nežádoucí účinky imunoterapie interferonem alfa
Transkript
nežádoucí účinky imunoterapie interferonem alfa
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY IMUNOTERAPIE INTERFERONEM ALFA VANTUCHOVÁ, Y. Kožní oddělení FN s poliklinikou v Ostravě Interferony (INF) jsou málo antigenní glykoproteiny, indukované v eukaryotických buňkách virem nebo takzvanými induktory interferonu, jako je například dvouvláknová RNA, syntetické polyribonukleotidy, mikrobiální endotoxiny, mitogeny, nebo některé cytokiny. Po vazbě na receptor je komplex interferonu s receptorem internalizován, což vede ke spuštění celého řetězce intracelulárních dějů. Biologické účinky interferonů jsou mnohostranné, antivirové, imunomodulační a antiproliferační. Indukují buněčnou diferenciaci, ovlivňují regulaci onkogenů, zasahují do regulace genů kódujících efektorové a regulační proteiny, zvyšují expresi antigenů hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), zvyšují aktivitu makrofágů, NK-buněk, cytotoxicitu lymfocytů, potencují tvorbu protilátek a inhibují angiogenezu. Existují 2 typy interferonů lišící se vazbou na různé membránové receptory. INF alfa, beta a delta řadíme mezi interferony I. typu, vážící se na společný membránový receptor, INF gama, interferon II. typu se váže na odlišný receptor a má i jiné biologické vlastnosti. INF alfa, leukocytární, původně získávaný z leukocytů indukcí virem, nyní rekombinantní technikou, má větší počet podtypů s odlišnou sekvencí aminokyselin, které mají podobné biologické vlastnosti. Protinádorový účinek INF alfa se vysvětluje přímým antiproliferačním účinkem a účinky imunomodulačními. Antiproliferační účinek je dán zásahem do buněčného cyklu indukcí exprese inhibitorů cyklin dependentních kináz, čímž dochází ke zpomalení přechodu buněk z fáze G1 do fáze S, ovlivnění fáze G0 i průběhu ostatních fází buněčného cyklu, dále je dán stimulací diferenciace, alterací buněčných membrán a povrchových antigenů a inhibicí angiogeneze 26 ovlivněním proliferace endotelií. Z imunomodulačních účinků má pro protinádorovou aktivitu význam stimulace aktivity cytotoxických lymfocytů, zvýšení produkce toxických cytokinů, IL- 2 a TNF, dále zvýšení fagocytární aktivity a účinnosti makrofágů a NK-buněk, modulace genové exprese, a zejména zvýšení exprese antigenů MHC I a II nutných pro indukci cytotoxické reakce. INF alfa je účinný v léčbě maligního melanomu, trichocelulární leukémie, chronické myeloidní leukémie, kožních T-lymfomů, nízkomaligních nehodgkinských lymfomů, mnohočetného myelomu, Kaposiho sarkomu, karcinomu ledviny, virových hepatitid B a C, kožních karcinomů, keratoakantomu, keloidů, hemangiomů a špičatých kondylomů. Kontraindikací léčby INF alfa je závažné srdeční onemocnění, závažná onemocnění ledvin, jater, myeloidní dysfunkce, nemoci CNS, chronická hepatitida léčená imunosupresivy provázená jaterní insuficiencí nebo cirhózou. Kontraindikací léčby je také hypersenzitivita na INF alfa. Nežádoucí účinky interferonu jsou časté a pestré, některé jsou přítomny u všech pacientů, některé se objevují méně často a některé výjimečně. Naše zkušenosti s nežádoucími účinky léčby INF alfa vychází ze sledování pacientů s adjuvantní léčbou melanomu s rizikovými faktory, kterým byl aplikován INF alfa v dávkách 9 MIU s.c. 5x týdně po dobu 4 týdnů, poté po dobu 11 měsíců v dávce 9 MIU s.c. 3x týdně. Mezi časté nežádoucí účinky léčby INF alfa patří celkové chřipkové symptomy, zahrnující horečku, zimnici, třesavku, bolesti svalů, kloubů, hlavy. Tyto příznaky se objevují prakticky u všech pacientů a jsou nejvýraznější v prvních dnech aplikace. Referátový výběr VANTUCHOVÁ, Y. U některých jedinců se může navíc přidat výrazná únava, nechutenství, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha. Někdy se pro tyto nežádoucí účinky používá označení interferonový syndrom. Ke zmírnění těchto akutních účinků dochází během prvního týdne léčby, léčebně se dají částečně ovlivnit podáním paracetamolu a aplikací interferonu ve večerních hodinách. U některých pacientů se v menší intenzitě tyto příznaky opakují po aplikaci injekce vždy první den dalšího týdne po dvoudenní víkendové přestávce. Po odeznění těchto akutních příznaků přetrvává u většiny pacientů pocit slabosti, únavy a snížení fyzické zdatnosti, což je v některých případech důvodem k dlouhodobé pracovní neschopnosti. Nežádoucí účinky na hematopoetický systém jsou časté, objevují se již od druhého dne aplikace interferonu alfa, jsou způsobeny jeho supresivním účinkem na kostní dřeň a projevují se snížením počtu bílých krvinek, především granulocytů, trombocytopenií a ve výjimečných případech snížením koncentrace hemoglobinu. Nejfrekventovanější a nejzávažnější je neutropenie, spojená s vyšším rizikem infekce. Ve většině případů křivka hodnot pro absolutní počet neutrofilů (APN) ukazuje výrazný vzestup druhý den aplikace a poté v dalších dnech pokles s ustálením hodnot od 7. až 10. dne aplikace. Pokud se pokles v prvním týdnu pohybuje v rozmezí hodnot 0,5.109/l až 1,0.109/l, je pravděpodobné, že i v dalších měsících se budou absolutní hodnoty pohybovat v tomto rozmezí. U většiny pacientů hodnoty APN zůstávají i při maximálním poklesu nad 1,0.109/l a v dalších měsících nejsou výraznější výkyvy. U malé části pacientů zůstávají hodnoty leukocytů i neutrofilních granulocytů od začátku léčby v mezích normy, kromě prvních dnů, a v dalších měsících se nemění. Absolutní počet lymfocytů se druhý den aplikace výrazně snižuje a od třetího dne narůstá. Ovlivnění červené řady jsme při námi používaných středních dávkách INF alfa nepozorovali. Závažné odchylky hematologických parametrů obvykle mizí do 7 dnů po přerušení léčby. Trombocytopenie je většinou mírná, v prvních dnech aplikace interferonu dochází k poklesu hodnot trombocytů a k ustálení jejich hodnot během týdne. Závažnější trombocytopenii jsme pozorovali výjimečně. Gastrointestinální obtíže, ve většině případů mírné a pacienty dobře tolerované, nepředstavující překážku v další léčbě, se nejčastěji projevují nechutenstvím, změnami ve vnímání chuti, mírnou abdominální bolestí, nadýmáním, průjmem nebo naopak zácpou. Nauzea a zvracení jsou výjimečné, objevují se pouze na začátku aplikace interferonu. Častým nežádoucím projevem bývá nechutenství, ve výjimečných případech výrazné, způsobující během prvních měsíců léčby úbytek hmotnosti i několik desítek kilogramů, který může být důvodem k ukončení léčby. Z těchto důvodů musí být hmotnost pacienta sledována po celou dobu léčby. Při laboratorním Foto: Vantuchová, Y. Rozsáhlý superficiálně se šířící melanom u pacienta s karcinomem plic Dermatoskopický obraz okraje melanomu z dermatovenerologie 27 VANTUCHOVÁ, Y. vyšetření lze často zaznamenat změny jaterních funkcí projevující se elevací ALT, GMT, LDH a bilirubinu, většinou nevyžadující úpravu dávky. Pouze v jednom případě jsme pozorovali v důsledku léčby INF alfa výraznou elevaci jaterních enzymů spojenou s provokací porfyria cutanea tarda. Psychické poruchy se objevují až u 30 % pacientů, častěji u mužů, kteří jsou považováni po stránce psychické za citlivější vůči interferonu než ženy. Mechanizmus toxicity interferonu pro centrální nervový systém je málo objasněn, většina těchto vedlejších účinků se objevuje až po třetím týdnu léčby. Z psychických příznaků se mohou objevit depresivní nálady, ospalost, poruchy spánku, projevující se ve většině případů častým probouzením během noci, podrážděnost, nervozita, závratě, pokles libida, snížení koncentrace a pozornosti, poruchy vyjadřování, střídající se nálady. Pokud zjistíme v anamnéze pacienta alkoholismus, sebevražedné ataky, depresivní stavy a anxiozitu, je nutno během léčby interferonem počítat se zhoršením těchto obtíží. Psychiatrické onemocnění není kontraindikací léčby INF alfa, ale je zapotřebí těmto pacientům věnovat větší pozornost, úzce spolupracovat s psychiatrem a v některých případech pacienta preventivně zajistit psychiatrickou medikací. Z nežádoucích neurologických účinků na periferní nervový systém se vzácně mohou vyskytnout parestézie, snížená citlivost, svědění, třes, neuropatie. Nežádoucí účinky na kardiovaskulární systém se objevují velmi ojediněle, jsou popisovány hypotenze nebo naopak hypertenze, arytmie, palpitace, srdeční selhání, infarkt myokardu. Stejně zřídkavé jsou nežádoucí účinky na respirační trakt, kde byly popsány kašel, dušnost, cyanóza, ojediněle plicní edém, pneumonie. U našich pacientů jsme pozorovali výjimečně dráždivý kašel a mírnou dušnost nevyžadující další léčbu. Vliv INF alfa na kůži, sliznice a kožní adnexa se projevuje nejčastěji jako svědivé zarudnutí v místech aplikace vytvářející makulózní neostře ohraničená ložiska červené až červenofialové barvy, velikosti 4 až 8 centimetrů v průměru a nevyžadující léčbu, dále se může objevit pruritus, kožní exantém, xerodermie, výjimečně xerostomie. Může docházet i k reaktivaci herpetické infekce nebo exacerbaci psoriázy. Častějším pozorovaným nežádoucím účinkem je slabé až středně silné vypadávání vlasů. Tato reverzibilní alopecie se většinou i bez léčby během další terapie interferonem zmírní, nevyžaduje změny v dávkování, někdy je možné projevy zmírnit lokální léčbou minoxidilem, případně kortikosteroidy v kombinaci s etinylestradiolem. Středně silnou a silnou difúzní alopecii jsme zaznamenali pouze u žen, v jednom případě se jednalo během třetího a čtvrtého měsíce léčby o tak rychlé a výrazné vypadávání vlasů, že byla důvodem odmítnutí další léčby. Foto: Vantuchová, Y. Ulcerující nodulární melanom u 42leté ženy Dermatoskopický obraz horního okraje melanomu 28 Referátový výběr VANTUCHOVÁ, Y. Nežádoucí účinky interferonu na ledviny a močový systém jsou vzácné a mohou se projevit snížením funkce ledvin, ve vzácných případech u pacientů se současným onemocněním ledvin nebo při současném podání nefrotoxických léků až akutním selháním ledvin. Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy elektrolytů, proteinurie, zvýšený počet buněk v sedimentu, zvýšení sérového kreatininu a kyseliny močové. Z dalších nežádoucích účinků při léčbě interferonem alfa může výjimečně u jedinců s dispozicí k autoimunitním chorobám dojít k vývoji protilátek s klinickými projevy autoimunitní nemoci jako je vaskulitida, artritida, hemolytická anémie, tyreoidální dysfunkce a systémový lupus erytematodes. Interferon alfa v těchto případech pravděpodobně vyvolává již existující subklinickou formu autoimunitního onemocnění. Dysfunkce štítné žlázy je způsobena aktivací subpopulací lymfocytů, při které dochází buď k destrukčním procesům, jejichž výsledkem je hypotyreóza, nebo tvorbou protilátek vedoucí ke stimulaci štítné žlázy a zvýšení funkce štítné žlázy. V našem souboru pacientů byly nežádoucí účinky na štítnou žlázu poměrně častým příznakem. Může se jednat o chybu malých čísel, mohou se podílet dosud neobjasněná fakta nebo proces může mít i genetické pozadí. Ovlivnění štítné žlázy INF alfa může být dlouhodobé, zpočátku se neprojevující změnami laboratorních hodnot funkcí štítné žlázy. V případech postižení štítné žlázy je nutná spolupráce s endokrinologem, neboť tito pacienti potřebují v některých případech trvalou medikaci. Oční komplikace se mohou projevit při léčbě INF alfa, jako toxická retinopatie s tvorbou vatovitých ložisek, hemoragie retiny, poruchy vizu, edém papily zrakového nervu. Patogeneze retinální toxicity je zatím málo objasněna, zdá se, že v časném stádiu je postižen pigmentový epitel sítnice. Vzhledem k tomu, že retinopatie vyvolaná INF alfa je často v literatuře citovaná oftalmology a infekcionisty, provádíme rutinně u našich pacientů léčených INF alfa vyšetření očního pozadí s kontrolami v tříměsíčních časových odstupech. Při indikaci adjuvantní léčby INF alfa vycházíme vždy z histopatologického stádia nemoci, které je podkladem pro vyhodnocení rizikových prognostických faktorů. Nežádoucí účinky imunoterapie nejsou ve srovnání s chemoterapií tak výrazné, přesto však může léčba výrazně ovlivnit kvalitu života nemocného. Je proto zapotřebí indikaci léčby provádět uvážlivě, se znalostí celé problematiky imunoterapie a po náležitém informovaném souhlasu pacientů. Foto: Vantuchová, Y. Lentigo maligna melanom u 50letého muže Dermatoskopický obraz okraje ložiska z dermatovenerologie 29