PDF verze - Farmakoterapie v praxi

v praxi
1/2012
3
Biologická léčba u HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu
– kazuistika
MUDr. Eva Sedláčková, MBA; doc. MUDr. David Netuka, Ph.D.
6
Léčba metastatického nemalobuněčného plicního
karcinomu erlotinibem ve 3. linii
MUDr. Ondřej Venclíček; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.;
MUDr. Petronela Výrostková
9
Cetuximab v kombinaci s radioterapií jako konkomitantní
léčba lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu
kořene jazyka a levé tonsily
MUDr. Jana Strážnická
11
Kazuistika pacienta s metastatickým renálním karcinomem
léčeného everolimem
MUDr. Jana Katolická, Ph.D.; MUDr. Arne Rovný;
MUDr. Petr Vlček, Ph.D.; MUDr. Jiří Vaníček; MUDr. Antonín Krpenský
14
Zkušenosti s chelatační léčbou u pacientky
s myelodysplastickým syndromem
MUDr. Petra Bělohlávková
v praxi 1/2012
vydavatel
šéfredaktor
zástupkyně
šéfredaktora
obchodní ředitelka
redakční rada
Farmakon Press, spol. s r.o.
Mánesova 27
120 00 Praha 2
tel.: 223 019 463
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
Mgr. Kateřina Daňhová
Bc. Petra Hakavcová
MUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakce
Mgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Kyselá
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing
a inzerce
grafická úprava
ročník 1
Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
mobil: 602 283 088
Veronika Lázoková, [email protected]
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
červen 2012
registrace
ISSN
MK ČR E 15849
1801-1209
copyright
© 2012 Farmakon Press, spol. s r.o.
pokyny pro autory
naleznete na straně 5
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
Biologická léčba
u HER2/neu-pozitivního
karcinomu prsu – kazuistika
MUDr. Eva Sedláčková, MBA; doc. MUDr. David Netuka, Ph.D.* ❙
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha; *Neurochirurgická klinika 1. LF UK, ÚVN a IPVZ, Praha
Úvod
Zavedení biologické léčby do terapie HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu přineslo nemocným s tímto generalizovaným onemocněním nejen zásadní zlepšení kvality života, ale
i jeho významné prodloužení. Dokladem této skutečnosti je
i případ pacientky, která onemocněla ve 48 letech.
Popis případu
V osobní anamnéze pacientky není kromě běžných
dětských nemocí nic pozoruhodného. Je matkou dvou dospělých dětí, její sestra zemřela při generalizaci bronchogenního karcinomu, jinak je rodinná anamnéza onkologicky negativní.
Na jaře roku 2002 si nemocná vyhmatala uzlinu v pravé
axile. Následně byla vyšetřena sonograficky a mammograficky s negativním nálezem v pravém prsu. V rámci pátrání
po primárním zdroji nádoru bylo v Nemocnici Na Homolce
provedeno PET/CT vyšetření s nálezem zvýšené akumulace
glukózy oboustranně v uzlinách krku, axil, mediastina,
na rozhraní mediastina a levé plíce, v játrech a ve skeletu
páteře, sakroiliakálním skloubení vpravo a obou lopatách
kostí kyčelních. Současně byla exstirpována uzlina z pravé
axily s histologickým nálezem ze dne 6. 6. 2002: uzlina
35 x 25 x 15 mm prostoupena metastázou alveolárně
uspořádaného adenokarcinomu, který je ER- a PR-negativní, c-erb je pozitivní v 90 %.
Pacientka byla léčena na onkologii Nemocnice Na Homolce s diagnózou neznámého primárního nádoru, absolvovala 6 sérií kombinované chemoterapie paclitaxel, etoposid
a carboplatina. Touto kombinací bylo dosaženo dle PET/CT
úplné zobrazovací remise, která trvala 7 měsíců.
V červnu 2003 se znovu objevila uzlina v pravé axile a na
PET/CT z 25. 6. 2003 opět generalizace v uzlinách na obou
stranách krku zasahující do obou axil a periklavikulárně,
osteolytická metastáza v lopatě levé kosti kyčelní a osteoplastické metastázy v obratlích L1, Th5 a Th6. Dne 4. 7. 2003
byla provedena exenterace axily, histologicky uzavřeno jako
metastáza neznámého primárního málo diferencovaného
adenokarcinomu.
Pro tento první relaps onemocnění byla u pacientky
zahájena léčba docetaxelem. Po první sérii se stav kompli-
2012;1(1):1–16
koval invaginací střeva s nutností provedení dočasné stomie, která byla zanořena až v lednu 2004. V mezidobí nebyla chemoterapie podávána pro špatný nutriční stav,
pacientka byla léčena pouze bisfosfonáty (kyselina zoledronová). Teprve 7. 7. 2004 bylo na onkologii Nemocnice
Na Homolce zahájeno podávání gemcitabinu v monoterapii. V průběhu léčby vznikl prohlubující se ikterus s negativním nálezem na magnetické rezonanci (MR) jater a difuzně
zvýšenou echogenitou jaterního parenchymu v sonografickém obraze. Z biochemických hodnot byl bilirubin
27,4 µmol/l, ALT, AST, ALP na více než trojnásobku horní
hranice, GMT 15,4 µkat/l. Virové hepatitidy byly vyloučeny.
Od července 2004 je nemocná v péči Onkologické kliniky
VFN. Vyžádali jsme doplnění Hercept testu z materiálu z exenterace axily. Byla nalezena vysoce nadměrná exprese genu
HER2/neu, která byla následně potvrzena i FISH. Průměrný
počet kopií genu HER2/neu a chromosomu 17 byl 10,01.
4. 8. 2004 pacientka zahájila na Onkologické klinice
VFN monoterapii trastuzumabem v týdenním režimu. Při
zlepšení jaterních parametrů po 4 týdnech byl k biologické
léčbě přidán gemcitabin, kterým byla nemocná již léčena
v Nemocnici Na Homolce. Po dalším měsíci na konci září
2004 došlo k poklesu CA 15-3 z původní hodnoty
145,6 kIU/l na 55 kIU/l a na kontrolním PET/CT v lednu
2005 bylo opět dosaženo kompletní zobrazovací remise.
Poté pokračovala monoterapie trastuzumabem v intervalu
3 týdnů.
Po pětiměsíční monoterapii trastuzumabem v červnu
2005 došlo opět k lehké elevaci CA 15-3 a na kontrolním
PET/CT byla zjištěna reaktivace kostních a uzlinových metastáz, nově bylo zobrazeno uzlinové postižení i v dutině
břišní – tedy došlo k druhému relapsu choroby. Zahájili jsme
léčbu kombinací trastuzumab + paclitaxel v týdenním
režimu a kyselinou zoledronovou v třítýdenním režimu.
Po 3 měsících, v srpnu 2005, bylo PET/CT vyšetření již bez
známek hypermetabolismu glukózy. Do prosince 2005
proto pacientka pokračovala pouze v terapii bisfosfonátem.
Remise trvala až do listopadu 2007, kdy byla pro třetí
relaps v játrech zahájena reindukce kombinací trastuzumab
+ paclitaxel. Po pětiměsíčním podávání došlo v dubnu 2008
opět k negativizaci v PET/CT obraze a pokračovali jsme
v praxi 3
obrázek 1 MR mozku před operací v září 2010 –
přítomna metastáza infiltrující celou
hypofýzu až k tureckému sedlu
obrázek 2 MR mozku po operaci v září 2010 –
vzhledem k tuhosti nádoru a kontaktu
s optickým chiasmatem a hypothalamem
ponecháno reziduum tumoru
udávat i velkou žízeň a polyurii při normální hodnotě glykemie. Při hospitalizaci v září 2010 byla provedena MR mozku,
která prokázala metastázu infiltrující celou hypofýzu a rostoucí až na turecké sedlo. Laboratorně byl potvrzen panhypopituitarismus a při substituci levothyroxinem, hydrocortisonem a desmopresinem došlo k rychlému zlepšení
celkového stavu. Nemocná byla demonstrována na neurochirurgii Nemocnice Na Homolce. Ošetření Leksellovým gama-nožem bylo pro blízkost optického chiasmatu a kontaktu
s hypothalamem kontraindikováno (obrázek 1).
29. 9. 2010 byla na Neurochirurgické klinice 1. LF UK,
ÚVN a IPVZ provedena z endoskopického endonasálního
transsfenoidálního přístupu parciální resekce tumoru tureckého sedla. Jednalo se o extrémně tuhý nádor, který vykazoval i růst nad diafragma sellae. Pokus o radikální resekci
by byl vzhledem k tuhosti nádoru, jeho kontaktu s chiasmatem a hypothalamem mimořádně riskantní. Proto bylo
ponecháno reziduum tumoru, zejména supradiafragmaticky (obrázek 2). Biopsie potvrdila metastázu nediferencovaného karcinomu, ve kterém byl doplněn Hercept test, opět
s nálezem 3+.
Neuroonkologickým konziliem byla nemocné doporučena pooperační zevní radioterapie s boostem na reziduální ložisko, pacientka však ozařování odmítla. 20. 10. 2010
jsme zahájili léčbu kombinací capecitabin + lapatinib. Již za
2 měsíce, v prosinci 2010, bylo na MR potvrzeno zmenšení
reziduálního nádoru v hypofýze z 12 mm na 6 mm a jeho
oddálení od chiasmatu (obrázek 3), terapie gama-nožem
však byla opět kontraindikována. Pacientka tedy pokračovala ve stávající biochemoterapii. O Vánocích 2010 byla
hospitalizována pro ileózní stav, který byl zvládnut konzervativně. Od ledna proto byla léčba lapatinibem přechodně
doplněna raději kontinuální 14denní infuzí 5-fluorouracilu
200 mg denně v přenosném infuzoru místo capecitabinu,
ke kterému jsme se navrátili až v květnu. Na kontrolní MR
obrázek 3 MR mozku v prosinci 2010 – došlo ke
zmenšení reziduálního nádoru v hypofýze
z 12 mm na 6 mm a k jeho oddálení
od chiasmatu
monoterapií trastuzumabem další 2 měsíce. Od července
2008 dostávala nemocná pouze bisfosfonáty.
Až na opakující se erysipel v terénu chronického lymfedému levé dolní končetiny se nemocné dařilo při terapii
kyselinou zoledronovou velice dobře. Byla bez větších obtíží do května 2010, kdy si začala stěžovat na nechutenství,
hubnutí a celkovou slabost. Byla zevrubně vyšetřena – provedeno CT mozku, CT břicha a malé pánve, gastroskopie,
kolposkopie – vše s negativním nálezem. Rovněž laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemie a onkomarkery) nevykazovaly v té době žádné významnější odchylky od normy.
Celkové zhoršení stavu se prohlubovalo, za 3 měsíce zhubla nemocná 8 kg. Vzhledem k rodinným problémům byla
vyšetřena i psychiatrem s podezřením na depresi, nasazení
antidepresiv však její stav nezlepšilo. V září 2010 začala
4
v praxi
www.farmakoterapie.cz
z dubna 2011 byla popsána další regrese na 4 mm,
a v červnu 2011 dokonce kompletní vymizení reziduálního
nádoru hypofýzy (obrázek 4). V té době došlo rovněž
ke zvýšení bilirubinu a transamináz. Zobrazovacími metodami jsme vyloučili další relaps v játrech a zvýšení jsme přisoudili dlouhodobému užívání lapatinibu. Po šestitýdenním
vynechání biochemoterapie se skutečně významně zlepšily
jaterní parametry a pacientka pokračovala v léčbě lapatinibem při sníženém dávkování 3 tablety denně. Nové vyšetření MR je plánováno v říjnu 2011.
obrázek 4 MR mozku v červnu 2011 – kompletní
vymizení nádoru hypofýzy
Závěr
Díky biologické léčbě tato nemocná žije 9,5 roku
od stanovení diagnózy onemocnění, již od počátku generalizovaného, z toho více než 16 měsíců od vzniku příznaků postižení hypofýzy a rok od diagnózy metastázy do hypofýzy, a to při velice dobré kvalitě života. Primární ložisko
karcinomu v prsu nebylo v průběhu celého onemocnění
nikdy prokázáno.
Paliativní biologická léčba bývá často ze strany plátců
zdravotní péče napadána jako velmi drahá a málo účinná.
Pro diagnózu HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu však
toto tvrzení bezpochyby neplatí.
Pokyny pro autory
• Rozsah příspěvku není pevně určen, jedná se pouze o doporučení. Podle typu sazby tvoří přibližně 3,
popř. 4 normostrany (NS) textu 1 tiskovou stranu (TS) v časopise (1 NS je 1 800 znaků včetně mezer) – viz pokyny
k jednotlivým rubrikám.
• Obrázky, schémata, tabulky, rtg snímky apod. mohou být dodány v elektronické formě nebo na papíře.
U grafů a schémat stačí i jednoduchý návrh nakreslený tužkou – grafickou úpravu zajistíme v redakci.
• Literaturu je nejlépe řadit konsekutivně, lze však i abecedně. Má-li citovaná práce několik autorů, uvádějte první tři, et al.
Příklad citace článku v časopise: 39 Dupont IE, Carpentier YA, Newmann PB, et al. Clinical use of lipid emulsions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999;2:139–46.
Příklad citace monografie: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. New York: Springer-Verlag, 1988.
• Text je možno doladit ještě během redakčních úprav před sazbou, a především před publikací, kdy dostane každý autor
příspěvek v tiskové podobě ke korektuře a ke schválení (imprimatur). Při autorských korekturách akceptujeme
i rozsáhlejší opravy, resp. případnou aktualizaci.
Struktura příspěvku
– úvod
– popis případu
– diskuse
– závěr
Rozsah: 2 TS (cca 4 NS) + grafické přílohy
2012;1(1):1–16
v praxi 5
Léčba metastatického
nemalobuněčného plicního
karcinomu erlotinibem ve 3. linii
MUDr. Ondřej Venclíček; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.;
MUDr. Petronela Výrostková ❙ Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN, Brno
Seznam použitých zkratek
EGFR
receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal
growth factor receptor)
NSCLC
nemalobuněčný plicní karcinom (non-small cell lung
carcinoma)
HER1
receptor typu 1 pro lidský epidermální růstový
faktor (human epidermal growth factor receptor 1)
BAL
bronchoalveolární laváž
PS
stav výkonnosti pacienta (performance status)
CR
kompletní remise (complete remission)
PR
parciální regrese (partial regression)
SD
stabilizace onemocnění (stable disease)
PD
progrese onemocnění (progression of disease)
PFS
přežití bez progrese (progression-free survival)
PR u 7,1 %, SD u 44,1 % pacientů; u 25,2 % nemocných
došlo k PD. Medián přežití od data zahájení léčby byl
7,5 měsíce, pravděpodobnost 3měsíčního přežití byla
74,8 %, pravděpodobnost 6měsíčního přežití 56,7 %
a pravděpodobnost ročního přežití 36,3 %. Délka PFS byla
3,1 měsíce, pravděpodobnost 3měsíčního PFS 51,2 %,
6měsíčního PFS 30,4 % a ročního PFS 16,7 %.5
Dle výsledků velkých klinických studií (BR.21, TRUST) je
léčba erlotinibem celkově hodnocena jako účinná a dobře
snášená, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s nižším PS na počátku léčby.5
obrázek 1 Strukturní vzorec erlotinibu
(Podle 2)
Úvod
Erlotinib je selektivní inhibitor tyrosinkinázové domény
intracelulární části EGFR (epidermal growth factor receptor
– receptor pro epidermální růstový faktor), což je buněčná
struktura, jejíž nekontrolovatelná aktivace zvyšuje proliferaci nádorových buněk, inhibuje apoptózu, zvyšuje invazivitu
nádoru, aktivuje angiogenezi, zvyšuje schopnost nádoru
metastazovat a zvyšuje riziko vzniku rezistence k léčbě – jak
chemoterapií, tak radioterapií.1
Erlotinib (obrázek 1) je nízkomolekulární, synteticky
připravený anilinochinazolinový derivát,2 silně inhibující intracelulární fosforylaci receptoru HER1/EGF, exprimovaného
na povrchu buněk zdravých i nádorových. Mimoto má také
účinky antiproliferační.3 Používá se k léčbě NSCLC, je účinný
po perorálním podání a užívá se v dávce 150 mg jedenkrát
denně ráno nalačno. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby
erlotinibem jsou vyrážka a průjem, které při výrazné manifestaci mohou vést k nutnosti snížení dávky, např. na 150 mg
obden.4 Podává se až do průkazu PD či do projevů nepřijatelné toxicity. Mezi pacienty léčenými v České republice
musela být léčba pro neúnosnou toxicitu ukončena pouze
u 5 % pacientů, u 6 % byla dávka snížena pro vyrážku
a u 1 % pro průjem.5 V ČR je používán od roku 2005.
Při léčbě erlotinibem byly při přijatelné toxicitě získány
následující výsledky: CR bylo dosaženo u 0,6 % pacientů,
6
v praxi
Popis případu
Pacientka ve věku 51 let byla od prosince 2009 pro
bolesti krční páteře vyšetřována na neurologickém oddělení
krajské nemocnice. V rámci vyšetřování možné příčiny bolestí byl proveden předozadní skiagram hrudníku s nálezem
oboustranného nehomogenního zastínění ve všech plicních
polích (obrázek 2). Na základě bronchoskopie s BAL byl
v květnu 2010 diagnostikován adenokarcinom, primárně
v dolním laloku pravé plíce, skirrhotického typu.
Vzhledem k tomu, že PS pacientky byl 0, zhodnotili
jsme ji jako kandidátku onkologické terapie a v červnu
2010 byla na naší klinice provedena vyšetření ke stanovení
rozsahu onemocnění. V době diagnózy se onemocnění
nacházelo v klinickém stadiu IV (T2 N2 M1a).
Bronchoskopie provedená na naší klinice byla bez endobronchiálního nálezu, proto jsme pracovali s diagnózou
www.farmakoterapie.cz
obrázek 2 Skiagram hrudníku
20. 5. 2010, před zahájením
1. linie léčby
obrázek 3 CT hrudníku 25. 5. 2010,
před zahájením 1. linie
léčby
z krajské nemocnice, kterou potvrdil náš patolog. Stav
mutací EGFR nebyl stanoven vzhledem k nemožnosti získat
vhodný materiál k vyšetření. CT vyšetření hrudníku svědčilo
pro pravostranný tumor s metastatickým postižením druhé
plíce a mediastinální lymfadenopatií (obrázek 3). K vyloučení metastáz do mozku jsme provedli magnetickou rezonanci hlavy, která postižení vyloučila. Vyšetření břicha ultrazvukem nezobrazilo metastatické postižení nitrobřišních
orgánů. Z laboratorních odběrů provedených před započetím vlastní onkologické terapie stojí za zmínku neutropenie
prvního stupně před začátkem léčby.
Z anamnézy jsme zjistili, že pacientka je celoživotní nekuřačka, nádorová onemocnění se mezi jejími blízkými příbuznými nevyskytla; v osobní anamnéze bez významných
komorbidit, před začátkem onkologické léčby bez chronické medikace, vyjma nepravidelně užívaných analgetik
na bolesti krční páteře. V zaměstnání se podle svých slov
nedostávala do styku s nebezpečnými či škodlivými látkami.
Po provedení vyšetření ke stanovení rozsahu onemocnění jsme dne 10. 6. 2010 zahájili 1. linii léčby kombinací
bevacizumabu, carboplatiny a vinorelbinu. Z nežádoucích
obrázek 5 Skiagram 17. 3. 2011,
stav před 2. linií léčby
2012;1(1):1–16
obrázek 4 Skiagram hrudníku
4. 10. 2010, regrese nálezu
po 1. linii léčby
účinků léčby se v jejím průběhu opakovaně objevovala
neutropenie, hodnocená stupněm závažnosti nejvýše 3.
Méně častým nežádoucím účinkem léčby byl průjem. Podávání kombinace chemoterapie a biologické léčby jsme po
pěti cyklech dne 20. 9. 2010 ukončili, kontrolní CT hrudníku ukázalo výraznou parciální regresi pravostranného nálezu – účinek je viditelný i na kontrolním skiagramu hrudníku
(obrázek 4).
Dále jsme od 11. 10. 2010 do 24. 1. 2011 podali dalších šest cyklů bevacizumabu. Tato fáze léčby však byla
ukončena pro PD (obrázek 5). V průběhu monoterapie
bevacizumabem se z nežádoucích účinků opět objevil průjem a nově i exantém obličeje.
Vzhledem k přetrvávajícímu PS 0–1 byla 17. 3. 2011
zahájena monoterapie pemetrexedem. Celkem byly do
7. 4. 2011 podány tři cykly chemoterapie 2. linie, kterou
pacientka mimo jednorázovou infekční komplikaci (faryngitidu) a občasný průjem snášela dobře. Po třetím cyklu však
kontrolní skiagram opět ukázal progresi nálezu (obrázek 6)
a kontrolní CT hrudníku nárůst četnosti i velikosti plicních
ložisek, 2. linie léčby byla tedy ukončena. Kontrolní bron-
obrázek 6 Skiagram 7. 4. 2011
dokumentující progresi při
2. linii léčby
obrázek 7 Skiagram 19. 5. 2011,
před nasazením erlotinibu
do 3. linie léčby
v praxi 7
obrázek 8 Skiagram 22. 6. 2011, po 3 týdnech
užívání erlotinibu
konvenční chemoterapie. Průjem ustupuje po krátkodobém přerušení léčby.6,7
V uvedeném případě jsou nežádoucí účinky léčby
převyšovány jejím dosavadním dobrým účinkem. Perorální
forma léku a jediná denní dávka umožňuje dobrou spolupráci pacienta. Naším případem jsme chtěli dokumentovat, že při důsledném řešení nežádoucích účinků je možné
v léčbě erlotinibem pokračovat, pokud je pro pacienta
přínosná.
obrázek 9 Kontrolní skiagram 19. 8. 2011,
po 3 měsících léčby erlotinibem
choskopické vyšetření vyloučilo endobronchiální prorůstání
tumoru.
Po zjištění progrese tumoru po 2. linii chemoterapie jsme
rozhodli, že ve 3. linii bude nasazena biologická léčba, konkrétně erlotinib (Tarceva) v dávce 150 mg jedenkrát denně.
Terapie byla zahájena 25. 5. 2011, časně po jejím nasazení
však bylo třeba léčbu na týden přerušit kvůli exantému, který
byl ve spolupráci s kožní klinikou řešen symptomaticky, aplikací lokálních kortikosteroidů. Po úpravě stavu pacientka
v užívání erlotinibu pokračuje, léčbu nyní snáší dobře. V červnu 2011, po třech týdnech užívání erlotinibu (zmíněná týdenní pauza je od této doby již odečtena), byla konstatována
regrese oboustranného nehomogenního nálezu na skiagramu hrudníku, která i po třech měsících léčby trvá, v započaté terapii tedy pokračujeme (obrázek 7 až 9). Z vedlejších
účinků léčby dominuje kožní postižení obličeje a zad. Kontroly v naší ambulanci probíhají jedenkrát měsíčně.
Diskuse a závěr
Popsaný případ pokročilého plicního karcinomu dokládá účinnost erlotinibu v léčbě NSCLC. Dle závěru studií
BR.21 a TRUST je léčba erlotinibem účinná a dobře snášená, což potvrzují i výsledky v ČR. Nejčastějšími nežádoucími
účinky léčby jsou průjem a vyrážka, které se však objevují
i při podávání jiných léků, ať už biologických, či ze skupiny
8
v praxi
Literatura
1 Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32.
2 Dowel J, Minna JD, Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: Erlotinib hydrochloride.
Nature Rev Drug Discovery 2005;4:13–4.
3 Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, et al. Výsledky léčby erlotinibem u nemocných
s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic – srovnání České republiky a publikovaných studií. Edukační sborník Brněnských onkologických dnů, Brno, 2011, Brno:
Masarykův onkologický ústav, Dataprint: 2011:186–8.
4 Becker A, van Wijk ARN, Smit EF, et al. Side-effects of long-term administration of
erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J Thoracic Oncol 2010;5:1477–80.
5 Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, et al. Erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech
Republic. J Thoracic Oncology 2010;5(Suppl 1):S88–9.
6 Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al. Erlotinib in advanced non-small cell lung
cancer: efficacy and safety findings of the global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival
Treatment Study. J Thoracic Oncol 2010;5:1616–22.
7 Molina JR, Adjei AA, Jett JR. Advances in chemotherapy of non-small cell lung cancer.
Chest 2006;130:1211–9.
www.farmakoterapie.cz
Cetuximab v kombinaci
s radioterapií jako konkomitantní
léčba lokálně pokročilého
spinocelulárního karcinomu
kořene jazyka a levé tonsily
MUDr. Jana Strážnická ❙ Onkologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc
Úvod
Zhoubné nádory v oblasti hlavy a krku představuji širokou škálu různých nádorových lokalizací – od tumorů dutiny ústní a jazyka až po tumory hrtanu. Společné mají tyto
nádory to, že postihují mnohem častěji muže než ženy
(poměr je zhruba 80 % vs. 20 %)1 a že přibližně v 95 %
všech případů se histologicky jedná o dlaždicobuněčný
(spinocelulární) karcinom.2
Další charakteristikou těchto nádorů je to, že rozhodující
z hlediska pravděpodobnosti dlouhodobého přežití pacientů s těmito nádory je možnost použití radikální lokoregionální terapie. Protože primárně chirurgicky resekovatelných
nádorů je asi 30 %,2 je pro zbývající pacienty rozhodující
radioterapie. V primární léčbě lokálně pokročilých nádorů
hlavy a krku se jako nejúčinnější jeví kombinace radioterapie s chemoterapií, kterou je dosahováno kompletních regresí nádorového postižení v 70 a více procentech.2 Konkomitantní chemoradioterapie je však provázena zvýšenou
toxicitou léčby.
Novou možností konkomitantní léčby lokoregionálně
pokročilých nádorů hlavy a krku je kombinace radioterapie
s biologickou léčbou, konkrétně s protilátkou proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGF), neboť nádorové
buňky spinocelulárního karcinomu v hojné míře exprimují
receptory pro EGF (EGFR). Inhibice aktivity těchto receptorů
a jejich buněčné signální kaskády zastaví růst nádoru a navodí jeho regresi. Cetuximab (Erbitux) je monoklonální
protilátka působící jako selektivní inhibitor EGFR. Cetuximab v kombinaci s radioterapií měl v klinických studiích
významně vyšší účinnost ve srovnání s radioterapií samotnou a při nepřímém srovnání byla účinnost této kombinované léčby minimálně shodná jako účinnost konkomitantně
či indukčně podávané chemoterapie, nebo vyšší.
Bioradioterapie je indikována nejen u pacientů, u kterých
je kontraindikováno podání chemoterapie (z důvodu komor-
2012;1(1):1–16
bidit) – přínos byl prokázán také u pacientů s Karnofského
indexem (KI) ≤ 80 % a u nemocných starších 65 let.3
V této kazuistice popisujeme případ poměrně mladého
pacienta s lokálně značně pokročilým spinocelulárním karcinomem kořene jazyka a levé tonsily, u kterého bylo dosaženo kompletní regrese nádorového postižení při konkomitantní léčbě cetuximabem a radioterapií. Cetuximab byl
vcelku dobře snášen a umožnil provedení radikální radioterapie bez přerušení v celém plánovaném rozsahu.
Popis případu
Pacientem je muž ve věku 59 let s diagnózou spinocelulárního karcinomu dutiny ústní. Onemocnění u něho začalo opakovanými bolestmi v krku a chrapotem v prosinci
2008. Při kontrole u praktického lékaře mu byla nasazena
antibiotická terapie, jež však byla bez účinku a obtíže přetrvávaly. V lednu 2009 se objevilo zduření na levé straně
krku. Praktický lékař znovu nasadil antibiotickou léčbu,
která byla opět neúčinná.
Teprve počátkem února 2009, tedy přibližně 2 měsíce
od vzniku prvních obtíží, byl pacient odeslán na odborné
vyšetření na ORL kliniku. Zde byla 16. 2. 2009 provedena
přímá laryngoskopie, jež odhalila nádor v dolním pólu levé
tonsily a kořene jazyka. Dále byl potvrzen nález paketů
uzlin v levé krční krajině. Histologické vyšetření z provedené
nádorové biopsie prokázalo keratinizující spinocelulární
karcinom G2. Následně bylo 26. 2. 2009 provedeno vyšetření PET-CT, které kromě základního nádorového postižení
v oblasti kořene jazyka a levé tonsily zjistilo i oboustranné
mnohočetné metastatické postižení krčních uzlin. Diagnóza byla uzavřena jako spinocelulární karcinom dutiny ústní
s metastázami do lymfatických uzlin, stadium T4 N2c M0.
Na ORL klinice byla dne 9. 3. 2009 provedena radikální
bloková disekce krčních uzlin vlevo a konzervativní bloková
disekce krčních uzlin vpravo, jelikož v této lokalizaci nebylo
v praxi 9
možné provést radikální resekci s ohledem na těsné naléhání metastaticky postižených uzlin na vnitřní jugulární žílu.
Při operaci nebylo nutné provést tracheostomii.
V období od 14. 5. 2009 do 8. 7. 2009 podstoupil pacient na onkologické klinice radioterapii na oblast primárního nádoru a oblasti krčních a nadklíčkových uzlin oboustranně. Radioterapie byla provedena pomocí lineárního
akcelerátoru s využitím brzdného záření o energii 6 MeV.
Celková dávka záření byla 70 Gy/35 frakcí/5 dní v týdnu.
Jeden týden před zahájením radioterapie a následně po celou dobu probíhající radioterapie byl podáván cetuximab
ve standardním dávkování 1x týdně. Pacient absolvoval
kombinovanou léčbu radioterapie + cetuximab v plném
plánovaném rozsahu a bez přerušení.
Kontrolní CT vyšetření provedené zhruba 2 měsíce po
ukončení kombinované léčby (10. 9. 2009) neprokázalo
žádnou přítomnost nádorových změn, obraz tedy odpovídal kompletní regresi jak v oblasti primárního nádoru, tak
v oblastech spádových lymfatických uzlin. Pacient byl následně dispenzarizován a pravidelně kontrolován na ORL
klinice a onkologické klinice.
Při kontrolním vyšetření na ORL klinice dne 13. 7. 2010
byla zjištěna rezistence na krku vlevo. Pacient současně
udával diplopii. Dne 14. 7. 2010 byla provedena exstirpace
lymfatické uzliny na krku vlevo a následující den 15. 7. 2010
bylo provedeno CT vyšetření hlavy. V exstirpované uzlině
byla histologicky potvrzena metastáza spinocelulárního
karcinomu. CT vyšetření hlavy zjistilo nádorovou infiltraci
v oblasti levé dutiny nosní a v ethmoidální kosti, ve frontálních dutinách oboustranně a v mediální části levé očnice,
s destrukcí okolního skeletu. Následně bylo doplněno vyšetření PET-CT (19. 7. 2010), při kterém byla zjištěna zvýšená metabolická aktivita v levé nosní dutině, ethmoidální
kosti, frontálních dutinách oboustranně a v mediální části
levé očnice. Objem patologické tkáně dosahoval velikosti
cca 43 x 23 x 48 mm, nález svědčil o přítomnosti vitální
nádorové tkáně.
10
v praxi
Od 26. 7. 2010 byla zahájena systémová léčba 1. linie,
a to kombinací cisplatina + 5-fluorouracil (kontinuální
5denní infuze), aplikovanou 1x za 3 týdny. Celkem byly
podány 4 cykly a 27. 10. 2010 byla léčba ukončena. Kontrolní PET-CT vyšetření bylo již bez prokazatelně zvýšené
metabolické aktivity.
Při podávání cetuximabu se u pacienta objevily specifické nežádoucí účinky – svědící makulopapulózní exantém
kůže s maximálním výsevem na kůži obličeje a obou horních končetinách. Reakce na kůži a na sliznicích dutiny
ústní během radikální radioterapie s potenciací cetuximabem byla pouze 1.–2. stupně a u pacienta během léčby
nedošlo k úbytku hmotnosti ani ke zhoršení dysfagických
obtíží. Pacient si v průběhu léčby aplikoval na postiženou
kůži kombinaci kortikosteroidů a antibiotik s velmi dobrým
účinkem. Těžší stupeň kožní reakce v průběhu aplikace inhibitorů EGFR svědčí pro dobrou léčebnou odpověď.
Závěr
Konkomitantní kombinovanou léčbou cetuximab + radioterapie bylo dosaženo kompletní regrese rozsáhlého
nádorového postižení v oblasti dutiny ústní a spádových
lymfatických uzlin. Cetuximab nezhoršil snášenlivost radioterapie, kterou bylo možné provést bez přerušení v původním plánovaném rozsahu. Jediným nežádoucím účinkem
cetuximabu byl makulopapulózní exantém, který je typickým nežádoucím účinkem celé třídy inhibitorů EGFR.
Relaps onemocnění, k němuž došlo v odstupu 12 měsíců
od skončení konkomitantní léčby, byl úspěšně zvládnut
kombinovanou chemoterapií cisplatinou a 5-FU, která byla
podávána v kontinuální pětidenní infuzi. V současné době
je pacient bez známek nádorového postižení.
Literatura
1 www.svod.cz: Nádory hlavy a krku, Časový vývoj hrubé incidence – srovnání mužů
a žen, 2007
2 Projekt Registr ERBITUX, Karcinom hlavy a krku
3 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell
carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006,354: 567–78.
www.farmakoterapie.cz
Kazuistika pacienta
s metastatickým renálním
karcinomem léčeného everolimem
MUDr. Jana Katolická, Ph.D.; MUDr. Arne Rovný*; MUDr. Petr Vlček, Ph.D.**;
MUDr. Jiří Vaníček***; MUDr. Antonín Krpenský**** ❙
Onkologicko-chirurgické oddělení, *Urologické oddělení, **I. chirurgická klinika,
***Klinika zobrazovacích metod a ****Ústav patologie, FN u svaté Anny, Brno
Úvod
Nádory ledvin v České republice se na všech malignitách kromě diagnózy C44 (jiné kožní nádory) podílejí
u mužů 6,3 procenty a u žen 4,1 procenty. Celosvětově
zaujímá Česká republika v incidenci zhoubných nádorů
ledvin první místo. Pacienti s metastatickým renálním karcinomem měli ještě v nedávné minulosti velmi krátkou dobu
přežití. V léčbě se v 1. linii uplatňovaly cytokiny. Následně
studie s tyrosinkinázovými inhibitory a poté i s inhibitory
kinázy mTOR prokázaly prodloužení doby do progrese
onemocnění a prodloužení přežití nemocných s diseminovaným renálním karcinomem. Naše kazuistika popisuje
léčbu pacienta se světlobuněčným metastatickým karcinomem ledviny v souladu s terapeutickými možnostmi, jak se
vyvíjely dle indikací zdravotních pojišťoven. Poukazuje také
na potřebu mezioborového přístupu k léčbě pacienta s karcinomem ledviny.
bez transkapsulární invaze, a špatně diferencovaný (G3)
světlobuněčný renální karcinom s invazí do tukové tkáně,
bez patrné angioinvaze do velkých žil. Ureter i nadledvina
byly bez nádorové infiltrace.
Nemocný byl dále dispenzarizován v ambulanci urologické onkologie FNUSA v Brně s diagnózou Ca renis l. sin.,
histologicky duplexní karcinom ledviny z renálních buněk
s více rizikovým podílem světlobuněčné složky, pT3a N0 M0.
V květnu 2008 při ambulantní kontrole byla na CT
mediastina a plic popsána mediastinální a oboustranná hilová lymfadenopatie, uzliny velikosti do 30 mm. V plicním
parenchymu nebyly zjištěny změny (obrázek 1). Začátkem
června 2008 byla provedena videomediastinoskopie, při
které byly paratracheálně vpravo nalezeny objemné pakety
uzlin, což bylo v korelaci s nálezem CT. Histologické vyšetření odebraných vzorků potvrdilo infiltraci postižených uzlin
světlobuněčným karcinomem odpovídajícím metastatické
Popis případu
Pacient se narodil v roce 1943. Nádorové onemocnění
se podle anamnestických údajů v rodině nevyskytlo.
Od roku 2005 se pacient léčí s vysokým krevním tlakem,
z operací mu byla v roce 1998 provedena cholecystektomie. Pravidelně užívá antihypertenziva.
V lednu 2005 byl pro makroskopickou hematurii vyšetřen v soukromé urologické ambulanci ve Znojmě, kde bylo
provedeno ultrazvukové vyšetření močového traktu a zjištěna rezistence na ledvině vlevo. Následně provedené CT
vyšetření břicha potvrdilo nádorovou rezistenci na levé
ledvině, bez postižení spádových uzlin, bez přítomnosti
metastáz v ostatních parenchymových orgánech. Po doplnění rtg srdce a plic a scintigrafie skeletu byla vyloučena
vzdálená diseminace.
V březnu 2005 na urologickém oddělení Fakultní nemocnice u svaté Anny (FNUSA) v Brně pacient podstoupil
radikální levostrannou nefrektomii. Patologem byl histologicky diagnostikován duplexní karcinom ledviny – středně
diferencovaný (G2) papilární karcinom z renálních buněk,
2012;1(1):1–16
obrázek 1 CT mediastina a plic 5/2008
v praxi 11
infiltraci konvenčním karcinomem z renálních buněk.
V červnu 2008 byla u pacienta, který byl dle prognostických
faktorů zařazen do skupiny s nízkým rizikem, zahájena terapie cytokiny, interferonem-α 6 MIU s. c. 3x týdně. Z nežádoucích účinků byla zaznamenána pouze anemie stupně
1, sucho v ústech, po prvních dvou aplikacích
flu-like syndrom s teplotou do 38 °C.
Po 9 měsících léčby cytokiny však bylo na kontrolním
CT mediastina, plic a břicha v únoru 2009 popsáno další
zvětšení mediastinálních uzlin, nejvýraznější při aortálním
oblouku (z 3,5 na 6,5 cm). Vzhledem k progresi byla v únoru 2009 u pacienta zahájena biologická léčba – byl nasazen
sorafenib 800 mg/den p. o. Vzhledem ke gastrointestinální
toxicitě stupně 2–3 byl po 14 dnech užívání sorafenib
na 10 dní vysazen, následně po ústupu průjmu a zklidnění
nevolnosti byla léčba opět zahájena ve snížené dávce
(400 mg/den p. o. podávaných po dobu 14 dnů). V dalším
průběhu léčby se už nežádoucí účinky ve smyslu gastrointestinální toxicity neobjevily a pacient užíval plnou dávku
(800 mg/den p. o.). Dále se projevily pouze kožní změny,
a to suchá, olupující se kůže na ploskách dolních končetin.
Vzhledem k úvodní gastrointestinální toxicitě došlo u pacienta k úbytku hmotnosti o 4 kg.
obrázek 2 CT mediastina a plic 5/2009
obrázek 3 CT mediastina a plic 7/2009
objevily supraventrikulární extrasystoly. Po kardiologem
upravené medikaci se další kardiální obtíže nevyskytovaly,
léčba sunitinibem byla přerušena na 12 dní.
V pokračování léčby sunitinibem nemocný zaznamenal pachutě v ústech a sušší jazyk, po celou dobu léčby byl
bez projevů kožní toxicity. Laboratorně jsme zaznamenali
pouze trombocytopenii stupně 1, bez klinických projevů.
Kontrolní CT vyšetření, které bylo vzhledem ke kardiálním
komplikacím provedeno po dvou měsících léčby, v červenci 2009, popsalo další progresi sledovaného metastatického procesu v mediastinu vpravo a nové ložisko v plicích
(obrázek 3).
I přes progresi onemocnění byl pacient stále ve výborném klinickém stavu (PS 0), proto mu byl v srpnu 2009
nasazen everolimus v dávce 10 mg/den p. o. Po měsíci se
obrázek 4 CT mediastina a plic 11/2009
Po třech měsících léčby, v květnu 2009, bylo provedeno
kontrolní CT vyšetření mediastina, plic a břicha, jež ukázalo
další progresi velikosti mediastinálních uzlin, největší při
aortálním oblouku (další zvětšení z 6,5 na 9 cm). Splývající
hilové uzliny vpravo tvořily infiltrát o velikosti 7 x 4,5 cm
(obrázek 2). Vzhledem k progresi onemocnění a stále výbornému klinickému stavu (PS) byla od 5/2009 změněna
terapie a byl nasazen sunitinib 50 mg/den p. o., který byl
podáván po dobu 30 dní se 14denní pauzou. Během léčby
sunitinibem byla zaznamenána srdeční arytmie. Pacient byl
proto vyšetřen v interní ambulanci, kde se na EKG nově
12
v praxi
www.farmakoterapie.cz
objevily obtíže při polykání, občas pocit škrabání v krku, jinak léčba probíhala bez závažnějších potíží.
Podle kontrolního CT mediastina, plic a břicha došlo již
po třech měsících léčby everolimem, v listopadu 2009,
k regresi velikosti sledovaných metastaticky zvětšených uzlin
mediastina (o cca 1 cm v každém rozměru). Ložiskové
změny charakteru metastáz v plicním parenchymu prokázány nebyly (obrázek 4).
Po dalších 6 měsících podávání everolimu byly metastázy v oblasti mediastina a hilů stacionární. Na CT mediastina
a plic se vpravo bazálně nově objevila nepravidelně snížená
transparence charakteru dysatelektatických změn, nebylo
možné vyloučit ani zánětlivou složku. Klinické projevy zánětu jako teploty, dušnost, kašel, popřípadě hemoptýzu však
nemocný negoval.
V době zpracování kazuistiky (listopad 2010) je pacient
léčen everolimem 16 měsíců. Nález uzlinového postižení
v mediastinu je podle vyšetřovacích metod bez progrese,
jsou však přítomny výraznější pozánětlivé a dysatelektatické
kondenzáty plicního parenchymu oboustranně (obrázek 5).
I přes CT nález pneumonitidy nemá nemocný žádné příznaky zánětu. Provedené plicní vyšetření včetně funkčního vyšetření plic neprokázalo závažné postižení plicní tkáně, léčebnou dávku everolimu jsme proto nesnižovali.
Po celou dobu léčby everolimem byl pacient tlakově
kompenzován, nevyskytly se u něj žádné kardiální obtíže,
pouze na rukou se objevila sušší kůže. Od začátku terapie
nedošlo k úbytku hmotnosti, která je stále 96 kg. V laboratorních testech byla zaznamenána pouze anemie stupně 1,
hemoglobin 108 g/l, dále zvýšená koncentrace kreatininu
(146 µmol/l) a cholesterolu (6,07 mmol/l).
Závěr
Metastatický renální karcinom má zpravidla nepříznivou
prognózu. V 1. linii léčby se u nemocných s dobrou prognózou dle kritérií MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center) dlouhá léta uplatňoval interferon-α. V současné
době se do 1. linie léčby pacientů ve skupině nízkého
2012;1(1):1–16
obrázek 5 Obraz neinfekční pneumonitidy
a středního rizika posunula také cílená léčba, a to sunitinib
a bevacizumab v kombinaci s interferonem-α. Pro léčbu
2. linie se používají multikinázové inhibitory sunitinib a sorafenib. Probíhají dlouhé diskuse na téma sekvenčního podání sunitinib – sorafenib versus sorafenib – sunitinib kvůli
progresi onemocnění. Doporučení pro optimální pořadí
těchto léků v běžné praxi prozatím stanoveno nebylo.
Perorální inhibitor mTOR everolimus, který je možno
použít v 2. a 3. linii léčby renálního karcinomu, prokázal
ve srovnání s placebem ve studii III. fáze RECORD u pacientů po předchozí léčbě sunitinibem, sorafenibem či interferonem-α a bevacizumabem prodloužení doby do progrese
onemocnění (4,9 vs. 1,9 měsíce).
Pacient prezentovaný v naší kazuistice má po selhání léčby
cytokiny a dvěma multikinázovými inhibitory velmi dobrý
a dlouhodobý přínos z léčby inhibitorem mTOR. Terapie everolimem je přitom provázená minimální toxicitou, výbornou
snášenlivostí, a s tím související dobrou kvalitou života.
v praxi 13
Zkušenosti s chelatační léčbou
u pacientky s myelodysplastickým
syndromem
MUDr. Petra Bělohlávková ❙ II. interní klinika – oddělení klinické hematologie FN a LF UK, Hradec Králové
Úvod
obrázek 2 Vývoj hodnot jaterních testů při léčbě
Nejčastější problém u pacientů s myelodysplastickým
syndromem (MDS) nízkého rizika představuje anemie,
a velká část pacientů je odkázána na pravidelnou hemosubstituční léčbu. Chronická závislost na transfuzích je
u pacientů s MDS hlavní příčinou rozvoje přetížení železem,
neboť každá transfuzní jednotka obsahuje 200–250 mg
železa (Fe). K dalším faktorům, které se na rozvoji přetížení
Fe podílejí, patří zvýšená resorpce Fe ze střeva, nadměrné
uvolňování Fe z buněk či snížení vazebné kapacity pro železo snížením syntézy transferinu. Nadbytečné Fe se hromadí
především v srdci, játrech, pankreatu nebo endokrinních
orgánech. Několik studií pacientů s MDS již dokumentovalo nepříznivý účinek transfuzní závislosti a vysoké hladiny
ferritinu na morbiditu a mortalitu nemocných. Další práce
pak poukazují na negativní vliv vznikajících hydroxylových
radikálů na orgány a současně na zhoršení genomové nestability s vyšším rizikem transformace do leukemie.
Dvě velké studie (Rose a spol.; Leitch a spol.) prokázaly
naopak příznivý účinek chelatační léčby na přežití pacientů
s MDS (115 vs. 50 měsíců; 160 vs. 60 měsíců). U některých
pacientů dochází při chelataci také ke zlepšení hematopoezy v kostní dřeni a následně ke zlepšení krevního obrazu
s možným snížením potřeby transfuzí.
Podle současných doporučení je chelatační léčba indikována u pacientů s MDS nízkého rizika (nízké nebo střední-1 podle mezinárodního prognostického skóre – IPSS) se
stabilní chorobou, kteří jsou závislí na transfuzích (obdrželi
> 20 transfuzních jednotek [TU]), s hodnotou ferritinu
obrázek 1 Vývoj hladiny ferritinu při léčbě deferasiroxem
14
v praxi
deferasiroxem
> 1 000 µg/l. Přetížení Fe napomáhá také rozvoji infekcí
včetně závažných infekcí mykotických, a proto by chelatace
měla být zvažována u pacientů s MDS před plánovanou
allogenní transplantací hematopoetických buněk.
Popis případu
V naší kazuistice popisujeme případ 73leté nemocné,
u které byl v lednu 2006 diagnostikován MDS typu 5q-syndromu dle WHO klasifikace s nízkým rizikem (IPSS 0). Nemocná se dosud léčila pouze pro Hashimotovu thyreoiditidu a užívala substituční léčbu levothyroxinem (Letrox).
Během 6 měsíců docházelo k postupnému poklesu hemoglobinu, léčba rekombinantními humánními erytropoetiny
byla neúčinná a nezabránila nutnosti zahájení pravidelného
podávání transfuzí. Úvodní potřeba 2 TU měsíčně se postupně navýšila na 4 TU měsíčně. V červnu 2009 celkový
počet transfuzí dosáhl 26 TU a hodnota ferritinu byla
3 155 µg/l. Z dalších laboratorních hodnot byla přítomna
normální koncentrace kreatininu (59 µmol/l), ale vyšší hodnoty jaterních testů – ALT 2,62 µkat/l, AST 1,34 µkat/l.
Nález na játrech a žlučníku při sonografii břicha byl normální
a nebyla prokázána ani jiná příčina patologie jaterních testů.
U nemocné se dosud nevyskytovaly žádné kardiální obtíže.
V červnu 2009 byla zahájena chelatační léčba deferasiroxem (Exjade) v úvodní dávce 15 mg/kg (1 000 mg/denně). Velmi krátce po zahájení léčby se u nemocné objevily
gastrointestinální obtíže v podobě ranní nevolnosti až občasného zvracení, pro které pacientka musela deferasirox
vysadit. Po domluvě jej začala užívat místo ráno večer dvě
hodiny po večeři a při tomto dávkovacím schématu obtíže
www.farmakoterapie.cz
tabulka 1 Doporučení pro řešení gastrointestinálních obtíží
Nežádoucí účinek
Doporučení
Nauzea a zvracení
Není nutno přerušit léčbu, stačí pozvolná a stabilní hydratace. Je vhodné podávat lék
večer (30 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo jej užívat současně s jídlem.
Průjem
Mírná forma
(2–4 stolice/den)
Není nutno přerušit léčbu, stačí dostatečná hydratace, symptomatická léčba průjmu,
probiotika. Nedojde-li po 2 dnech ke zlepšení stavu, je nutné léčbu přerušit.
Středně závažná forma
(4–6 stolic/den)
Doporučuje se snížit dávku na 10 mg/kg/den a učinit shodná opatření
jako u lehkého průjmu.
Závažná forma
(nad 6 stolic/den)
Doporučuje se přerušit terapii a zahájit symptomatickou léčbu (viz výše).
Po zlepšení obtíží lze zahájit léčbu opatrně nízkou dávkou.
Bolesti břicha
Pacienti by měli pít hodně tekutin, vyhýbat se těžké stravě. Je nutné vyvarovat se
analgetik a antiflogistik. Vhodné je lék užívat večer.
odezněly. Po třech měsících byla dávka deferasiroxu navýšena na 18 mg/kg (1 250 mg/denně) s dobrou snášenlivostí.
Při kontrolním vyšetření za tři měsíce jsme zjistili normalizaci jaterních testů a po šesti měsících jsme zaznamenali
první výraznější pokles hladiny ferritinu (obrázek 1 a 2).
Po jednom roce léčby byla hladina ferritinu již velmi nízká
(512 µg/l), a proto mohla být dávka deferasiroxu redukována na 7,5 mg/kg (500 mg/denně). Příznivý účinek chelatační léčby u této nemocné se současně projevil snížením potřeby transfuzí (ze 4 TU na 2 TU měsíčně), ke kterému došlo
již po 6 měsících podávání deferasiroxu. Tato snížená potřeba transfuzí nadále přetrvává. V současné době je k udržení trvale nízkých hodnot ferritinu nadále podávána dávka
7,5 mg/kg, kterou pacientka při užívání přípravku večer
velmi dobře snáší.
Diskuse
Podle našich zkušeností s léčbou deferasiroxem představují gastrointestinální obtíže především po zahájení léčby nejčastější nežádoucí účinek, který je však symptomatickou léčbou a změnou doby užívání zpravidla dobře
ovlivnitelný (tabulka 1). V našem malém souboru 16 pacientů léčených deferasiroxem se gastrointestinální obtíže
objevily u pěti pacientů. Žádný pacient však nemusel léčbu
z tohoto důvodu ukončit, byli jsme limitováni pouze v cílové dávce deferasiroxu. Z dalších nežádoucích účinků jsme
ve dvou případech zaznamenali přechodný exantém, který
však bez nutnosti vysazení přípravku rovněž odezněl.
Ke zhoršení renálních funkcí dochází v různém časovém
úseku po zahájení léčby deferasiroxem a tato situace často
vyžaduje úpravu dávky nebo přechodné vysazení deferasiroxu. Zhoršení renálních funkcí bylo v naší skupině zaznamenáno u tří pacientů, u žádného z nich však nebylo důvodem trvalého ukončení léčby deferasiroxem.
U naší pacientky jsme chelatační léčbou docílili velmi
dobrého poklesu hladiny ferritinu, kterého však nedosáhLiteratura
1 Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007;25:3503–10.
2 Leitch HA. Improving clinical outcome in patients with myelodysplastic syndrome and iron overload using iron chelation
therapy. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S7–9.
3 Gattermann N. Guidelines on iron chelation therapy in patients
with myelodysplastic syndromes and transfusional iron
overload. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S10–5.
4 Rose C, Brechignac S, Vassilief D, et al. Positive impact of iron
chelation therapy (CT) on survival in regularly transfused MDS
2012;1(1):1–16
neme u všech chelatovaných pacientů. Z našeho pozorování není vyloučeno, že se na výsledném dobrém léčebném
účinku spolupodílí i podtyp MDS (5q-syndrom) a skutečnost, že tato nemocná zatím neobdržela extrémně vysoký
počet transfuzí.
Současně jsme během léčby u nemocné pozorovali
zlepšení hematopoezy se snížením potřeby transfuzí – tento
účinek chelatační léčby se vyskytuje jen u některých nemocných a je zcela nepředvídatelný. Rovněž není zcela objasněn
přesný mechanismus vzniku tohoto jevu. Předpokládá se, že
může být zprostředkován snížením NTBI (non-transferrin-bound iron) nebo zvýšením počtu erytrocytárních kolonií.
Ve studii in vitro bylo také prokázáno, že deferasirox působí
jako silný inhibitor nukleárního faktoru-κB (NF-κB), který je
klíčovým faktorem řady buněčných procesů. Tímto mechanismem by mohl deferasirox působit přímo na maligní klon.
Po zahájení chelatační léčby jsme u nemocné pozorovali
i normalizaci jaterních testů, jejichž patologie byla zřejmě
známkou orgánové toxicity při přetížení Fe. Definitivní potvrzení by přineslo provedení jaterní biopsie či magnetické
rezonance jater, ale tato vyšetření standardně neprovádíme. V některých studiích bylo snížení jaterních testů během
chelatační léčby již dříve popsáno.
Závěr
I když chelatační léčba má dnes svoje místo v léčbě
nemocných s MDS, je stále předmětem častých diskusí mezi
odborníky. Hlavní otázku představuje skutečnost, že zatím
není dostatek důkazů ve prospěch chelatační léčby a zlepšení orgánových funkcí. Na druhé straně zcela nový pohled
přináší informace o schopnosti deferasiroxu inhibovat NF-κB,
což by mohlo v budoucnu ovlivnit výběr pacientů, pro něž
bude chelatační léčba vhodná. K objasnění všech těchto
otázek přispějí prospektivní studie, které jsou zahajovány
nebo plánovány.
patients. A prospective analysis by the GFM. Blood 2007;
110:abstract 249.
5 Porter J, Galanello R, Saglio G, et al. Relative response of
patients with myelodysplastic syndromes and other transfusion-dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1-yr prospective
study. Eur J Haematol 2008;80:168–6.
6 Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood 2009;
114:5251–5.
7 Messa E, Cilloni D, Saglio G. Iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes. Adv Hematol 2010;2010:756289.
8 Messa E, Carturan S, Maffè C, et al. Deferasirox is a powerful
NF-κB inhibitor in myelodysplastic cells and in leukemia cell
lines acting independently from cell iron deprivation by chelation
and reactive oxygen species scavenging. Haematologica
2010;95:1308–16.
9 Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S, et al. Retrospective
nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative
impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol
2007;78:487–94.
v praxi 15
Navštivte nové stránky
.cz
www.
2/2012
2/2012
❖ snadná orientace
❖ podrobné vyhledávání
❖ kompletní obsah aktuálního čísla
❖ videozáznamy z konferencí
❖ archiv všech vydání
❖ on-line předplatné
Kontakt na redakci časopisu: [email protected]
Farmakon Press, spol. s r.o., vydavatel časopisu Farmakoterapie, Mánesova 27, 120 00 Praha 2, tel.: 223 019 463, fax: 227 077 295, www.farmakoterapie.cz