako endokrinní část IGF-I se IGFBP-3 produkuje
v endokrinně aktivních hepatocytech. V krvi koluje IGF-I a IGFBP-3 převážně v podobě tzv. ternárního komplexu,
jehož třetí součástí je ALS – acidolabilní podjednotka. Tento komplex reguluje biologickou dostupnost a tedy účinnost vlastního IGF-I (obr. 4).
Obr. 4. Modulace biologické účinnosti IGF-I. Většina volného IGF-I
cirkuluje v plazmě v podobě ternárního komplexu s IGFBP-3 a acidolabilní podjednotkou (ALS) a vytváří tak rezervoár IGF-I. Pouze volné IGF-I,
kterého je malý podíl, je bezprostředně biologicky účinné.
Na rozdíl od IGF-I je sekrece IGFBP-3 řízena především růstovým hormonem. Vliv přídatných faktorů s výjimkou
jaterní cirhózy na jeho sekreci je méně významný. Proto se někdy používá jako marker sekrece růstového hormonu
při screeningovém vyšetření dětí s malým vzrůstem. Podobně jako u IGF-I, i hladiny IGFBP-3 jsou stabilní a jednorázový krevní odběr poskytuje vcelku výstižné výsledky. Současné vyšetření IGF-I a IGFBP-3 by tedy teoreticky mohlo
zpřesnit diagnostiku a možná se vyhnout u některých dětí stimulačním testům, v praxi je ale přínos vyšetřování
IGFBP-3 sporný.
5
Bulletin dětské endokrinologie
Normy fyziologických hladin IGF-I a IGFBP-3
Hladiny IGF-I a IGFBP-3 se u zdravých osob během dětství, adolescence i dospělosti významně mění. Proto můžeme
výsledky interpretovat výlučně na pozadí věkově specifických norem, nejlépe z blízké populace, neboť sekrece IGF-I
i u zdravých osob reaguje např. na stav výživy a na stravovací zvyklosti.
V 90. letech jsme proto vyšetřili hladiny IGF-I a IGFBP-3 u 131 zdravých českých dětí ve věku 1,0 až 19,7 roku.
Ke stanovení IGF-I byla použita diagnostická souprava IRMA firmy Immunotech a ke stanovení IGFBP-3 byla diagnostická souprava IRMA firmy DSL.
Z výsledků vyšetření jsme vypočítali normy (tab. 1; obr. 5), které od té doby používá laboratoř FN v Motole a převzala ji i řada dalších českých laboratoří. Principem této normy je vyjádření výsledku IGF-I a IGFBP-3 jednak v absolutní
hodnotě, jednak jako hodnota směrodatné odchylky (SD) vzhledem k věku a pohlaví.
Obr. 5. Normální hladiny IGF-I u chlapců a u dívek. Silná
křivka vyznačuje průměr, slabé křivky rozmezí mezi +1 a -1
směrodatnou odchylkou (SD). Vyšetřujeme-li dítě s malým
vzrůstem, můžeme za jistě normální pova¬žovat výsledky v
rozmezí od +1 do -1 SD, za hraniční hodnoty od -1 do -2 SD
a za možnou patologii nálezy nižší než -2 SD.
Chlapci
n
Věk
(let)
6
IGF-I
Děvčata
IGFBP-3
n
průměr
(ng/ml)
SD
(ng/ml)
průměr
(ng/ml)
SD
(ng/ml)
IGF-I
IGFBP-3
ně
průměr
(ng/ml)
SD
(ng/ml)
průměr
(ng/ml)
SD
(ng/ml)
2
6
146
74
1717
371
7
149
77
2000
404
3
9
144
80
1850
400
9
158
77
2056
334
4
9
139
68
1978
297
6
166
72
2300
365
5
10
174
65
2218
482
6
153
73
2383
460
6
11
185
97
2436
579
6
158
66
2483
584
7
10
215
108
2770
704
11
209
83
2691
570
8
5
240
95
3160
615
12
221
89
2700
642
9
7
267
36
3200
417
8
236
60
2850
577
10
9
264
36
3100
514
5
294
86
3260
554
11
7
284
76
3271
810
9
411
147
4022
995
12
7
311
87
3800
682
9
448
161
4389
1223
13
7
369
70
3871
623
13
556
176
5008
1340
14
10
519
136
4620
1211
13
553
161
4708
1331
15
10
645
46
5170
996
7
499
91
4171
978
16
10
634
69
4900
1097
6
578
85
4850
952
17
8
569
117
4550
908
8
568
121
4875
798
18
7
527
130
4757
897
7
513
115
4457
600
prosinec 2010
IGF-I: klinické využití v praxi
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.1, MUDr. Milan Šikut2
a 37 dětských endokrinologů z České republiky3
1
Pediatrická klinika UK-2.LF a FN Praha-Motol
Ipsen Pharma, Praha
3
lůžková i ambulantní pracoviště dětské endokrinologie na klinikách,
v krajských i okresních nemocnicích
2
Během Dnů dětské endokrinologie v Lounech v únoru 2010 se uskutečnila anonymní dotazníková akce mezi přítomnými dětskými endokrinology s cílem ukázat diagnostické využití IGF-I a IGFBP-3 v každodenní klinické praxi.
Dotazník zodpovědělo 37 přítomných dětských endokrinologů. Z nich 16 bylo z univerzitních klinik a krajských
dětských oddělení, 12 z okresních dětských oddělení a 9 bylo ambulantních specialistů.
Diagnostické využití IGF-I a IHGBP-3 v současné běžné klinické praxi shrnují následující grafy a tabulky.
7
Bulletin dětské endokrinologie
8
prosinec 2010
9
Bulletin dětské endokrinologie
10
prosinec 2010
Primárny deficit IGF-1 alebo necitlivosť,
rezistencia na rastový hormón
– kazuistika
Doc. MUDr. Ľudmila Košťálová, CSc., mim.prof.
II.detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského
a Detská fakultná nemocnica s poliklinikou, Bratislava
Regulácia rastu
Rast je regulovaný spolupôsobením viacerých faktorov. Z vnútorných neuroendokrinných faktorov má dominantné
postavie produkcia rastového hormónu (STH) a inzulínu podobnému rastovému faktoru 1 (IGF-1). Rastový hormón
vytvorený v hypofýze sa naviaže v pečeni a v jednotlivých tkanivách na špecifický receptor pre STH a stimuluje produkciu IGF-1. V cirkulácii je IGF-1 naviazaný na špecifickú transportnú bielkovinu (IGFBP-3) a tzv. ALS (acid-lable
subunit) do jedného komplexu, čo chráni IGF-1 pred degradáciou a predlžuje jeho cirkuláciu v obehu. Cirkulujúci
IGF-1 spätnou väzbou inhibuje sekréciu STH z hypofýzy, čo má však pre rast menší význam ako tvorba IGF-1.
Hlavnou úlohou IGF-1 je stimulácia proliferácie a diferenciácie chondrocytov na rastovej patničke epifýz a spolupodiela sa s rastovým hormónom hlavne na tvorbe kolagénu a proliferácii osteoblastov(1,2).
Diagnostické kritéria a príčiny primárneho deficitu IGF-1
Jednou z príčin primárneho deficit IGF-1 (PIGFD) môže byť rezistencia na rastový hormón alebo často používaný
výraz necitlivosť (insenzivita) na rastový hormón. Pozoruje sa u niektorých pacientov so zníženým rastom, ktorí majú
normálnu alebo vysokú hladinu rastového hormónu a nízku hladinu IGF-1(3). Pred podozrením na primárny deficit
IGF-1 treba vylúčiť sekundárne príčiny vedúce k nízkym hladinám IGF-1, ako sú malnutrícia, malabsorpcia, poruchy
pečene, hypotyreóza, systémové zápalové ochorenia, liečba glukokortikoidmi. Diagnostické kritéria primárneho
deficitu IGF-1 sú uvedené v tab.1. Príčiny môžu byť rôzne (tab.2.). Pri mutácii génu pre ALS a mutácii génu pre
IGF-1 je receptor pre rastový hormón funkčný. Pri ťažkom primárnom deficite IGF -1 je ťažká porucha rastu. Okrem
klasických stimulačných testov na produkciu STH sa robí u pacientov s predpokladaným PIGFD IGF-1 generačný test,
v ktorom pri rezistencii na STH nedochádza k zvýšeniu hladiny IGF-1 po podaní rastového hormónu(4). Títo pacienti
neodpovedajú na liečbu rastovým hormónom, preto je u nich liekom voľby podanie rekombinantného ľudského
IGF-1(5,6,7).
Tab.1: Definícia primárneho deficitu IGF-I
• Znížený rast (výška < -2 SDS )
• Nízka hladiny IGF-1 (pod dolnú hranicu normálu, čiže
< -2,0 SDS alebo < 2,5 percentil pre vek a pohlavie)
• Normálna alebo zvýšená hladina STH v stimulačných
testoch (nad 10 ng/ml)
• Pri rezistencii na rastový hormón – pretrváva nízka
hladina IGF-1 v IGF-1 generačnom teste
• Vylúčené sekundárne príčiny spôsobujúce deficit IGF-1
Tab.2: Príčiny primárneho deficitu IGF-1
1. Poruchy receptoru pre rastový hormón
a) Mutácia alebo delécia génu receptoru,
ktorý viaže STH
b) Abnormity receptoru viažuceho STH
– transmembránové poruchy (porucha
dimerizácie, naviazania na membránu receptora
alebo porucha transdukcie signálu)
2. Poruchy v postmembránovom prenose rastového
hormónu (defekt JAK/STAT)
3. Mutácia alebo delécia génu pre IGF-1, inaktivačná
mutácia IGF-1 génu vedúca k bioinaktívnemu IGF-1
4. Mutácia génu pre ALS
5. Mutácia génu pre rastový hormón s tvorbou
protilátok proti rastovému hormónu
JAK – Janus-kináza, STAT – prenášač a aktivátor signálu
vedúceho k transkripcii (signal transducers and activators of
transcription)
11
Bulletin dětské endokrinologie
Okrem ťažkých foriem primárneho deficitu IGF-1, kde je rastový deficit viac ako - 3 SDS, existujú aj ľahšie formy PIGFD
u detí. Rastový deficit býva medzi -2,0 až – 3,0 SDS, ale je nízka hladina IGF-1 a pacienti neodpovedajú na liečbu
STH. Predkladáme kazuistiku pacienta, kde sme na základe testov stanovili primárnu deficienciu IGF-1 a pacient je
úspešne liečený rekombinantným ľudským IGF-1.
Kazuistika pacienta
Pacient Andrej prišiel do endokrinologickej ambulancie II. Detskej kliniky LF UK a DFNsP v Bratislave pre znížený
rast vo veku 3 rokov a 10 mesiacov. Rodičia vyhľadali lekára, lebo Andreja dorástol o 17 mesiacov mladší súrodenec. V jeho osobnej anamnéze nebolo nič pozoruhodné, matka mala fyziologickú graviditu, narodil sa v 40. týždni
gestácie hlavičkou, s pôrodnou hmotnosťou 3650 g, meral 51 cm. Nebol vážnejšie chorý, prekonal ľahké zápaly
horých ciest dýchacích, nemal žiaden úraz ani operáciu, nebral lieky. Pri vyšetrení sme zistili, že chlapec je proporcionálny, eutrofický, s mierne prominujúcim čelom, výšku mal 96 cm (- 1,9 SDS). Obaja rodičia boli vysokí, otec mal
185 cm, matka 171 cm. Andrej mal podľa výšky rodičov rásť v rastovom grafe na 75. percentile. Kostná zrelosť na
rtg snímke ruky a zápästia hodnotená podľa TW20 zaostávala za kalendárnym vekom dieťaťa o 2 mesiace. Vyšetrili sme protilátky proti gliadínu, endomyziu a tkanivovej transglutamináze, ktoré boli negatívne, hladiny FT4, TSH
a kortizolu boli v norme. Na základe klinického stavu a laboratórnych vyšetrení sme vylúčili sekundárne príčiny IGF-1
deficitu. Zistili sme nemerateľné hladiny IGF-1 - pod 25 ng/ml (25 ng/ml je dolná hranica citlivosti vyšetrovacieho
kitu). Pri kontrolnom vyšetrení o 6 mesiacov bola naďalej nemerateľná hladina IGF-1. Pre podozrenie na deficit
rastového hormónu sme urobili stimulačné testy. V katapresanovom (clonidínovom) teste bol maximálny výstup
STH z 2,04 mIU/l (0. minúta) na 172,5 mIU/l (60. minúta), v 90. minúte bola hladina STH 163,5 mIU/l a v 120.
minúte 128,6 mIU/l, čo sú veľmi vysoké hladiny STH. V inzulínovom teste došlo k maximálnemu poklesu glykémie
1,9 mol/l už v 15. minute, s maximálnym výstupom STH už v 15. minúte na 51,1 mIU/l. Maximálny výstup kortizolu
bol 720 nmol/l. Na základe týchto vyšetrení sme predpokladali, že by pacient mohol mať primárny deficit IGF-1 na
podklade rezistencie na rastový hormón. Diagnózu sme potvrdili IGF-1 generačným testom, kedy pacient dostával
po 4 dni rastový hormón. Odobraté vzorky sme zaslali na stanovenie IGF-1 a IGFBP-3 do 2 rôznych laboratórií v Bratislave (chemoluminiscenčná metodika) a v Košiciach (RIA metodika). Zistili sa nemerateľné hladiny IGF-1 v oboch
laboratóriách a mierne pod normu IGFBP-3 v bazálnej vzorke aj po stimulácii STH (tab.3) Na základe týcho vyšetrení
bol postavená diagnóza: rezistecia na rastový hormón s primárnym deficitom IGF-1 a bola indikovaná lečba rekombinantným humánnym IGF-1. Pacienta sme začali liečiť vo veku 7 rokov a 3 mesiacov, výšku mal 114 cm (-2,3 SDS)
a hmotnosť 18 kg. Počiatočná dávka Increlexu bola 0,035 mg/kg podávaná v dvoch dávkach subkutánne. Dávka
bola nižšia, ako sa doporučuje, lebo sme sa obávali vedľajších účinkov liečby, najmä hypoglykémie. Pacient liečbu
dobre toleroval bez hypoglykemických stavov, preto po 2 mesiacov sme dávku zvýšili na 0,04 mg/kg/deň a po 14
dňoch na 0,055 mg/kg a na tejto dávke zostal jeden rok. Za 6 mesiacov narástol o 4,6 cm (výška 118,6cm, -2,0 SDS)
a pribral 1 kg (hmotnosť 19 kg). Za rok narástol celkovo 9 cm a rastový deficit sa zlepšil na -1,6 SDS, čiže o 0,7 SDS.
Pacient dostáva Increlex po jedle, dobre ho toleruje a zatiaľ nemal žiadne vedľajšie účinky liečby.
Tab.3: Hladiny iGF-1 a IGFBP-3 v IGF-1 generačnom teste (pacient)
pred testom
po podaní STH
IGF-1 (ng/ml)
Bratislava
< 25
< 25
Košice
<5
<5
IGFBP-3 (ng/ml)
pred testom
po podaní STH po
870
810
Dolná hladina merateľnosti IGF-1: 25 ng/ml (Bratislava), 5 ng/ml
(Košice). IGFBP-3 normálne hladiny: 910–3450 ng/ml.
12
prosinec 2010
Záver
Pacient s retardáciou rastu, ktorému sme potvrdili na základe testov necitlivosť na rastový hormón, je úspešne liečený rekombinantným, humánnym IGF-1 prípravkom Increlex. Na liečbe Increlexom došlo k výraznému zlepšeniu rastu a doterajší priebeh liečby je bez komplikácií. Pacientom s poruchou rastu, kde je nemerateľná alebo nízka hladina
IGF-1 a normálny výstup STH v stimulačných testoch a je vylúčený sekundárny deficit IGF-1, robíme IGF-1 generačný
test. Ak pacient spĺňa kritériá pre primárny deficit IGF-1, je jediným liekom voľby rekombinantný humánny IGF-1.
Literatúra
1. Rosenfeld, R.D.: Insulin-like growth factors and basis of growth.N Engl J Med.,2003,Vol. 349, s. 2184-2186
2. Isaksson, O.: Growth hormone, iGF-1, and growth. J Pediatr Endocrinol Metab., 2004, Vol. 17 (Suppl. 4), s. 1321-6
3. Laron, Z.: Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensivity): the personal experience 1958-2003. J Clin Endocrinol
Metab., 2004, Vol. 89, s.1031-1044
4. Buckway, C.K., Guevera-Aguirre, J., Pratt, K.L., Burren, C.P., Rosenfled, R.G.: The IGF-1 generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab., 2001, Vol. 86, s. 5176-5183
5. Chernausek, S.D., Backeljauw, P.F., Frane, J., Kuntze, J., Underwood,L.E.: GH insensivity syndrome Collaborative Group.Long-term treatment with recombinant insulin-like growth hormone (IGF-1) in children with severe IGF-1 deficiency due to growth hormone insensivity.J
Clin Endocrinol Metab., 2007, Vol.92, s. 902-910
6. Backeljauw, P.F., Underwood, L.E.: Therapy for 6.5-7.5 years with recombinant insulin-like growth faktor 1 in children with growth hormone insensivity syndrome: a clinical researcg center study. J Clin Endocrinol Metab., 2001, Vol. 86, s. 1504-1510
7. Guevara-Aguirre, J., Rosenbloom, A.L., Vasconez, O., Martinez, V., Gargosky, S.E., Allen, L., Rosenfeld, R.G.: Two-yeras treatment of
growth hormone (GH)receptor deficiency with recombinant insulin-like growth factor I in 22 children: Comparison of two dosage levels
and to GH-treated GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab., 1997, Vol. 82, s. 629-633
13
Bulletin dětské endokrinologie
Centrální předčasná puberta, současné
přístupy a výsledky léčby. Modulace
nástupu a průběhu puberty s cílem
zlepšit finální tělesnou výšku
Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
RNDr. Daniela Zemková, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
I v současné době je v hospodářsky vyspělých zemích patrný sekulární trend, který se odráží ve vyšší průměrně
výšce populace, v časnějším nástupu puberty a růstové akcelerace. Hlavní příčinou je zřejmě zlepšení stavu výživy
a hygieny, uvažuje se i o civilizačních faktorech, endokrinních disruptorech, způsobu života a dalších. Věk menarché
se za posledních 100 let ve většině vyspělých zemí snížil o 4 roky, v posledních 50 letech již ale stagnuje. Mutace
hlasu se u chlapců stále posunuje do mladšího věku. Snižuje se věk růstového spurtu(1), urychluje se kostní zrání(2)
a objevují se zprávy, že se dále snižuje i věk objevení prvních známek puberty(3). Nicméně, doporučuje se neměnit
současná věková kritéria pro předčasnou pubertu, což je manifestace některého z projevů puberty před 8. rokem
u dívek a před 9. rokem u chlapců. Mohlo by dojít k podcenění některých závažných patologických stavů, které
mohou navodit časný nebo předčasný nástup puberty.
V popředí zájmu tohoto sdělení je centrální (gonadoliberin a gonadotropin dependentní) předčasná puberta (CPP). Vyskytuje se častěji u dívek, kde přibližně v 70% případů se příčina nezjistí (idiopatická forma). U chlapců převažuje organicky podmíněná CPP (více než v 60% případů). Příčinou může být mozkový nádor, následek
zánětu, úrazu, poškození CNS, kongenitální malformace, následek po léčbě akutní lymfoblastická leukémie aj.
Nelze zapomenout ani na sekundárně vznikající CPP, například u dlouhodobě nedostatečné léčby bloků adrenální
steroidogeneze.
Pozornost lékaře vyžaduje i časný nástup (dívky mezi 8.–9.rokem, chlapci ve věku 9–10 roků) a urychlené
tempo puberty, často provázející vývoj dětí s intrauterinní růstovou retardací.
Neléčíme děti s hraničním nástupem a pomalým tempem puberty a s nízkou akcelerací kostní maturace. Obvykle
se jedná o krajní variantu konstitučního urychlení. Výška ke kostnímu věku se zpravidla nachází v percentilovém
pásmu odpovídajícím výšce rodičů. Hlavní charakteristikou je pomalá progrese puberty, kterou je třeba kontrolovat.
Léčba centrální předčasné puberty
Cílem léčby je přiblížit dítě jeho vrstevníkům po stránce pohlavního vývoje, růstu a psychiky. U organicky podmíněné CPP je nezbytné (pokud lze) v prvé řadě léčit základní vyvolávající příčinu.
Za léky první volby se považují agonistická analoga gonadoliberinu(4). Podáváme injekční preparáty v depotní
aplikační formě s účinností 4 týdny nebo 3 měsíce(5–7), v zahraniční se zkoušejí i formy s 12měsíčním efektem(8).
Hladiny gonadotropinů a pohlavních steroidů klesají při léčbě na prepubertální úroveň a pohlavní vývoj je cíleně
dočasně pozastaven.
Přínosem léčby je i zpomalení progrese kostní maturace a prodloužení období růstu do uzávěru růstových štěrbin.
Léčba pomocí agonistů gonadoliberinů musí být u dětí s centrální předčasnou pubertou řízena zkušeným endokrinologem, který má možnost spolehlivého hodnocení kostního věku. K dosažení optimální finální tělesné výšky
je důležité léčbu nejen včas zahájit, ale i ukončit. Vliv na kostní zrání se projevuje se zhruba ročním zpožděním.
V prvém roce léčby kostní věk ještě akceleruje zhruba v poměru 1:1. Potom se zpomaluje, ale prakticky nikdy se
kostní zrání zcela nezastaví.
14
prosinec 2010
K čemu dochází po ukončení léčby
Poměrně rychle se obnovuje funkce osy hypothalamus-hypofýza-gonády, stoupají hladiny gonadotropinů a pohlavních steroidů, nastupuje normální pohlavní vývoj(9). Jedinci s idiopatickou formou centrální předčasné puberty
mají v dospělosti normální plodnost. U organické příčiny závisí pohlavní vývoj po léčbě a budoucí fertilita především
na etiologii a komplexním řešení příčiny předčasné puberty.
Po ukončení léčby se zvyšuje růstová rychlost, pokud je ještě růstový potenciál epifyzárních plotének dostatečný. Je
tomu tak u dívek do 12. roku kostního věku a u chlapců do 14. roku. V takovém případě dojde po léčbě k růstovému spurtu. Pokud je léčba ukončena později, v době kdy již dochází k epifyzární fúzi, zvýšené hladiny pohlavních
steroidů již ke zvýšení růstové rychlosti nevedou a růst se brzy zastaví. Proto se za horní hranici kostního věku pro
začátek léčby u dívek pokládá 11 let, u chlapců 12–13 let (před vrcholem pubertálního růstového spurtu). U dívek
se doporučuje léčbu ukončit do 12 let kostního věku, u chlapců do 14 let. Výjimkou jsou stavy s organickým podkladem (léze CNS) s překotným průběhem puberty a/nebo děti se souběžnou léčbou růstovým hormonem. Finální
výška se po úspěšné léčbě analogem gonadoliberinu blíží dědičnému výškovému potenciálu. Vyšší výšky dosahují
děti, které byly při zahájení léčby mladší než 6 let a měly nižší stupeň biologického urychlení.
Problematika takzvaného „odložení nástupu“ nebo modulace nástupu a průběhu puberty pomocí analogů
gonadoliberinu u dětí s nepříznivou růstovou prognózou (s/bez deficitu růstového hormonu) s cílem prodloužit
období „prepubertálního“ růstu je stále předmětem odborné diskuse(10). Samotné podávání analogů gonadoliberinu nemusí přinést očekávaný efekt. V některých případech dochází při léčbě agonistou gonadoliberinu k výraznému zpomalení růstové rychlosti a po ukončení léčby je během opožděného růstového spurtu maximální rychlost
růstu snížena. Ani výsledky kombinované léčby (analoga gonadoliberinu a růstový hormon) nejsou jednotné, i když
efekt léčby lze považovat za příznivý.
Závěr
• Cílem léčby centrální předčasné puberty je přiblížit vývoj dítěte jeho vrstevníkům. Léčba analogem gonadoliberinu
vede k zlepšení růstové prognózy. Po ukončení léčby následuje normální pohlavní vývoj.
• K zlepšení růstové prognózy může napomoci i odložení nástupu puberty u některých dětí s nepříznivou růstovou
prognózou a časným nástupem puberty (IUGR, děti jsou obvykle léčené růstovým hormonem).
Literatura
1. Bláha P, Krejčovský L. Somatický vývoj českých dětí. Semilongitudinální studie. Praha: PřFUK a SZÚ; 2006. s 345.
2. Tanner JM, Healy MJ et al. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW3 method). London: Saunders; 2001. p.101.
3. Kaplowitz PB, Oberfield SE et al. Reexamination of the age limit for Defining when Puberty is Precocious in Girls in the United States:
Implication for Evaluation and Treatment. Pediatrics 1999; 104:936-941
4. Crowley WF, Comite F, Vale WW. et al. Therapeutic use of pituitary desenzitization with long-acting LHRH agonist: a potential new
treatment of idiopathic precocious pu¬berty. J Clin Endocrinol Metab, 1981; 52: 370- 372.
5. Magiakou MA, Manousaki D, Papadaki M et al. The Efficacy and Safety of Gonadotropin-Releasing Hormone Analog Treatment in Childhood and Adolescence: A Single Center, Long-Term Follow-Up Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95:109–117
6. Šnajderová M, Zemková D, Teslík L et al. Hormonal suppression and sexual development in children with central precocious puberty in
the first treatment cycle 12 weeks after injection of triptoreline 11.25 mg (Diphereline S. R. 11.25 mg): a pilot study. Ceska Gynekol,
2005; 70(2):107-13.
7. Isaac H, Patel L, Meyer S, Hall CM et al. Efficacy of a monthly compared to 3-monthly depot GnRH analogue (goserelin) in the treatment
of children with central precocious puberty. Horm Res. 2007; 68 (4):157-63
8. Rahhal S, Clarke WL, Kletter GB et al. Results of a second year of therapy with the 12-month histrelin implant for the treatment of central
precocious puberty. Int J Pediatr Endocrinol, 2009, Article ID 812517, 4 pages
9. Ben-Haroush A, Goldberg-Stern H, Phillip M, de Vries L.GnRH agonist treatment in girls with precocious puberty does not compromise
post-pubertal uterine size. Hum Reprod, 2007; 22(3): 895-900
10. Wit JM, Balen HV, Kamp GA et al. of postponing normal puberty for improving final height. Eur J Endocrinol, 2004 Aug;151 Suppl
1:S41-5
15
Bulletin dětské endokrinologie
pro použití s
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace:
Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby
transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo
v dospělosti. Dávkování: Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti
podat denně subkutánní injekcí. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké
úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like
růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo
na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí
používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se
nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace,
při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí
mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho
hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní
pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese nebo rekurence léze.
NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho
syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích
u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní
operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového
hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být
vyšetřen. Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo
se však, že by léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin,
mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq
vyžadovat úpravu. Pacienti s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu
pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny
příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie
se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může
zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným
hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci
ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst
podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce:
Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy
cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem.
Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu dítěte však není
pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1–10% dětských pacientů: edém, periferní
edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí účinky se objevili u 1-10%
dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek, hypothyreoidismus,
porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, astenie, rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničcee
o
(2–8 °C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo
ti
typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti
alení.
balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
strace/proReg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/16. 2. 2006. Datum poslední revize textu: 29. 7. 2009. Držitel
ulogne-Billancourt, Francie.
rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt,
Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu L/J5.
16
prosinec 2010
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna
injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní
DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování
a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat
po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může
být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou
látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX
je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu
u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické
stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením
léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní
echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly
hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů
léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby
přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je
známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních
bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou
ou IGF-1 v krvi po injekci nebo
pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml
benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaknafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat
at
během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INNy:
CRELEX kojícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky:
ší
Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další
ynežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie tonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz
iz
Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničcee
(2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chrááněna před světlem. Druh obalu a velikost balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičcee
m
(sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu (polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím
uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001.
1.
Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007. Držitel rozhodnutí o registraci: Ippsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie.
Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6
tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz
MK ČR E 19597/12-2010
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: