SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
APO-COMBILOS 50/12,5 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.
Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna tableta obsahuje 92,50 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Světle žluté až žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „APO“ na jedné straně a „50
12,5“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně
kontrolován při léčbě samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek lze podávat současně s jinými antihypertenzivy.
Tablety se polykají a zapíjí se sklenicí vody.
Přípravek může být užíván nezávisle na jídle.
Hypertenze:
Přípravek se nepoužívá jako úvodní léčba, ale u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně
kontrolován samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem.
Doporučuje se titrace dávky s jednotlivými složkami (losartan a hydrochlorothiazid).
Pokud je to klinicky indikováno, u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován je možno
zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci.
Obvyklá udržovací dávka je jedna tableta přípravku (50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu)
jednou denně. U pacientů, kteří adekvátně neodpovídají na léčbu, může být dávka zvýšena na 100 mg
losartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně. Maximální dávka je 100 mg losartanu a 25 mg
hydrochlorothizaidu jednou denně. Antihypertenzivní účinek obvykle nastupuje během tří až čtyř
týdnů po zahájení léčby.
Použití u pacientů s renálním poškozením a hemodialyzovaných pacientů:
U pacientů se středně závažným renálním poškozením (tj. clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) není
nutná úprava úvodní dávky. Přípravek se nedoporučuje u hemodialyzovaných pacientů. Tablety
s obsahem losartanu a hydrochlorothiazidu nesmí být používány u pacientů s těžkým renálním
poškozením (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).
Použití u pacientů s intravaskulární deplecí objemu:
Deplece objemu a/nebo sodíku by měla být upravena před podáním přípravku.
Použití u pacientů s jaterním poškozením:
Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.3).
Použití u starších pacientů:
U starších pacientů obvykle není nutná úprava dávkování.
Použití u dětí a dospívajících (do 18 let):
S léčbou dětí a dospívajících nejsou zkušenosti. Proto by losartan/hydrochlorothiazid neměl být
podáván dětem a dospívajícím.
4.3 Kontraindikace
−
−
−
−
−
−
−
−
Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na
kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1).
Hypokalémie nebo hyperkalcémie neodpovídající na léčbu
Těžké jaterní poškození, cholestáza a biliární obstrukční poruchy
Rezistentní hyponatrémie
Symptomatická hyperurikémie/dna
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)
Těžké renální poškození (tj. clearance kreatininu < 30 ml)
Anurie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Losartan
Angioedém:
Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě
sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu:
U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu
nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšení
dávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním přípravku (viz bod 4.2).
Nerovnováha elektrolytů:
Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy
třeba s touto skutečností počítat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v
plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu 30 – 50 ml/min.
Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík
s losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.).
Jaterní dysfunkce:
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u
pacientů s cirhózou, by se přípravek měl používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně vážnou
jaterní dysfunkcí v anamnéze. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním
poškozením. Přípravek se tudíž nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3
a 5.2).
Renální dysfunkce:
V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcí
včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému
reninangiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální
dysfunkcí).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, byly zjištěny zvýšené
hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo
stenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení
terapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou
ledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.
Transplantace ledvin:
Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.
Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící
prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku se proto nedoporučuje.
Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým
kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou
příhodu.
Srdeční selhání:
U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje –
stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin – riziko těžké arteriální hypotenze a
(často akutního) renálního poškození.
Aortální a mitrální stenóza, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou,
nebo obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatií.
Etnické rozdíly:
Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonisté
angiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné
barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.
Těhotenství
Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek,
pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly
být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou
bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání
inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).
Hydrochlorothiazid
Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin:
Stejně jako u jiných antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická
hypotenze. Pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin či
elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesémie či
hypokalémie, které se mohou vyskytnout během delšího průjmu či zvracení.
U těchto pacientů by měla být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U
edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatrémie.
Metabolické a endokrinní účinky:
Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulínu
(viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny
vápníku v séru. Výrazná hyperkalcémie může nasvědčovat skrytému hyperparathyreoidismu. Thiazidy
by měly být vysazeny před vyšetřením parathyreoidální funkce.
Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů.
Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan
vyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorothiazidem do určité míry snižuje
diuretikem vyvolanou hyperurikémii.
Jaterní dysfunkce:
Thiazidy by se měly užívat s opatrností u pacientů s porušenými jaternímu funkcemi nebo progresivní
jaterní chorobou, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alterace
vodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v hepatální koma..
APO-COMBILOS je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním positžením (viz bod 4.3 a 5.2).
Další upozornění:
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce při anamnéze i bez
anamnézy alergie či bronchiálního astmatu. Při použití thiazidů byla zaznamenána exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.
Pomocná látka:
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy,
vrozený deficit laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli užívat tento léčivý přípravek
(viz bod 6.1)..
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Losartan:
Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této
interakce nebyly hodnoceny.
Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných
diuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňků
solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná.
Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto by při
souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II měly být pečlivě monitorovány
hladiny lithia v séru.
Pokud jsou antagonisté receptoru angiotensinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky
NSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivých dávkách a
neselektivními NSAIDs) může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používání
antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální
funkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již
nedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších
lidí. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce
po zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech.
U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetně
selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renální
funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.
Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin:
Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní či vedlejší účinek, mohou
zvýšit riziko hypotenze.
Hydrochlorothiazid:
Při souběžném podávání s následujícími léky může dojít interakcím s thiazidovými diuretiky.
Alkohol, barbituráty,narkotika nebo antidepresiva:
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.
Antidibetika (perorální antidiabetika a inzulín):
Léčba thiazidem může ovlivnit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetika.
Metformin by měl být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným
funkčním renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem.
Jiná antihypertenziva:
Aditivní účinek.
Pryskyřice cholestyramin a kolestipol:
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti aniontových pryskyřic. Jednorázová dávka
cholestyraminu či kolestipolu váže hydrochlorothiazid a snižuje jeho absorpci z gastrointestinálního
traktu z 85 % (cholestyramin) a 43% (kolestipol).
Kortikosteroidy, ACTH:
Může dojít k zesílení deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.
Presorické aminy (např. adrenalin):
Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které však nebrání jeho použití.
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):
Možné zvýšení citlivosti vůči myorelaxanciu.
Lithium:
Diuretika snižují renální clearance lithia a ještě zvyšují riziko toxicity lithia; souběžné použití se
nedoporučuje.
Léky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Může být nutná úprava dávky urikosurika, jelikož hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny
kyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné
podávání thiazidu může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí na alopurinol.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Zvýšení biologické dostupnosti na thiazidová diuretika snížením gastrointestinální motility a rychlosti
vyprazdňování žaludku.
Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, metotrexát):
Thiazidy mohou snížit renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zesílit jejich
myelosupresivní účinky.
Salicyláty:
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesílit toxické účinky salicylátů na
centrální nervový systém.
Methyldopa:
Ojediněle byla zaznamenána hemolytická anémie při souběžném použití hydrochlorothiazidu a
methyldopy.
Cyklosporin:
Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.
Digitalisové glykosidy:
Hypokalémie nebo hypomagnesémie vyvolaná thiazidy může usnadnit nástup srdeční arytmie
vyvolané digitalisem.
Léčivé přípravky ovlivněné poruchou hladin draslíku v séru:
Periodické sledování sérové hladiny draslíku a EKG se doporučuje při podávání
losartanu/hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky ovlivněnými poruchou hladin draslíku v séru
(např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes
(ventrikulární tachykardie), přičemž predisponujícím faktorem pro torsades de pointes je hypokalémie:
−
antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
−
antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
−
některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
−
jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
terfenadin, vinkamid IV).
Vápenaté soli:
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérové hladiny vápníků kvůli snížení exkrece. Je-li nutno předepsat
doplňky vápníku, je nutno monitorovat sérové hladiny vápníku a adekvátně upravit dávkování
vápníku.
Ovlivnění laboratorních testů:
Vzhledem k účinku na metabolismus vápníku mohou thiazidy narušit testy parathyroidální funkce (viz
bod 4.4).
Karbamazepin:
Riziko symptomatické hyponatrémie. Je nutné klinické a biologické monitorování.
Jódové kontrastní látky:
V případě dehydratace vyvolané diuretikem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zejména při
vysokých dávkách jódových přípravků.
Před podáním je nutná rehydratace pacienta.
Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativa nebo glycyrrhizin
(látka obsažená v lékořici):
Hydrochlorothiazid může zintenzivnit nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství:
Losartan:
Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod
4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno
(viz bod 4.3, 4.4).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech
angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství,
předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory
angiotenzinu II pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství,
převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahradit
jinou léčbou.
Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí
fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici inhibitorům
angiotenzinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnou
hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).
Hydrochlorotiazid:
Jsou omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem během těhotenství, zvláště během prvního trimestru.
Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho užití během druhého a třetího trimestru ovlivnit feto-placentární
perfuzi a může způsobit fetální a neonatální projevy jako ikterus, poruchu elektrolytové rovnováhy a
trombocytopénii.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit na gestační edémy, gestační hypertenzi nebo preeklampsii pro
riziko snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuzi, bez pozitivního vlivu na průběh choroby.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit v léčbě esenciální hypertenze u gravidních žen s výjimkou
vzácných situací, kdy jiná léčba nemůže být použita.
Kojení:
Losartan:
Protože nejsou dostupné údaje ohledně užívání kombinace losartan/hydrochlorothiazid
v potahovaných tabletách při kojení, není kombinace losartan/hydrochlorothiazid potahované tablety
doporučena a je vhodnější použít během kojení alternativní léčbu s lépe doloženým bezpečnostním
profilem, zvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobují zvýšenou diurézu, a tím mohou potlačit tvorbu mateřského mléka. Podávání
kombinace losartan/hydrochlorothiazid v potahovaných tabletách během kojení není doporučeno.
Pokud je během kojení kombinace losartan /hydrochlorothiazid potahované tablety přesto použita,
mají se používat co nejnižší možné dávky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny
Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti při
antihypertenzivní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle orgánových tříd a četnosti následujícím
způsobem:
velmi časté
časté
méně časté
vzácné
≥1/10
≥1/100, <1/10
≥1/1000, <1/100
≥1/10000, < 1/1000
velmi vzácné <1/10000,
není známo <1/10000 (z dostupných údajů nelze zjistit).
V klinických studiích losartanu draselného a hydrochlorthiazidu nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky, které by byly vlastní této kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na takové, které byly již
dříve pozorovány u losartanu draselného a/nebo hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických studiích esenciální hypertenze byla závrať jedinou nežádoucí příhodou
zaznamenanou jako související s lékem, která se vyskytla s četností vyšší než u placeba u 1% či více
pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.
Po uvedení přípravku na trh byly navíc zaznamenány následující nežádoucí účinky:
Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: Hepatitida
Vyšetření:
Vzácné: Hyperkalémie, zvýšení ALT
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u jednotlivých složek a mohou se potenciálně
vyskytnout u kombinace losartan /hydrochlorothiazid:
Losartan
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza
Poruchy imunitního systému:
Vzácné: Anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy:
Méně časté: Anorexie, dna
Psychiatrické poruchy:
Časté: Insomnie
Méně časté: Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny,
poruchy spánku, somnolence, porucha paměti.
Poruchy nervového systému:
Časté: Bolest hlavy, závrať
Méně časté: Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa
Poruchy oka:
Méně časté: Rozmazané vidění, pálení/bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti
Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté: Vertigo, tinnitus
Srdeční poruchy:
Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda II. stupně,
cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (atriální fibrilace,
sinusová bradykardie, tachykardie, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace)
Cévní poruchy:
Méně časté: Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Kašel, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce, sinusitida, onemocnění
nosních dutin
Méně časté: Bolest hltanu, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační
Kongesce
Gastrointestinální poruchy:
Časté: Bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie
Méně časté: Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení
Poruchy jater a žlučových cest:
Není známo: Poruchy funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Méně časté: Alopécie, dermatitida, suchost kůže, erytém, zčervenání, fotosenzitivita, svědění,
vyrážka, kopřivka, pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Svalové křeče, bolest v zádech, bolest nohou, myalgie
Méně časté: Bolest rukou, otok kloubů, bolest kolene, bolest kostí a svalů, bolest ramene, ztuhlost,
artralgie, artritida, fibromyalgie, svalová slabost
Neznámé: Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Nokturie, četnost močení, infekce močových cest
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů:
Méně časté: Snížené libido, impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: Asténie, slabost, bolest na hrudi
Méně časté: Otok tváře, horečka
Vyšetření:
Časté: Hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu
Méně časté: Mírné zvýšení sérových hladin urey a kreatininu
Velmi vzácné: Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.
Hydrochlorothiazid
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura,
Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému:
Vzácné: Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Méně časté: Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy:
Méně časté: Insomnie
Poruchy nervového systému:
Časté: Cefalgie
Oční poruchy:
Méně časté: Přechodné rozmazané vidění, xanthopsie
Cévní poruchy:
Méně časté: Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému
Gastrointestinální poruchy:
Méně časté: Sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest:
Méně časté: Ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Méně časté: Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, renální selhání.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Méně časté: Horečka, závrať.
4.9 Předávkování
Nejsou k dispozici specifické informace o předávkování přípravkem. Léčba je symptomatická a
podpůrná. Léčba přípravkem by měla být ukončena a pacient pečlivě sledován. Mezi navrhovaná
opatření patří vyvolání zvracení, pokud k požití došlo před krátkou dobou, a úprava dehydratace,
nerovnováhy elektrolytů, jaterního komatu a hypotenze obvyklými postupy.
Losartan:
O předávkování u člověka existují pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnějším projevem
předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie by se mohla vyskytnout po stimulaci
parasympatiku (vagu). Pokud se vyskytnou symptomy hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou
léčbu.
Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
Hydrochlorothiazid:
Nejčastěji zaznamenané projevy a symptomy jsou vyvolány deplecí elektrolytů (hypokalémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byl zároveň
podán digitalis, hypokalémie může zhoršit srdeční arytmie.
Nebylo určeno, nakolik je hydrochlorothiazid dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: kombinace obsahující antagonistu receptoru angiontensinu II (typ AT1)
a thiazidové diuretikum, antihypertensivum.
ATC kód: C09DA01
Losartan/hydrochlorothiazid
Bylo prokázáno, že složky přípravku mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku a že snižují krevní
tlak více, než jednotlivé složky přípravku zvlášť. Tento účinek je považován za důsledek příznivého
působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu reninu v plazmě,
sekreci aldosteronu a hladiny angiotensinu II a snižuje hladinu draslíku v séru, zatímco losartan
blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II včetně inhibice sekrece aldosteronu,
čímž by mohlo dojít ke snížení ztrát draslíku spojených s použitím hydrochlorothiazidu.
Losartan obecně vyvolává mírné snížení hladiny kyseliny močové v séru, které přetrvává během
chronické terapie. Hydrochlorothiazid prokázal střední zvýšení hladin kyseliny močové. Při použití
kombinace bylo pozorováno zvýšení hladiny kyseliny močové, ačkoli poněkud méně často než při
použití samotného hydrochlorothiazidu.
Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1
rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevního
tlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12
týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak
v sedě snížen až o 13,2 mm Hg.
Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) i
starších (≥ 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze.
Losartan
Losartan je účinným, syntetickým, perorálně účinným antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu
II. Angiotenzin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je aktivním hormonem systému
reninangiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT1
receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a
vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu.
Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkých svalů.
Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit
karboxylové kyseliny E-3174 blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky
angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály,
které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je
enzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků
vyvolaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede
ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu
II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu
a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu
II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.
Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2.
Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.
Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskyt
kašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častý
než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených
studií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem
podobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%),
zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%.
U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakční
exkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci.
Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 24 μmol/l), které
přetrvávalo při chronické terapii.
Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin.
U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické a
neurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárního
tlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdeční
frekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce u
těchto pacientů se srdečním selháním.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až
střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku.
Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky
prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles
krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání
dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku
(rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu
klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55
až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem
50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního
tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně
zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II a beta-blokátorů.
Průměrná doba sledování byla 4,8 roku.
Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na
základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu
myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba
losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání
s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo
přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní
mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89).
Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých
skupinách.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismus elektrolytové reabsorpce, čímž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridu přibližně v ekvivalentním množství. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje sekreci
aldosteronu, s následným zvýšením ztráty draslíku a bikarbonátu močí a snížením sérové hladiny
draslíku. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, proto souběžné podání
antagonisty receptoru angiotensinu II má tendenci zvrátit ztrátu draslíku spojenou s thiazidovými
diuretiky.
Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až
12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Losartan:
Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu,
čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová
biologická dostupnost draselné soli losartanu v organismu je asi 33 %. Maximální koncentrace
losartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin. Při podávání
losartanu draselného s běžným jídlem nebyl pozorován klinicky signifikantní vliv na profil
plazmatických koncentrací.
Distribuce
Losartan:
Losartan i jeho aktivní metabolit se z 99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin.
Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukázaly, že losartan špatně prostupuje
nebo vůbec neprostupuje hematoencefalickou bariérou.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid přechází přes placentu, ale neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru.
Hydrochlorothiazid přechází do mateřského mléka.
Biotransformace
Losartan:
Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po
perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C se oběhová plazmatická
radioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % pacientů byla zjištěna
minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit.
Kromě aktivního metabolitu vznikaly neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů
vznikajících hydroxylací vedlejšího butylového řetězce a menšího metabolitu N-2 tetrazol
glukuronidu.
Eliminace
Losartan:
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min.
Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min.
Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky
se vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je při
perorálních dávkách losartanu draselného do 200 mg lineární.
Po perorálním podání plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu exponenciálně
klesají s terminálním poločasem losartanu asi 2 hodiny a jeho aktivního metabolitu asi 6-9 hodin. Při
podávání 100 mg jednou denně nedochází k signifikantní kumulaci losartanu a jeho aktivního
metabolitu v plazmě.
K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální
dávky 14C-značeného losartanu u člověka je asi 35 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %
odchází se stolicí.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není eliminován, ale je rychle vylučován ledvinami. Když byly plazmatické
hladiny sledovány nejméně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 až
14,8 hodinami. Přinejmenším 61% perorální dávky je eliminováno v nezměněné formě během 24
hodin.
Charakteristiky u pacientů
Losartan/hydrochlorothiazid
Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u
starších hypertoniků se signifikantně neliší od mladých hypertoniků.
Losartan
Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly
plazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěné
u mladých dobrovolníků mužského pohlaví.
Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity a
hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicity
v trvání až 6 měsíců u potkanů a psů po perorálním podání a změny pozorované v těchto studiích
kombinace byly způsobeny zejména losartanovou složkou. Podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid vyvolalo snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) a
gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, hemoragie). Nebyly zjištěny důkazy
teratogenity u potkanů či králíků léčených kombinací losartan/hydrochlorothiazid. Pokud byly samice
léčeny před gestací a během březosti, byla pozorována fetální toxicita u potkanů, jak bylo prokázáno
mírným zvýšením výskytu nadbytečných žeber v generaci F1. Jak bylo pozorováno ve studiích se
samotným losartanem, pokud byly březí potkaní samice během gestace a/nebo laktace léčeny
kombinací losartan/hydrochlorothiazid, došlo k nežádoucím účinkům na plod a novorozená mláďata.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
magnesium-stearát
Potah tablety
hypromelosa (E464)
hydroxypropylcelulosa (E463)
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak chinolinové žluti (E104)
karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Blistrová balení: PVC-PE-PVdC/ALU blistr: 28, 30 tablet.
HDPE lahvička: 30, 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Neuplatňuje se.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/303/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4.6.2008 / 16.12.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
30.12.2011