Fulltext PDF - Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology

www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Vakcíny proti tuberkulóze: minulost, přítomnost a budoucnost
Carlos Martin
Význam přehledu
V současnosti užívaná vakcína proti tuberkulóze chrání
před těžkými formami této infekce ohrožujícími děti,
ovšem její účinnost proti plicní formě onemocnění je
kolísavá. Usilujeme−li o eradikaci tuberkulózy,
potřebujeme nové vakcíny poskytující lepší ochranu než
oslabený kmen Mycobacterium bovis – Bacillus Calmette−
Guérin (BCG). Tento přehled seznamuje s nejslibnějšími
kandidáty na novou vakcínu proti tuberkulóze, převzatými
z vybraných publikací.
Aktuální výsledky
Díky enormnímu úsilí vědecké komunity byly v posledních
deseti letech vytvořeny stovky kandidátů na novou vakcínu
proti tuberkulóze. Jsou mezi nimi vakcíny podjednotkové
i živé, např. rekombinantní bacil Calmettův−Guérinův
a další atenuované živé vakcíny. Některé z nich jsou
poprvé zařazovány do klinických studií fáze I.
Souhrn
Je tomu již více než 80 let, co se nepodařilo úspěšně
vytvořit žádnou novou vakcínu proti tuberkulóze. Nyní se
zvedá nová vlna optimistického přesvědčení, že by
v nejbližších letech mohly být vyvinuty vakcíny lepší než
BCG. Cílem je získat novou generaci vakcín, účinkujících
proti nakažlivějším formám tuberkulózy. V blízké
budoucnosti se mohou objevit kandidáti na novou vakcínu
schopní podporovat a zlepšovat působení BCG, což bude
prvním krokem k výše uvedenému. Vytvoření těchto
přípravků působících proti tuberkulóze, jimiž bude možno
nahradit v současnosti užívaný Calmettův−Guérinův bacil
a dosáhnout eradikace tuberkulózy, lze očekávat ve
střední časové perspektivě, přičemž spolehlivými
a slibnými kandidáty v tomto smyslu jsou živé vakcíny.
Klíčová slova
nové vakcíny proti tuberkulóze
Tuberculosis vaccines: past, present and future.
Curr Opin Pulm Med 2006;12:186–191.
© 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Department of Microbiology and Public Health, Faculty of Medicine,
University of Zaragoza. Spain
Adresa pro korespondenci: Carlos Martin, Grupo de Genetica de
Micobacterias, Dept Microbiologia, Medicina Preventiva y Salud Publica,
Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza, C/Domingo Miral sn,
50009 Zaragoza, Spain
E−mail: [email protected]
Zkratky
BCG
MHC
TB
WHO
Calmetteův−Guérinův bacil (Bacillus Calmette−Guérin)
hlavní histokompatibilní komplex
tuberkulóza
Světová zdravotnická organizace
Úvod
Mycobacterium tuberculosis je jedním z nejvirulentnějších patogenů,
neboť počet případů tuberkulózy a úmrtí na ni dosáhl v některých
částech světa alarmujících hodnot a v souvislosti s infekcí virem
HIV dále roste [1]. Případy tuberkulózy vyvolané multirezistentními kmeny, které se objevují a někdy vedou ke vzniku epidemií,
představují závažný problém veřejného zdravotnictví a komplikují jakékoli úsilí o potlačení této nákazy [2].
Současná vakcína proti tuberkulóze – Bacillus Calmette-Guérin (BCG), tj. oslabený kmen Mycobacterium bovis se užívá od počátku dvacátých let 20. století a je jedinou dostupnou vakcínou
sloužící k prevenci tuberkulózy u lidí. Calmetteův-Guérinův bacil
má povahu živé atenuované vakcíny získané v letech 1908 až
1921 po 230 následných pasážích z patogenního kmene M. bovis.
Vyvolává silnou imunitní odpověď jak humorální, tak buněčnou, čehož se využívá v léčbě karcinomu močového měchýře.
Studie z poslední doby prokázaly, že očkování jedinou dávkou
v dětství zajišťuje imunitu trvající i 50–60 let [3]. Z genomických
studií vyplynulo, že se v genomu Calmetteova-Guérinova bacilu nacházejí různé deleční oblasti odpovídající ztrátě více než
100 genů [4]. Od roku 1921, kdy byl Calmetteův-Guérinův bacil použit poprvé, pokračovaly různé světové laboratoře v jeho
subkultivaci, což vedlo ke vzniku různých variant, jako BCG
Pasteur, BCG Moskva či BCG Brazílie. Tyto varianty zahrnují
různé delece, které lze uvést do souvislosti se stupněm poskytované ochrany [5]. Od roku 1961 Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučuje lyofilizaci uskladněných BCG vakcín
a jejich uchovávání při teplotě –80 °C [5].
Pokud jde o ochranu, kterou Calmetteův-Guérinův bacil zprostředkuje, kolísá jeho účinnost proti plicní tuberkulóze od nulové
ochrany dle studií prováděných v Indii po 70% ochranu udávanou
studiemi UK Medical Research Council. Zmíněná absence ochrany před tuberkulózou má z hlediska veřejného zdraví mimořádný
význam ve vztahu k možnosti eradikace tuberkulózy [6]. Objevila
se hypotéza, že za selhání BCG vakcíny v jižních zemích může
zodpovídat předchozí expozice mykobakteriím v okolním prostředí [7]. Zároveň bylo jasně prokázáno, že Calmetteův-Guérinův
bacil chrání před závažnými případy dětské tuberkulózy, meningitidy a diseminované formy onemocnění, přičemž právě z tohoto
důvodu je BCG stále doporučovanou součástí očkovacího kalendáře WHO v zemích s vysokou incidencí tuberkulózy. Ačkoli bylo
potvrzeno, že Calmetteův-Guérinův bacil je mimořádně užitečnou
a v dané chvíli celosvětově nejčastěji používanou vakcínou [8],
představuje vývoj nových vakcín proti plicní tuberkulóze, schopných
dnešní BCG nahradit, důležitý úkol [9•]. Vzhledem k tomu, že
jediným rezervoárem M. tuberculosis jsou lidé, mohlo by vytvoření
vakcín účinnějších než BCG umožnit eradikaci tuberkulózy.
Kandidáti na novou vakcínu proti tuberkulóze:
z laboratoře ke klinickým studiím
Díky pokrokům v charakterizaci genů a antigenů M. tuberculosis,
k nimž přispěla znalost sekvencí genomů různých mykobakte-
Curr Opin Pulm Med/CS 2006;3:49–53
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
49
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Vakcíny proti tuberkulóze – Martin
Obr. 1 Kroky začínající v laboratoři a směřující k racionální tvorbě nové
vakcíny proti tuberkulóze
Základní znalosti
+ genetické nástroje
Podjednotkové
vakcíny:
definice antigenů
Živé vakcíny:
tvorba mutantů
Kandidáti
na novou vakcínu
proti tuberkulóze
riálních druhů [10], došlo k významnému rozšíření poznatků
o bacilu tuberkulózy. Současný vývoj genetiky mykobakterií navíc umožňuje inaktivaci vybraných genů, a tedy racionální atenuaci M. tuberculosis [11]. Základní znalosti molekulární biologie
bacilů nás spolu s vývojem nových nástrojů v genetice mykobakterií posouvají blíže k vytvoření účinnějších a bezpečnějších
vakcín proti tuberkulóze, než je současný Calmetteův-Guérinův
bacil (obr. 1). Obecně jsou voleny dva přístupy k vylepšení vakcíny proti tuberkulóze: neživé podjednotkové a živé vakcíny.
Byly vyvinuty podjednotkové vakcíny schopné přenosu imunodominantních mykobakteriálních antigenů. Jak proteinové, tak
DNA vakcíny navozují částečnou ochranu před experimentální
infekcí tuberkulózou u myší. Probíhá výzkum nových antigenních forem včetně vícečetných antigenů a epitopů a lze doufat,
že lidem nabídne lepší ochranu. Pokud jde o živé vakcíny, mnohé
vědecké skupiny v řadě zemí se zapojily do ambiciózního projektu s cílem nalézt nové vakcíny nabízející lepší ochranu než současný Calmetteův-Guérinův bacil [12,13]. Základní výzkum díky
enormnímu úsilí vědecké komunity v posledních deseti letech
vytvořil velký počet kandidátů na novou vakcínu proti tuberkulóze, které je třeba podrobit různým laboratorním pokusům a testovat na experimentálních zvířecích modelech [14••,15••].
Využití zvířecích modelů k testování vakcín
proti tuberkulóze v preklinických studiích
Nejčastěji užívaným zvířecím modelem je myš, po ní následuje
morče. Jako důležitý předstupeň klinických studií byly vyvinuty
také modely využívající primáty [16••]. Obrázek 2 shrnuje kroky,
které je třeba uvážit u všech kandidátů na novou vakcínu proti
tuberkulóze během cesty od výzkumu ke klinickým studiím.
Mezi výhody myšího modelu patří ve srovnání s modely jinými, např. s modelem morčete, množství dostupných reagencií a genetické informace, ale též logistické a ekonomické přednosti. Myši se vyznačují určitou tolerancí k dané infekci; ta spouští
středně výraznou zánětlivou reakci umožňující snížení koncentrace bacilů, ale nikoli jejich eradikaci. Nejčastěji je infekce přeObr. 2 Postupné hodnocení různých kandidátů na novou vakcínu proti
tuberkulóze od testování na myších, morčatech a primátech blízkých
člověku až po klinické studie
Národní výzkumné programy
Evropské unie, NIH a další
Stovky kandidátů
na novou vakcínu
proti tuberkulóze
Myši
Morčata
Primáti
Preklinické studie
Klinické studie
NIH – National Institutes of Health.
50
nášena intravenózně, což vede k velmi rychlému zapojení získané imunity. Experimentální model navozený aerosolem představuje nejpřirozenější způsob nákazy a zároveň je vůči hostiteli
agresivnější než intravenózní podání. Důvodem je skutečnost,
že po intravenózní inokulaci dochází k rychlejšímu navození
imunity než po použití aerosolu. Tento model prokázal, že imunita vůči infekci závisí převážně na odpovědi typu Th1, tedy na
stimulaci CD4+ T lymfocytů schopných vytvářet IFN-γ a aktivovat infikované makrofágy [17].
Testování ochrany poskytované novými vakcínami na modelu morčete se stalo povinným, neboť uvedené zvíře prokázalo svou extrémní citlivost vůči inokulaci bakterií M. tuberculosis,
vedoucí k rozvoji toxické odpovědi. Tímto způsobem je možno
srovnávat různé kandidáty na novou vakcínu proti tuberkulóze
[14]. Nutnost posoudit ochranu poskytovanou jakoukoli novou
vakcínou před prováděním klinických studií na lidech v experimentálním modelu, který je lidem fyziologicky bližší, vedla
k vývoji modelu využívajícího primáty [18].
Kandidáti v podobě podjednotkových vakcín
Z bezpečnostních důvodů je ve studiích prováděných na lidech
vždy nejprve zvažováno uplatnění neživých podjednotkových
vakcín. Podjednotkové vakcíny byly vybrány různými racionálními a experimentálními přístupy (tab. 1). Potenciální podjednotkové vakcíny proti tuberkulóze byly vytvořeny s pomocí imunodominantních antigenů tuberkulózy – tak je tomu i v případě
ESAT-6, navozujícího určitý stupeň ochrany před M. tuberculosis
u myší a nověji též u primátů blízkých člověku [19]. Podávání
proteinových fúzí založených na ESAT-6 a antigenu 85B spolu
se silným adjuvans u myší navodilo silnou, na dávce závislou
imunitní reakci na fúzní proteiny. Zmíněná imunitní odpověď
byla napříč širokým spektrem dávek spojena s ochrannou imunitou srovnatelnou s působením Calmetteova-Guérinova bacilu.
Díky analýze odpovědí hostitelů z řad zdravých jednotlivců
a purifikaci proteinů od pozitivních dárců byly rozpoznány klíčové antigeny M. tuberculosis. Tyto vybrané antigeny byly použity
k vývoji podjednotkových vakcín proti tuberkulóze, jako je
Mtb72F, kódující polyprotein o velikosti 72 kDa (Mtb32(C)Mtb39-Mtb32(N)) [20].
Očkování myší proteinem Mtb72F spolu s adjuvans AS-01B
vyvolalo mohutnou a spolehlivou imunitní odpověď spojenou
s výraznou produkcí IFN-γ a protilátek proti všem třem složkám polyproteinové vakcíny a se silnou CD8(+) odpovědí namířenou proti epitopu Mtb32(C). Očkování myší C57BL/6 vakcínou Mtb72F zajišťovalo jejich ochranu před vlivem aerosolu
obsahujícího virulentní kmen M. tuberculosis. Nejdůležitější je
ovšem fakt, že očkování morčat vakcínou Mtb72F vedlo
k prodloužení jejich přežití (> 1 rok) po expozici aerosolu infikovaného virulentním kmenem M. tuberculosis, což lze srovnat
s účinkem Calmetteova-Guérinova bacilu. Protein Mtb72F s adjuvans AS-02A nyní prochází klinickými studiemi fáze I, čímž
se stal první rekombinantní vakcínou proti tuberkulóze testovanou na lidech [20].
Navíc je třeba vyvinout léčebnou vakcínu proti latentní tuberkulózní infekci, neboť je již nakažena třetina lidstva, představující
enormní rezervoár tuberkulózy [21].
Podpora BCG vakcíny
Pokusy využívající proteinových podjednotek u zvířat dříve očkovaných vakcínou BCG (BCG+) a uplatňující podpůrné proCurr Opin Pulm Med/CS 2006;3:49–53
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Vakcíny proti tuberkulóze – Martin
Tab. 1 Kandidáti na novou vakcínu proti tuberkulóze testované na lidech
Typ vakcíny
Definice
Stupeň vývoje
Farmaceutická společnost či výzkumná skupina
Vybrané antigeny zvolené
dle lidské imunitní odpovědi
Rekombinantní hlavní antigeny
Studie fáze I, příprava na fázi II
GlaxoSmithKline (EU/TBVac/Aeras) [20]
se strategií podpory BCG
Studie fáze I se strategií podpory BCG SSI (EU/TBVac) [19]
Rekombinantní modifikovaný
vakciniový virus Ankara Ag85A
Studie fáze I se strategií
podpory BCG
Oxford University,
Velká Británie (EU/TBVac) [22]
Rekombinantní BCG:
nadměrná exprese Ag85B
Studie fáze I
(UCLA/NIH/Aeras) [23••]
Podjednotková
72f
85B−ESAT6
Virový vektor
MVA−85A
Živé vakcíny
rBCG30
BCG – bacil Calmetteův−Guérinův; EU – Evropská unie; NIH – National Institutes of Health; UCLA – University of California Los Angeles.
tokoly přinášejí velmi dobré výsledky. V těchto pokusech je
používán antigen Ag85A, neboť bylo prokázáno, že většina CD4
T lymfocytů nahromaděných v plicích myší s imunitní paměťovou stopou tento antigen po styku s infekcí rozpoznává. Zmíněnou očkovací strategii bude snad možno uplatnit v prevenci reaktivace tuberkulózy u starších osob.
Heterologní podpůrné imunizační strategie mohou vyvolávat silné imunitní odpovědi T lymfocytů a mohou být cenným
příspěvkem k vývoji lepší vakcíny proti tuberkulóze. U BCG
podpořeného rekombinantním upraveným vakciniovým virem
označovaným jako Ankara byla prokázána zvýšená imunogenita
a protektivní účinnost proti M. tuberculosis. Rekombinantní upravený vakciniový virus Ankara, exprimující antigen M. tuberculosis
Ag85A, u myší mohutně podporuje specifické odpovědi CD4(+)
a CD8(+) T lymfocytů navozené BCG antigenem Ag85A. Ochrana korelovala s indukcí T lymfocytů specifických pro Ag85A
a vytvářejících IFN-γ v plicních lymfatických uzlinách. Tato
vakcína byla poprvé testována na lidech [22].
Rekombinantní BCG jako nová vakcína
proti tuberkulóze
Při vývoji mykobakteriální vakcíny účinnější než nyní používaný
„rodičovský“ bacil Calmetteův-Guérinův se mohou dobře uplatnit také rekombinantní BCG techniky. Při vytváření rekombinantních BCG proti mykobakteriálním onemocněním se uplatňovaly různé strategie (tab. 2). Jedna z nich je založena na rekombinantním BCG produkujícím velká množství autologních
ochranných antigenů; tyto doplňkové antigeny jsou navrženy
tak, aby podporovaly imunitu vůči ostatním BCG antigenům
prostřednictvím zvýšení exprese jejich genů, což je případ imunodominantních tuberkulózních antigenů. Rekombinantní BCG
vakcína (rBCG30) exprimující a secernující 30 kDa hlavní sekreční protein M. tuberculosis, označovaný též jako α-antigen a antigen Ag85B, je v rámci velmi náročného morčecího modelu plicní
tuberkulózy spojena s lepším přežíváním hostitele konfrontovaného s infekcí než rodičovský bacil Calmetteův-Guérinův. Zvířata očkovaná pomocí rBCG30 a poté vystavená aerosolu obsahujícímu vysoce virulentní kmen M. tuberculosis přežívala významně déle než ta, která byla očkována běžným BCG [23••].
Jinou možností je obnova BCG genů, které se delecemi ztratily
z rodičovského kmene M. bovis, ačkoli jsou významnými antigeny. Jako příklad lze uvést ESAT-6 zmizelý z oblasti RD1 BCG
[24]. Oba tyto přístupy jsou z hlediska vylepšování či přidávání
antigenů ke Calmetteovu-Guérinovu bacilu lákavé a mohou při
navozování imunity vůči tuberkulóze sehrát důležitou roli.
Druhá strategie spočívá ve zvyšování poměrně nevýrazné
vnitřní schopnosti Calmetteova-Guérinova bacilu vyvolávat odpověď CD8+ T lymfocytů. Tento typ rekombinantního BCG
byl zkoumán zejména se zaměřením na otázku, zda mění propustnost membrán fagosomů v hostitelových buňkách. Předpokládá se, že významnou roli v ochraně před mykobakteriální
infekcí hrají CD8+ T lymfocyty s antigeny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) I. třídy. Vzhledem k tomu, že Calmetteův-Guérinův bacil po infekci přetrvává ve fagosomech
makrofágů, bylo by ke zvýraznění prezentace histokompatibilního komplexu I. třídy třeba dosáhnout uvolňování bakteriálních antigenů z fagosomálních vakuol do cytoplazmy. Listeriolysin bakterie Listeria monocytogenes je cytolysin vytvářející póry
a aktivovaný sulfhydrylem. Má zásadní význam pro uvolňování L. monocytogenes z fagosomálních vakuol do cytoplazmy buněk hostitele, čímž dochází k usnadnění prezentace antigenu
molekulami MHC I. třídy. Kaufmannova skupina [25] vytvořila
rekombinantní Calmetteův-Guérinův bacil secernující biologicky
aktivní listeriolysin. Tento rekombinantní Calmetteův-Guérinův
bacil zlepšuje prezentaci společně fagocytovaného rozpustného
proteinu MHC I. třídy.
Další živé vakcíny
Pět ze šesti imunodominantních antigenů M. bovis (ESAT-6,
CFP10, Ag85, MPB64, MPB70, MPB83) v některých či ve všech
kmenech Calmetteova-Guérinova bacilu buď chybí, nebo je jejich exprese potlačena.
RD1 je přítomen ve všech kmenech Calmetteova-Guérinova
bacilu. Delece postihují imunodominantní antigeny ESAT-6
a CFP10, které se v rámci morčecího modelu významně podílejí
na ochraně před M. tuberculosis [24]. Výhodou racionálně atenuované M. tuberculosis jakožto vakcíny je skutečnost, že stovky genů
zmizelé z Calmetteova-Guérinova bacilu v důsledku progresivní
adaptace BCG kmenů na laboratorní podmínky jsou v M. tuberculosis stále přítomny.
Vývoj atenuovaných kmenů M. tuberculosis je popisován několika studiemi. Mutant M. tuberculosis označovaný jako phoP
vznikl narušením jediného genu [26] a vykazuje odchylky multiplikace v makrofázích myších kultur in vitro; byl též atenuován
in vivo na myším modelu infekce. Mutant phoP tedy může být
zapojen do regulace komplexních mykobakteriálních lipidů souvisejících s virulencí M. tuberculosis [27]. Výsledky získané na
zvířecím modelu činí z mutanta phoP slibného kandidáta na
novou vakcínu proti tuberkulóze [14]. Auxotrofní mutanti se
vyznačují různou měrou atenuace a jako kandidáti mají podle
Curr Opin Pulm Med/CS 2006;3:49–53
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
51
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Vakcíny proti tuberkulóze – Martin
Tab. 2 Kandidáti na novou živou vakcínu proti tuberkulóze v pokročilém stadiu preklinického výzkumu
Vakcíny
Definice
Výzkumná skupina
rBCG:RD1
Rekombinantní BCG s vloženou oblastí RD−1 z M. tuberculosis
Pasteurův institut, Paříž, Francie (EU/TBVac) [24]
rBCG−Δure−hly
Rekombinantní BCG s delecí ureázového genu BCG
a s vloženým listeriolysinem z Listeria monocytogenes
Institut Maxe Plancka, Berlín, Německo
(EU/TBVac) [25]
Mutant M. tuberculosis phoP
Racionální atenuace M. tuberculosis, klinicky izolovaná
prostřednictvím phoP, gen pro virulenci inaktivován
Univerzita v Zaragoze, Španělsko
(EU/TBVac) [26,27]
Auxotrofní mutant M. tuberculosis
Racionální atenuace M. tuberculosis H37Rv
prostřednictvím delece lysA a panCD
Albert Einstein College of Medicine, New York, USA
(NIH) [28]
BCG = bacil Calmetteův−Guérinův; EU = Evropská unie; NIH = Národní zdravotní instituty (National Institutes of Health).
hodnocení ve zvířecích modelech různý potenciál. Nedávno byli
popsáni dvojití auxotrofní mutanti (tab. 2) [28].
Výhody a nevýhody kandidátů
na novou živou vakcínu
Význam živých vakcín bývá zpochybňován kvůli selhání Calmetteova-Guérinova bacilu podmíněnému některými mykobakteriemi v okolním prostředí, které jsou schopny blokovat multiplikaci Calmetteova-Guérinova bacilu a navodit ochrannou
imunitu ve studiích prováděných na zvířatech [7]. Objevily se
důkazy, že senzitizace mykobakteriemi v prostředí může mít
přímý antagonistický vliv na očkování BCG.
Nedávno bylo experimentálně prokázáno [29•], že za zkříženou reaktivitu odpovídají antigeny vyskytující se u BCG
i u mykobakterií v okolním prostředí, jako je Ag85B, ovšem
nikoli antigeny odstraněné z BCG delecí, jako ESAT-6 a FP10.
Tyto výsledky jasně naznačují, že předchozí konfrontace s živými
mykobakteriemi v okolním prostředí stimuluje aktivitu imunitního systému hostitele proti mykobakteriálním antigenům sdíleným s Calmetteovým-Guérinovým bacilem a že vyvolání této
imunitní odpovědi v návaznosti na očkování vede k rychlejšímu
vyloučení Calmetteova-Guérinova bacilu z organismu, a tedy
k oslabení ochrany před tuberkulózou. Autoři prokázali, že přetrvávání Calmetteova-Guérinova bacilu in vivo lze výrazně podpořit stabilní insercí RD1 – oblasti, kterou se atenuované kmeny
mykobakterií odlišují.
Racionálně atenuované kmeny M. tuberculosis zahrnující oblasti odstraněné z BCG delecí, které obsahují významné antigeny
nesdílené mykobakteriemi v okolním prostředí, povedou k překonání problému souvisejícího s antagonistickým vztahem Calmetteova-Guérinova bacilu k předchozí imunizaci vůči zmíněným mykobakteriím.
Dále je třeba vyřešit další zásadní otázky související s používáním živých organismů, zejména bezpečnostní a regulační překážky, přičemž kroky k tomuto směřující byly popsány na konferenci konané v Ženevě v roce 2004 [16].
Závěr
Objev nových vakcín proti tuberkulóze, zajišťujících účinnou
ochranu před plicní formou tohoto onemocnění, byl po řadu let
považován za nereálný sen, ovšem v posledních deseti letech
došlo v uvedené oblasti výzkumu k nečekanému rozkvětu. V návaznosti na konferenci konanou v Madridu v březnu 1995 pod
názvem „Definice koordinované strategie směřující k vytvoření
nové vakcíny proti tuberkulóze“, na jejíž organizaci se podílela
WHO a Mezinárodní unie proti tuberkulóze a plicním onemocněním (International Union Against Tuberculosis and Lung Di-
52
sease), se v úsilí o dosažení společného cíle spojily různé organizace. V Evropě poskytla prostředky na výzkum prováděný laboratořemi zaměřenými na tuberkulózu v několika zemích Evropská unie, v USA hrály ve financování hlavní roli Národní instituty
zdraví (National Institutes of Health) společně se Státní univerzitou v Coloradu (Colorado State University). Cestu nové vakcíny
z laboratoře ke klinickým studiím se v poslední době snaží urychlit další finanční podpora poskytnutá nadací Aeras Global TB
Vaccine Foundation.
Jen v minulém roce bylo publikováno přes 300 článků věnovaných výzkumu vakcíny proti tuberkulóze. Prioritou výzkumu
tuberkulózy je nalezení nové vakcíny chránící dospělé před plicní
tuberkulózou účinněji než Calmetteův-Guérinův bacil, přičemž
konečný cíl představuje prevence a eradikace onemocnění. Vědci pracující na vývoji této nové vakcíny musejí mít na paměti, že
bacilem tuberkulózy je již nakažena třetina světové populace,
že se v oblastech s vysokou incidencí tuberkulózy vyskytují případy souběžné infekce HIV a tuberkulózy a že populace ve velkém
počtu zemí byly v minulosti očkovány vakcínou BCG.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě,
byly zvýrazněny:
• = důležitý význam
• • = mimořádný význam
1. WHO. Global Report Tuberculosis. Global tuberculosis control: surveillance,
planning, financing. Geneva: World Health Organization; 2005.
2. WHO/IUATLD. Anti−Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report no.
3: prevalence and trends. WHO/IUATLD. Global Project on Anti−Tuberculosis
Drug Resistance Surveillance 1999–2002. Geneva: World Health Organi−
zation and International Union Against Tuberculosis and Lung Disease;
2004. Report No.: WHO/TB 2004.
3. Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, et al. Long−term efficacy of
BCG vaccine in American Indians and Alaska Natives: A 60−year follow−up
study. JAMA 2004;291:2086–2091.
4. Behr MA, Wilson MA, Gill WP, et al. Comparative genomics of BCG vacci−
nes by whole−genome DNA microarray. Science 1999;284:1520–1523.
5. Behr MA. BCG: different strains, different vaccines? Lancet Infect Dis
2002;2:86–92.
6. Fine PE. Variation in protection by BCG: implications of and for heterolo−
gous immunity. Lancet 1995;346:1339–1345.
7. Brandt L, Feino Cunha J, Weinreich Olsen A, et al. Failure of the Mycoba−
cterium bovis BCG vaccine: some species of environmental mycobacteria
block multiplication of BCG and induction of protective immunity to tubercu−
losis. Infect Immun 2002;70:672–678.
8. WHO statement on BCG revaccination for the prevention of tuberculosis.
Geneva: World Health Organization; 1995.
9. Kaufmann SH, McMichael AJ. Annulling a dangerous liaison: vaccination
strategies against AIDS and tuberculosis. Nat Med 2005;11(Suppl):S33–S44.
• • V tomto aktualizovaném přehledu jsou graficky znázorněny odpověď hosti−
tele na infekci M. tuberculosis a onemocnění tuberkulózou. Popsány jsou
rovněž různé typy očkování proti tuberkulóze a léčebné strategie proti AIDS
a regulační opatření týkající se studií s vakcínami.
10. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Deciphering the biology of Mycobacte−
rium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature 1998;
393:537–544.
11. Pelicic V, Jackson M, Reyrat JM, et al. Efficient allelic exchange and
transposon mutagenesis in Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad
Sci U S A 1997;94:10955–10960.
Curr Opin Pulm Med/CS 2006;3:49–53
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Vakcíny proti tuberkulóze – Martin
12. Orme IM. Current progress in tuberculosis vaccine development. Vaccine
2005;23:2105–2108.
13. Martin C. The dream of a vaccine against tuberculosis; new vaccines im−
proving or replacing BCG? Eur Respir J 2005;26:162–167.
14. Williams A, Hatch GJ, Clark SO, et al. Evaluation of vaccines in the EU TB
Vaccine Cluster using a guinea pig aerosol infection model of tuberculosis.
Tuberculosis (Edinb) 2005;85:29–38.
• Autoři popisují využití morčecího modelu pro účely studií srovnávajících kan−
didáty na novou vakcínu. Ve čtyřech pokusech, z nichž každý měl odlišné
uspořádání, bylo posuzováno celkem 24 vakcín.
15. Orme IM. Preclinical testing of new vaccines for tuberculosis: A compre−
hensive review. Vaccine 2006;24:2–19.
• • Autor čtenáře srozumitelně seznamuje s nejnovějšími pokroky ve vytváření
nové vakcíny proti tuberkulóze. Popis různých kandidátů na novou vakcínu
proti tuberkulóze, zvířecích modelů, náhradních indikátorů a kandidátů smě−
řujících ke klinickému testování se soustředí především na výsledky výzku−
mu prováděného v USA.
16. Kamath AT, Fruth U, Brennan MJ, et al. New live mycobacterial vaccines:
the Geneva consensus on essential steps towards clinical development.
Vaccine 2005;23:3753–3761.
• Jde o prezentaci konsensuálního dokumentu, jehož cílem je usnadnění cesty
nejslibnějších kandidátů na novou živou vakcínu k testování na lidech.
17. Orme IM, McMurray DN, Belisle JT. Tuberculosis vaccine development:
recent progress. Trends Microbiol 2001;9:115–118.
18. Langermans JA, Andersen P, van Soolingen D, et al. Divergent effect of
bacillus Calmette−Guerin (BCG) vaccination on Mycobacterium tuberculo−
sis infection in highly related macaque species: implications for primate
models in tuberculosis vaccine research. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98:11497–11502.
19. Langermans JA, Doherty TM, Vervenne RA, et al. Protection of macaques
against Mycobacterium tuberculosis infection by a subunit vaccine based on
a fusion protein of antigen 85B and ESAT−6. Vaccine 2005;23:2740–2750.
20. Irwin SM, Izzo AA, Dow SW, et al. Tracking antigen−specific CD8 T lympho−
cytes in the lungs of mice vaccinated with the Mtb72F polyprotein. Infect
Immun 2005;73:5809–5816.
21. Cardona PJ, Amat I, Gordillo S, et al. Immunotherapy with fragmented Myco−
bacterium tuberculosis cells increases the effectiveness of chemotherapy
against a chronical infection in a murine model of tuberculosis. Vaccine
2005;23:1393–1398.
22. McShane H, Pathan AA, Sander CR, et al. Recombinant modified vaccinia
virus Ankara expressing antigen 85A boosts BCG−primed and naturally ac−
quired antimycobacterial immunity in humans. Nat Med 2004;10:1240–1244.
23. Horwitz MA. Recombinant BCG expressing Mycobacterium tuberculosis
major extracellular proteins. Microbes Infect 2005;7:947–954.
• Tato revize popisuje rBCG30, první novou generaci živých vakcín testova−
ných na lidech.
24. Pym AS, Brodin P, Majlessi L, et al. Recombinant BCG exporting ESAT−6
confers enhanced protection against tuberculosis. Nat Med 2003;9:533–539.
25. Grode L, Seiler P, Baumann S, et al. Increased vaccine efficacy against
tuberculosis of recombinant Mycobacterium bovis bacille Calmette−Guerin
mutants that secrete listeriolysin. J Clin Invest 2005;115:2472–2479.
26. Perez E, Samper S, Bordas Y, et al. An essential role for phoP in Mycoba−
cterium tuberculosis virulence. Mol Microbiol 2001;41:179–187.
27. Gonzalo Asensio J, Maia C, Ferrer NL, et al. The virulence−associated two−
component PhoP−PhoR system controls the biosynthesis of polyketide−deri−
ved lipids in Mycobacterium tuberculosis. J Biol Chem 2006;281:1313–1316.
28. Sambandamurthy VK, Derrick SC, Jalapathy KV, et al. Long−term protecti−
on against tuberculosis following vaccination with a severely attenuated
double lysine and pantothenate auxotroph of Mycobacterium tuberculosis.
Infect Immun 2005;73:1196–1203.
29. Demangel C, Garnier T, Rosenkrands I, Cole ST. Differential effects of
prior exposure to environmental mycobacteria on vaccination with Mycoba−
cterium bovis BCG or a recombinant BCG strain expressing RD1 antigens.
Infect Immun 2005;73:2190–2196.
• Jde o experimentální průkaz skutečnosti, že mykobakteria přítomná v pro−
středí mohou vzhledem ke sdíleným antigenům blokovat multiplikaci BCG
a že tento jev lze překonat vytvořením nové generace živých vakcín obsahu−
jících významné antigeny tuberkulózy, které v nepatogenních druzích chybějí.
Curr Opin Pulm Med/CS 2006;3:49–53
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
53