Sekvenční terapie renálního karcinomu

❙ farmakoterapeutické postupy
Sekvenční terapie renálního karcinomu
Doc. MUDr. Igor Puzanov, MSCI, FACP ❙ Vanderbilt Ingram Cancer Center,
Associate Director of Phase I Drug Development, Renal and Melanoma Program, Nashville, Tennessee, USA
Souhrn
Puzanov I. Sekvenční terapie renálního karcinomu.
Farmakoterapia 2011;1(1):93–99.
Zvýšení účinnosti terapie metastatického karcinomu
ledviny je možno dosáhnout pomocí sekvenční nebo kombinované terapie. Sekvenční terapie, cílená na rozdílné
způsoby aktivace nádorových buněk, je jednou z možností,
jak překonat rezistenci k jednotlivým lékům. Mezi přednosti sekvenční léčby patří možnost snadné optimalizace dávkování a kontroly toxicity. V konečném výsledku vede tato
léčba k prodloužení přežití bez progrese onemocnění a velmi pravděpodobně též celkového prežití. Kombinovaná
léčba vychází z předpokladu zlepšení objektivní odpovědi,
přežití bez progrese a celkového přežití pomocí současného
podávání dvou léčiv s komplementárními účinky. Tento
způsob léčby závisí též na předpokladu přijatelné toxicity
kombinací.
Klíčová slova
sekvenční léčba, kombinovaná léčba, sunitinib, sorafenib,
bevacizumab/IFN-α, pazopanib, temsirolimus, everolimus
Summary
Puzanov I. Sequential therapy of renal carcinoma.
Farmakoterapia 2011;1(1):93–99.
The use of sequential or combination therapy in
patients with metastatic renal cell carcinoma should lead to
the improvements in efficacy of the therapy. One of the
possibilities is a sequential therapy targeted to alternative
pathways of activation of the cancer cell. This should help
to overcome the drug resistance and at the same time to
optimize dosing and toxicity management the end result
being improvements in progression free survival and
ultimately the overall survival. The combination therapy
uses two agents with complementary mode of action at
the same time in order to achieve these valuable goals.
Potential for increased toxicity has to be taken into account
when selecting this approach.
Key words
sequential therapy, combination therapy, sunitinib,
sorafenib, bevacizumab/interferon-α, pazopanib,
temsirolimus, everolimus
2011;1(1):1–112
Úvod
Vývoj, jenž byl zaznamenán v léčbě metastatického
karcinomu ledviny (mRCC – metastatic renal cell carcinoma)
od roku 2005, potvrdil potenciál cílené léčby v terapii těchto nádorů a vnesl do onkologie nový optimismus. Léčebné
možnosti byly v této oblasti omezeny na léčbu cytokiny
a léčbu chirurgickou. Karcinom ledviny (RCC), zejména
podtyp ze světlých buněk, je významným příkladem toho,
jak se nové poznatky o molekulární patogenezi mohou
projevit vývojem účinnějších léčebných postupů.1 Jako velmi
účinná se ukázala inhibice nádorové angiogeneze pomocí
cílených terapií zaměřených na signalizaci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).2 Značně jsme pokročili od časů radikální nefrektomie s cílem odstranění masy
nádoru (debulking) následované podáváním interferonu-α
(IFN-α) – postupu, který byl ověřen ve dvou prospektivních
randomizovaných studiích.3,4 Postup spočívající v systémové léčbě cílené na VEGF přinesl později u mRCC poměrně
dobré klinické výsledky, jež vyústily v registraci multikinázových inhibitorů sorafenibu (Nexavar), sunitinibu (Sutent)
a pazopanibu (Votrient). V Evropě i USA byla rovněž schválena ligand vázající protilátka bevacizumab (Avastin) v kombinaci s IFN-α.5–12 Dalším přírůstkem a rozšířením našich
možností je temsirolimus (Torisel), inhibitor mTOR s velmi
nadějným účinkem u pacientů s histologicky potvrzeným
jiným než světlobuněčným karcinomem a špatnou prognózou podle kritérií Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC). Perorálně podávaný inhibitor mTOR everolimus
(Afinitor) byl schválen pro léčbu pacientů ve 2. linii po progresi při léčbě inhibitorem VEGF.13–15
Všechny tyto studie přinesly zlepšení přežití bez progrese
onemocnění (PFS) nebo celkového přežití (OS). Kompletní
remise však dosáhne jen malé procento pacientů a většina
postižených na tento nádor stále umírá. Očekává se, že
v USA bude v roce 2011 diagnostikováno více než 58 000
nových případů RCC a v důsledku této malignity zemře
13 000 nemocných; incidence těchto karcinomů se meziročně zvyšuje o přibližně 2 %. Karcinom ledviny je třetí nejčastější příčinou smrti v důsledku urogenitálních malignit a za­
ujímá dvanácté místo mezi všemi příčinami úmrtí na zhoubné
nádory ve Spojených státech. Celosvětově na RCC umírá více
než 100 000 pacientů.16 V České republice každoročně
93
farmakoterapeutické postupy ❙
zemře v důsledku RCC přibližně 1 200 nemocných, a incidence RCC je zde nejvyšší v Evropě (2 800 případů).
Zde uvádíme přehled vybraných výsledků klinických
studií provedených ve snaze tento stav zlepšit pomocí sekvenční nebo kombinované léčby RCC.
Cílená léčba mRCC v 1. linii
Prohlubující se poznání základní molekulární biologie
RCC vedlo k objevu řady patofyziologických cest vzniku
světlobuněčného RCC. Ve většině případů sporadických
světlobuněčných RCC byly pozorovány inaktivující mutace
von Hippelova-Lindauova genu (VHL) nebo jeho metylace.17
Výsledná konstituční aktivace hypoxické odpovědi vede
ke zvýšení exprese většího počtu genů důležitých pro nádorovou angiogenezi, mimo jiné VEGF a destičkový růstový
faktor (PDGF – platelet-derived growth factor). K zablokování těchto drah byly vyvinuty různé strategie – protilátky,
které VEGF sekvestrují, například bevacizumab, či inhibitory
tyrosinkináz, které blokují receptory pro VEGF a PDGF, například sunitinib, pazopanib a sorafenib. Dalším cílem v léčbě
RCC je „mammalian target of rapamycin“ (mTOR). Tento
protein ovlivňuje řadu buněčných pochodů, mimo jiné
proliferaci, vychytávání živin, metabolismus a expresi faktoru indukovaného hypoxií (HIF). Jeho inhibitor temsirolimus
je v současnosti používán v léčbě pacientů s jiným než
světlobuněčným karcinomem ledviny a pacientů se špatnou
prognózou (tabulka 1).
Přestože prospěch pacienta musí vždy hrát rozhodující
roli, dostupnost cílených terapií je ovlivněna i celkovými
náklady na léčbu. Poměr mezi účinností, nežádoucími
účinky a cenou (cost-effectiveness) sunitinibu byl zkoumán
ve Velké Británii. Národní ústav zdraví (NICE) použil ekonomický model a shledal sunitinib cenově nejvýhodnějším
v poměru jak k IFN-α, tak i k ostatním cíleným terapiím
v 1. linii léčby. Tyto závěry byly potvrzeny ekonomickou
analýzou výsledků studií II. a III. fáze zahrnujících sunitinib,
sorafenib, bevacizumab/IFN-α a temsirolimus v 1. linii léčby
mRCC v USA, Švédsku a Španělsku. Nepřímá analýza výsledků shledala sunitinib ekonomicky nejvýhodnějším v porovnání se sorafenibem, temsirolimem nebo bevacizumabem/IFN-α.18
Sekvenční léčba mRCC
Jednou z možností, jak zlepšit účinnost terapie mRCC,
je sekvenční léčba cílená na rozdílné způsoby aktivace nádorových buněk, či alternativně léčba namířená na tentýž
cíl, avšak jiným způsobem (tabulka 2). Takto může být
překonán jeden z problémů nových terapií – rezistence
k individuálním lékům. Léčba pacientů několika léky v sekvenci vede v konečném důsledku k prodloužení PFS a následně též velmi pravděpodobně k prodloužení OS. Na rozdíl od kombinované léčby pak nedochází ke kumulaci
toxicity jednotlivých léků, a jejich dávka tak může být individuálně optimalizována.
Sekvence inhibitor VEGF – vyšší dávky téhož
inhibitoru VEGF
Důležitost zachování co nejvyšší intenzity terapie jednotlivými léčivy vyplývá z výsledků metaanalýzy dat ze studií
léčby sunitinibem. Vyšší expozice měřená pomocí farmakokinetických parametrů vedla k vyšší míře léčebných odpovědí (ORR), prodloužení doby do progrese (TTP) a OS. V pří-
tabulka 1 Klinická účinnost cílených terapií schválených v Evropě a USA pro léčbu metastatického renálního
karcinomu v 1. linii
Sunitinib6
Počet pacientů (n)
Medián PFS
Hodnota p
Medián OS
Hodnota p
375
11 měsíců
< 0,001
26,4 měsíce
0,051
21,8 měsíce
0,049*
0,0001
10,9 měsíce
0,0069
< 0,0001
23,3 měsíce
< 0,0001
18,3 měsíce
• vs. IFN-α
360
5 měsíců
Temsirolimus†13
209
5,5 měsíce
• vs. IFN-α
207
3,1 měsíce
Bevacizumab (+ IFN-α)11
327
10,2 měsíce
• vs. IFN-α
322
5,4 měsíce
Bevacizumab (+ IFN-α)12
369
8,5 měsíce
• vs. IFN-α
363
5,2 měsíce
Sorafenib9
97
5,7 měsíce
• vs. IFN-α
92
5,6 měsíce
Pazopanib7
290
9,2 měsíce
• vs. placebo
145
4,2 měsíce
Pazopanib (nepředléčení pacienti)
155
11,1 měsíce
• vs. placebo
78
2,8 měsíce
7,3 měsíce
0,1291
21,3 měsíce
0,069
17,4 měsíce
0,504
NR
NA
< 0,0001
22,9 měsíce
0,224
20,5 měsíce
< 0,0001
NR
NA
*s použitím předem plánovaného nestratifikovaného a stratifikovaného log-rank testu.
†
Pacienti stratifikovaní do kategorie s vysokým rizikem na základě nejméně 3 ze 6 faktorů
(5 podle Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre systému, plus přítomnost mnohočetných metastáz).
Vysvětlivky
NA – není aplikovatelné; NR – nebylo oznámeno; OS – medián celkového přežití; PFS – přežití bez progrese onemocnění.
94
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
tabulka 2 Klinické studie cílených terapií renálního karcinomu – sekvenční léčba
Sekvence/kombinace
Autoři/studie
Počet pacientů
Kontrola
Výsledky
PFS 4,9 vs. 1,9 měsíce
Klinické studie sekvenční léčby
Tyrosinkinázové inhibitory VEGF → everolimus
Motzer a spol.
RECORD-126,27
410
Placebo
Sorafenib → axitinib
Rini a spol.24
62
–
ORR 22,6 %, PFS 7,4 měsíce, OS 13,6 měsíce
Sorafenib → sunitinib
Sablin a spol.22
68
–
ORR 18 %, PFS 6,2 měsíce, celkové PFS 14,1 měsíce
Sunitinib → sorafenib
Sablin a spol.22
22
–
ORR 9,6 %, PFS 4,2 měsíce, celkové PFS 11,2 měsíce
Bevacizumab → sunitinib
Rini a spol.23
61
–
ORR 23 %, PFS 7 měsíců
Sunitinib → everolimus
RECORD-3
390
Everolimus → sunitinib
Sunitinib, bevacizumab, temsirolimus,
nebo cytokin → axitinib
AXIS
650
Sorafenib
Sunitinib → sorafenib
SWITCH
540
Sorafenib → sunitinib
Celkové PFS
Sunitinib → temsirolimus
Torisel 404
480
Sunitinib → sorafenib
PFS
Plánované studie sekvenční léčby
padě ORR byl pak rozdíl až čtyřnásobný (20 % vs. 80 %),
v závislosti na koncentracích sunitinibu, měřených pomocí
parametru plochy pod křivkou (AUC – area under curve).19
Účinky vyšší intenzity léčby sorafenibem podpořila studie
II. fáze u 44 pacientů s pokročilým RCC. Pacienti dostávali
až dvojnásobnou dávku, tedy 1 600 mg/den. Objektivní
odpověď byla pozorována u celkem 55 % pacientů, z toho
sedm odpovědí bylo kompletních a 17 částečných; medián
PFS byl 8,4 měsíce.20 Uvedenou problematiku momentálně
zkoumá probíhající multicentrická studie II. fáze.
Sekvence inhibitor VEGF – alternativní
inhibitor VEGF
Současná data naznačují neúplnou rezistenci nádorů
předléčených jedním typem inhibitoru VEGF vůči léčbě jiným typem inhibitoru VEGF.
Retrospektivní studie zjistila aktivitu sunitinibu po podávání sorafenibu a též při podávání obou léků v opačném
pořadí.21 Podobná neúplná rezistence mezi sunitinibem
a sorafenibem byla zaznamenána rovněž v další retrospektivní studii s 90 pacienty léčenými sekvenčně.22 V této studii
68 pacientů obdrželo sorafenib následovaný sunitinibem
a 22 pacientů pak sunitinib následovaný sorafenibem. Obě
sekvence prokázaly klinický prospěch z podání alternativního inhibitoru VEGF. PFS činilo 25 a 17 týdnů pro sunitinib
nebo sorafenib podaný jako TKI ve 2. linii, celkový medián
doby podávání terapie pak byl 61, resp. 49 týdnů pro sekvenci sorafenib – sunitinib, resp. sunitinib – sorafenib. Tuto
sekvenci zkoumá studie III. fáze SWITCH, která v současnosti probíhá převážně v Evropě.
Účinky sunitinibu u pacientů předléčených bevacizumabem zkoumala studie na 61 pacientech s mRCC refrakterních na bevacizumab. Objektivní odpověď byla zjištěna
u 23 % (95% CI: 13,2–35,5) a medián PFS byl 30,4 týdne
(95% CI: 18,3–36,7) při podání sunitinibu.23
Jedním z nových inhibitorů VEGF je axitinib. Ve studii
II. fáze s pacienty předléčenými sunitinibem a sorafenibem,
2011;1(1):1–112
PFS, non-inferiorita
PFS – pozitivní výsledek, ASCO 2011
cytokiny (IFN-α) a sorafenibem, nebo pouze sorafenibem
byly mediány PFS 7,1, 9,0, a 7,7 měsíce pro jednotlivé
skupiny.24 Studie III. fáze AXIS porovnávala axitinib a sorafenib u 540 pacientů po progresi na léčbě v 1. linii (sunitinib, bevacizumab/IFN-α, temsirolimus nebo cytokiny (http://
www.clinicaltrials.gov) a byly oznámeny předběžné příznivé
výsledky – signifikantně zlepšené PFS při použití axitinibu
pro tyto pacienty v porovnání se sorafenibem. Konečné
výsledky budou zveřejněny na konferenci ASCO 2011.
Zajímavé je též zjištění, že rezistence vůči inhibitoru
VEGF může být tranzientní. Retrospektivní analýza 23 pa­
cientů rezistentních vůči sunitinibu a další terapie prokázala
objektivní odpověď u 5 (22 %) a stabilizaci onemocnění
(SD) u 17 pacientů (74 %) po znovupodání sunitinibu
po určité době.25 Znovupodání sunitinibu bylo spojené
s PFS 7,2 měsíce ve srovnání s 13,7 měsíce při léčbě sunitinibem v 1. linii (p < 0,04). Pacienti, kteří měli prodlevu více
než 6 měsíců mezi prvním a druhým podáním sunitinibu,
měli signifikantně delší PFS než ti, u nichž byla doba mezi
podáváními kratší než 6 měsíců (16,5 a 6,0 měsíce). Tyto
výsledky naznačují možnost opětovného podání cíleného
léku i poté, co se vyvinula primární rezistence, pakliže
od prvního podání uplynula dostatečná doba.
Celkově lze říci, že sekvenční terapie inhibitory VEGF
může vést k objektivním odpovědím a významnému klinickému prospěchu pro pacienty s mRCC, jak bylo prokázáno
v mnoha studiích.
Sekvence inhibitor VEGF – inhibitor mTOR
První a zatím jediná publikovaná randomizovaná studie III. fáze kontrolovaná placebem, RECORD-1, hodnotila
působení everolimu, perorálního inhibitoru serin-threonin-kinázy mTOR, v léčbě 2. či 3. linie pokročilého
RCC.26,27 V této studii bylo 410 pacientů s metastatickým
světlobuněčným RCC náhodným způsobem přiřazeno
v poměru 2 : 1 k léčbě everolimem (10 mg denně), nebo
k podávání placeba. U všech pacientů se rozvinulo progre-
95
farmakoterapeutické postupy ❙
sivní onemocnění, buď v průběhu léčby inhibitory VEGF
(sunitinib, sorafenib, nebo oba), nebo během šesti měsíců
po jejím dokončení. Více než 70 % pacientů dostávalo
jako předchozí léčbu sunitinib. PFS dosahovalo 4,9 měsíce
v porovnání s 1,9 měsíce při užívání placeba (HR: 0,33;
95% CI: 0,25–0,43; p < 0,001). PFS po 6 měsících bylo
26 % pro everolimus v porovnání se 6 % pro placebo.
Zlepšení PFS bylo zjištěno ve všech rizikových skupinách
podle systému MSKCC. Medián PFS byl signifikantně
delší při léčbě everolimem ve srovnání s placebem, a to jak
u pacientů předléčených sunitinibem, tak u pacientů
předléčených sorafenibem.
Pacienti refrakterní jak na sunitinib, tak na sorafenib
dosáhli mediánu PFS 4,0 měsíce při léčbě everolimem vs. 1,8
měsíce ve skupině placeba (HR: 0,32; 95% CI: 0,19–0,54;
p < 0,001). Alespoň částečné zmenšení nádoru podle kritérií RECIST bylo zjištěno u 60 % pacientů léčených everolimem vs. 10 % ze skupiny placeba. Na základě těchto výsledků by everolimus měl být považován za léčebný
standard u pacientů s metastatickým světlobuněčným RCC,
u nichž selhala léčba inhibitory VEGF.
Přínos spojený s everolimem je třeba prospektivně
zhodnotit ve srovnání s alternativními strategiemi sekvenční
léčby inhibitory VEGF. Účinnost everolimu v 1. linii léčby
mRCC je zkoumána ve studii RECORD-3, kde bude porovnáno PFS při použití sekvence sunitinib – everolimus vs.
everolimus – sunitinib. Další studie III. fáze pak porovná PFS
u pacientů léčených buď sorafenibem, nebo temsirolimem
po použití sunitinibu (Torisel 404/INTORSECT).
Nepřímé porovnání výsledků léčby sorafenibem či everolimem ve 2. linii naznačuje větší účinek everolimu v této
sekvenci.28 Konečné doporučení optimální sekvence inhibitor VEGF – inhibitor mTOR nebo inhibitor VEGF – inhibitor
VEGF – inhibitor mTOR však bude záviset na výsledcích
dalších studií. Jedním z klinicky rozlišujících faktorů může
být odpověď na inhibitor VEGF v 1. linii. Rychlá progrese
v této situaci může naznačit výhodu změny léčby směrem
k inhibitoru mTOR. V současné době je tedy jediná sekvence dvou cílených léků podložená relevantními klinickými
daty sekvence inhibitor VEGF – everolimus.
Přednostmi sekvenční terapie zůstávají relativní snadnost optimalizace dávkování a kontrola toxicity, která je
vázána jen na jeden lék. V konečném výsledku vede tato
léčba k prodloužení měřeného PFS, a tím by měla vést
i ke zlepšení mediánu OS. Tato hypotéza však bude muset
být potvrzena prospektivními randomizovanými studiemi,
v nichž bude porovnáváno OS dosažené při podání jednotlivých sekvencí léku. Taková bude například studie START,
probíhající na University of Texas M. D. Anderson Cancer
Center. Pacienti s mRCC jsou randomizováni v 1. linii k léčbě bevacizumabem, sunitinibem, nebo temsirolimem.
Po progresi jsou pak randomizováni dále mezi dva zbývající
léky, a nakonec obdrží zbylý lék. Tyto studie jsou nesmírně
náročné, neboť kombinovaný medián PFS při léčbě 1., 2.
a 3. linie odhadnutý z dostupné literatury pro pacienty se
středně závažnou prognózou mRCC se dnes pohybuje kolem 19–26 měsíců. To by pak podle teoretických modelů
mělo vést k mediánu celkového přežití 35–40 měsíců pro
tyto pacienty, léčené dnes sekvenční terapií za použití všech
dostupných léků.
Kombinovaná léčba mRCC
Na rozdíl od sekvenční terapie, použití kombinací léčiv
by mělo teoreticky vést ke zvýšení ORR, včetně míry kompletních odpovědí. Zároveň by bylo žádoucí, aby při celkové
přijatelné toxicitě vedlo i ke zlepšení PFS a následně OS
v porovnání se stejnou terapií podávanou sekvenčně. Některé významnější studie jsou shrnuty v tabulce 3.
tabulka 3 Klinické studie cílených terapií renálního karcinomu – kombinace
Kombinace
Autoři/studie
Počet pacientů
Kontrola
Výsledky
Klinické studie kombinací cílených terapií
Bevacizumab/sunitinib
Feldman a spol.32
Bevacizumab/sorafenib
Sosman a spol.
47
–
ORR 46 %, TTP 11,2 měsíce
Bevacizumab/everolimus
Hainsworth a spol.34
80
–
ORR 28 %, PFS 8,1 měsíce
Bevacizumab/temsirolimus
Escudier a spol.35
88
Sunitinib
33
26
–
Bevacizumab/
IFN-a
ORR 52 %
NPR ve 48. týdnu: 30,7 % (BT),
40,5 % (S), 65,9 % (BI)
PFS: 8,2 měsíce (BT), 8,2 měsíce (S),
16,8 měsíce (BI)
Bevacizumab/erlotinib
Hainsworth a spol.36
59
–
ORR 25 %, PFS 11 měsíců
Bevacizumab/erlotinib/imatinib
Hainsworth a spol.37
88
–
ORR 17 %
Plánované studie kombinované léčby
Bevacizumab/sorafenib
Bevacizumab/temsirolimus
Temsirolimus/sorafenib
BeST
360
Bevacizumab
PFS
Bevacizumab/temsirolimus
INTORACT
800
Bevacizumab/
IFN-a
ORR a přežití
Vysvětlivky
BI – bevacizumab/IFN-a; BT – bevacizumab/temsirolimus; NPR – procento bez progrese
96
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
Kombinace s cytokiny
Studie III. fáze hodnotila bevacizumab/IFN-α v porovnání se samotným IFN-α u pacientů s neléčeným pokročilým
RCC.10,11 Ve větvi kombinované léčby byla zjištěna mnohem
lepší ORR, a to 30 %, a medián PFS činil 10,2 měsíce v porovnání s 5,6 měsíce pro IFN-α (p < 0,0001).
Studie II. fáze hodnotila přidání sorafenibu k léčbě IFN-α
u pacientů s neléčeným mRCC. Gollob a spol.29 sledovali
31 neléčených pacientů s mRCC. Léčba spočívala v osmi­
týdenních cyklech podávání sorafenibu perorálně v dávce
400 mg 2x denně plus 10 MU IFN-α s. c. 3x týdně.
U 24 pacientů s hodnotitelnou odpovědí byla ORR podle
kritérií RECIST 42 % (38 % částečných odpovědí, 4 % kompletních odpovědí). Dalších 46 % pacientů mělo po dobu
nejméně jednoho cyklu stabilní onemocnění, včetně 8 %,
u nichž bylo dosaženo zmenšení nádoru o více než 20 %.
Toxické účinky byly většinou stupně 1/2: únava (78 %),
anorexie (74 %), vyrážka (70 %; 11 % stupně 3), průjem
(67 %), úbytek hmotnosti (63 %), hypofosfatemie (59 %;
33 % stupně 3), nauzea (56 %), neutropenie (48 %; 19 %
stupně 3), alopecie (44 %) a mukozitida v ústní dutině
(26 %). K prokázání klinického přínosu této kombinace
oproti monoterapii bude třeba dalšího výzkumu.
Další slibnou kombinací se zdá být konkomitantní terapie
sorafenib + rIL-21, u které známe výsledky studie II. fáze
u pacientů s mRCC léčených ve 2. až 3. linii. Rekombinantní
IL-21 zvyšuje aktivitu CD8+ T-lymfocytů a NK-buněk
a v monoterapii prokázal protinádorový účinek.30 Kombinace sorafenib (400 mg 2x denně) + rIL-21 (30 µg/kg i. v.
ve dnech 1–5 a 15–19 v sedmitýdenních cyklech) zaznamenala u 33 předtím léčených (sunitinib, bevacizumab, everolimus, IL-2) pacientů celkem 91% ORR, a objektivně měřitelnou částečnou odpověď u 7 z nich (30 %). Medián PFS
nebyl dosud dosažen, bude však delší než 5 měsíců (21 tý­
dnů). Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky
(≥ stupně 3) byly hypofosfatemie (33 %), hand-foot syndrom (24 %) a vyrážka (24 %). K finálnímu přijetí této
kombinace do standardních léčebných režimů bude však
také zapotřebí dalších důkazů.31
Vertikální kombinace inhibitor VEGF/
inhibitor VEGF
Dalším racionálním přístupem, který se v současné době
zkouší, je léčba cílená na dva kroky dráhy aktivace VEGF
(tj. použití léku vázajícího ligand a inhibitoru tyrosinkinázy
s malou molekulou). Studie I. fáze použila kombinaci bevacizumab/sunitinib pro léčbu 26 pacientů. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 52 %, což je více než odpověď
na podávání každého léku zvlášť.32 Zároveň však byla zaznamenána zvýšená toxicita, zejména hypertenze, proteinurie,
trombocytopenie stupně 3 nebo dokonce 4. Výsledky prokázaly, že 48 % pacientů muselo léčbu přerušit pro toxicitu
a u několika z nich se projevila mikroangiopatická hemolytická anemie nebo reverzibilni leukoencefalopatie.
V podobně koncipované studii I. a II. fáze byla zkoušena
kombinace bevacizumab/sorafenib. Výsledky prokázaly
ORR 53 % a PFS 15,3 měsíce.33 Doporučená dávka pro
2011;1(1):1–112
kombinaci byla bevacizumab 5 mg/kg ve dvoutýdenních
intervalech a sorafenib 200 mg denně, tedy 50 % a 25 %
dávky pro podávání těchto látek zvlášť.
Lze uzavřít, že při léčbě kombinací inhibitor VEGF/inhibitor VEGF je dosahováno nejlepší objektivní odpovědi
za cenu zvýšené toxicity. Skupina Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zahájila randomizovanou studii
II. fáze s bevacizumabem a kombinacemi bevacizumab/
sorafenib, bevacizumab/temsirolimus nebo temsirolimus/
sorafenib (BeST). Výsledky této již uzavřené studie jsou
očekávány v průběhu roku 2012.
Horizontálni kombinace inhibitor VEGF/
inhibitor mTOR a inhibitor VEGF/inhibitor c-kit/
inhibitor EGFR
Kombinace inhibitoru VEGF s inhibitorem mTOR by teo­
reticky měla vést k synergicky či aditivně zvýšené aktivitě
takto koncipované léčby s menší kumulovanou toxicitou než
kombinace inhibitor VEGF/inhibitor VEGF. Výsledky některých studií jsou shrnuty v tabulce 3. Tento přístup byl po­
užit ve dvou studiích II. fáze. V první z nich bylo 80 pacientů s mRCC léčeno kombinací bevacizumab/everolimus.34
ORR činila 28 % a medián PFS byl 8,1 měsíce, tedy podobný jako ve studiích se samotným bevacizumabem. Toxicita
stupně 3 a 4 byla rovněž vyšší než u těchto léků podávaných jednotlivě. Studie II. fáze TORAVA porovnávala kombinace bevacizumab/temsirolimus (BT, n = 88) vs. sunitinib
(S, n = 42) vs. bevacizumab/IFN-α (BI, n = 40).35 Primárním
sledovaným parametrem bylo procento pacientů bez progrese (NPR) ve 48. týdnu léčby. Nebyly potvrzeny lepší výsledky u pacientů léčených kombinací bevacizumab/temsirolimus ve srovnání s ostatními skupinami (NPR ve 48.
týdnu: BT 30,7 %; S 40,5 %; BI 65,9 %). Navíc byla zaznamenána vyšší toxicita stupně 3 a 4 (BT 38,5 %; S 14,3 %;
BI 27,5 %). Kombinace bevacizumab/temsirolimus byla kromě toho spojena s úmrtím tří pacientů, kdežto v ostatních
skupinách nezemřel žádný pacient. Kombinace bevacizumab/erlotinib a bevacizumab/erlotinib/imatinib nevedly ke
zlepšení PFS a byly opět spojeny se zvýšenou toxicitou.36,37
Lze říci, že kromě kombinace bevacizumab/IFN-α nepřinesly kombinace cílených terapií zatím významné zlepšení
léčby mRCC, a nelze je tedy doporučit mimo rámec klinických studií. V současné době se objevují výsledky prvních
studií I. fáze s inhibitory mTOR nové generace. Tyto látky
inhibují nejen komplex TORC1/raptor, ale též TORC2/rictor,38
popřípadě též v kombinaci s inhibicí PI3K.39 Tyto inhibitory by
měly být účinnější v prevenci reaktivace Akt a mohou se stát
ideálním partnerem k inhibitorům VEGF, pokud se prokáže,
že takové kombinace mají přijatelnou toxicitu.
Budoucnost cílené léčby mRCC
Sunitinib, temsirolimus, pazopanib, bevacizumab/IFN-α
v 1. linii, everolimus ve 2. linii po léčbě inhibitorem VEGF
a sorafenib po léčbě cytokinem v současné době hrají významnou úlohu v léčbě pokročilého RCC, jejich optimální
použití však není dobře definováno. Je důležité si uvědo-
97
farmakoterapeutické postupy ❙
tabulka 4 Výsledky plánovaných studií cílených terapií mRCC
Studie/typ
Medián PFS
Hodnota p
Medián OS
Hodnota p
Regorafenib40
1. linie, II. fáze
8,3 měsíce
NA
NR
NA
Tivozanib41
1. linie, II. fáze
11,8 měsíce
NA
NR
NA
1./2. linie, II. fáze
12,1 vs. 2,8 měsíce
0,017
NR
NA
Cediranib vs. placebo
42
Vysvětlivky
NA – není aplikovatelné; NR – nebylo oznámeno; OS – medián celkového přežití; PFS – přežití bez progrese onemocnění.
mit, že údaje o podávání těchto léků v počáteční systémové
léčbě jsou velmi nové. Navíc platí, že vysoké dávky IL-2
zůstávají vhodnou počáteční terapií na základě malého
počtu trvalých kompletních odpovědí. Protinádorové působení a poměrně příznivý profil toxicity těchto nových léků
nás vedou ke zkoumání jejich významu v rámci neoad­
juvantní a adjuvantní léčby.
Velká randomizovaná studie hodnotící sorafenib, sunitinib nebo placebo podávané po dobu 12 měsíců po operaci u pacientů s vysoce rizikovým lokálně pokročilým RCC
(ASSURE) proběhla v USA, zatímco výzkum v této oblasti
ve Velké Británii (Cancer Research UK) provádí v Evropě
tříletou studii adjuvantní léčby sorafenibem. V současnosti
probíhá studie pazopanibu v adjuvantní léčbě, a v přípravné fázi je i studie everolimu v adjuvanci v rámci ECOG.
Aktuálně jsou zařazováni pacienti do studie III. fáze S-TRAC
se sunitinibem v adjuvantní léčbě mRCC, ve které je jako
primární parametr sledováno přežití bez známek onemocnění (sunitinib vs. placebo). Zajímavá je také studie se sunitinibem CARMENA, která má za cíl v rámci III. fáze klinického zkoušení zjistit význam nefrektomie pro pacienty
s mRCC léčené sunitinibem. V jednom rameni je léčba sunitinibem doplněna nefrektomií, v druhém jsou pacienti
léčeni pouze sunitinibem. Primárním sledovaným parametrem je celkové přežití. Navíc skutečnost, že bylo krátce
po sobě objeveno několik účinných látek pro léčbu RCC,
vede k důležitým otázkám týkajícím se výběru léku, poměru
riziko–přínos u jejich kombinací proti monoterapii, a také
načasování léčby a jejího přínosu u refrakterních onemocnění. Na všechny tyto otázky je třeba odpovědět v prospektivních klinických studiích. Snaha o zlepšení snášenlivosti
a účinnosti inhibitorů VEGF vede k vývoji léků další generace.
Výsledky studií některých z nich jsou uvedeny v tabulce 4.
Není také pochyb o tom, že u pokročilého RCC je třeba
dále zkoumat jiné léčebné cíle než VEGF, což jasně ukázala
studie III. fáze s everolimem/temsirolimem. Redundantní
molekulární dráhy v růstu nádorových buněk ve spojení
s možností vzájemných vazeb mezi složkami těchto drah
Literatura
1C
owey C, Rathmell, WK. Using molecular biology to develop
drugs for renal cell carcinoma. Exp Opin Drug Discovery
2008;3:311–27.
2 Rini BI. Vascular endothelial growth factor-targeted therapy
in metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2009;115:
2306–12.
3 Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy
followed by interferon alfa-2b compared with interferon
alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med
2001;345:1655–9.
98
naznačují, že inhibice VEGF a jeho drah jako jediného cíle
nemusí být pro navození trvalých protinádorových účinků
u všech pacientů dostatečná. Je tedy třeba navrhnout klinické studie, které posoudí současnou inhibici relevantních
drah, které se v patogenezi RCC uplatňují. Tyto studie by
měly zkoumat léky cílené proti VEGF, jejichž protinádorové
působení již bylo spolehlivě prokázáno, současně s dalšími
novými léky s potenciálem inhibovat další relevantní molekulární dráhy významné pro RCC. Několik klinických studií
založených na tomto molekulárním principu již probíhá
a jejich výsledky pomohou definovat úlohu léčby RCC zaměřené na více cílů, včetně inhibitorů c-met (ARQ-197)
v kombinaci se sorafenibem.43
I když je zřejmé, že terapie cílená proti VEGF radikálně
změnila léčbu pokročilého RCC, nepodařilo se nám zatím
dosáhnout kompletní a trvalé odpovědi u většiny pacientů.
V léčbě pacientů s pokročilým RCC je proto třeba uplatnit
víceoborový přístup. V dnešní době je v 1. linii mRCC k dispozici několik léčiv: především sunitinib, alternativou je
kombinace bevacizumab/IFN-α. Data pro léčbu 1. linie jsou
k dispozici i pro pazopanib ve srovnání s placebem, ale
podstatná budou data srovnávající jej s dnešním standardem léčby, sunitinibem. Pacienty je spíše třeba informovat
o jednotlivých dílčích aspektech jejich onemocnění (např.
histologie, předchozí léčba, podobnost se soubory nemocných různých studií) a jejich vlivu na prognózu a dosažené
výsledky. Prvním krokem před výběrem terapie by měla být
snaha o individualizaci léčby založené na uvedených charakteristikách, následovaná věcnou diskusí o relativním
přínosu operace, profilu riziko–přínos všech nových léků
a volbě vhodného okamžiku pro zahájení systémové léčby.
Je třeba dalšího úsilí a hlubší spolupráce mezi kliniky a vědci, jež bude směřovat k identifikaci biomarkerů spojených
s odpovědí na jednotlivé terapie jak v léčbě 1. linie, tak
i v případě progrese onemocnění. Jen to povede k rozšíření
našich poznatků o tomto onemocnění, dalším úspěchům
a k dosahování značného pokroku, jehož jsme byli v léčbě
pacientů s pokročilým RCC v posledních letech svědky.
4M
ickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy
plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with
interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomized trial. Lancet 2001;358:966–70.
5 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus
interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J
Med 2007;356:115–24.
6 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and
updated results for sunitinib compared with interferon alfa in
patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2009;27:3584–90.
7 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally
advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of
a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.
8 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced
clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.
9 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treatment
of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the
phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation
trial. J Clin Oncol 2009;27:3312–8.
10 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus
interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet
2007;370:2103–11.
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy
11 E scudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic
renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall
survival. J Clin Oncol 2010;28:2144–50.
12 Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus
interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in
patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206.
J Clin Oncol 2008;26:5422–8.
13 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon
alfa or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med
2007;356:2271–81.
14 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus
in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised,
placebo controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.
15 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and
analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116:4256–65.
16 Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer Statistics 2010. CA
Cancer J Clin 2010;60:277–300.
17 Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular
endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2005;23:1028–43.
18 Oudard S, Beuselinck B, Decoene J, et al. Sunitinib for the
treatment of metastatic renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev
2010. [Epub ahead of print]
19 Houk BE, Bello CL, Poland B, et al. Relationship between
exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in
patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;
66:357–71
20 Amato, RJ, Harris, P, Dalton, M, et al. A phase II trial of
intra-patient dose-escalated sorafenib in patients (pts) with
metastatic renal cell cancer (MRCC) [abstract]. J Clin Oncol
2007;25:241s.
21 Tamaskar I, Shaheen P, Wood L. Antitumor effects of sorafenib
and sunitinib in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who had prior therapy with anti-angiogenic
agents. J Clin Oncol 2006;24:4597.
22 Sablin M, Bouaita L, Balleyguier C et al. Sequential use of
sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis
in 90 patients. J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 5038
23 R
ini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. Antitumor activity
and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab
refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2008;26(22):3743–8.
24 Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in
sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 2009;27:4462–68.
25 Cleary JM, Choueiri TK, Heng DYC, et al. Sunitinib rechallenge
in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010;116:
5400–6.
26 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus
in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised,
placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.
27 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of
everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results
and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116:4256–65.
28 Casciano R, Malangone E, Sherman S, et al. An indirect
comparison of everolimus and sorafenib therapy in sunitinib-refractory mRCC patients. J Clin Oncol 2010;28(15 suppl):
Abstract 4611.
29 Gollob J, Rathmell, K, Richmond T, et al. Phase II trial of
sorafenib plus interferon alfa-2b as first- or second-line
therapy in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin
Oncol 2007;25;3288–95.
30 Thompson JA, Curti BD, Redman BG, et al. Phase I study of
recombinant interleukin-21 in patients with metastatic melanoma
and renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26: 2034–9.
31 Bhatia S, Heath E, Puzanov I, et al. Phase 2 study of recombinant
IL-21 (rIL-21) plus sorafenib as second or third-line therapy for
metastatic renal cell cancer (mRCC): Final results. J of Clin
Oncol 2009;27(15 suppl):Abstract 3023.
32 Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS, et al. Phase I trial of
bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with
metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1432–9.
33 Sosman JA, Flaherty KT, Atkins MB, et al. Updated results of
phase I trial of sorafenib and bevacizumab in patients with
metastatic renal cell cancer [abstract]. J Clin Oncol
2008;26(Suppl):Abstract 5011.
34 Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA, 3rd, et al. Phase II trial
of bevacizumab and everolimus in patients with advanced
renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010;28:2131–6.
35 E scudier BJ, Negrier S, Gravis G, et al. Can the combination
of temsirolimus and bevacizumab improve the treatment
of metastatic renal cell carcinoma (mRCC)? Results of the
randomized TORAVA phase II trial. J Clin Oncol 2010;28
(15 suppl):Abstract 4516.
36 Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR, et al. Treatment of
metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:7889–96.
37 Hainsworth JD, Spigel DR, Sosman JA, et al. Treatment of
advanced renal cell carcinoma with the combination bevacizumab/erlotinib/imatinib: a phase I/II trial. Clin Genitourin
Cancer 2007;5:427–32.
38 Baselga J, De Jonge MJ, Rodon J, et al. A first-in-human
phase I study of BKM120, an oral pan-class I PI3K inhibitor, in
patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol
2010;28(15 suppl):Abstract 3003.
39 Burris H, Rodon J, Sharma S, et al. First-in-human phase I
study of the oral PI3K inhibitor BEZ235 in patients (pts)
with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2010;28(15 suppl):
Abstract 3005.
40 Eisen T, Joensuu H, Nathan P, et al. Phase II trial of the oral
multikinase inhibitor BAY 73-4506 as 1st-line therapy in
patients with metastatic or unresectable renal cell carcinoma
(RCC). Eur J Cancer Supplements 2009;7:Abstract 7.105.
41 Bhargava P, Esteves B, Nosov DA, et al. Updated activity and
safety results of a phase II randomized discontinuation trial
(RDT) of AV-951, a potent and selective VEGFR1, 2, and 3
kinase inhibitor, in patients with renal cell carcinoma (RCC).
J Clin Oncol 2009;27:Abstract 5032.
42 Mulders P, Hawkins R, Nathan P, et al. Final results of a phase II
randomised study of cediranib (RECENTIN™) in patients with
advanced renal cell carcinoma (RCC). Eur J Cancer
Supplements 2009;7:21.
43 Adjei AA, Sosman JA, Dy GK et al. A phase I dose-escalation
trial evaluating ARQ 197 administered in combination with
sorafenib in adult patients (pts) with advanced solid tumors.
J Clin Oncol 2010;28(15S):Abstract 3024.
❙ klinické štúdie
Bevacizumab u myelodysplastického
syndrómu
Myelodysplastické syndrómy (MDS) sú charakterizované
zvýšenou vaskularitou kostnej drene a zvýšenou hladinou
najrôznejších angiogénnych faktorov, vrátane VEGF, ktorý
zohráva kľúčovú úlohu v proliferácii a prežívaní leukemických
buniek. V rámci multicentrickej štúdie II. fázy, hodnotiacej
účinnosť a bezpečnosť monoklonálnej protilátky namierenej
proti VEGF, bevacizumabu (5 mg/kg i. v. každé 2 týždne
po 12 týždňov), u MDS s vysokým počtom blastov, u 21 pacientov bol zistený signifikantný pokles plazmatickej koncentrácie VEGF (p < 0,01) spoločne s útlmom kostnej angiogenézy z pôvodnej hodnoty 20 na 15,5 ciev/mm3 (p = 0,03).
Bohužiaľ, iba u jedného pacienta sa dosiahla signifikantná
hematologická odpoveď. Podávanie bevacizumabu bolo veľmi dobre znášané, a v budúcnosti tak je možné očakávať
jeho možný prínos v kombinovanej liečbe.
Literatúra
Azacitidín po transplantácii
hematopoetických kmeňových buniek:
štúdia RELAZA
Azacitidín, prirodzený analóg cytidínu, bol v rámci štúdie
RELAZA podávaný v liečbe minimálneho reziduálneho ochorenia (hodnotené ako prítomnosť CD34+ buniek) myelodysplastického syndrómu alebo akútnej myeloidnej leukémie po allogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek.
S mediánom sledovania 169 dní po vykonanej transplantácii sa
u 20 z 59 pacientov pozoroval významný pokles CD34+ buniek
(< 80 %), pričom u týchto pacientov sa dosiahla kompletná
hematologická remisia. Autori štúdie považujú takéto preemptívne podanie azacitidínu za bezpečné a súčasne ho označujú
za schopné podstatne oddialiť hematologický relaps alebo mu
celkom zabrániť.
Literatúra
Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS
or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia 2011 Sep 2. [Epub
ahead of print]
Legros L, Slama B, Karsenti JM, et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with excess of
blasts by bevacizumab is well tolerated and is associated with a decrease of VEGF plasma
level. Ann Hematol 2011 May 7. [Epub ahead of print]
2011;1(1):1–112
99