Cytomegalovirus a nádory mozku

Cytomegalovirus a nádory mozku
Seminář VIDIA
SZÚ 26.5.2014
Lidské onkogenní viry
Modifikovaná kritéria pro Kochovy postuláty pro
lidské nádorové viry splňují:
• Virus Epsteina-Barrové (EBV)
• Virus hepatitidy B a C
• Lidské papilomaviry HPV
• Lidský herpetický virus 8 (HHV-8)
• Polyomavirus karcinomu Merkelových buněk
• Lidský T-lymfotropní virus 1 (HTLV-1)
• Lidské endogenní retroviry (HERV)
Modifikované Kochovy postuláty
Splňuje HCMV kritéria pro onkogenní virus?
1. Přítomnost viru nebo jeho genomu v
nádorových buňkách.
2. Imortalizace či maligní transformace je
důsledkem transfekce genomem viru nebo jeho
částí.
3. Důkaz, že transformace je důsledkem exprese
genomu.
4. Epidemiologické a klinické důkazy toho, že
infekce virem je rizikovým faktorem pro vývoj
nádoru.
Gliomy-nádory mozku
Podle typu gliových buněk
– astrocytomy (nejčastější)
– oligodendrogliomy
– ependymomy
•
•
•
•
Grade I - pilocytický astrocytom (PA) a subependymal giant cell astrocytom,
Grade II – difúzně infiltrující astrocytom (IAS),
Grade III - anaplastický astrocytom
Grade IV – maligní multiformní glioblastom (GBM)
2 dráhy vzniku GBM
• Dediferenciované post-mitotické astrocyty
• Neurogliální prekurzorové kmenové buňky
HCMV
• Ubikviterní beta-herpetický virus - 40-100%
světové popoulace
• Primární infekce - mírné nebo asymptomatické
onemocnění
• Závažné až život ohrožující onemocnění v
hostiteli s nedostatečnou
imunitou
Kompletní částice
Nukleokapsida
EM snímek HCMV
autoři Bhela D et al., J.Mol. Biol. 2000
Nález HCMV v nádorech glioblastomu
• 100% GBM (n=22) IE1+
Charles S Cobbs, MD
Veterans Affairs Medical Center,
Birmingham, Alabama, USA
Cobbs CS et al., Cancer Res.2002:3347-50. Human cytomegalovirus infection
and expression in human malignant glioma.
7 skupin potvrdilo
2 skupiny nepotrvrdily
Cinatl J Jr. Et al., FEMS Microbiol Rev.
2004:59-77.
Oncomodulatory signals by regulatory
proteins encoded by human
cytomegalovirus: a novel role for viral
infection in tumor progression.
Nádory obsahují virovou DNA
(Mitchell DA et al., 2008)
• 80-90% GBM je HCMV DNA + (okolní tkáň je
neg.)
• Výskyt – 102 – 106 kopií HCMV/500ng DNA
DNA HCMV detekována též v periferní krvi
(reaktivace nebo kontamice z nádoru?)
Nálezy HCMV v tkáních nádorů
různého původu
– maligní glioblastomy
– meduloblastomy
– neuroblastomy
– karcinomy tlustého střeva
– karcinomy prsu
– karcinomy prostaty
HCMV infikuje duktální epitel mléčné žlázy i nádory
imunohistochemické barvení HCMV-IE1
Normální epitel→
Rozdíly v expresi v norm.
epitelu a v nádorech
jsou dost malé
Karcinom IE1→
← Infekce plic
Karcinom L→
← Neg. kontr. CD34
Harkins LE et al., Herpesviridae. 2010 23;1Detection of human cytomegalovirus in normal and neoplastic breast epithelium.
Lidský cytomegalovirus promotorem
nádorů mozku?
Promotor:
• Není iniciátorem-sám není tumorogenní
• Zvyšuje proliferaci iniciovaných buněk
• Není mutagen
Infekce HCMV: Není příčinou mutací buněčného
genomu
Zvyšuje onkogennost již transformovaných buněk
(normálních nikoliv)
Virové produkty které přispívají k patogenezi GBM
1.
2.
3.
4.
5.
IE1 bezprostředně časný transaktivační protein
gB – glykoprotein v obalu částice
US28 - chemokinový receptor
pp71 (UL82) - protein tegumentu
cmvIL10 – homolog IL10
Role IE1-časný regulátor onkogeneze
(Vliv exprese IE1 v transfekovaných buňkách)
• Aktivace dráhy PI3-K/AKT – mitogenní efekt
• Inaktivace onkosupresorů p53 a pRB
• Zvýšení exprese telomerázy (hTERT)
Role glykoproteinu B
• gB na povrchu inf. buněk se váže na PDGFRa
• Aktivace dráhy PI3-K/AKT přes PDGFR
AKT , protein kináza B – klíčová kináza pro:
• Přežití nádorové buňky (inhibice apoptózy)
• Proliferaci –ruší arest v G1 a G2 fázi
• Invazivitu a angiogenezi
Buňky GBM mají často
aktivovanou Akt 1
PDGFR+
• Mesenchymální buňky
• Gliové buňky
Role chemokinového receptoru US28
• Transformační aktivita
• Klíčová molekula - transkripční faktor STAT3
• Regulované geny ovlivňují:
– Přežití
– Migraci (invase do Matrigelu)
– Proliferaci
– Angiogenezi (VEGF)
– Funkce imunity (COX-2, IL6
chemokiny
Množství STAT3 koreluje
se špatnou prognózou GBM
US28
Konst. aktivace IL6-JAK-STAT3
NFkB-COX2, VEGF, eNOS, IL6
Vazba RANTES/CCL5
Role pp71 (UL82)
•
•
•
•
•
protein tegumentu
Degradace pRB – progrese b. cyklu
Snížení exprese MHCI
Indukce SCF (stem cell factor) – angiogeneze
Prozánětlivé působení (aktivace NFkB)
Role cmvIL10
•
•
•
•
•
Indukce protumorogenních M2 makrofágů
Snížení MHCI a kostimulačních molekul
Zvýšení PD-L1 – inhibice T buněk
Indukce produkce VEGF a TGFb v monocytech
Indukce IE1
IE-1 transaktivátor (zvýš. exp.telomerázy)
gB-povrch glykopr.
US28- agonist nezávislý – aktivace fosfolipázy C (GPCR)
vazba chemokinů – uvolnění Ca++
cmvIL10 – imunosuprese
pp71 – zánět a angiogeneze (SCF)
Myší model GBM
(Price RL, et al. 2013)
• Myši Mut3 – mutace p53(80%) a Nf1 (18%)spontánní gr.III astrocytomy
• Myši infikované MCMV při narození– dříve
gr.IV astrocytomy
• Zvýšená fosforylace STAT3
Dráhy ovlivněné HCMV v patogenezi GBM
Hollon TC et al. 2013
Klinické důkazy
• Klinická studie - Léčba GBM valganciclovirem (Soderberg-Nauclér)
• Léčba >6 měsíců = sig. rozdíl přežití 24.1 měs. proti13.1měs
• Za 4 roky přežilo 27.3% léčených proti 5.9% léčených méně než 6 měs- nebo
neléčených.
• Pacienti s GBM mají horší T buněčnou odpověď proti CMV.
Závěr
• Množení lidského cytomegaloviru v nádorové tkáni možná přispívá
k horší prognóze nádorového onemocnění.
?Pomůže antivirová léčba pacientům s glioblastomem?
?Pomohou imunoterapeutické přístupy-aktivní i pasívní?
Doporučená literatura - Přehledový článek:
Cobbs CS.:Cytomegalovirus and brain tumor:
epidemiology, biology and therapeutic aspects.
Curr Opin Oncol. 2013 Nov;25(6):682-8.
Děkuji za
pozornost