Vývoj léčiva od objevu po zavedení do praxe

Vývoj léčiva od objevu
po zavedení do praxe
Alexandr Jegorov
Teva Czech Industries
Industries,, R&
R &D
Klinické testy
Preclini
cké
Testy
Roky
Test
Fáze I
Fáze II
Fáze III
3.5
1
2
3
Laborator
ní testy
20 aţ 80
zdravých
dobrovol
níků
100 aţ
300
patientů
patient
ů
1000 aţ
3000
pacientů
IN
D
Účel
Bezpečno
st and
biologickk
biologic
á aktivita
Úspěch
5,000
látek
testován
o
Bezpečno
st a
dávka
FDA
2.5
ND
A
Účinnost a
vedlejší
effekty
Ověření
účinností a
dlouhodobý
ch účinků
5 vstoupí do klinického testování
Review
/
Schvále
ní
1
schvále
no
Fáze IV
12
Celk
em
Markenti
ngové
studie
Proč to tak dlouho trvá ?
Pro to, co se vše musí udělat, existují
velmi podrobné a rozsáhlé poţadavky.
Tyto poţadavky vznikaly postupně na
základě nehod, ke kterým došlo v
historii.
Cílem je omezit riziko těchto nehod
avšak prodluţuje se tím doba i cena
vývoje nového léku.
Cena vývoje je tak velká, ţe si investici
mohou dovolit jen velmi velké firmy.
Thalidomid - enantiomery
Na trhu od 50
50--tých let v indikaci proti
ranní nevolnosti u těhotných žen
O
O
HN
O
N
O
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
http://www.chm.bris.ac.uk/motm/thalidomide/optical2iso.html
Thalidomide
1962
Thalidomid
R-sedativní S-teratogenní
Způsobil přibliţně 10 000 poškození u
narozených dětí a tisíce smrtí
nenarozených dětí po celém světě
- Thalidomid prošel jako zcela bezpečný
určitými preklinickými testy,
testy, přispěl ke
zpřísnění pravidel (Harris
(Harris--Kefauver
Amendments 1962) a zavedení
povinných preklinických testů.
1982 Chicago, Tylenoloví vrazi
lék proti horečce a bolestem


Neznamí pachatelé
otevřeli balení léků
a namíchali do nich
otrávené pilulky. 7
lidí zemřelo.
Od té doby musí
být léky baleny tak,
aby se dalo poznat,
ţe jsou originálně
zabaleny výrobcem.
Definování přesného cíle
působení léčiva
• Enzymové Inhibitory – reversibilní,
irreversibilní
• Receptory - Agonisté nebo antagonisté
• Nukleové kyseliny - Intercalátory,
modifikátory (alkylační činidla), falešné
substráty.
• Iontové kanály - Blokatory nebo otvírače
• Transportersy - Inhibitory
Rozhodovací proces
A) Skutečná lékařská potřeba
– Ţivot ohroţující lék nebo podůrný lék ?
B) Současná dostupnost jiné léčby
– Je s ní spokojenost nebo ne ?
Nový lék můţe mít pro pacienta i novou
výhodu, např. orální formulace vs. i.v.
nebo i.p.) nebo méně časté dávkování
(např. jedenkrát za den).
Rozhodovací proces
C) Vývoj v ostatních firmách.
D) Potencialní komerční úspěch
Trhy ? Počty pacientů ?
Délka medikace ?
Akutní nebo chronická léčba ?
Produkt předsi musí zaplatit vývoj a
přinést zisk !
Vůdčí látka nebo motif
Vůdčí látka je:
– “látka ze serie příbuzných látek, která
má alespoň malou hledanou (cílenou)
biologickou aktivitu. Tato molekula je
charakterizována a modifikována s
cílem získat jinou molekulu s lepším
účinkem a menšími vedlejšími účinky”
Cyklus testování
Příklad vývoje z vůdčí látky
a jeho výsledek
Příklad vývoje z vůdčí látky
a jeho výsledek
Látku máme, následuje
chemický a farmaceutický vývoj
Chemie (synt
syntéza
éza,, čištění
čištění,, průmyslové
měřítko))
měřítko
Analytika (čistota a stabilita)
stabilita)
Farmaceutický vývoj (léková forma,
forma,
způsob podání,
podání, finální podoba balení
lékové formy)
formy)
Respektování zásad správné výrobní
praxe
Testování biologické aktivity
In vitro
• Z latinského “ve skle”
Ex vivo
• Z latinského “mimo ţivoucí tělo”
In vivo
• Z latinského “v ţivém těle”
Alternativy ?
Strategie a alternativy testování
Možnost I
In Vivo
Možnost II
V krocích In Vivo
Možnost III
In Vitro/In Vivo
Možnost IV
In vitro
Zvířata
Zvířata
Lidská biologie
Lidská biologie
Vysoké dávky
Vysoké dávky
Různé dávky
Různé dávky
Malý počet
testovaných látek
Malý počet
testovaných látek
High a medium
throughput
High throughput
Drahý výzkum
Úspora nákladů
Levnější
Nejlevnější
alternativa
Časově náročný
Časově náročný
Méně časově
náročné
Méně časově
náročné
Velký počet zvířat
Méně zvířat
Zásadně méně
zvířat
Žádná zvířata v
ranném vývoji
Doplňující in silico
a in vitro testy
In silico
In silico
Sylvilagus audubonii
Mus musculus
Rattus rattus
Macaca mulatta (Rhesus)
Statistika použití zvířat
Preklinické studie
Cíle: pharmacologie & toxicologie na
zvířatech – určení effectivní dávky a
určení vedlejších (negativních) účinků:
� testy akutní toxicity
� sub-acutní toxicity ( <3 měsíce)
� chronické toxicity (6-18 měsíců)
� reproductivní toxicity, mutagenicity
Farmakokinetická křivka p.o.
Farmakokinetická křivka i.v.
Farmakodynamická křivka
Sleduje v čase vybraný účinek léčiva a
stejným způsobem i neţádoucí účinky
léčiva.
Další preklinické studie


LD50 = Zakázáno v EU
ADME:
Absorpce, Distribuce, Metabolismus,
Excrece
Ovšem…
mezi
zvířaty a
člověkem
jsou určité
rozdíly...
Statistika výzkumu


Je poněkud znepokojující, ţe…
ţe…
– 92 % nových léků neprojde klinickými
testy,, i kdyţ prošly úspěšně testy na
testy
zvířatech (FDA 2004)
– Asi polovina ze zbylých 8 %,
%, které jsou
jako léky schváleny, jsou posléze staţeny z
výroby a pouţití pro neočekávané a
závaţné vedlejší účinky (FDA 1990)
= prostě zvířata nejsou totéţ co lidé
PŘÍPAD PENICILLIN



V roce 1929, Fleming pozoroval, ţe
penicillin zabíjí baktérie na Petriho misce –
kdyţ ho podal infikovanému kralíkovi,
neuzdravil se
Na lék se 10 let zapomnělo
Mnoho let poté zkusil podat lék
umírajícímu pacientovi a ten se uzdravil
Výsledky preklinického
výzkumu
1000 látek v preklinickém výzkumu a z
nich je schválena pouze 1 pro další
klinické testování na lidech
 Tedy nejen ochrana zvířat je důvodem
pro hledaní alternativních metod
výzkumu, coţ způsobuje významný
posun směrem k testovaní na lidských
tkáňových kulturách.

Co je klinické testování ?
Klinické testování je prospectivní (v
budoucím čase) studie srovnávající
efekt léčiva proti kontrole, prováděná
na lidech.
Kontrola
– Standardní léčba
– Placebo
Na palubě lodi HMS Salisbury
Kurděje (1747)
Kilinické testování prováděl James F. Lind, lékař na
palubě lodi „HMS Salisbury“.
12 námořníků trpějících kurdějemi – rozdělil na 6
skupin po 2 pacientech a léčil:
– Lţící viného octa denně
– Půl pintou mořské vody
– Dvěma pomeranči a citrónem
– Bylinným extraktem okyseleným H2SO4 (Elixír
vitriol)
– Muškátovým oříškem
– Jablečným moštem
• Uzdravili se jen ti, co dostali pomeranče a citron.
Základní principy klinického
testování




Srovnání s kontrolní skupinou (placebo
nebo standardní péče)
Randomizace (náhodný výběr)
patientů do skupin
Zaslepení studií
Bezpečnpost a respektování ethických
principů, informovaný souhlas.
Randomizace:: Základ
Randomizace
statistické správnosti
Zaslepení klinických studií
Nezaslepená (otevřená)
– Účastníci i lékař ví, jak jsou skupiny rozděleny.
• Jednoduše zaslepená studie
– Účastníci studie neví, kdo je ve které sklupině.
Lékař to ví.
• Dvojitě zaslepená studie
– Ani účastníci ani lékař neví rozdělení. Ví to
firma, která jim léky zabalila.
• Trojitě zaslepená studie
– Rozdělení neví účastníci, lékař ani statistici,
kteří hodnotí výsledky studie. Ví to pouze
firma, která jim léky zabalila.

Klinické studie Fáze I



První podání lidem
Sledovaní farmakologického účinku,
metabolismu a vedlejších efektů
Obvykle se provádí se zdravými
dobrovolníky,, v některých případech
dobrovolníky
lze však vývoj dělat pouze na
pacientech.
Cíle studií Fáze I






Bezpečnost a tolerance léčiva idmi
Farmakokinetika (PK)
Farmakodynamika
Interakce léčiva
Maximální tolerovaná dávka (MTD)
Dinimálně účinná dávka (MED)
Příčiny neúspěchu studií I





Na zvířatech to funguje jinak neţ v
lidech
Testy na zvířatech nebyly dostatečně
široké
Změna lékové formy
Špatně navrţené klinické studie
Lék vykazuje toxicitu v lidech
Klinické studie Fáze II





Provádí se na pa
pacientech
cientech
Určení famakokinetiky a
farmakodynamiky u pacientů
Určení minimální a maximální dávky u
pacientů
Určení optimální dávky
Ověření konceptu léčby (= jestli
dosaţený efekt odpovídá strategii
léčby – ovlivňuje to co má)
Cíle studií Fáze II






Bezpečnost
Tolerance u pacientů
Zahrnuje kritéria míry efektivity léčiva
Dvojitě zaslepené studie
Obvykle 150
150--300 patientů
patientů
Doba trvání 12
12--24 týdnů
Klinické studie Fáze II






Dvojitě zaslepené,
zaslepené, proti placebu
Multi--cent
Multi
centrické
rické,, multimulti-národní
Testování většího rozsahu dávek
Tisíce i více pacientů
Dlouhodobé studie i několik let
Důkladné statistické zpracování.
Schvalování léčiva:
http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees
/Calendar/
Schvalování léčiva:
http://www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/
PrescriptionDrugUserFee/default.htm

Schválení

V mnoha případech ne.
Klinické studie Fáze IV
Další, dosud neschválené indikace
léčiva
 Dlouhodobé sledování léčiva
 Marketing
Marketingové
ové studie

Zdroje na internetu





Probíhající klinické studie
– ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/
(http://www.clinicaltrials.gov/))
Ukončené klinické studie
– ClinicalStudyResults.org (http://www.clinicalstudyresults.org/
(http://www.clinicalstudyresults.org/))
Farmaceutické informace
– Drugs@FDA (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda
(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/)
/)
– Medline Plus (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginformation.html
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginformation.html))
Analýza klinických studií
– Analysis and statistics tools
(http://www.gfmer.ch/Medical_search/Clinical_tools.htm
http://www.gfmer.ch/Medical_search/Clinical_tools.htm))
– Data randomizing (http://www.randomizer.org/
(http://www.randomizer.org/))
– Sample size
(http://www.fhcrc.org/science/education/courses/cancer_course/clinical/a
pproaches/size.html))
pproaches/size.html
Pokyny pro klinické studie
– ICH Guidelines
(http://www.ich.org/MediaServer.jser?@_ID=479&@_MODE=GLB
http://www.ich.org/MediaServer.jser?@_ID=479&@_MODE=GLB))
A situace dnes ?


Problémy způsobené vedlejšími účinky léčiv
mají v Holandsku za následek dvojnásobek
hospitalizací ve srovnání s dopravními
nehodami (www.bmj.com
www.bmj.com,, 15th Dec. 2006)
Neţádoucí účinky léčiv jsou ve Velké Británii
čtvrtou v pořadí příčinou smrti, tedy více neţ
10000 lidí za rok a způsobují ztrátu £466
millionů
million
ů ročně.
 Stále
je co zlepšovat ……….